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DIRETRIZES DE

CNCER DE
PROSTATA

Rio de Janeiro
2011

Ficha Catalogrfica de acordo com o AACCR2 por


Anamaria Macedo da Silva (CRB7-5133)

D598 Diretrizes de Cancr de Prstata/ Marco F. DallOglio (Coord.);

Alexandre Crippa, Eliney Ferreira Faria, Gustavo Franco Cavalhal,

et al. - Rio de Janeiro : SBU - Sociedade Brasileira de Urologia, 2011.


92p.; 18x25cm.

1- Neoplasias da Prstata. I. DallOglio, Marco F. II. Crippa, Alexan-

dre. III. Faria, Eliney Ferreira. IV. Carvalhal, Gustavo Franco.


CDD 616.65

Capa: Bruno Nogueira


Diagramao: Bruno Nogueira e Ricardo de Morais
Reviso: Anamaria Macedo da Silva

Coordenador
Marcos Francisco DallOglio
Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo
Chefe do Setor de Uro-Oncologia do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo e
da Diviso de Clnica Urolgica do Hospital
das Clnicas - HCFMUSP

Membros participantes

Alexandre Crippa
Doutorado em Medicina (Urologia) pela
Universidade Federal de So Paulo. Uro-Oncologista da diviso de Urologia do HC-FMUSP E ICESP.
Eliney Ferreira Faria
Doutorado em Oncologia- USP / So Paulo.
Chefe do Departamento de Uro-oncologia
do Hospital de Cncer de Barretos.
Gustavo Franco Carvalhal
Doutorado em Urologia pela Universidade de So Paulo. Fellow em Uro-oncologia
pela Washington University School of Medicine.
Jos Cosisfran Milfont
Membro do departamento de Urologia da
SBU, Professor de ps-graduao da PUC
RJ e diretor do Instituto de Urologia do Rio
de Janeiro.
Jos Pontes Jr
Doutorado em Urologia pela Universidade
de So Paulo. Uro-Oncologista da diviso
de Urologia do HC-FMUSP E ICESP.
Katia Ramos Moreira Leite
Professora Livre Docente do Departamento de Cirurgia, Disciplina de Urologia da
Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo. Chefe do Laboratrio de Investigao Mdica da Disciplina de Urologia da
Faculdade de Medicina da USP - LIM55.

Leonardo Oliveira Reis


Professor Assistente, Mestre e Doutor da
Diviso de Urologia Oncolgica da Faculdade de Cincias Mdias da Universidade de Campinas (Unicamp), SP.
Lcio Flvio Gonzaga Silva
Professor adjunto do Departamento
de Cirurgia da Universidade Federal do
Cear. Professor do Programa de Ps-graduao de Cirurgia da Universidade
Federal do Cear e de Oncologia Cirrgica da Escola Cearense de Oncologia do
Instituto do Cncer do Cear.
Milton Berger
Chefe do Servio de Urologia do Hospital das Clnicas de Porto Alegre, Professor
Adjunto da Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, Chefe do Departamento
de Cirurgia da Universidade Federal do
Rio Grande do Sul.
Renato Prado Costa
Mdico Urologista e Chefe do Servio da
Fundao e Hospital Amaral Carvalho,
Ja, SP.
Thiago Fagundes Nunes
Membro do Departamento de Uro-Oncologia da Sociedade Brasileira de
Urologia, Titular da Sociedade Brasileira
de Urologia, Urologista do Hospital Vera
Cruz, Campinas SP.

Sumrio
Rastreamento do cncer de prstata

11

Indicaes da bipsia de prstata

19

Patologia do cncer de prstata

25

Estadiamento do cncer de prstata

33

Tratamento do Cncer de Prstata Localizado

41

Tratamento das sequelas do tratamento (cirurgia e radioterapia)


Incontinncia Urinria e Disfuno ertil
49
Cancer de prostata localmente avanado

57

Tratamento de resgate aps cirurgia e radioterapia

63

Observao Vigilante

71

Tratamento do cncer de prstata metasttico

75

Preveno do cncer de prstata

85

Descrio da Metodologia
A reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz Laser e Hiperplasia Benigna da Prstata (HBP) foi realizada com a base de dados PubMed. A busca de recomendao de trabalhos clnicos utilizou
os critrios do Centro de Medicina Baseada em Evidncias de Oxford
Inglaterra, selecionando descritores (MeSH terms) agrupados de
acordo com os temas interessados em diferentes combinaes:
Palavras-chaves: cncer de prstata/patologia; disfuno ertil;
cncer de prstata/radioterapia; braquiterapia; cncer de prstata/quimioterapia; estadiamento de neoplasias; prostatectomia;
resseco transuretral da prstata; bipsia; antgeno prosttico
especfico; rastreamento
Grau de Recomendao:
Foram utilizados os seguintes critrios:
A Estudos experimentais ou observacionais de melhor
consistncia
B Estudos experimentais ou observacionais de menor
consistncia
C Relatos de casos (estudos no controlados).
D Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em
consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais.
Objetivo
Propor um documento atualizado sobre o cncer de prstata e suas
implicaes clnicas que proporcione aos urologistas, instituies
de sade e mdicos em geral fcil acesso informaes cientficas
para tomada de decises.
CONFLITO DE INTERESSE: no houve

Rastreamento
do cncer de prstata

Introduo

CaP no decorrer da vida, ou seja, aproximadamente 1 em cada 6 tero esta neoplasia4.


No Brasil, segundo o Instituto Nacional do
Cncer (INCA), espera-se mais de 52 mil casos novos de CaP em 2010.1

O uso disseminado do toque retal (TR)


e do antgeno prosttico especfico (PSA)
ocasionou um aumento na incidncia do
cncer de prstata (CaP). Entretanto um
dos maiores desafios com relao sua
deteco a imprevisvel histria natural,
que pode incluir desde tumores indolentes
at outros extremamente agressivos, gerando controvrsias com relao a: como e
quando diagnosticar e tratar os portadores
de CaP1. Um estudo baseado em autpsias
mostrou que aproximadamente, um em
trs homens aps 50 anos tem evidncia
histolgica de CaP, com at 80% destes tumores clinicamente insignificantes em grau
e tamanho2 (NE 2C GR B). Mesmo quando
diagnosticado clinicamente, o CaP ainda
a neoplasia mais comum em homens (excluindo o cncer de pele no-melanoma)
correspondendo a mais de 217.000 casos
novos esperados em 2010 nos Estados Unidos (EUA), significando 25% de todos os
tumores malignos diagnosticados no sexo
masculino, e mais de 32.000 indivduos
morrero em decorrncia da doena3. Em
torno de 16% dos homens nascidos hoje
nos EUA tem probabilidade de desenvolver

O dever de informar e compartilhar


a deciso de rastrear o CaP
Enquanto persistirem as dvidas e controvrsias sobre o rastreamento de CaP,
tico envolver os homens na tomada desta
deciso, informando-os sobre os aspectos
bsicos do rastreamento, riscos e potenciais benefcios. Devem ainda sentir-se
confortveis com sua opo de se rastrear
ou no5 (NE 5 GR D).

Aspectos emocionais
do rastreamento do CaP
Avaliaes gerais de ansiedade e stress
tm sido descritas para o rastreamento de
CaP, o que tambm poderia ser aplicado em
qualquer outra doena. Aps vrias formas
de avaliao (questionrios, escalas, medidas de cortisol, etc). Um estudo mostrou
aumento de ansiedade/stress (aumento de
cortisol) em homens rastreados6 (NE 2C
GR B), enquanto outros no associaram o

11

rastreamento ansiedade7-10 (NE 2A GR


B). Nota-se que existem poucas evidncias
de que o rastreamento do CaP aumente
significativamente os nveis de ansiedade
em relao populao geral, no entanto,
quando o PSA se torna elevado os nveis
de ansiedade dos rastreados tornam-se
mais elevados11.

idade, se o homem no tiver no mnimo 10


anos de expectativa de vida haveria baixo
potencial de beneficio com o rastreamento
(NE 5 GR D)20.

O papel do toque retal (TR)


O TR pode ser considerado desconfortvel e uma barreira pela populao, mas
ainda tem importncia no rastreamento
e no estadiamento, apesar de ser subjetivo e com variabilidade interpessoal entre
examinadores21. (NE 2C GR B). Faria et al.
mostraram na populao brasileira, com
mais de 17.500 homens rastreados, valor
preditivo positivo (VPP) do TR de 21% em
homens com PSA< 4,0ng/ml16. (NE 2C GR
B). Estes dados demonstram que apesar de
haver dvidas sobre o real papel do TR no
rastreamento de CaP, este exame pode aumentar a deteco de tumores em homens
com PSA baixo.

Faixa etria para rastreamento do CaP


A American Cancer Society recomenda
que homens recebam as informaes sobre
rastreamento e tomem a deciso de faz-lo
sempre que apresentarem uma expectativa
de vida de pelo menos 10 anos, iniciando
a partir dos 50 anos12, exceto em homens
da raa negra ou com parentes de primeiro grau (pai ou irmo) diagnosticados com
CaP, os quais deveriam comear aos 45
anos13 (NE 5 GR D). A American Urological Association e a National Comprehensive
Cancer Network indicam o incio do rastreamento a partir dos 40 anos de idade para
homens motivados14,15 (NE 5 GR D). Faria
et al16(NE 2C GR B) encontraram apenas
0,6% dos casos de CaP do estudo na faixa
etria entre 45 e 49 anos.
Indivduos da raa negra apresentam
maior risco de desenvolverem cncer de
prstata, tumores mais agressivos e mais
precoces3,17 (NE 3B GR B). Embora a
maioria dos casos de cncer de prstata
sejam espordicos, a presena de neoplasia familiar pode incorrer em doena mais
agressiva e em um maior risco de mortalidade, e alguns consensos levam isto em
considerao18 (NE 5 GR D).
Algumas entidades como U.S. Preventive Task Force no recomendam o rastreamento aps 75 anos19 (NE 5 GR D). Quando no se faz rastreamento de CaP aps 75
anos, reduz-se o nmero de superdiagnstico e super tratamento. Acima desta

Valor de corte do PSA


O PSA no cncer-especfico, e pode
elevar-se em outras doenas da prstata
como, por exemplo, hiperplasia prosttica
benigna (HPB), prostatites, isquemia e infarto prostticos, etc22. Na faixa etria do
rastreamento para CaP, em torno de 20%
dos pacientes com HPB tm PSA acima de
4 ng/ml23 (NE 3 GR B).
Desde que o PSA emergiu como teste
de rastreamento o valor abaixo de 4,0 ng/
ml foi aceito como normal24. (NE 2B GR
B). O estabelecimento de valor de corte
para o PSA significa a tentativa de garantir
a maior acurcia diagnstica25 .Entretanto,
dados da literatura mostraram que tumores de alto grau podem ser encontrados em
pacientes que fizeram bipsia de prstata
mesmo com PSA < 4,0 ng/ml e que tumores
diagnosticados com PSA entre 2,5 e 4,0 ng/
ml podem ser comparveis aos detectados

12

com valor deste teste entre 4 e 10 ng/ml26,


(NE 2A GR B), o que levou reduo do
valor de corte do PSA para 2,5 ng/ml em
alguns guidelines principalmente para homens mais jovens 15 abaixo de 60 anos27.
(NE 2C GR B). Alguns autores sugeriram
pontos de corte mais baixos para indivduos da raa negra, mas tais condutas no foram adotadas pela maioria dos consensos
de especialidades28.
Em resumo, cabe ao mdico avaliar o
valor de corte do PSA para cada homem individualmente. A fim de manter o diagnstico de tumores agressivos sem aumentar
demais o diagnstico de tumores indolentes. Para melhorar a especificidade do PSA,
pode-se utilizar alguns artifcios como: a
velocidade e a densidade do PSA, e a relao entre PSA livre e total (rPSAl/t).

a densidade de 0,15 foi considerado houve


perda em torno de 30% dos casos de CaP,
e no recomendam o uso deste parmetro
para rastreamento31 (NE 2C GR B).

