1 INTRODUO

1 Fgado
O fgado a maior glndula no corpo pesa cerca de 1.500g e responde por
aproximadamente um quarenta avos do peso do corpo adulto. Localiza-se nos
quadrantes direito e esquerdo superiores (principalmente no lado direito). Inferior ao
diafragma, que o separa da pleura, pulmes, pericrdio e corao. A principal funo
do fgado sintetizar e metabolizar protenas, carboidratos e gorduras, bem como
desintoxicar os detritos metablicos normais (por exemplo, uria), medicamentos e
produtos qumicos ingeridos. Exceto para gamablobulina, sintetizada pelos linfcitos
B, e para alguns anticoagulantes ou coagulantes naturais, como o fator de Von
Willebrand, produzido pelo endotlio, a maioria das protenas plasmticas
sintetizada pelo fgado. O fgado desempenha um papel fundamental na homeostase
da glicose. A glicose e, em uma menor extenso, a frutose e a galactose so
convertidas pelo fgado em aminocidos, cidos graxos ou glicognio a principal
forma de armazenamento da glicose. O glicognio heptico o mais importante stio
de armazenamento do combustvel metablico para rgos dependentes de glicose
com as hemcias, retina, medula renal e crebro. Atravs da glicogenlise e da
gliconeognese, a produo heptica de glicose supre o consume de glicose pelo
crebro e outros rgos perifricos.
O metabolismo dos cidos graxos representa uma funo central do fgado. O
excesso de glicose pode ser convertido a cidos graxos que, por sua vez, podem ser
armazenados no fgado e servirem como fontes de energia atravs da -oxidao
mitocondrial ou da oxidao peroxissomal. Alternativamente, os cidos graxos
podem ser combinados com apoprotenas sintetizadas pelo fgado e transportadas
no

sangue

como

lipoprotenas

rgos

distantes

para

metabolismo

armazenamento como tecido adiposo.

A desintoxicao e excreo de medicamentos e outras substncias pelo
fgado so realizadas em mltiplas etapas. As reaes de fase I so oxidaes
conduzidas por uma das trs enzimas P-450, a CYP 1, 2 ou 3, das quais podem
existir vrias famlias (A, B, C, etc.). As reaes de fase I provavelmente
transformam os medicamentos ou outras substncias em substratos mais txicos, de
1

modo que devem ser desintoxicados pelas reaes de fase II atravs da conjugao
com glutadio, glicuronato, sulfato, glicina ou gua. As reaes de fase II tornam o
composto mais hidrossolvel e, portanto, mais facilmente transportado pelo sangue
ou pela bile. Se os metablitos do P-450 no forem rapidamente desintoxicados pela
fase II, pode suceder a leso heptica.

2 CIRROSE HEPTICA
Cirrose uma doena crnica do fgado que se caracteriza por fibrose e
formao de ndulos que bloqueiam a circulao sangunea. Pode ser causada por
infeces ou inflamao crnica dessa glndula. A cirrose faz com que o fgado
produza tecido de cicatrizao no lugar das clulas saudveis que morrem. Com
isso, ele deixa de desempenhar suas funes normais como produzir bile (um
agente emulsificador de gorduras), auxiliar na manuteno dos nveis normais de
acar no sangue, produzir protenas, metabolizar o colesterol, o lcool e alguns
medicamentos, entre outras.
A cirrose mais comum em homens acima dos 45 anos, mas pode acometer
tambm as mulheres. O uso abusivo de lcool fez crescer o nmero de portadores
da doena nos ltimos anos.
O abuso do lcool a principal causa da cirrose. Como o fgado
responsvel pela metabolizao dessa substncia, quando exposto a doses
excessivas de lcool, sofre danos em seus tecidos vitais que comprometem seu
funcionamento.
1 Sintomas da Cirrose
Os principais sintomas da cirrose so: nuseas, vmitos, perda de peso, dor
abdominal, constipao, fadiga, fgado aumentado, olhos e pele amarelados
(ictercia), urina escura, perda de cabelo, inchao (principalmente nas pernas), ascite
(presena de lquido na cavidade abdominal), entre outros. Em casos mais
avanados pode ocorrer a encefalopatia heptica (sndrome que provoca alteraes
cerebrais provocadas pelo mau funcionamento do fgado).
No entanto, durante muito tempo a doena pode evoluir sem causar sintomas.
2 Diagnstico para Cirrose
O diagnstico definitivo de cirrose feito por bipsia heptica (obtida por
puno do fgado com agulha especial) e anlise microscpica do material obtido
nesse exame. Em muitos casos, quando o paciente chega ao mdico, seu quadro j
3

