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UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SO PAULO

Curso de Graduao em Farmcia

Farmacologia dos
Antineoplsicos e Antitumorais
Data: 19/ 11/ 2014
Prof. Dr. Niraldo Paulino

CNCER: Conceitos Gerais

Conceitos Gerais em Oncologia


NEOPLASIA: novo crescimento
TUMOR: neoplasia benigna
CANCER: neoplasia maligna
lcool o consumo excessivo de bebidas alcolicas pode
aumentar o risco de cncer no fgado. Aliado ao cigarro
pode gerar cncer de boca, esfago, laringe e faringe.
Alimentao importante reduzir o consumo das
gorduras trans e saturadas envolvidas no cncer de clon,
tero e prstata.
Cigarro o principal agente cancergeno da atualidade,
relacionado a tumores em geral, especialmente no pulmo,
boca, laringe, esfago, pncreas, bexiga, rins e mama.
Medicamentos e hormnios A testosterona usada para
aumento da massa muscular, pode gerar cncer de
prstata.
Radiaes Altas doses de radiao ao longo da vida tm
mais chance de desenvolver cncer.
Raios solares Associados ao cncer de pele, j que raios
ultravioletas podem alterar o DNA das clulas epiteliais.
Substncias qumicas arsnico, amianto, benzeno, nquel
e derivados do petrleo so substncias consideradas
cancergenas.
Vrus HPV, por ex. considerado precursor de cncer de
colo de tero.

http://www.ache.com.br/Corp/oncologia-canceraz.aspx

AGENTES MUTAGNICOS:
Substncias que aumentam a predisposio
do indivduo a desenvolver cncer.

Conceitos Gerais em Oncologia


CANCER: uma doena de DNA, envolvendo alteraes e diferenciao
celular, cada clula tem seu DNA e seu mecanismo de se replicar, por alguma
causa a clula se replica erradamente (bases erradas) a clula comea a
crescer anormal, o cncer pode tambm ser viral, ai o vrus ejeta seu DNA na
clula.

NEOPLASIAS MALIGNAS: crescem mais rpido, so menos diferenciadas e


mais anaplasicas invade tecidos adjacentes, a corrente sangunea ou linftica
e forma focos secundrios (metstases), falham no tratamento e pedem
ocorrer a morte.
NEOPLASIAS BENGNAS: crescem mais lentamente menos anaplasicas (a
clula perde parcialmente sua funo), no invadem tecidos e no geram
metstases, so fenmenos localizados mas seu crescimento pede afetar
estruturas importantes como o SNC.
SINDROMES PARANEOPLASICAS: as neoplasias produzem determinadas
substancias, como hormnios, ou induzem alteraes sistmicas diversas.

Conceitos gerais em Cncer


Cncer o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenas que
tm em comum o crescimento desordenado (maligno) de clulas
que invadem os tecidos e rgos, podendo espalhar-se (metstase)
para outras regies do corpo.

NS TEMOS VRIAS ESTRATGIAS PARA TRATAR O CANCER: Induo de


apoptose, Controle da diferenciao celular e controle da neoangiogenese
e/ou inflamao local.

Conceitos gerais em Cncer


Tumor (benigno ou maligno), neoplasma, cncer (maligno):
Crescimento de tecido relativamente autnomo.

Sarcoma:
Cncer que surge a partir de tecido mesodrmico (que origina ossos, msculos,
cartilagens e tecidos correlacionados).

Carcinoma:
Cncer formado por clulas ecto- (formam pele, seus apndices e tecido
nervoso) e endodrmicas (formam o sistema intestinal e rgos associados).
Blastoma:
Indica certos tipos de tumor que tm uma aparncia primitiva, assemelhandose a estruturas embrionrias.

Tumor benigno:
No ocorre metstase ; encapsulado, cresce lentamente; no invadem
tecidos ao redor. do corpo.