Relao PSA Livre/Total


A relao percentual entre PSA livre e
PSA total (rPSAl/t), geralmente menor
em pacientes com CaP do que em pacientes com HPB e prostatite32. Dessa forma,
a rPSAl/t pode ser aplicada para melhorar
a especificidade do PSA. Aqueles homens
com rPSAl/t 15% tem maior deteco
de CaP em relao aqueles com valores >
15%, e com diferena estatisticamente significante32 (NE 2C GR B). A utilizao da
rPSAl/t em nveis de PSA entre 4,0 e 10,0
ng/ml melhora significativamente a especificidade do PSA em torno de 20% comparado com o uso somente do PSA total, e
um preditor independente para deteco
de CaP na bipsia inicial33 (NE 2C GR B)
Faria et al mostraram que a percentagem
de bipsias positivas para homens com
PSA 4,0 ng/ml foi de 38,6% e 52,7%, para
valores de rPSAl/t acima e abaixo de 15%,
respectivamente16 (NE 2C GR B).

Velocidade do PSA
A cintica do PSA tem sido muito valorizada nos ltimos anos para aumentar a especificidade deste teste. O aumento de PSA
acima de 0,75 ng/ml por ano parece estar
associado ao alto risco de CaP em homens
com PSA inicial entre 4 e 10 ng/ml. Porm,
valores da velocidade de elevao do PSA
de 0,4 ng/ml por ano podem ser usados
com PSA inicial abaixo de 4,0 ng/ml, principalmente em homens mais jovens29 (NE
2C GR B).

Intervalo ideal para o rastreamento


Apesar de existirem relatos de intervalo
anual ou bianual de rastreamento, o intervalo ideal para realizao do rastreamento
no esta claro. H evidencias de que homens com PSA inicial muito baixo (ex. <1,0
ng/ml) raramente apresentaro indicao
de bipsia prosttica em dois ou quatro
anos. No entanto, os tumores diagnosticados com aumento rpido de PSA costumam
estar associados a uma maior taxa de mortalidade e podem ter sua chance de cura
comprometida em intervalos de seguimento mais longos34-35. A National Comprehensive Cancer Network norte-americana sugere

Densidade do PSA
A relao entre valor do PSA e o tamanho
da prstata tambm pode ser usada para
melhorar a especificidade do teste. Gustafsson et al. observaram que o valor preditivo positivo (VPP) para densidade do PSA
foi 14% e 22% quando este ndice foi maior
que 0,15 e 0,20, respectivamente30 (NE 2C
GR B). Por outro lado, Lujan et al. evidenciaram que quando um valor de corte para

13

que os indivduos de descendncia Afro-Americana, com histria familiar de cncer de prstata ou com PSA inicial >1,0 ng/
ml devem seguir realizando PSA e toque retal anualmente36 (NE 5 GR D).
A periodicidade do teste com PSA e
toque retal motivo de discusso, mas a
maioria dos consensos sugere testes anuais
aps certa idade. No entanto, deve-se levar
em considerao vrios fatores de risco,
como faixa etria, raa, histria familiar,
nveis iniciais de PSA, velocidade do PSA,
entre outros fatores37 (NE 5 GR D).

Para determinar a eficcia do rastrea-

mento de CaP so necessrias evidncias


de grandes trabalhos randomizados e controlados e dentre estes os mais importantes na literatura so o estudo europeu (European Randomized Study of Screening for
Prostate Cancer ERSPC) e o estudo norte-americano (Prostate, Lung, Colorectal, and
Ovarian Cancer Screening PLCO). O resultado do ERSPC com seguimento mdio
de nove anos verificou reduo relativa de
20% na mortalidade especfica por CaP42,
porm quando o mesmo estudo fez o ajuste
por contaminao (homens que j tinham
feito o PSA antes de entrar no estudo) e
por homens que no atenderam a convocao, a estimativa da reduo de mortalidade aumentou para 31%43. O PLCO, com
seguimento mdio de 11,5 anos mostrou
que apesar do aumentado de 22% no nmero de diagnsticos de CaP em relao
ao grupo controle, no houve reduo no
ndice de mortalidade cncer especfica.
Porm, vrias crticas como a alta taxa de
contaminao (44% para PSA e 53% para
TR), o curto tempo de seguimento e o nvel mais elevado do valor de corte do PSA
(4.0 ng/ml) em relao ao estudo europeu
so pertinentes. A contaminao no estudo
europeu foi varivel nos diferentes pases
(de 6,7% a 36,7%), e teve ndices menores
que o estudo norte-americano44. Faria et al.
mostraram que no Brasil, o perfil populacional dos homens que j haviam feito rastreamento de CaP prvio em 6 estados foi
em torno de 30%, mais aproximada aos ndices do estudo europeu16. Em longo prazo
de seguimento, os resultados de mortalidade deste estudo poderiam se assemelhar ao
estudo realizado na Europa.
Apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de diagnstico de tumores
em estadio mais inicial, reduzir incidncia

Outros marcadores
Com os avanos nas pesquisas em biologia molecular nos ltimos anos, houve
um aumento no nmero de marcadores
para potencializar o rastreamento para
CaP. Existem muitos estudos analisando
diferentes marcadores tanto sricos quanto urinrios38. Marcadores de DNA, RNA e
protenas coletados na urina (ex. PCA3) podero no futuro melhorar a acurcia de deteco do CaP evitando bipsias desnecessrias e identificando melhor os candidatos
ao tratamento curativo39.

Qual o impacto do rastreamento


de CaP sobre mortalidade?
O estudo de Etzioni et al. verificou, atravs de modelo matemtico observacional,
o declnio na incidncia de metstases
distncia e a reduo de mortalidade aps
incio da era do PSA40.
Bartsch et al. notaram uma diminuio
da mortalidade especfica por CaP aps
rastreamento populacional baseado em
PSA no estado austraco do Tirol, com a
poltica de disponibilidade sem custo deste exame em comparao com outras regies da ustria onde o rastreamento no
era disponvel41.

14

de metstase e melhorar as chances de


cura, ainda no est claro o seu impacto
na reduo de sobrevida geral e sobrevida especfica da doena45 (NE 1A GR A),
ento aguardamos maior tempo de seguimento dos estudos randomizados ainda
em andamento.

pelos critrios de Epstein46. A ocorrncia


de tumores insignificantes varia na literatura, de 9% a 25% dependendo da definio e do estudo em questo. Por exemplo,
incidncias de 12% foram notadas pelo estudo da Washington University, 25% pelo
de Baylor e 24% pela Johns Hopkins47. (NE
2A GR B). Faria et al. encontraram uma
incidncia de 13,5% de tumores indolentes
em rastreamento brasileiro16.
Embora a possibilidade de super-diagnstico e super-tratamento seja
real para qualquer doena descoberta
atravs de rastreamento, cabe aos mdicos, em especial aos urologistas a responsabilidade de aplicar os critrios de baixa
agressividade em cada cncer detectado, a
fim de categorizar e discutir com o paciente a melhor teraputica.

Superdiagnstico e Supertratamento
O rastreamento de CaP proporciona

aumento no nmero casos diagnosticados em relao ao grupo controle, porm


a mortalidade de grande parte destes homens se deve a causas no oncolgicas45.
Alguns tumores descobertos pelo rastreamento com baixo potencial de agressividade so chamados de tumores indolentes ou insignificantes, mostrando-se
como tumores de muito baixo volume

Recomendaes
tico informar sobre os aspectos bsicos do rastreamento: riscos e
potenciais benefcios.

NE 5 - GR D

recomendada em homens com expectativa de vida mnima de 10


anos, iniciando aos 50 anos. Homens da raa negra ou com parentes de
primeiro grau (pai ou irmo) com CaP, devem comear aos 45 anos.

NE 2A - GR B

Acima de 75 anos, se o homem no tiver no mnimo 10 anos de


expectativa de vida, haver baixo potencial de beneficio com o
rastreamento.

NE 5 - GR D

O toque retal ainda tem importncia no rastreamento e no


estadiamento, apesar de ser subjetivo e com variabilidade interpessoal
entre examinadores.

NE 2C - GR B

A literatura aponta o valor de corte de PSA de 4,0 ng/ml. Porm,


tumores de alto grau podem ser encontrados com PSA < 4,0 ng/ml. O
corte do PSA pode ser reduzido para 2,5 ng/ml em homens abaixo de
60 anos. E cabe ao mdico avaliar o valor de corte do PSA para cada
homem individualmente.

NE 2C - GR B

O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml/ano est associado ao risco


de CaP, e valores da velocidade do PSA de 0,4 ng/ml/ano podem ser
usados em homens mais jovens.

NE 2C - GR B

15

Homens com PSA inicial muito baixo raramente apresentaro


indicao de bipsia prosttica em dois ou quatro anos. Indivduos
de descendncia Afro-Americana, com histria familiar de cncer de
prstata ou com PSA inicial >1,0 ng/ml devem seguir realizando PSA e
toque retal anualmente

NE 5 - GR D

Apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de diagnstico de


tumores em estadio mais inicial, reduzir incidncia de metstase e
melhorar as chances de cura, ainda no est claro o seu impacto na
reduo de sobrevida geral e sobrevida especfica da doena.

NE 1A GR A

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18

Indicaes da
bipsia de prstata

Introduo

Um toque retal suspeito indicao absoluta para a bipsia. Em 18% dos pacientes o
diagnstico feito somente com alterao
ao toque2 (NE 1A GR A). Alm disso, o valor preditivo positivo de um toque retal suspeito varia conforme o valor do PSA sendo
5, 14 e 30% em homens com PSA entre 0 a
1.0, 1.1 a 2.5 e 2.6 a 4.0 ng./ml, respectivamente3 (NE 1B GR A). Ndulo detectado
atravs do US transretal (USTR) no deve
ser considerado isoladamente como indicao de bipsia.

O diagnstico do cncer de prstata


(CaP) era feito inicialmente atravs da bipsia de prstata realizada com agulha de
Vim Silvermann digitalmente dirigida ao
ndulo prosttico. Com o advento do ultrassom (US) e seu emprego transretal em
1981, os ndulos no palpveis puderam
ser biopsiados com agulhas apropriadas.
Entretanto, o estudo propondo a bipsia
com seis punes na linha para-sagital,
sistemtica, revolucionou a tcnica de bipsia para o diagnstico do CaP. Esta tcnica ficou conhecida como bipsia sextante1 (NE 4 GR C). A necessidade de bipsia
da prstata deve ser determinada baseada
no nvel do antgeno prosttico especfico
(PSA) e/ou suspeita pelo toque retal. A idade biolgica do paciente, comorbidades,
histria familiar e as consequncias teraputicas tambm devem ser consideradas
na indicao da bipsia.