 tpico da doena e a avaliao complementar mais simples, com a ecografia , a

endoscopia digestiva e alguns exames de sangue, suficiente para estabelecer o
diagnstico clnico, dispensando a bipsia.
Quando existe uma histria de uso excessivo de bebidas alcolicas ou
exames de sangue positivos para os vrus da hepatite B ou C fica facilitado o
diagnstico da causa da cirrose. Diversos outros exames esto disponveis para
investigao das causas menos comuns de cirrose.
3 Tratamento para Cirrose
Cirrose um processo patolgico irreversvel que pode ser fatal. Portanto,
importante fazer o diagnstico precoce para iniciar o mais depressa possvel o
tratamento que pode adiar ou evitar que surjam complicaes mais graves.
A primeira coisa a fazer diante do diagnstico de cirrose eliminar o agente
agressor, no caso de lcool e drogas, ou combater o vrus da hepatite.
Para casos mais graves, o transplante de fgado pode ser a nica soluo
para a cura definitiva da doena.

3 DOENA HEPTICA GORDUROSA NO ALCOLICA

A Doena Heptica Gordurosa No Alcolica (DHGNA) seguramente antiga,
contudo de interesse cientfico e clnico bem mais recente. H muitas dcadas j se
descrevia uma maior frequncia de cirrose heptica em necropsias de obesos, e,
quando no quadro histolgico destes pacientes predominava esteatose associada a
achados necro-inflamatrios, o diagnstico de hepatite alcolica era feito sem
hesitao, mesmo quando no havia histria de etilismo crnico.
Posteriormente, alteraes histolgicas similares s da hepatite alcolica
foram descritas em pacientes que haviam sido submetidos cirurgia de bypass
intestinal, para tratamento de obesidade grave, chamando a ateno mais uma vez
para a possibilidade desta forma de doena do fgado em no etilistas.
Em 1980, Ludwig e colaboradores (1) sugeriram a denominao de esteatohepatite no alcolica (EHNA) ou nonalcoholic steatohepatitis (NASH) para essa
doena e a definiram como uma condio clnico-patolgica, que apresentava dados
histolgicos similares aos encontrados na hepatite alcolica, em pacientes sem
histria de alcoolismo crnico.
A EHNA/NASH hoje considerada a forma mais progressiva da Doena
Heptica Gordurosa No Alcolica (DHGNA), condio clnica multifatorial e de
amplo espectro clnico-histolgico, que inclui a esteatose, a esteato-hepatite, a
cirrose e o carcinoma hepatocelular.
1 Sintomas da DHGNA
Estima-se que 40 a 100% dos indivduos portadores de DHGNA sejam
assintomticos. Os sintomas so, na maioria, inespecficos, como desconforto no
epigstrio ou no hipocndrio direito. O dado mais comum ao exame fsico
hepatomegalia, mas no estgio de cirrose a DHGNA pode apresentar sinais de
insuficincia heptica.
As alteraes bioqumicas mais frequentes so as alteraes nos nveis
sricos

das

aminotransferases

(ALT e AST)

da

GGT

(gama-glutamil-

transpeptidase). Estas alteraes atingem em geral nveis entre 1,5 a 3,0 vezes o
valor de referncia. Albumina e bilirrubina geralmente encontram-se dentro dos
5