Princpios gerais do processo tumoral


1. Contato da clula normal com o
agente carcinognico
2. Alterao gnica, mutao, e
ativao de proto-oncogenes

3. Aumento da taxa de crescimento


celular associada ao aumento do
metabolismo e expresso de
protenas, como metaloproteinases,
fatores de crescimento tumoral,
protenas de regulao da apoptose...
4. Aumento do consumo energtico na
clula, necessidade de mais glicose e
oxignio.
5. Produo de altas taxas de formas
radicalares de oxignio reativo.

6. Produo e liberao de Fator de


Crescimento do Endotlio Vascular e
inicio da neo-angiogenese.
7. Destruio oxidativa das clulas do
entorno do ponto tumoral, e inicio de
um processo inflamatrio local.
8. Vasodilatao local, recrutamento
inflamatrio, aumento da irrigao
sanguinea e nutrio local.
9. Alterao da matriz celular,
aumento da permeabilidade vascular,
descolamento das clulas tumorais,
migrao vascular e colonizao
distancia (metstase).
10. Inicio de um novo ciclo de
desenvolvimento tumoral no tecido
colonizado.

Mecanismos farmacolgicos de
ao antitumoral

Induo de Apoptose em Clulas Tumorais


Estmulos repetitivos,
persistentes, induzem
resposta celular.

External
stimulus

BAX/
BAK

Aps o estmulo a
clula produz proteinas
pr-apopttica:
BAX/BAK, que atuam
na mitocndria

Caspase 9 proteina
apopttica com funo
protease que ativa a
caspase 3

A mitocondria, fonte
energtica na clula,
libera trs proteinas
principais

Mit

Ciclo de crescimento e
diferenciao celular.
Definido pelos estgio
da evoluo da clula.

Citocromo C redutase
inibe a formao do
complexo Cyt C + APAF1

Cyt C
Redutase

Caspase 3, protease
extremamente potente,
inibe a diferenciao
celular G1-S

Cell cycle
G1 - S

Caspase 3

Caspase 9

Alm disso, a Caspase 3


transloca para o ncleo
e promove dano ao
DNA.

Smac
Cyt C

APAF1

fragmentation

AIF
Proteina Smac Diablo,
modula a resposta
apopttica

Citocromo C liga-se
rapidamente a proteina
APAF1 formando um
complexo que ativa a
caspase 9

DNA
Nucleus

Proteina AIF que


funciona como fator de
transcrio nuclear prapopttico

A fragmentao do
DNA induzido pela
caspase 3 promove o
desmonte programado
da clula

Regulao da Diferenciao Celular em Clulas Tumorais


Que promove a
transcrio da p21

Retardo na maturao
da celula tumoral

Em resposta a clula
expressa a p53.

Ciclyn B1

Cell cycle
G1 - S

Radiao ionizante,
UV, Quimioterpicos,
Hiperxia

Cdk1, 2, 4 e 6
Inhibit topoisomerase II
Inhibit DNA-Polymerase

Antiapoptotic
p21

Proto-oncogene CAAT

DNA

Proto-oncogene Myc

Inhibit NFB

P21 reprime a
expresso e/ou a
atividade de proteinas
que atuam sobre o
ciclo celular

p38

DAMAGE

Nucleus

Proto-oncogene STAT3

Compostos promovem
a expresso da p21

p53

External
stimulus

Reduo da inflamao e
angiogenese

Conceitos Gerais em Inflamao


INFLAMAO uma
resposta produzida por
tecido vivo e vascularizado
em resposta a um estmulo
lesivo

Inflamao envolve o sistema


vascular, qumico e celular de
maneira estereotipada e sequencial.