Antgeno prosttico Especfico PSA


As elevaes nos nveis de PSA como

varivel independente so o melhor preditor de cncer quando comparamos com o


toque retal e o USTR 4 (NE 1A GR A). At
45% dos diagnsticos so feitos somente
com alteraes no PSA 2.
Existem diferentes kits comercialmente
disponveis para medir o PSA e existem diferenas entre eles e por isso importante
que sua calibragem seja conforme os padres da OMS5 (NE 3A GR B).
O PSA deve ser colhido de preferncia com 4 horas de jejum, na ausncia de
infeco do trato urinrio e evitando na

Toque Retal
A maioria dos tumores da prstata so
localizados na zona perifrica e podem ser
detectados atravs do toque retal quando o
volume tumoral maior ou igual a 0.2 ml.

19

vspera manipulaes prostticas. Quanto maior o valor do PSA maior o risco de


CaP como mostra a tabela abaixo6 (NE 2A
GR B):

exceder 0.4 ng/ml/ano9 (NE 2B GR B).


densidade do PSA (PSAd) > 0.15 sugere
CaP (clculo dividindo o PSA pelo volume prosttico mensurado pelo ultra-som transretal)10 (NE 2A GR B).

Risco CaP em paciente


com PSA < ou = 4.0 ng/ml

Portanto a deciso de realizar uma bipsia de prstata deve ser inicialmente


avaliada com base nos resultados do toque
retal e PSA, mas deve tambm levar em
conta mltiplos fatores, entre eles: relao
PSA livre/total, idade, velocidade do PSA,
densidade do PSA, histria familiar, etnia,
histria de bipsia prvia e comorbidades11
(NE 5 GR D).

Nvel do PSA (ng/ml) Risco de CaP (%)



0 a 0.5
6.6

0.6 a 1.0
10.1

1.1 a 2.0
17.0

2.1 a 3.0
23.9

3.1 a 4.0
26.9

Catalona et al. demonstraram que


com PSA entre 2.5 e 4.0, 50% dos indivduos progrediram com PSA > 4.0 em 4
anos e 1/3 destes apresentaram elevao
rpida do PSA e um tumor extenso. O
valor exato para a realizao de bipsia
de prstata ainda no foi determinado
mas valores maiores que 2.5 ng/ml so
usualmente empregados em indivduos
abaixo de 60 anos7 (NE 2B GR B).
Ento, algumas modificaes na avaliao do PSA foram sugeridas com a inteno de melhorar a especificidade no
diagnstico precoce do CaP:

Bipsia Prstata
Tcnica da Bipsia
A bipsia guiada por US o padro-ouro e, embora a via transretal seja usada
na maioria das vezes a via transperineal
tambm pode ser utilizada. O ndice de deteco so comparveis12 (NE 1B GR A).
Alm disso, o acesso perineal muito til
em situaes especiais como aps amputao do reto. O toque retal deve, idealmente,
preceder o exame com US;

relao PSA livre/total: foi usada para

estratificar o risco de CaP quando PSA


est entre 4 e 10 ng/ml mostrando que
quanto menor esta relao, maior o risco de CaP. Estudo demonstrou CaP em
56% dos pacientes com relao < 0.10 e
somente em 8% dos homens com relao > 0.258 (NE 2A GR B).

Antibioticoterapia: apesar de existirem

velocidade do PSA total > 0.75 ng/ml

Preparo intestinal: foi utilizado siste-

(variao anual do nvel srico do PSA


total de preferncia colhido com o mesmo kit). Quando o PSA est entre 2.5
e 4.0 ng/ml sua velocidade no deve

maticamente no passado, no indispensvel na atualidade14 (NE 3B GR B).

trabalhos demonstrando maior resistncia bacteriana, a ciprofloxacina


ainda a droga de escolha (oral na dosagem de 500 mg a cada 12 horas, iniciando uma hora antes do procedimento e
uso por 3 dias)13 (NE 1B GR A).

Anestesia: o bloqueio peri-prosttico

20

guiado com USTR muito utilizado e


no h diferena se o bloqueio apical
ou basal15 (NE 1B GR A). Instilao intrarretal de anestsico local bem inferior infiltrao peri-prosttica e a utilizao de sedao tambm muito utilizada e oferece conforto para o paciente
e facilita a execuo pelo mdico16 (NE
1B GR A).

bipsias devem ser realizadas para casos


selecionados devido sua baixa positividade e maiores ndices de complicaes19
(NE 2B GR B).
No h consenso quanto ao exato nmero de fragmentos na re-bipsia, entretanto, mais da metade dos diagnsticos
foi feita nos novos fragmentos, alm das
sextantes. A coleta de mais fragmentos
(bipsia estendida ou de saturao), alm
de aumentar a chance de positividade,
fornece melhores dados sobre a extenso
extracapsular20 (NE 2B GR B).
O momento ideal de uma re-bipsia
incerto e depende do resultado histolgico
da primeira bipsia e do nivel de suspeita
de CaP (PSA bem alto ou em rpida elevao, toque retal suspeito, histria famliar).
Recomenda-se, preferencialmente, realizar a nova bipsia aps pelo menos seis
semanas da anterior. No h maior ndice
de complicaes quando seguidas tais recomendaes21 (NE 2B GR B).

Nmero de fragmentos: um total de 12

fragmentos representativos de toda a


glndula, incluindo sistematicamente
as faces postero-laterais dividindo em
3 regies (base, mdio e pice) e das
reas suspeitas quando estas identificadas pelo toque ou USTR. Utilizando
o nomograma de Viena (correlao com
idade e volume prosttico) o ndice de
deteco passou a 36.7% comparado
com 22% na primeira bipsia no grupo
controle17 (NE 3B GR C).
Complicaes:

PIN: a neoplasia intra-epitelial prost-

Complicaes das bipsias


de prstata18
Complicaes
Hemospermia
Hematria
Sangramento retal
Prostatite / Epididimite
Febre / Urosepse

tica (PIN) no deve ser mais considerada isoladamente como indicador de


re-bipsia22 (NE 2B GR B).

% bipsias
37.4
14.5
2.2
1.7
1.1

ASAP: as alteraes na bipsia com-

patvel com proliferao atpica de pequenos cinos (ASAP) continuam a estar associado com risco maior de CaP
(at 40% positividade na re-bipsia) e
so indicativos de re-bipsia. Deve-se
colher fragmentos principalmente da
regio anteriormente diagnosticada
como ASAP22 (NE 2B GR B).

Re-Bipsia
Embora a maioria dos tumores seja detectada na 1 bipsia, 70 a 80% dos pacientes deixam dvidas quando esta resulta
negativa. Djavan et al. demonstraram que
com PSA entre 4 e 10 ng/ml a positividade da 1 a 4 bipsia vai decrescendo (22%,
10%, 5% e 4%) demonstrando que a 3 e 4

Ressonncia Nuclear Magntica: se per-

siste a suspeita clnica de CaP mesmo


com bipsias negativas podemos utilizar
da Ressonncia Nuclear Magntica com

21

Resseco Transuretral
da Prstata (Rtup)

espectroscopia para tentar identificar


reas suspeitas com sensibilidade de 86%
e especificidade de 94% para identificar
focos de cncer > 0.5 ml23 (NE 2C GR B).

O uso da RTUP para diagnstico deve


ser considerado nos casos de bipsias
repetidas negativas com persistncia de
elevao no PSA e/ou toque suspeito em
pacientes com sintomas obstrutivos (suspeita tumor na zona de transio), apesar
do seu baixo ndice de deteco de aproximadamente 8%25 (NE 2A GR B).

Bipsia da Zona de Transio


Apresenta uma baixa taxa de deteco
(1.8%) e no melhora a positividade das re-bipsias e portanto no deve ser realizada24 (NE 2C GR B).

Recomendaes
INDICAES DE BIPSIA

presena de ndulo prosttico detectado no toque retal

NE 1A GR A

nveis elevados de PSAt (acima de 4.0 ng/mL) e velocidade >0.75


ng/ml/ano

NE 2A GR B

indivduos mais jovens (abaixo dos 60 anos) com PSAt acima de


2.5 ng/ml e velocidade do PSA > 0.4 ng/ml/ano

NE 2C GR B

densidade do PSA (PSAd > 0.15)

NE 2C GR B

INDICAES DE RE-BIPSIA

PSA persiste em elevao seguindo os critrios anteriormente


citados da cintica do PSA

NE 1A GR A

Proliferao atpica de pequenos cinos (ASAP) na bipsia anterior

NE 2B GR B

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24

Patologia do
cncer de prstata

Bipsia de prstata

do bloco de parafina para que seja possvel


a realizao de tcnicas complementares
(imuno-histoqumica) se necessrio.

1. Envio do material de bipsia Os frag-

mentos devem ser enviados em frascos


separados designando a sua localizao.
Devem ser colocados imediatamente em
frascos contendo formol a 10% evitando o
seu ressecamento. A marcao com tinta
nanquim da sua poro perifrica desnecessria, pois no auxilia a identificao do
comprometimento do tecido extraprosttico pela neoplasia.

Achados
Neoplasia intraepitelial prosttica (PIN)
O patologista deve descrever apenas a
neoplasia intraepitelial de alto grau que
a nica leso reconhecidamente pr-maligna da prstata. O nmero de fragmentos
comprometidos pela leso tem sido descrito por alguns autores como importante
pois se relaciona com diagnstico de cncer em re-bipsias2. Este diagnstico feito em 4 a 16% dos casos e o diagnstico de
cncer em bipsia repetida tem sido descrito em 13 a 25%3,4 (NE 3B GR B ). Alguns
autores argumentam que esses nmeros
so significativos enquanto outros acham
irrelevantes, pois essas propores so
semelhantes quelas encontradas aps
uma bipsia de caractersticas benignas.
O exame imuno-histoqumico (IH) nessas
ocasies desnecessrio, pois na grande
maioria das vezes o diagnstico claro e
no necessita de exames complementares
diferentemente da proliferao de pequenos cinos (ASAP).