limites da normalidade. Ferritina srica pode estar elevada, mas a maioria dos casos
tem saturao de transferrina normal.
2 Diagnstico para DHGNA
Existem critrios que podem contribuir para o diagnstico de DHGNA: a)
histria negativa ou de ingesto ocasional de bebidas alcolicas (igual ou menor do
que 140 g de etanol por semana); b) presena de esteatose heptica em ultrasonografias ou em outro mtodo de imagem; c) investigao negativa para as
principais doenas hepticas (hepatite pelos vrus B e C, hepatite auto-imune e
doenas metablicas como hemocromatose).
Entretanto, somente a bipsia heptica capaz de definir o espectro
histolgico da DHGNA: esteatose, esteato-hepatite e cirrose.
3 Tratamento para DHGNA
A orientao do estilo de vida baseada em hbitos alimentares saudveis,
dietas equilibradas e atividade fsica regular tm sido consideradas as medidas mais
eficazes de tratamento de pacientes com DHGNA.
O controle de fatores metablicos, como obesidade, diabetes e dislipidemia,
recomendado, utilizando-se quando necessrios medicamentos indicados no
tratamento especfico destas condies metablicas.
A reduo ponderal deve ser gradual. A perda de peso acelerada pode
produzir efeitos reversos, levando a uma maior agresso heptica.
Os exerccios fsicos parecem modificar a estrutura dos msculos
esquelticos e reduzir a resistncia insulina (RI).
Entretanto, estima-se que apenas um tero dos pacientes conseguem
reduo da RI somente com exerccios.

4 HEPATOCARCINOMA
O cncer de fgado (hepatocarcinoma) dividido em duas categorias: o
primrio do fgado e o secundrio, ou metasttico (originado em outro rgo e que
atinge tambm o fgado). O termo "primrio do fgado" usado nos tumores
originados no fgado, como o hepatocarcinoma ou carcinoma hepatocelular (tumor
maligno primrio mais frequente que ocorre em mais de 80% dos casos), o
colangiocarcinoma

(que

acomete

os

ductos

biliares

dentro

do

fgado),

angiossarcoma (tumor do vaso sanguneo) e, na criana, o hepatoblastoma.

O colangiocarcinoma responsvel por 5% dos casos de tumor primrio do
fgado e ocorre geralmente entre a 6 e 7 dcada de vida.
Estudos de necropsia mostraram que pacientes que morrem de alguma forma
de cncer podem apresentar metstase para o fgado em at 35% das vezes
durante o curso da doena. Os tipos que mais do metstase para o fgado so: o
carcinoma do pncreas, o carcinoma colo-retal, o carcinoma de estmago, o
carcinoma da mama, o carcinoma do esfago, o carcinoma do pulmo e o tumor
carcinide.
1 Sintomas do Hepatocarcinoma
Os sinais e sintomas dos pacientes com o carcinoma hepatocelular so: dor
abdominal (40 a 60%), massa abdominal, distenso (30 a 40%), anorexia, mal-estar,
ictercia e ascite (20%). Alguns pacientes podero evoluir com ruptura espontnea
do tumor, caracterizada por dor sbita no hipocndrio direito de forte intensidade,
seguida de choque hipovolmico por sangramento intra-abdominal.
2 Diagnstico para Hepatocarcinoma
Chama muita ateno no diagnstico do cncer do fgado o pequeno tempo
de evoluo, ou seja, o paciente apresenta uma doena geralmente muito avanada
ao diagnstico com um tempo de evoluo da sintomatologia muito curto. O tempo
que o tumor leva para duplicar o volume de massa tumoral muito curto em
comparao com outros tumores, sendo em mdia de 4 meses no hepatocarcinoma.
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A maioria dos pacientes apresenta alguma anormalidade dos nveis das

bilirrubinas, fosfatase alcalina e transaminases. Em pacientes sabidamente
cirrticos, o aumento brusco da fosfatase alcalina, seguida de pequena elevao das
bilirrubinas e transaminases, sugestivo de malignidade. A alfafetoprotena srica se
apresenta elevada em 75% a 90% dos pacientes com carcinoma hepatocelular. O
tipo fibrolamelar no est associado a altos nveis deste marcador.
Nos pacientes de alto risco, a identificao precoce do carcinoma
hepatocelular