Regulao fisiolgica na inflamao


Inflammatory mediator
Epiderm

OERITEMA

Epiderm

Carrageina

OEDEMA
Vaso

AA

PGsPGE2
COX

G1

Apoptose
or Necrose
Macrophage

NO

Linfocyte

Cytokines
PGE2

PMN

O2-

ROS

Inflammation

Quimioterpicos, LPS

Reduo da inflamao e da angiognese


associada ao tumor

Estmulos

TLR

Ativao de
receptores tipo TLR
Myd-88

IRAK

Desencadeia uma
cascata de fosforilao
TRAF6

Ativao da
quinase do
IkappaB
Fosforilao do
inibidor do NFkB
Liberao do Fator
de Transcrio
Nuclear NFkB
Translocao
nuclear para a
ativao da
expresso gnica

NIK

IKK
IKK

IB
p50 p65

Condies ideiais
para o crescimento
do tumor e
metstase

IL-12
IL1

p50

p65

TNF-
iNOS

NO
COX-2

Expresso de
inmeros genes
pr-inflamatrios

Expresso de
genes das citocinas
IL1, 12 e TNF-

Expresso de
genes da
cicloxigenase 2

PG

Inflamao:
aumento da
permeabilidade
vascular,
vasodilatao,
migrao celular,
etc
Aumento da
produo de PGE2,
PGF2 ...

IMUNOMODULAO:
Conceitos Gerais

Conceitos Gerais em Imunomodulao


IMUNOMODULAO significa a
modulao da resposta imunolgica
desencadeada por estmulos externos:
biolgicos (bacterias, virus, fungos),
fsico-qumicos (radiao ionizante, UV)
ou qumicos (LPS, proteinas estranhas,
radicais livres).

Resposta controlada por uma complexa


rede de mediadores qumicos que
envolvem citocinas, quimiocinas,
prostanides e fatores de transcrio
gnica

Regulao fisiolgica da resposta imunolgica

O sistema hematopoitico
humano extremamente
complexo e suas clulas
interagem entre si para
definir o grau de resposta
celular do nosso organismo
aos estmulos nocivos do
ambiente.

Regulao fisiolgica da resposta imunolgica

Sob determinadas
condies ou estmulos
ambientais os linfcitos T
assumem os fentipos de
Th1 ou Th2 e modulam a
maioria das respostas
imunolgicas no
organismo.

Mecanismos farmacolgicos da
ao imunomodulatria da prpolis
ou de seus constituintes

Regulao do sistema imune nos Linfcitos T


Activation of p38-MAPK

External mitogenic
stimulus

Carcinogenic
stimulus

Carcinogenic
stimulus

Activation of proteins:
Ras (GTPase)

Rac2
TLR

Cdc42

Prenylation postranslational

GTP

Rac2
Myd-88

IRAK

Cdc42

GDP

+
P

TRAF6

MKK3
MKK6

p38

NIK

IKK

Activation of
immunological
modulating factor

IKK

IB
p50 p65

Activation of proteins
kinase activated by
mitogen

Increase the
cell immunity

IL-12
IL-1

p50

AIS

p65

TNF-

AINS

iNOS

NO
COX-2

PG

ESTRESSE OXIDATIVO:
Conceitos Gerais

REGULAO BIOQUIMICA NA CLULA

O sistema bioqumico
complexo que produz
espontaneamente formas
radicalares de oxignio
reativo (ROS) a cada
movimento de respirao
celular. Esses radicias livres
so consumidos pelos
nossos sistemas de defesa
antioxidante: SOD, CAT,
GSHpx, etc...

REGULAO DA RESPOSTA ANTIOXIDANTE


Alm disso, fatores ambientais:
inflamao, radiao, agentes
qumicos, leso de reperfuso,
podem induzir radicais livres
adicionais nas clulas levando a
danos celulares.

TERAPIAS
ANTINEOPLSICAS

Terapia antineoplsica

1. Alquilantes
Substncias capazes de alquilar grupos nucleoflicos (ex. DNA).
Inibem a duplicao do DNA atravs da alquilao do N-7
da guanina (atuam em todas as fases do ciclo celular).