2. Exame macroscpico Deve ser descri-

to o tamanho de cada fragmento, pois existe uma correlao entre a extenso do fragmento e o encontro do carcinoma1. O patologista deve acondicionar um fragmento
por bloco garantindo que ele esteja o mais
plano possvel na superfcie para que no se
deixe examinar nenhuma de suas pores.
Se forem enviados vrios fragmentos em
um mesmo frasco, recomenda-se que cada
bloco contenha no mximo 3 fragmentos.
3. Exame microscpico Trs nveis de-

vem ser representados em cada lmina, porm deve-se evitar um desgaste excessivo

25

Proliferao atpica de pequenos cinos


(ASAP) No uma entidade em si e alguns
preferem a denominao de glndulas atpicas, suspeito para cncer, malignidade
no pode ser definitivamente excluda.
Trata-se de leso suspeita para o diagnstico de cncer cujos critrios histolgicos
so insuficientes para concluso definitiva.
Existem diversos mimetizadores de cncer
ou o tumor pode estar escassamente representado na bipsia. Nesses casos obrigatria a realizao do exame IH com uso de
marcadores das clulas basais. A glndula
normal, no tumoral tem uma camada de
clulas secretoras e uma camada de clulas
basais que expressam citoqueratina de alto
peso molecular e protena p63. A glndula
tumoral no possui a camada basal, assim
no existe a marcao, o que auxilia enormemente o patologista na definio do
diagnstico. Em estudo recente demonstramos que aps a IH o diagnstico possvel de ser concludo em mais de 70% das
vezes, evitando uma re-bipsia5. Todos os
pacientes com diagnstico de ASAP devem
sofrer uma re-bipsia caso o patologista
mantenha este diagnstico mesmo aps o
exame IH. Neste caso o achado de cncer
na re-bipsia gira em torno de 40 a 50% e
feito geralmente na primeira re-bipsia3,7
(NE 1A GR A).

arbicos e o resultado da soma est a frente


dos nmeros que compe a equao entre
parnteses. O primeiro nmero o mais representado na lmina e o segundo o padro
secundrio. O ltimo consenso da International Society of Urologic Pathology (ISUP)
valoriza o grau mais grave na bipsia tentando evitar a subgraduao, uma ocorrncia frequente. Assim uma bipsia que
tenha um padro primrio 3 com uma poro menor, porm significativa 4 deve ser
considerado 7 (4 + 3). Da mesma forma se
houver um padro 5 mesmo que pequeno
ele deve ser parte da soma como o padro
secundrio8,9 (NE 1A GR). O grau de Gleason informado mesmo em tumores muito pequenos. Quando o tumor est presente em apenas 1 fragmento de bipsia o grau
de Gleason deve ser dobrado. Alguns recomendam a avaliao do Gleason em cada
fragmento individual enquanto outros
consideram um Gleason final aps o exame de todos os fragmentos. Estudo recente
mostra que essa segunda anlise se correlaciona melhor com os achados da prostatectomia radical10. Entretanto, tem-se discutido a terapia focal que trataria o tumor
ndice, ou seja, aquele com maior grau de
agressividade. Desse modo se houver um
tumor bilateral com um componente bem
diferenciado em um dos lobos da prstata,
essa informao deve ser dada. Adenocarcinomas grau 2 a 4 so extremamente raros
na bipsia de prstata e devem ser analisados com extrema precauo. A segunda
informao importante a quantificao
do volume tumoral. Esta deve ser dada em
nmero ou porcentagem de fragmentos
positivos em relao ao total de fragmentos de bipsia. Deve ser informada a extenso daquele fragmento mais acometido
por tumor e por fim a mdia aritmtica da
porcentagem total de tumor em todos os

Cncer O cncer de prstata diagnosticado em 1/4 a 1/3 das bipsias. O fator


prognstico mais importante a graduao histolgica de Gleason. Baseia-se em
um escore onde so considerados os dois
padres predominantes que resultam uma
soma. So cinco padres nomeados de 1
a 5 que resultam em uma somatria de 2
a 10, sendo o 2 o mais bem diferenciado e
o 10 o menos diferenciado e mais agressivo. O grau de Gleason dado em nmeros

26

fragmentos analisados. Todas essas medidas se relacionam com o estadiamento e


comportamento do tumor. Alguns autores
informam o volume tumoral em milmetros11,12,13 (NE 2B GR B). A terceira informao a presena ou ausncia de invaso
perineural. Este achado encontrado por
volta de 20% dos casos de cncer e se correlaciona com tumor no rgo-confinado
e com recidiva bioqumica14 (NE 3B GR B).

glandulares e o aspecto espiculado das


glndulas. O patologista deve procurar o
padro infiltrativo das glndulas podendo
ainda lanar mo da imuno-histoqumica
com o uso dos marcadores das clulas da
camada basal que estaro presentes no tecido benigno e ausentes no adenocarcinoma. Alguns autores advogam que o escore
de Gleason no seja informado quando
existem alteraes actnicas afetando o tumor recorrente15 (NE 2B GR B).

Outros achados Existe uma srie de outros achados que no tem significado clnico, mas so referidos, pois, de algum modo
podem contribuir com algumas anormalidades nos nveis de PSA ou toque suspeito de cncer. Assim atrofia, hiperplasia
ps atrfica, inflamao ou prostatite so
alguns achados que so descritos pelo patologista mas no tm nenhum significado
clnico conhecido. Um diagnstico que no
deve ser confundido com ASAP a adenose
ou hiperplasia adenomatosa atpica. Essa
uma leso benigna que no necessita de
estudos especiais.

Patologia do espcime cirrgico (prostatectomia radical)


1. Processamento da pea cirrgica A

avaliao da pea tem como objetivo a


caracterizao da gravidade da neoplasia
onde devem ser analisados com cuidado
o grau de diferenciao histolgica, o estadiamento e o status das margens. A incluso
de toda a prstata para estudo histolgico
no prtica de rotina devido aos custos
elevados e alguns estudos j demonstraram
que a avaliao de cortes intercalados ou a
anlise de toda a zona perifrica e parcial
da zona central se equivalem a incluso de
todo o espcime16. Devem ser descritos o
tamanho, o peso e o volume da prstata depois de amputadas as vesculas seminais. A
glndula deve ter suas margens pintadas
com tinta nanquim para a anlise de comprometimento das margens. Devem ser
representadas as margens do colo vesical e
pice da prstata na forma de cone e aps a
separao dos lobos direito e esquerdo tendo como guia a uretra, cortes transversais
da glndula so realizados e includos em
cassetes separados. As vesculas seminais
so cortadas longitudinalmente, garantindo a incluso de toda a zona mais proximal,
de implantao na glndula, mais comumente comprometida pelo carcinoma. Em

Bipsia de prstata ps-radioterapia A


recidiva local do cncer de prstata ps-radioterapia deve ser demonstrada por
bipsia antes da introduo de terapia de
salvamento. No se recomenda a bipsia
em perodo inferior a 24 meses, pois 30%
das bipsias positivas realizadas nos primeiros 12 meses tornam-se negativas aos
24 meses. A bipsia de prstata realizada
na suspeita de recidiva ps-radioterapia
tem peculiaridades morfolgicas importantes que devem ser salientadas para que
se evitem resultados falso-positivos. Anormalidades desencadeadas pela ao da
radiao podem confundir o patologista
sendo as mais caractersticas a exuberante atipia citolgica das clulas epiteliais

27

relao aos linfonodos, o exame de congelao desnecessrio, pois o ndice de positividade de apenas 0,5%. O patologista
deve dissecar os linfonodos em meio a gordura e separadamente incluir todo o tecido
adiposo restante onde existem linfonodos
no identificados macroscopicamente, garantindo assim uma tima avaliao da linfadenectomia obturadora17.

que a avaliao da porcentagem se relaciona mais com o comportamento da doena


do que o volume em centmetros cbicos.
O patologista pode estimar o volume do tumor durante a avaliao microscpica das
lminas, mas recomenda-se a marcao
com tinta para uma anlise mais correta. A
falta de marcao costuma superestimar o
volume. A informao seguinte o comprometimento das margens. O colo vesical
raramente comprometido por tumor, sendo as margens mais frequentemente positivas aquelas laterais e o pice da prstata.
Uma margem lateral positiva no muda o
estadiamento do tumor, no sendo considerado um tumor pT3a. Este estdio s
considerado quando existe franca invaso
do tecido adiposo extra prosttico. O tumor
confinado com margem positiva denominado pT2+. Para afirmar a positividade da
margem cirrgica o patologista deve ver o
tumor marcado com a tinta nanquim. Alguns estudos tm mostrado que a extenso
em milmetros da margem comprometida,
assim como o grau de Gleason nessa regio
tem significado prognstico23,24 (NE 4 GR
4). Assim sugere-se que essas informaes
sejam relatadas no laudo. Em relao ao
estadiamento TNM houve uma mudana
na edio recente sendo que o comprometimento microscpico da margem do
colo vesical considerada como doena
pT3a em substituio a pT4 da metodologia anterior25,26 (NE 1B GR A). A presena
de invaso perineural na pea cirrgica
achado comum e no tem significado prognstico. A invaso vascular fator de mau
prognstico. As vesculas seminais so consideradas invadidas quando o tumor infiltra francamente seu tecido fibromuscular
caracterizando um tumor pT3b. Caso haja
tumor na adventcia da vescula seminal ela
considerada negativa e o tumor estadiado

2. Exame microscpico De novo o pa-

rmetro prognstico mais importante o


grau histolgico de Gleason. Do mesmo
modo so considerados os padres primrio e secundrio que compem uma soma.
Muitos consideram importante a proporo do componente mais indiferenciado,
assim essa informao deve ser fornecida
pelo patologista. Em estudo conduzido por
Stamey et al. observou-se que para cada incremento de 10% do padro 4 de Gleason
havia um igual decrscimo da sobrevida
livre de recidiva bioqumica (SLRB). Deste
modo um paciente com carcinoma Gleason
6 (3 + 3) sem nenhum componente 4 teria
100% de SLRB em 10 anos enquanto um
Gleason 6 (3 + 3) com 10% de padro 4 teria 90% e assim sucessivamente18. Tambm
deve ser informada a presena do padro
tercirio de Gleason. A presena de 5% de
um padro indiferenciado, 5 de Gleason
torna um tumor Gleason 7 agressivo, com
comportamento semelhante aos tumores
Gleason 819 (NE 3A GR B). Uma proposio
recente considerar a presena deste componente tercirio no momento de anlise
dos nomogramas sendo, por exemplo, um
adenocarcinoma de Gleason 6 (3 + 3) com
um componente tercirio 4 considerado
6,520. O segundo parmetro prognstico o
volume tumoral, que pode ser avaliado em
porcentagem ou centmetros cbicos.21,22
(NE 3B GR B). Estudos recentes mostram

28

pT3a. Em relao aos linfonodos as evidncias sugerem que o tamanho da metstase


tem relao com o prognstico, assim o
patologista deve informar o seu tamanho
em milmetros. Adenocarcinoma identificado em meio ao tecido adiposo includo
deve ser considerado N+17. obrigatria a
classificao pTN no laudo antomo-patolgico, sendo dispensvel a denominao
MX na no comprovao de doena metasttica a distncia26. Informaes adicionais
podem ser fornecidas como o tipo histolgico se diferente do adenocarcinoma

convencional (ductal, mucinoso, anel de


sinete, pequenas clulas, basal etc.) e a presena de invaso vascular.
1. Recomendaes referentes ao

processamento da bipsia de prstata


Enviar fragmentos em formol 10% em
frascos separados, designados quanto a
sua localizao
Incluir no mximo 3 fragmentos em cada
bloco de parafina.
Representar 3 nveis de corte em cada
lmina

2. Recomendaes referentes ao relatrio antomo-patolgico da bipsia de prstata


Achados

Descrio e recomendao

Cncer
Graduao de Gleason

Grau de
recomendao
A
B

Nmero de fragmentos acometidos, proporo de


comprometimento de cada fragmento individual,
proporo total de tumor em todos os fragmentos
Tipo histolgico quando no convencional
(pequenas clulas, ductal, aspecto em anel de
sinete, mucinoso, sarcomatide, basal).
Presena ou ausncia de invaso perineural
Localizao e distribuio do tumor
Benigno

Atrofia, inflamao crnica, inflamao aguda,


granuloma, adenose (hiperplasia adenomatosa
atpica). Ausncia de malignidade.