poder

ser

realizada

facilmente

atravs

da

dosagem

de

alfafetoprotena srica e ultrassonografia heptica. A exatido da ultrassonografia na

identificao de pequenos tumores aumentou de 25% para 90% nos ltimos 10
anos.
3 Tratamento para Hepatocarcinoma
O tratamento cirrgico o mais indicado nos tumores hepticos primrios, na
ausncia de metstases distncia e nos tumores hepticos metastticos em que a
leso primria foi ressecada ou passvel de ser ressecada de maneira curativa. A
eficcia e segurana na resseco heptica so fundamentadas no conhecimento
da anatomia e compreenso da fisiologia do fgado. A indicao de uma cirurgia de
resseco heptica depender do estado clnico do paciente e da quantidade
prevista de parnquima heptico restante, que deve ser em torno de 10% do peso
corporal. Nos pacientes cirrticos, somente os com a classificao de Child A
(cirrose inicial) so candidatos a resseco heptica segura.
A radioterapia nos tumores hepticos limitada pela baixa tolerncia do
parnquima heptico radiao. A dose tolerada fica abaixo da necessria para
uma efetiva ao antitumoral e controle da leso, mas acarreta alvio temporrio de
sintomatologia. necessrio avaliar os riscos de leso do parnquima heptico
normal, limitando muito o emprego desta teraputica.
A droga mais ativa at o momento (quimioterapia) a Doxorubicina, para o
tratamento de tumores primrios e as taxas de resposta giram em torno de 10%. O
5-fluoracil, por via sistmica a droga mais comumente utilizada de forma isolada ou
em associao com o cido flico e a Oxiplatina no tratamento de doena colo-retal
metasttica com respostas em torno de 20% a 30%. A quimioterapia intra-arterial
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heptica possibilita maior concentrao da droga no fgado com menor efeito txico
sistmico. Por esta via, o Floxuridine (FUDR) tem sido a droga mais empregada no
tratamento do cncer colo-retal metasttico para o fgado.
Na quimioembolizao emprega-se a combinao de drogas e partculas de
gel insolvel (ex: cisplatinum e lipiodol e espongel), que so infundidas at que haja
uma estagnao do fluxo arterial para o tumor, determinando um aumento da
concentrao local da droga com simultnea isquemia e necrose.

5 DOENA DE WILSON
A doena de Wilson (DW) doena autossmica recessiva e caracteriza-se
pela presena de mutaes no gene ATP7B (sendo a H1069Q a mais descrita no
Brasil, destacam-se as mutaes 3400delC, no xon 15, e L708P, no xon 8),
acarretando ausncia ou reduo da funo da protena ATP7B. Como resultado,
ocorrem dois defeitos principais: falha da excreo de cobre na bile com
consequente acmulo do metal no interior do hepatcito e falha em sua
incorporao ceruloplasmina.
Em relao ao primeiro, o acmulo excessivo de cobre no hepatcito pode
deflagrar leso hepatocelular atravs da gerao de radicais livres, peroxidao
lipdica das membranas e do DNA e inibio da sntese proteica. Com a destruio
hepatocitria, a capacidade de armazenamento heptico excedida e ocorre
liberao do metal na circulao, com aumento do cobre livre no sangue. Pode-se
ento iniciar um processo de destruio eritrocitria, levando anemia hemoltica e
deposio de cobre em outros rgos, especialmente crebro, olhos, rins, corao,
ossos e articulaes. Por outro lado, a falha na incorporao do cobre
ceruloplasmina determina a reduo da concentrao srica da glicoprotena, uma
vez que a mesma no ligada ao cobre (ou apoceruloplasmina) instvel e
rapidamente destruda no sangue aps secreo pelo hepatcito.
1 Sintomas da Doena de Wilson
As manifestaes clnicas da DW devem-se, principalmente, ao acometimento
heptico e do sistema nervoso central1, sendo extremamente variveis. Sem
tratamento, a doena evolui para insuficincia heptica, doena neuropsiquitrica,
falncia heptica e morte. As manifestaes hepticas podem variar de um quadro
assintomtico at casos com cirrose descompensada. Alguns indivduos podem se
apresentar com hepatite fulminante. As manifestaes clnicas do sistema nervoso
central podem, em alguns casos, ser a forma de apresentao da doena. Os sinais
e sintomas mais frequentes so anormalidades motoras similares s da doena de
Parkinson, incluindo distonia, hipertonia, rigidez, tremores e disartria. Em at 20%
dos casos, os pacientes podem ter sintomas exclusivamente psiquitricos, sendo
10

