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ACTUALIDAD CIENTFICA

MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA

Levetiracetam
MARIN CARRETERO
Vocal de Distribucin del COF de Barcelona.

O
N
CH3CH2
C
H

CONH2

La epilepsia es el trastorno neurolgico ms frecuente, con una incidencia

aproximada de 70 casos por cada 100.000 personas al ao. Levetiracetam
(LEV) es un frmaco, con un nuevo mecanismo de accin antiepilptico
y con un perfil preclnico nico entre los agentes antiepilpticos,
que ha mostrado una alta eficacia y un amplio espectro
antiepilptico potencial.

na crisis epilptica puede

definirse como paroxismos
transitorios de descargas neuronales excesivas o incontroladas como
resultado de una serie de etiologas
diferentes.
La clasificacin ms utilizada internacionalmente es la recomendada por la ILAE (International League Against Epilepsy), que utiliza
informacin clnica y electrogrfica para describir las crisis como
parciales, generalizadas o inclasificables. Las crisis parciales se originan en una zona focal especfica
del cerebro y se subdividen en crisis parciales simples (con preservacin de la consciencia) y crisis parciales complejas (con alteracin de
la consciencia durante la crisis).
Una crisis secundaria generalizada
es aquella en que la descarga epilptica, que aparece en un rea focal, se extiende hasta involucrar

VOL 21 NM 10 NOVIEMBRE 2002

ambos lados del cerebro. Las crisis

generalizadas se caracterizan por la
afeccin simultnea de reas extensas de ambos hemisferios cerebrales al inicio de la crisis. Se asocian
a la prdida de la consciencia de
forma invariable.
En la mayora de los pacientes
que presentan epilepsia, se puede
lograr un control de las crisis con
los frmacos antiepilpticos recomendados de primera lnea. Sin
embargo, una proporcin de pacientes con epilepsia (un 30% aproximadamente) es refractaria al tratamiento y en estos pacientes hay
que considerar el tratamiento adyuvante. LEV es utilizado para el tratamiento adyuvante de crisis de inicio parcial con o sin generalizacin
secundaria en pacientes epilpticos.
El objetivo del tratamiento, en
la mayora de los pacientes, es el
control total de las crisis, pero la

eficacia de los frmacos antiepilpticos (FAE) es limitada, ya que slo el 50% de los pacientes logra
evitar las crisis con una primera
monoterapia.
Existe la necesidad de nuevos
FAE ms eficaces, mejor tolerados
y ms fciles de usar para lograr el
xito del tratamiento.
LEV posee una alta eficacia. Los
ensayos clnicos han mostrado una
alta tasa de respuesta y un control
total de crisis en pacientes con epilepsia parcial refractaria.
Mecanismo de accin
El mecanismo de accin de LEV
no est del todo dilucidado, pero
es diferente de otros FAE. El perfil
de LEV deriva de un nuevo mecanismo de accin, que no tiene que
ver con la interaccin directa de
OFFARM

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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA

Porcentaje de pacientes con reduccin de crisis parciales

50%, 75%, libres de crisis
45

Porcentaje de pacientes

40
35

Reducccin de crisis 50%

Reducccin de crisis 75%
Control total de crisis

40***
33***

30
25
20

20***

15
10
5
0

13**

11

8*

3 NS

Placebo
n = 95

LEV 1.000 mg/d

n = 98

LEV 3.000 mg/d

n = 101

*** p < 0,001

** p = 0,02
* p = 0,01
NS: no significativo

los frmacos tradicionales, en la

modulacin de los mecanismos inhibitorios y excitatorios de la neurotransmisin.
Los registros electrofisiolgicos, en
diferentes modelos experimentales,
no han mostrado ningn efecto de
LEV en las caractersticas neuronales
normales. Esto contrasta con la marcada inhibicin de la respuesta epileptiforme in vitro e in vivo. Estos resultados sugieren que LEV ejerce
una accin selectiva frente a los patrones de actividad neuronal anormal.
No existe ninguna evidencia in vitro de la unin de LEV a ninguno de
los 55 tipos diferentes de receptores
estudiados. Estos estudios incluyen
receptores para un amplio rango de
neurotransmisores como noradrenalina, acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina, glutamato, cido
gammaaminobutrico, as como
opiceos y ciertos pptidos, canales
inicos proteicos, recaptacin de
monoaminas y unin a receptores
para segundos mensajeros.
Segn los datos disponibles, LEV
podra ejercer su accin antiepilptica y posiblemente antiepileptognica a travs de distintos efectos:
Potenciando mecanismos inhibidores, principalmente del sistema del cido gammaminobutrico.
Inhibiendo procesos dependientes de la activacin de canales
de calcio tipo T que subyacen a la
hipersincrona y produciendo una
176 OFFARM