Neoplasia
intraepitelial
de alto grau
(PIN)

Nmero e localizao dos fragmentos


comprometidos.
Obs. No se relata neoplasia intraepitelial de baixo
grau. No isoladamente indicao de re-bipsia.

Glndulas
atpicas
suspeitas para
o diagnstico
de cncer
(ASAP)

Nova bipsia em 3 a 6 meses

O patologista deve informar o local da leso


Uso da tcnica imuno-histoqumica na tentativa
de definir o diagnstico, evitando a agresso e os
custos de uma nova bipsia

29

3. Recomendaes referentes

O colo vesical e pice da prstata


devem ser analisados separadamente e
includos na forma de cone
As vesculas seminais devem ter
includa sua rea de insero na
prstata
Alm da incluso dos linfonodos
dissecados deve ser colocado todo
o tecido adiposo enviado como
linfonodos da fossa obturadora

ao exame macroscpico
e processamento do espcime
cirrgico da prostatectomia radical
A incluso de toda a prstata
prefervel para avaliao das variveis
de importncia prognstica
Toda superfcie da prstata deve ser
pintada com tinta nanquim para
avaliao das margens cirrgicas

4. Recomendaes referentes a patologia do cncer de prstata no espcime


de prostatectomia radical.
Caractersticas

Descrio e recomendao

Graduao histolgica

Escore de Gleason
- Informar o padro de Gleason primrio,
secundrio

Grau de
recomendao

Informar a presena de Gleason tercirio


- A informao das porcentagens dos
diferentes padres opcional
- A informao das porcentagens dos
diferentes padres opcional

TNM2010

Local
Extenso

Escore de Gleason na rea de margem


positiva

Volume tumoral

Porcentagem de tumor, volume em


centmetros cbicos ou a avaliao da
maior extenso do tumor em centmetros.

Localizao do tumor

Multicentricidade e lobo
predominantemente comprometido

Comprometimento
de linfonodos da fossa
obturadora

Nmero de linfonodos comprometidos

Maior extenso de tumor em centmetros

Modo de comprometimento das vesculas


seminais

Estadiamento
patolgico
Comprometimento de
margens cirrgicas

Vesculas seminais

30

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32

Estadiamento
do cncer de prstata

Introduo

No h relao direta entre os nveis


sricos de PSA e o estgio clnico e patolgico do tumor (3-5). Uma combinao
de nveis sricos de PSA, pontuao de
Gleason na bipsia e TR tem provado ser
mais til na predio do estdio patolgico final do que os parmetros individuais
isoladamente6 (NE 2 GR B).
A relao PSA livre/total pode predizer
estdio patolgico favorvel em um subgrupo de pacientes onde TR normal e o
PSA total 4,1-10,0 ng/mL7.

A avaliao da extenso do cncer de


prstata (CaP) deve ser individualizada e
normalmente utiliza exame de toque retal
(TR), dosagem de antgeno prosttico especfico (PSA), o padro de Gleason, o nmero
de fragmentos positivos e a porcentagem da
amostra envolvida pelo cancer na bipsia.
Cintilografia ssea, complementada com a
tomografia computadorizada (TC) ou ressonncia magntica (MRI) e radiografia do
trax esto indicados em situaes especficas nas quais seus resultados influenciaro
diretamente a deciso de tratamento1.

Ultra-sonografia trans-retal (USTR)


O mtodo mais comumente utilizado para
a visualizao da prstata USTR. No entanto, apenas 60% dos tumores so identificados
com USTR. A combinao de TR e USTR pode
detectar CaP T3a com mais preciso do que
qualquer mtodo isolado8 (NE 2 GR B).
USTR no capaz de determinar a extenso do tumor com preciso suficiente
para ser recomendada para uso rotineiro.
Cerca de 60% dos tumores pT3 no sero
detectados no pr-operatrio por USTR9
(NE 3 GR B).
Ultra-som tridimensional (US-3D)
um mtodo no-invasivo que reproduz

Estadio tumoral (T)


Na avaliao do estgio do tumor local
a distino entre doena intracapsular (T1T2) e extracapsular (T3-T4) tem o impacto
mais profundo sobre as decises de tratamento. TR subestima a extenso do tumor,
uma correlao positiva entre TR e estgio
patolgico do tumor ocorre em torno de
50% dos casos2 (NE 3 GR B). No entanto,
exames mais detalhados (imagem) so recomendados somente em casos selecionados, quando afetam diretamente a deciso
de tratamento.

33

imagens do volume total de estruturas slidas, com uma acurcia de 91%.10 Maior sensibilidade para a deteco do cncer tem sido
obtida com a adio de Doppler colorido e
contraste: a presena ou ausncia de vasos
que atravessam a cpsula prosttica podem
determinar extenso extracapsular (EEC),
sendo considerado um sinal preditivo significativo11,12.
A diferenciao entre os tumores T2 e T3
no deve ser baseada apenas em USTR, pois
amplamente operador dependente,13,14
alm de no se ter demonstrado superioridade ao TR na predio de doena rgo-confinada15,16. Invaso das vesculas seminais (IVS) fator preditivo de recidiva local
e doena distncia e sua bipsia pode ser
utilizada para aumentar a preciso do estadiamento pr-operatrio,17 reservada para
pacientes com um risco substancial de invaso das mesmas, quando pode modificar a conduta (estadio clnico > T2a, PSA >
10ng/mL)18,19 (NE 3 GR C).
Pacientes com qualquer uma das bipsias
da base prosttica positiva para cncer so
mais propensos a ter bipsia de vescula seminal positiva20 (NE 3 GR B).
O escore de Gleason da bipsia, nvel srico de PSA e o estdio clnico so preditores
independentes de caractersticas patolgicas adversas aps a prostatectomia radical
(PR). Dentre os parmetros analisados na bipsia prosttica, o percentual de tecido com
cncer preditor de margens cirrgicas positivas, IVS e doena no rgo-confinada21
(NE 3 GR C).
Um aumento do nmero de fragmentos
de bipsias com tumor prev independentemente EEC, margem cirrgica e invaso dos
linfonodos22 (NE 3 GR C).
Pode ser til correlacionar o escore de
Gleason da bipsia com o estadio patolgico
final: cerca de 70% dos pacientes tm doena

localizada quando o escore de Gleason da bipsia 623. A TC e a RM no so suficientemente confiveis na avaliao de invaso
local do tumor24-26.

Ressonncia magntica (RM)


RM com coil endorretal (RM-e) pode permitir maior preciso no estadiamento local,
complementando as variveis clnicas atravs de caracterizao da anatomia zonal da
prstata e de alteraes moleculares espectroscopia27,28.
Quando comparada ao TR e achados da
bipsia a RM-e, em casos selecionados, incrementa significativamente o estadiamento
local do CaP29, em particular na identificao
pr-operatria de EEC e IVS, quando interpretados por radiologistas experientes 30-32 e
pode ter impacto sobre a deciso de preservar ou ressecar o feixe neurovascular (FNV)
no momento da cirurgia33-35 (NE 3 GR C).
Quando avaliada a capacidade de prever
doena rgo-confinada, a contribuio da
RM-e para nomogramas de estadiamento foi
significativa em todas as categorias de risco,
sendo o maior benefcio observado em pacientes de risco intermedirio e alto36 (NE 2
GR B).
A combinao de RM com contraste dinmico proporciona superioridade no estadiamento de CaP em comparao com qualquer
tcnica independente37 (NE 3 GR C).
Ressonncia magntica com espectroscopia (RM-s) permite a avaliao do metabolismo do tumor, mostrando as concentraes
relativas de citrato, colina, creatinina e poliaminas. Diferenas nas concentraes destes
metablitos permitem melhor localizao
do tumor na zona perifrica, aumentando a
preciso da deteco de EEC, diminuindo a
variabilidade inter observador38. Alm disso, foram demonstradas correlaes entre
o padro de sinais metablicos e Gleason

34

patolgico, sugerindo a possibilidade de avaliao no invasiva da agressividade do CaP39.


So limitantes da RM-e/s: sinalizao relacionada hemorragia ps-bipsia, alteraes inflamatrias da prstata, variabilidade
inter e intra-examinador (NE 3 GR C).

superior45 (NE 2 GR B). O limiar em centmetros usado para decidir se um linfonodo


suspeito varia entre 0,5 cm e 2 cm. Um limite de 0,8 cm a 1 cm tem sido recomendado
como o critrio para o diagnstico de metstases linfonodais46.
A puno aspirativa por agulha fina
(PAAF) pode fornecer uma resposta decisiva
em casos de resultados de imagem suspeita.
No entanto, o linfonodo pode ser difcil de
acessar devido posio anatmica. Alm
disso, a PAAF no altamente sensvel, e uma
taxa de falso-negativo de 40% tem sido relatada46 (NE 2 GR C).
Em pacientes assintomticos recm-diagnosticados com CaP e nvel srico de PSA <20
ng/mL, a probabilidade de resultados positivos na tomografia computadorizada ou ressonncia magntica de cerca de 1%36. Em
pacientes de maior risco a especificidade de
uma varredura positiva elevada (93-96%),
de maneira que podem ser poupados de linfadenectomia47.
O padro ouro para o estadiamento nodal
linfadenectomia, quer por tcnica aberta
ou laparoscpica. A fossa obturadora nem
sempre o principal local para depsitos metastticos e a disseco limitada fossa obturadora perde cerca de 50% de metstases
linfonodais48,49 (NE 3 GR B).

Tomografia computadorizada (TC)


A acurcia da tomografia por emisso de
psitrons 11C-colina (PET) no estadio local
(pT2 e pT3a-4) cerca de 70%, porm tende
a sub-estadiar o CaP e tem valor limitado no
CaP clinicamente localizado40 (NE 2 GR B).

Estadio nodal (N)


Tem maior importncia em casos em que
tratamentos potencialmente curativos so
planejados. Elevados valores de PSA, estadios
T2b-T3, tumores indiferenciados e invaso
tumoral peri-neural tm sido associados a
um maior risco de presena de metstases6,41,42 (NE 2 GR C).
Os nomogramas podem ser usados para
definir um grupo de pacientes com baixo risco de metstases (<10%)43. Nesses casos, os
pacientes com PSA < 20 ng/mL, estadio T2a
e Gleason 6 podem ser poupados de procedimentos para estadiamento nodal antes de
tratamento potencialmente curativo6 (NE 2
GR B).
A extenso de padro de Gleason 4 em bipsias tem sido utilizado para definir o risco
de doena nodal. Se qualquer fragmento de
bipsia apresenta predominncia de padro
4 de Gleason, ou > trs fragmentos apresentam qualquer componente padro 4 de Gleason, o risco de metstase nodal 20-45%.
Para os demais pacientes, o risco 2,5%, reforando a ideia de que estadiamento nodal
desnecessrio em pacientes selecionados44.
TC e RM apresentam desempenho semelhante na deteco de metstases nos linfonodos plvicos, embora TC parea ligeiramente

Estadio metasttico (M)


O esqueleto axial est envolvido em 85%
dos pacientes que morrem de CaP50. A presena e a extenso de metstases sseas refletem com preciso o prognstico individual
do paciente.
A extenso da doena ssea a nica varivel que influencia os nveis sricos de fosfatase alcalina ssea e PSA. No entanto, em
contraste com a PSA, fosfatase alcalina ssea
demonstrou uma correlao estatstica com
o grau de doena ssea51 (NE 2 GR B).