estes muito variveis e incluindo depresso, fobias, comportamento compulsivo,

agressivo ou anti-social. A DW tambm pode causar dano renal (nefrocalcinose,
hematria,

aminoacidria),

hemlise,

hipoparatireoidismo,

artrite,

artralgias,

osteoartrose, cardiomiopatia e arritmias.

2 Diagnstico para Doena de Wilson
Existem vrios recursos bioqumicos, clnicos, histolgicos e genticos
disponveis para o diagnstico da DW. O primeiro passo, contudo, a suspeita
clnica. O clssico indivduo portador da molstia tendo concomitantemente doena
heptica crnica, tremor ou distonia, alm de anis de Kayser-Fleischer, pouco
comum na prtica clnica, devendo-se, portanto, considerar a possibilidade de DW
na presena de outras formas de apresentao. Alm disso, desejvel que o
diagnstico seja estabelecido antes que se desenvolvam as consequncias mais
graves da doena. Considerando-se, pois, o carter inespecfico do quadro clnico,
tornam-se necessrias investigaes adicionais. Os seguintes testes so disponveis
para a propedutica da DW:

Determinao de ceruloplasmina srica;

Determinao de cobre srico;

Deteco do anel de Kayser-Fleisher por lmpada de fenda;

Excreo urinria de cobre em 24 horas;

Concentrao de cobre no parnquima heptico;

Anlise histolgica com colorao por rhodanina ou outros corantes

especficos;

Anlise ultraestrutural (microscopia eletrnica);

Testes genticos (diagnstico molecular; no utilizados na rotina);

Incorporao de cobre radioativo ceruloplasmina (pouco utilizado);

Mtodos de imagem cerebral;

3 Tratamento para Doena de Wilson

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As opes para o tratamento so farmacolgicas e o transplante heptico.

Tambm se deve seguir dieta com baixa quantidade de cobre, principalmente nas
fases iniciais da doena. Os alimentos com quantidade mais elevada de cobre so
os frutos do mar, chocolate, amndoas, caf, feijo, fgado, cogumelos e soja3.
Contudo, a dieta isoladamente nunca suficiente para o tratamento.
O transplante deve ser reservado para pacientes com doena heptica
terminal ou fulminante.
O tratamento farmacolgico baseado em quelantes e sais de zinco. Os
quelantes so a penicilamina, a trientina e o tetratiomolibdato, que agem removendo
e detoxificando o cobre intra e extracelular, sendo que a maior experincia de uso
com a penicilamina. O tetratiomolibdato ainda no foi incorporado prtica clnica.
Os sais de zinco agem diminuindo a absoro intestinal de cobre.
Normalmente o tratamento iniciado com os quelantes que so usados,
associados ou no aos sais de zinco, na remoo do excesso de cobre depositado.
Alguns autores recomendam que, aps a remoo pelos quelantes do excesso de
cobre depositado, os sais de zinco poderiam ser utilizados em monoterapia para
prevenir o reacmulo de cobre. Contudo essa conduta no uniforme, pois existem
relatos na literatura de casos de piora neurolgica e tambm de descompensao
heptica progressiva refratria reinstituio do tratamento causadas pela
interrupo dos quelantes.

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6 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Elsevier, 2005.
DRAKE, R. L.; MITCHELL, A. W. M.; VOGL, W. Grays Anatomia para Estudantes. 2. ed.
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