Terapia antineoplsica

1. Alquilantes
Mostardas nitrogenadas: Mecloretamina, Melfalan, Clorambucil,
Ifosfamida, Ciclofosfamida
Etileniminas e metilmelaminas: Tiotepa, Altretamina
Alquil sulfonatos: Bussulfan
Triazenos imidazol: Dacarbazina
Nitrosurias: Carmustina, Lomustina, Semustina, Streptozocin
Metais pesados: compostos platinados- Cisplatina, Carboplatina,
Oxaliplatina

Terapia antineoplsica

2. Antibiticos antitumorais
2.1. Intercalam-se ao DNA fixando em suas bases e
impedindo sua sntese e/ou suas funes;
2.2.Inibem a ao de enzimas como as Topoisomerases I
e II e DNA polimerase;
2.3. Liberam radicais livres

Terapia antineoplsica

2. Antibiticos antitumorais
2.1. Antraciclinas: Doxorrubicina (Adriblastina,
DOXO, ADM); Daunorrubicina (DAUNO); Farmorrubicina
(Epirrubicina, EPI, FARMO); Idarrubicina (Zavedos, IDA)

2.2. Antracenediona: Mitomicina (MITO)


2.3. Bleomicina (BLEO)

2.4. Dactinomicina (ACT-D)


2.5. Aminoantracenodiona: Mitoxantrona (NOVA)

Terapia antineoplsica

3. Antimicticos
3.1. Interferem na polimerizao da tubulina e na
montagem e desmontagem dos microtbulos;
3.2. Alcalodes da VINCA e Taxois:
Taxois: Paclitaxel (Taxol);
Docetaxel(Taxotere)
Alcalodes da VINCA
(Catharantus roseus)
Vincristina (VCR)
Vimblastina (VLB)
Vinorelbina (VNB)

Terapia antineoplsica

3. Antimicticos

Terapia antineoplsica

4. Agentes topoisomerase-interativos
4.1. Derivados da epidofilotoxina:
Etoposido VP16 (Vepesid);
Teniposido - VM26 (Vumon)
Inibem Topoisomerase II (As fases S e G2 so as mais sensveis)
4.2. Derivados da camptotecina: Topotecano
(Hycantin); Irinotecano CPT11 (Camptosar)
Inibe Topoisomerase I

Terapia antineoplsica

4. Agentes topoisomerase-interativos

Terapia antineoplsica

5. Antimetablicos
Driblam o sistema enzimtico impedindo a
sntese dos cidos nuclicos ou sintetizando uma
molcula alterada.
Usados tambm no tratamento de psorase,
artrite reumatide, doena do enxerto versus
hospedeiro, doenas infecciosas e parasitrias
associadas com imunodeficincias adquiridas

Terapia antineoplsica

5. Antimetablicos
5.1. Antagonistas do cido flico:
Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex)
5.2. Antagonistas pirimidinicos Citosina, Timina e
Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU);
Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda)
5.3. Antagonistas purnicos Adenina e Guanina:
Mercaptopurina (6-Mercaptopurina); Tioguanina (Lanvis6TGN); Fludarabina (Fludara);Cladribina (Leustatin)

Terapia antineoplsica

5. Antimetablicos
5.1. Antagonistas do cido flico:
Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex)

Terapia antineoplsica

5. Antimetablicos
5.2. Antagonistas pirimidinicos Citosina, Timina e
Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU);
Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda)

Terapia antineoplsica

5. Antimetablicos
5.3. Antagonistas purnicos
Adenina e Guanina:
6-Mercaptopurina
Tioguanina (Lanvis- 6TGN)
Fludarabina (Fludara)
Cladribina (Leustatin)

Terapia antineoplsica

5. Antimetablicos
Driblam o sistema enzimtico impedindo a
sntese dos cidos nuclicos ou sintetizando uma
molcula alterada.
Usados tambm no tratamento de psorase,
artrite reumatide, doena do enxerto versus
hospedeiro, doenas infecciosas e parasitrias
associadas com imunodeficincias adquiridas

Terapia antineoplsica

6. Produtos diversos
6.1. .L-Asparaginase (L-ASP) Elspar:
Asparagina um a.a. essencial para a sntese protica das clulas
da LLA, que no a sintetizam e a buscam do meio externo. O
Elspar cataliza a asparaginina em cido
Aspargico e Amnia. Age na Fase S e tem sinergismo MTX.