35

A deteco precoce de metstases sseas ir alertar para possveis complicaes


inerentes ao esqueleto. A cintilografia ssea
continua sendo o mtodo mais sensvel para
avaliar metstases sseas, sendo superior
avaliao clnica, radiografia ssea, dosagem
srica de fosfatase alcalina e fosfatase prosttica cida52,53 (NE 2 GR B).
Difosfonatos de tecncio so os radiofrmacos atualmente disponveis ideais devido
sua relao extremamente alta osso-tecido
mole54. Um sistema de graduao semi-quantitativo baseado na extenso da doena
ssea mostrou correlao com a sobrevida55.
Estudos tm mostrado que 18F-fluoreto/
TC uma modalidade de imagem altamente
sensvel e especfica para deteco de metstases sseas56,57. No entanto, no h ainda
resultados definitivos suficientes para que recomendaes sejam feitas58.
RM de corpo inteiro e cintilografia ssea
apresentam acurcia similar e podem usados
de maneira complementar.59 (NE 4 GR D)
Alm do osso, o CaP pode disseminar para
qualquer rgo; mais comumente afeta os
gnglios linfticos distantes, pulmo, fgado,

crebro e pele. A avaliao sistmica atravs


de radiografia de trax, ultra-sonografia, tomografia computadorizada e ressonncia
magntica est indicada apenas se os sintomas sugerem a possibilidade de metstase
dos tecidos moles.
A necessidade de marcadores sorolgicos confiveis para melhorar o preparo pr-tratamento de pacientes com CaP tem sido
reconhecida. Atualmente, o PSA o marcador de escolha. Nvel srico de PSA superior
a 100 ng/mL pr-tratamento indicador isolado mais importante de doena metasttica,
com um valor preditivo positivo de 100%60.
Em contrapartida, pacientes com baixa concentrao srica de PSA raramente tm sido
diagnosticados com metstases sseas detectveis.
Cintilografia ssea desnecessria em
pacientes assintomticos com PSA inferior a
20 ng/mL e com tumores bem ou moderadamente diferenciados. Em contraste, pacientes com tumores pouco diferenciados e localmente avanados, devem ser submetidos
cintilografia ssea independentemente do
valor do PSA61-67 (NE 2 GR B).

Recomendaes
Investigaes detalhadas de estadiamento esto indicadas somente se alteram a conduta

GR C

Estadiamento local do CaP (T) baseado no TR e possivelmente na RM em casos


selecionados. Mais informaes so fornecidas pelo nmero e locais de bipsia positiva, o
grau de diferenciao tumoral (Gleason) e o nvel de PSA

GR C

O status linfonodal (N) importante quando o tratamento potencialmente curativo


planejado. Pacientes com estgio T2 ou menos, PSA <20 ng/ml e Gleason 6 tm uma
probabilidade inferior a 10% de metstases, podendo ser poupados de avaliao nodal. A
linfadenectomia plvica continua a ser o nico mtodo confivel no CaP localizado

GR B

Metstases sseas (M) so melhores avaliadas pela cintilografia ssea. No deve ser
indicada em pacientes assintomticos, se o nvel srico de PSA inferior a 20 ng/mL na
presena de tumores bem ou moderadamente diferenciados

GR B

Dosagem de fosfatase alcalina frao ssea nos pacientes com baixa probabilidade de metstases
sseas (riscos baixo e intermedirio) sem sintomas sseos (T1-2 e Gleason 7 e PSA < 20)

GR B

Em casos duvidosos, PET 11C-colina ou / TC pode ser de valor, especialmente para


diferenciar metstases ativas e regenerao ssea

GR C

36

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40

Tratamento do Cncer
de Prstata Localizado

Introduo

acompanhados, pois costumam ocorrer


em pacientes idosos, com co-morbidades
e limitaes da expectativa de vida. Como
os tratamentos potencialmente curativos
(cirurgia, radioterapia, mtodos ablativos)
apresentam potencial considervel de
complicaes, condutas mais conservadoras podem ser apropriadas em muitas
situaes. Contudo, no somos capazes
de prever com exatido o comportamento biolgico das neoplasias prostticas
quando de seu diagnstico. H evidncias de que pacientes com expectativa de
vida de pelo menos dez anos apresentam
ganhos significativos de sobrevida (cncer especfica e geral) se submetidos
prostatectomia radical em comparao
observao7,8 (NE 1A GR A). No entanto,
pacientes com tumores clinicamente localizados com escore de Gleason <6 em
at dois fragmentos de bipsia e PSA <10
ng/ml so menos propensos a apresentarem progresso e podem eventualmente se beneficiar de protocolos conservadores9 (NE 1B GR A). A vigilncia ativa
inclui o acompanhamento de pacientes
com CaP clinicamente localizado de baixo
risco com reavaliaes peridicas destes

O cncer de prstata (CaP) hoje a ne-

oplasia maligna mais comum no homem,


excetuados os tumores de pele, com risco
estimado de cerca de 16% na populao
norte-americana1 .O uso disseminado do
PSA ocasionou um aumento na incidncia do CaP, sendo que as taxas de deteco
chegam a 3,7% nos pases setentrionais e
no Brasil2. A percentagem de pacientes com
doena de baixo risco segundo os critrios
de DAmico (estgio clnico <T2a, PSA <10
ng/ml e escore de Gleason <6) passou de
29,8% em 1989-1992 para 45,3% em 19992001,3 e houve uma reduo considervel
da mortalidade especfica por esta neoplasia (de at 40%) nos pases nos quais polticas de deteco precoce foram adotadas4-6
(NE 1B- GR A). A histria natural das neoplasias clinicamente localizadas muitas
vezes indolente, havendo mltiplas opes
teraputicas adequadas de acordo com os
fatores de risco presentes e com as condies clnicas e preferncias do paciente.

Observao e Vigilncia Ativa


Grande parte dos CaP localizados no
apresentaro consequncias clnicas se

41

critrios atravs de PSA, toque retal e novas bipsias no intuito de identificar progresso tumoral, retardando o tratamento
curativo. No entanto, h preocupaes
reais quanto possibilidade de se perder
a melhor oportunidade teraputica e a
janela de cura com condutas conservadoras9-11(NE 1B GR A).

ou igual a 0,2ng/ml em duas dosagens


sequenciais) precede metstases clnicas
em uma mediana de oito anos, com uma
sobrevida adicional de mais 5 anos aps a
introduo do tratamento hormonal18.
A tcnica de PR retropbica permite a
realizao de linfadenectomias plvicas
concomitantes. Isto implica em um estadiamento mais preciso e pode apresentar
valor teraputico em casos selecionados
de doena linfonodal mnima17.
As taxas de incontinncia urinria aps
PR diferem de acordo com o critrio utilizado na sua definio. A maioria das sries considera a ausncia do uso de forros
como continncia, aps 18 meses da data
da cirurgia. A idade dos pacientes e a experincia do cirurgio so os principais
fatores determinantes da continncia. As
sries de cirurgias abertas com grande volume de pacientes so uniformes em apresentar taxas de continncia superiores a
90%17, 19, 20 (NE 2b GR B).
A definio de recuperao da potncia sexual aps a cirurgia a capacidade
de se manter o intercurso sexual satisfatrio com ou sem o uso de medicaes
inibidoras da fosfodiesterase-5 (PDE-5).
So fatores fundamentais para a recuperao da capacidade ertil a potncia prvia cirurgia, a idade do paciente e a tcnica operatria empregada. A preservao bilateral dos feixes vsculo-nervosos
cavernosos depende da disseco minuciosa dos nervos, evitando trao excessiva e aplicao de energia trmica (cautrio, ultra-som). Para no comprometer a
inervao, a hemostasia deve ser delicada
e priorizar fios de rpida absoro. Vrios
autores sugerem a utilizao rotineira de
lupas de aumento (com magnificao de
2,5 vezes) nesta etapa da cirurgia para a
preservao mais precisa da inervao.

Prostatectomia radical
A prostatectomia radical (PR) tem sido
realizada desde sua introduo por Young
em 1905. Os resultados iniciais desta cirurgia eram desanimadores devido s elevadas taxas de sangramento, incontinncia,
impotncia sexual e outras complicaes
cirrgicas. Foi a partir do conhecimento
das bases anatmicas da vascularizao
e inervao da pelve masculina que a PR
teve seu desenvolvimento e passou a ser
uma opo fundamental no tratamento
do cncer de prstata clinicamente localizado12.
A PR est idealmente indicada em pacientes com neoplasia localizada, clinicamente significativa e com uma expectativa de sobrevida de pelo menos 10 anos13.
No existe um limite de idade especfico
para sua realizao, porm muitos autores
utilizam como limite a idade de 75 anos14.
As grandes sries da literatura revelam
excelentes resultados de controle oncolgico a longo prazo, com cerca de 80% dos
pacientes sem evidncias de doena (bioqumica ou clnica) em 10 anos14-16. Mais
de dois teros dos casos operados atualmente encontram-se confinados prstata (pT2), e as taxas de margem cirrgica
positiva tem sido inferiores a 20%17. Na
srie mais antiga de prostatovesiculectomias radicais retropbicas com a tcnica
anatmica, a recidiva bioqumica (definida como PSA ps-operatrio superior

42

As sries acadmicas de PR retropbicas


relatam taxas de recuperao de potncia
de cerca de 70% com a preservao bilateral de nervos, e de cerca de 50% com a
preservao unilateral, apos 18 meses.
Estes resultados variam muito de acordo
com a faixa etria dos pacientes. As sries comunitrias, entretanto, no conseguem reproduzir os mesmos resultados,
com cerca de 30% de recuperao de potncia em instituies no-acadmicas17,
19, 20
(NE 2b GR B).
A PR perineal preferida por alguns
cirurgies para o tratamento do cncer
localizado da prstata. Os proponentes
desta tcnica relatam vantagens quanto
ao menor tempo cirrgico, menor sangramento e tempo de internao. Entretanto, h limitaes para sua generalizao: no factvel em prstatas muito volumosas, impossibilita a realizao
de linfadenectomia plvica e apresenta
taxas mais elevadas de incontinncia fecal. Adicionalmente, requer matrias especializados de cirurgia perineal e treinamento especfico21, 22 (NE 2b GR B).
A PR pode ser realizada por tcnica vdeo-laparoscpica, com ou sem o auxlio de instrumental robtico. Nas instituies acadmicas norte-americanas, a
maioria dos casos tratados cirurgicamente na atualidade o so por meio destas
tcnicas. Estudos recentes tm demonstrado benefcios nestas abordagens minimamente invasivas quanto ao sangramento transoperatrio, ainda sem demonstrarem de maneira conclusiva vantagens quanto ao controle oncolgico e
recuperao da funo ertil e continncia urinria. Acredita-se que haja uma
curva de aprendizado de cerca de 200250 casos para que as taxas de complicaes e de margens cirrgicas positivas se

tornem estveis e similares s das sries


estabelecidas de PR aberta, e o alto custo
da tecnologia robtica ainda tem limitado a generalizao desta abordagem em
muitos pases23-29 (NE 2b GR B).