descarga neuronal en el rea CA3

del hipocampo.
Inhibiendo moderadamente la
repolarizacin tarda de la membrana neuronal dependiente de canales de potasio.
Mediante activacin dopaminrgica directa.
Farmacocintica
La farmacocintica, con dosis nicas
y mltiples de LEV, se evalu con
dosis de hasta 5.000 mg/da en voluntarios sanos, ancianos, personas
con alteraciones hepticas y renales,
y pacientes con epilepsia. El frmaco se administra por va oral y se
absorbe de un modo rpido y completo. El pico plasmtico se alcanza
en el rango de 0,6 a 1,3 horas. La
absorcin no se ve afectada por los
alimentos. La biodisponibilidad
oral se acerca al 100% y las dosis
mltiples no afectan a la absorcin.
Tras la administracin oral de
500 mg 2 veces al da, las concentraciones plasmticas estables se alcanzan despus de 2 das. El pico
srico y el rea bajo la curva (AUC)
son directamente proporcionales a
la dosis administrada.
El volumen de distribucin en
adultos jvenes y en pacientes ancianos oscila entre 0,5 y 0,7 L/kg.
No se une de forma significativa a
las protenas plasmticas. Como
otros FAE, LEV cruza la barrera
hematoenceflica y posee una bueVOL 21 NM 10 NOVIEMBRE 2002

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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA

na penetracin tisular sin acumularse en los tejidos.

La principal va de eliminacin
de LEV es la renal. En estudios con
dosis radiomarcadas, se recuper
un promedio del 95% de la radioactividad en la orina, siendo excretado el 93% durante las primeras
48 horas. Otro 0,3% de la radioactividad se recuper en las heces.
Estos porcentajes fueron independientes de las dosis administradas.
La vida media plasmtica de
LEV es de 6-8 horas y no se ve
afectada por la dosis ni por la va
de administracin.

LEV es un nuevo agente

antiepilptico autorizado
como tratamiento
adyuvante en las crisis
parciales con o sin
generalizacin
secundaria
LEV sufre un metabolismo mnimo, en estudios con radiomarcadores, la radioactividad recuperada
en la orina fue del 66% en forma
de LEV y un 24% en forma de
ucbL057, el principal metabolito
farmacolgicamente inactivo. En
la orina fueron excretados otros
metabolitos menores.
LEV no posee ninguna interaccin
farmacolgica conocida y la dosis slo
precisa ser ajustada en pacientes con
insuficiencia renal. Es bien tolerado
en un amplio rango de pacientes.
Tolerabilidad
En los tres ensayos clnicos principales realizados con LEV, no hubo
diferencias significativas en la incidencia de acontecimientos adversos entre el grupo placebo y los
grupos de tratamiento activo, ni
en las tasas de abandono debido a
acontecimientos adversos.
Los efectos secundarios estn relacionados con el sistema nervioso
central (SNC): somnolencia, astenia
y mareos. En ensayos clnicos, la inci178 OFFARM

dencia absoluta es baja, inferior al

15%. En el rango de dosis, entre
1.000 y 3.000 mg/da, no existe una
clara relacin entre estos efectos y la
dosis utilizada, pero un estudio individual mostr que la somnolencia se incrementa con la dosis y es ms frecuente en el grupo tratado con 4.000
mg/da que recibi la dosis completa
de forma inmediata sin titulacin.
Globalmente, LEV es seguro y bien
tolerado.
Los acontecimientos adversos, notificados con mayor frecuencia no relacionados con el SNC fueron infecciones de vas respiratorias altas, rinitis y lesin accidental. La incidencia
de acontecimientos adversos graves
fue similar en todos los grupos sin
evidencia de relacin con el frmaco
del estudio. En otro estudio se notific un caso de erupcin maculopapular, un caso de sospecha de aborto espontneo y otro de convulsiones que
podran haber estado relacionados
con el frmaco del estudio. No hubo
cambios clnicamente relevantes con
respecto al perodo basal en las determinaciones de electrocardiograma,
constantes vitales y parmetros bioqumicos y hematolgicos.
Conclusiones
LEV es un nuevo agente antiepilptico autorizado como tratamiento
adyuvante en las crisis parciales con
o sin generalizacin secundaria. Los
estudios clnicos sugieren un lugar
de accin novedoso y su eficacia,
frente a un amplio espectro de crisis,
con un gran margen de seguridad.
Tres extensos ensayos clnicos han
demostrado que LEV es eficaz como tratamiento adyuvante en pacientes con crisis parciales, con resultados preliminares prometedores
en monoterapia y en nios. Tambin hay datos clnicos que sostienen una eficacia mantenida en el
tratamiento a largo plazo sin desarrollo aparente de tolerancia. LEV
presenta un perfil farmacocintico
favorable con una biodisponibilidad
oral de casi el 100% y una cintica
lineal predecible alcanzndose concentraciones a los 2 das con unin
a protenas plasmticas y metabolismo mnimos. El frmaco es bien
tolerado en un amplio rango de pacientes.