6.2. Hidroxiuria (Hydrea):


Inibe a incorporao da timidina ao DNA

6.3. Mitotano (Lisodren):


Promove a destruio mitocondrial das clulas adrenais e modifica
o metabolismo exgeno dos hormnios esteroidais.

6.4.Talidomida
Inibidor da angiognese

Terapia antineoplsica

6. Produtos diversos

Hormnio e inibidores hormonais


Estrognios (dietilbestrol, estramustina)
Anti-estrognios (tamoxifeno e toremifeno)
Antiandrognicos (bicalutamida, ciproterona, flutamida)
Progestognios (medoxiprogesterona, megestrol)
Anlogos da LHRH (goserelina, leuprolida, triptolerina, buserelina)
Adrenocorticosterides (prednisona, metilpredinisolona,
dexametasona)
Inibidores da aromatase ( exemestano (Aromasin), Letrosol
(Femara), Anastrosol (Arimidex), Aminoglutetimida
Mitotano (bloqueia a sntese dos adrenocorticosterides
Octreotida (Sandostatin)

Terapia antineoplsica

6. Produtos diversos
Anti- Alvos Moleculares
Inibidor de proteossoma:
- Bortezomibe (Velcade) Inibio Proteossoma e
Ativao Factor Nuclear kB (FNkB)

Terapia antineoplsica

6. Produtos diversos
Inibidores de tirosina quinase:
- Imatinib mesilate (Glivec) GIST e LMC.
- Nilotinib (Tasigna) LMC Ph+(energeticamente +
favorvel)
- Dasatinib (Sprycel) LMC resistente Imatinib

Terapia antineoplsica

6. Produtos diversos
Inibidores de tirosina quinase:
- Erlotinib (Tarceva) CPNPC HER1/EGFR +
- Gefitinib (Iressa) HER1/ErbB1 Pulmo e
Mama EGFR.
- Crizotinib(Xalkori)- ALK - Pulmo no pequenas
clulas

Terapia antineoplsica

6. Produtos diversos
Anticorpos Monoclonais
Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, no responsivos
aos alquilantes
Gemtuzumab ozogamicin (Milotarg) anti CD 33: LMA
Trastuzumab (Herceptin) anti HER-2: Mama, bexiga e
pulmo
Alemtuzumab (Campath Berlex) anti-CD52: LLC
Cetuximab (Erbitux) anti EGFR: Colorretal metasttico
refratrio ao irinotecano (Pode associar)
Bevacizumab (Avastin) anti EGFR: Colorretal metasttico

Terapia antineoplsica

6. Produtos diversos
Anticorpos Monoclonais
Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, no responsivos
aos alquilantes

Recentes avanos no estudo do cancer

Recentes avanos no estudo do cancer

Recentes avanos no estudo do cancer

Recentes avanos no estudo do cancer

Concluses
O passo fundamental para o tratamento adequado do cncer o
diagnstico, incluindo o estadiamento, no qual se basear o
planejamento teraputico.
Para isso essencial que a rede de servios de sade conte com
especialistas nas reas clnica e cirrgica, alm de procedimentos
vrios endoscopia, histopatologia, imagenologia, citologia e
estudos laboratoriais, como o dos marcadores tumorais.
Os diagnsticos precoces, que incluem estratgias de
rastreamento, aumentam a possibilidade de cura para alguns
cnceres e reduzem a morbidade resultante da doena e de seu
tratamento.
A abordagem integrada das modalidades teraputicas aumenta a
possibilidade de cura e a de preservao dos rgos.

Agradecimentos

Muito obrigado!