Radioterapia
Apesar de estudos sugerirem resultados em longo prazo inferiores aos da PR,
a radioterapia externa (RXT) pode ser indicada em todos os pacientes com CaP
localizado, com exceo daqueles com
obstruo urinria30.
Radioterapia Conformacional Tri-dimensional (RTC-3D) o padro ouro.
Recentemente, a Radioterapia Modulada de Intensidade (IMRT) passou a ser a
mais utilizada em centros de excelncia.
A RTX externa convencional emprega,
em geral, quatro campos (ntero-posteriores e ltero-laterais) ou campos rotatrios.
A RTC-3D hoje utiliza diversas modelos e
diferentes nmeros de campos no-ortogonais. A IMRT costuma empregar uma disposio fixa de geralmente cinco campos.
Dados mais recentes demonstram
que h um efeito significativo do escalonamento de dose na resposta ao tratamento, com menos recorrncias com doses acima de 72 Gy31. No h indcios de
que a irradiao profiltica de linfonodos plvicos clinicamente negativos tenha algum impacto na sobrevida32. Na
prtica diria, uma dose mnima de 74
Gy recomendada. Em pacientes com
risco intermedirio e alto, doses acima
de 78 Gy so indicadas.
A IMRT possibilita aumentar doses de
radiao homogeneamente at no mximo 86 Gy, respeitando as tolerncias dosimtricas em rgos de risco. Certamente para valores acima de 80 Gy a IMRT a
nica forma segura de tratamento.

43

As complicaes mais comuns das diversas modalidades de RXT so sintomas


miccionais irritativos (disria, urgncia,
polaciria, noctria) e proctite em 70%
a 80% dos pacientes, que melhoram em
mdia aps dois meses do final do tratamento. Reteno urinria pode ocorrer e
est intimamente associada a prstatas de
maior volume sendo, s vezes, necessria
resseco endoscpica tardia33. A disfuno ertil (DE) aps RTX ocorre em 45%
dos pacientes submetidos a esta forma de
tratamento34.

A BT pode ser indicada em pacientes


com CaP localizado, na presena dos seguintes critrios:
Estgio clnico T1b-T2a
Ausncia de padro de Gleason 4 ou 5
PSA 10 ng/mL
50% dos fragmentos da bipsia
envolvidos
volume de prstata de < 50 cm3
ausncia de sintomas urinrios
obstrutivos

Braquiterapia

A crioterapia usa tcnicas de congelamento que induzem a clula morte por 40,41:
Desidratao resultante da de maturao da protena ou de maturao protica,
Ruptura direta da membrana celular com
cristais de gelo, Estases vasculares e microtrombia, resultando em estagnao da micro-circulao com consecutiva isquemia e
Apoptose
O congelamento da prstata assegurado pela colocao de agulhas crio debaixo
do guia de ultrassom transretal. Dois ciclos
de congelar e descongelar so usados atingindo temperatura de -40 C.
Pacientes que so candidatos ideais para
crioterapia so aqueles com doena mnima de baixo risco, principalmente aqueles
sem condio clnica de submeter-se a outras modalidades. A prstata deve ter o tamanho < 40 mg. PSA deve ser < 20ng/mL, e
o escore de Gleason < 7. No existem, at o
momento, dados de controle a longo prazo,
que justifiquem a indicao desta modalidade como de escolha para o tratamento do
CaP localizado.
Complicaes comuns aps crioterapia:
disfuno ertil (80%), incontinncia urinria (4.4%), dor plvica (1.4%) e reteno urinria em aproximadamente 2%42,43.

Crioterapia

Aps a experincia negativa do incio


da dcada de 70 com braquiterapia (BT)35,
atualmente cerca de 20% dos pacientes tratados com esta modalidade permanecem
livres de recorrncia local em 15 anos21.
Consiste no implante homogneo via perineal guiado por US trans-retal de sementes
radioativas de iodo 125 (140-160 Gy) ou de
palladium 103 (115 a 130 Gy). A BT principalmente utilizada em estdios iniciais
e doena de baixo volume. Os principais
argumentos para sua indicao so abordagem menos invasiva (comparada com
cirurgia) e menor tempo de tratamento e
convalescena quando comparada RTX
externa.
Estudos sobre pacientes submetidos BT
com seguimento mdio entre 36 e 120 meses
mostram SCE em 5 e 10 anos variando entre
71-93% e de 65-85%, respectivamente36,37.
Existe relao bem estabelecida entre a dose
implantada e taxas de recorrncia38. Pacientes recebendo D90 > 140 Gy demonstraram
taxa de controle oncolgico significantemente mais alto. Para doena localizada, as
taxas de recorrncia em cinco anos so similares s da RTX (> 72 Gy), combinao RTX +
BT e da prostatectomia radical39.

44

Recomendaes
O tratamento do CaP localizado deve ser individualizado, com a
participao do paciente na escolha.
Tratamento cirrgico est indicado em todos os casos de doena
localizada, desde que os pacientes apresentem condies clnicas e
expectativa de vida que justifiquem o procedimento

NE 1 GR A

Terapia neo-adjuvante com anlogos LH-RH no recomendada no


tratamento da doena localizada

NE 1C GR A

Embora a maioria dos estudos sugira melhor resultado da cirurgia


em seguimentos mais prolongados (> 10 anos, a radioterapia externa
est indicada em todos os CaP localizados, exceto em pacientes com
obstruo urinria

NE 2 GR A

A braquiterapia pode ser indicada em pacientes com escore de Gleason


< 7, glndula < 50 gramas, expectativa de vida > 5 anos e sem sintomas
urinrios obstrutivos importantes

NE 2 GR A

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47

48

Tratamento das sequelas


do tratamento (cirurgia e
radioterapia) Incontinncia
Urinria e Disfuno ertil

Introduo

ertil antes da cirurgia, co-morbidades,


tipo de cirurgia (preservao do feixe vsculo-nervoso uni ou bilateral) e da expe
rincia do cirurgio3 (NE 2B GR B).
importante analisarmos a prevalncia da DE na populao antes de serem submetidos a PR, para melhor avaliar os resultados posteriores. Uma reviso recente de estudos epidemiolgicos
sobre DE 2 sugere que aproximadamente
10 a 20% dos homens acima 40 anos apresentam DE moderada a grave. A diferena
nas incidncias reportadas devida, provavelmente, s diferenas na metodologia, idade e situao socioeconmica das
populaes estudadas. Os fatores de risco na DE so semelhantes aos da doena
cardiovascular e sua preveno incluem
mudanas de hbitos tais como: iniciar
a prtica de atividade fsica, perder peso,
parar de fumar, controlar o colesterol e
tratar a sndrome metablica.
A etiologia da DE depois da cirurgia
para cncer de prstata provavelmente
multifatorial (arterial, neurognica e veno-oclusiva). No entanto, podemos afirmar que a causa mais provvel da DE
ps PR a leso neurognica que reduz a

A incidncia do cncer de prstata parece estar aumentando em todo o mundo e o diagnstico tem sido feito em indivduos cada vez mais jovens. Uma das
principais causas de disfuno ertil (DE)
o tratamento do cncer da prstata, seja
por radioterapia externa, braquiterapia
ou prostatectomia radical (PR) em qualquer das suas vias (aberta, laparoscpica,
ou robtica). Por outro lado a sobrevida
em 10 anos superior a 92%, o que significa que os homens vo viver por um perodo maior e principalmente com as sequelas resultantes do tratamento1.
A DE a incapacidade persistente de
atingir e manter ereo suficiente para
permitir um desempenho sexual satisfatrio. Embora a DE seja uma doena benigna, afeta a sade fsica e psicossocial,
apresentando um impacto significativo na
qualidade de vida do homem2 (NE 2a GR
B). A PR (aberta, laparoscpica, ou robtica) a opo de tratamento mais utilizada para o cncer de prstata localizado. A
incidncia da DE aps PR varia de estudo
para estudo, dependendo de alguns fatores como a idade dos pacientes, a funo

49

quantidade de xido ntrico liberado pelas terminaes nervosas (nNOS) e xido


ntrico (NO) que podem ser liberadas durante a atividade sexual, reduzindo assim
a funo ertil4,5,6.
Gralnek et al6 estudaram 129 homens
submetidos a PR com preservao do feixe vsculo-nervoso uni e bilateralmente e
sem preservao do feixe vsculo-nervoso e mostraram uma diferena estatstica
na funo sexual em homens com preservao do nervo versus os homens que no
tiveram cirurgia com preservao do nervo, estes resultados foram reproduzidos
por Kundu et al7 (NE 2C GR B).
Esses dados sugerem que preservao
dos nervos importante para manuteno da funo ertil. Diminuio ou perda da inervao do tecido ertil tem alguns efeitos deletrios: Impede a liberao de NO do sistema nervoso no-adrenrgico, no-colinrgico, diminui a produo de nucleotdeos cclicos dentro
do msculo liso vascular e reduz o subsequente relaxamento destes tecidos8,9,10
(NE B GR 2B).
Neurotomia cavernosa produz hipxia e fibrose no corpo cavernoso de camundongos. Neste estudo, ablao do
nervo cavernoso bilateralmente foi associado com aumento da expresso do
RNA mensageiro do TGF- e do fator indutor de hipxia-1, TGF-1 e expresso
protica de colgeno I e III. Portanto, estratgias que melhorem a hipxia no pnis podem beneficiar a funo ertil depois da PR. Tratamento de clulas do corpo cavernoso com TGF-1 aumenta a sntese do colgeno. Este aumento em colgeno foi atenuado por administrao simultnea de PGE-111,12.
Estudos histo-morfolgicos em homens ps PR sugerem haver alteraes

na musculatura lisa cavernosa e no contedo colgeno. Aps 2 meses da cirurgia, ocorre decrscimo das fibras elsticas
e das fibras musculares lisas e o colgeno diminui. Estas alteraes se acentuam
aps um ano. Esta fibrose se deve tanto a
denervao cirrgica, como as alteraes
isqumicas. DE ps PR frequentemente
associada a fibrose cavernosa e nos permite considerar que um programa de oxigenao do corpo cavernoso realizado regularmente com a aplicao de PGE1 reduziria a DE ps-operatoria13,14 (NE 1B
GR A). A maioria dos homens com DE
ser tratada com opes teraputicas que
no so especficas para as causas. Esta
abordagem requer uma estratgia de tratamento estruturada que depende da eficcia, segurana, nvel de invaso e custo, bem como a satisfao do doente e da
parceira. A escolha das opes de tratamento deve ter em considerao os efeitos na satisfao do doente, da parceira e
outros factores de QoL, bem como a eficcia e a segurana.

Reabilitao peniana
A reabilitao da funo eretil ps PR
sofreu uma revoluo aps o advento dos
inibidores da PDE5 (fosfodiesterase 5) devido sua eficcia, facilidade de uso, boa
tolerabilidade, excelente nvel de segurana e impacto positivo na qualidade de
vida. Atualmente, os inibidores da PDE5
so a escolha de primeira linha na farmacoterapia oral para disfuno ertil ps
PR nos pacientes que foram submetidos
a uma abordagem cirrgica conservadora dos nervos.
A escolha dos inibidores da PDE5
como tratamento de primeira linha controverso porque a resposta ao tratamento depende de muitas varveis tais como

50

ser maleveis (semi-rgidas) ou inflveis (de dois ou trs componentes). A


maioria dos doentes prefere os dispositivos inflveis, porque as erees so
mais naturais, porm so muito mais
dispendiosas. Os doentes reportam taxas de satisfao de 70 a 87% aps consulta adequada28-33 (NE 1C GR A ). As
duas principais complicaes da implantao de prtese peniana so a falha mecnica (inferior a 5% aps cinco
anos de acompanhamento com as prteses de trs componentes atualmente
disponveis) e infeco. Com profilaxia antibitica, a taxa de infeco de
2 a 3% e pode ser ainda menor usando um implante impregnado em antibitico ou com revestimento hidroflico. A infeco implica em remoo da
prtese, administrao de antibiticos e reimplantao aps 6-12 meses.
No entanto, foram alcanadas taxas de
sucesso de 82% atravs de teraputica de resgate, envolvendo a remoo e
a reimplantao imediata aps irrigao abundante dos corpos cavernosos
com uma soluo de antibiticos associados. Embora a diabetes seja considerada como um dos principais fatores de risco para a infeco, este fato
no sustentado pelos os dados atualmente disponveis34.

a experincia (volume cirrgico) do cirurgio que representa um fator-chave


na preservao do feixe vsculo nervoso (FVN), alm da idade do paciente e a
sua performance sexual antes da cirurgia
13,15,16
(NE 2C GR B). O uso precoce de altas doses do sildenafil aps a PR est associado tambm com a boa preservao
muscular do corpo cavernoso17 (NE 1BGR A). Sildenafil dirio tambm demonstrou uma melhor resposta da funo ertil quando comparado com o placebo,
aps PR com preservao do FVN bilateralmente, em pacientes que eram potentes antes da cirurgia18 (NE 1B- GR A). Em
vrios estudos a taxa de resposta ao sildenafil variou de 35% a 75% no tratamento
da DE aps PR com NS e de 0 a 15% nos
que no preservaram a inervao19-22 (NE
1B- GR A).
Outros estudos tambm avaliaram a eficcia do IPDES como o tratamento sob demanda na recuperao da funo ertil
ps PR demonstrando a eficcia do IPDES
quando usado sob demanda nesse grupo
de pacientes e apoiou uma mudana de paradigma no tratamento da DE ps PR com
inibidores da PDE523,24,25(NE 2C- GR B).
Os pacientes que no respondem aos
inibidores da PDE5 oral aps PR devem ser
tratados com alprostadil intracavernoso
profiltico26. A prtese peniana permanece uma abordagem satisfatria para os pacientes que no respondem ao tratamento
farmacolgico, quer por via oral ou intracavernosa ou a um dispositivo de vcuo27.

Incontinncia Urinria
A avaliao clnica do homem com incontinncia urinria (IU) aps tratamento cirrgico ou radioterpico da prstata
deve ser realizada com anamnese detalhada e exame fsico completo. Nesta avaliao da IU o histrico miccional prvio
ao tratamento deve ser realizado.

Prtese peniana
A implantao cirrgica de uma
prtese peniana pode ser considerada
em doentes que no respondem farmacoterapia ou que querem uma soluo permanente. As prteses podem

A demonstrao objetiva das perdas


urinrias, quantificadas pelo nmero
51

Tratamentos invasivos

de absorventes utilizados, bem como


o dirio miccional, atravs da avaliao de parmetros como capacidade
vesical, frequncia urinria, urgncia,
noctria e incontinncia so importantes. O estudo urodinmico fundamental para identificar a etiologia da
incontinncia urinria, com avaliao
funcional da bexiga e do esfncter35,36
(NE 2C GR B).

As alternativas cirrgicas existentes,


atualmente, visam restabelecer a funo
esfincteriana uretral.
Injeo periuretrais
O objetivo de injees de substncias periuretrais promover a coaptao no nvel do esfncter uretral distal e colo vesical. O material utilizado deve ser fcil de
injetar, biocompatvel, causar pouca reao inflamatria, no irrigar e manter a
coaptao a longo prazo. O material utilizado o colgeno, silicone, politetrafluoetileno. O resultado deste tratamento transuretral de 25% de melhora e recomendado apenas para incontinncia leve
43,44,45
(NE 2C GR B).

A idade e a presena de comorbidades associam-se diretamente a continncia urinria aps tratamento do cncer de
prstata37, bem como a tratamentos cirrgicos ou radioterpicos anteriores38,39
(NE 2C GR B).

Tratamento
O tratamento da IU deve ser individualizado, a anlise criteriosa do histrico
miccional, das comorbidades e dos achados urodinmicos associados s possibilidades de cura e as taxas de complicaes referentes a cada tipo de tratamento
deve ser considerada40.

Slings masculinos
Os slings masculinos tem como objetivo
proporcionar uma compresso passiva da
uretra bulbar, feitos de material sinttico,
inabsorvveis e baixo risco de reao inflamatria. As vias de acesso podem ser
perineal, com fixao retropbica ou no
ramo isquiopbico e transobturatria46
(NE 2c GR B).

Conservador
O tratamento conservador pode ser
realizado por meio de fisioterapia, realizao de exerccios perineais com biofeedback. Em meta-anlise publicada por
Hunter foi demonstrado que a fisioterapia, biofeedback e eletroestimulao no
se associam a uma taxa maior de recuperao da continncia urinria e estes resultados ainda no so controversos41 (NE
1A GR A). Estudo brasileiro, realizado
por Ribeiro et al., demonstrou que a realizao de exerccios perineais associaram-se recuperao mais precoce da continncia42 (NE 2C GR B).

Esfncter urinrio artificial


O esfncter urinrio artificial AMS-800
a melhor opo teraputica para o tratamento dos casos de IU grave, especialmente aqueles que apresentam falha aps
outros tipos de tratamento. A taxa de sucesso de 70 a 90% com reduo dos sintomas e melhora da qualidade de vida47
(NE 2C GR B).
A possibilidade de complicaes anatmicas, funcionais e mecnicas varia de 3
a 40%48 (NE 2C GR B).

52

Recomendaes para o tratamento da disfuno ertil aps prostatectomia radical


Alterao do estilo de vida e modificao dos fatores de risco devem
preceder ou acompanhar o tratamento da DE

NE1B GR A

As teraputicas para recuperao da disfuno ertil aps


prostatectomia radical devem iniciar o mais precocemente possvel
visando evitar a fibrose dos corpos cavernos

NE1B GR A

Os inibidores da PDE5 so teraputica de primeira linha na


recuperao da funo ertil aps PR, podendo ser associados a
injees intra-cavernosas. A boa resposta a essas drogas orais s
acontecem quando h preservao dos nervos no ato cirrgico

NE 1A GR A

As injeces intracavernosas so teraputica de segunda linha na


recuperao da DE ps-cirugica

NE 1B GR B

Prtese peniana teraputica de terceira linha e esto indicadas para


os pacientes que no respondem a outras formas de reabilitao da
funo sexual

NE 4 C

DE = disfuno erctil; Inibidor da PDE5 = inibidor da fosfodiesterase tipo 5.

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Cancer de prostata
localmente avanado

Introduo

atravs da extenso anatmica da doena


ao exame de toque digital da prstata. Posteriormente, novas maneiras foram propostas para avaliar as diferentes categorias de
risco do CaP. Com o surgimento dos nomogramas foi possvel incorporar outras variveis: o valor de PSA, escore de Gleason da
bipsia e o estagio clinico. Tentando antecipar o comportamento do CaP foram desenvolvidos algoritmos para antever a recorrncia da doena aps a cirurgia ou aps a
radioterapia, que so utilizados largamente na prtica clinica. Dados nacionais mostram que os tumores de alto risco apresentam probabilidade de doena extraprosttica em 58 a 76% dos casos2 (NE 2C GR B).

Apesar dos esforos para deteco precoce do cncer de prstata (CaP), atualmente, pelo menos 10% dos homens so
diagnosticados com doena localmente
avanada (T3 Nx M0), com extenso extra-capsular uni ou bilateral (T3a) ou invaso
das vesculas seminais (T3b) configurando
um subgrupo de pacientes com alto risco
de progresso e bito pela doena1.
O CaP uma doena heterognea, com
diferentes caractersticas de comportamento, por este motivo, define subgrupos com
alto risco de recorrncia aps o tratamento local. Historicamente, o CaP era inicialmente analisado baseado no estagio clinico,

Nomograma de Crippa: Previso de doena rgo-confinada2


Porcentagem

Escore de Gleason 8 a 10
PSA (ng/ml)
0 a 4,0

4,1 a 10,0

10,1 a 20,0

> 20,0

0 a 25,0

70
(53-84)

59
(47-71)

52
(38-65)

25,1 a 50,0

64
(46-79)

52
(38-64)

43
30-56

45
(27-63)

50,1 a 75

48
(33-62)

40
(25-55)

42
(25-61)

75,1 a 100

33
(20-48)

24
(13-38)

24
(12-42)

57

aps avaliarmos o estudo de Holmberg et


al que realizaram estudo prospectivo randomizado demonstrando, aps oito anos
de seguimento com observao vigilante
em homens com CaP, maior mortalidade
cncer especifica, maior desenvolvimento de metstases e maior progresso local
(Tabela 2)6 (NE 1A GR A).

O potencial desta anlise pr tratamento consiste em definir a estratgia mais


apropriado cada paciente. Para simplificar a interpretao dos dados antes do tratamento e, tambm prever a resposta teraputica s modalidades empregadas
DAmico3 (NE 2B GR B) props a estratificao de grupos de risco em categorias
como demonstra a tabela 1.

Tabela 2 Desfecho da prostatectomia


radical versus observao em 645 homens
com CaP

Tabela 1 Grupos de Risco do CaP


conforme DAmico3
Baixo
PSA
< 10 ng/ml
Gleason 6
Estagio T1-T2a

Intermedirio
10-20 ng/ml
7
T2b

Alto
> 20 ng/ml
8
T2c-T3

Observao Prostatectomia
vigilante
Radical
n = 348
n = 347

Estadiamento Local
A realizao da ressonncia magntica proporciona BOM visualizao e anlise
da glndula prosttica com melhor distino da anatomia para estagiamento local,
com melhores possibilidades em prever a
extenso extracapsular e invaso das vesculas seminais com acurcia de 50 a 92%4
(NE 1A GR A).

Mortalidade
CA
especfica

31

16

0,02

Metstase a
distncia

54

35

0,03

Progresso
local

108

40

<0,001

Tratamento
O tratamento ideal hoje para o tratamento do CaP localmente avanado , reconhecidamente, multimodal. Em parte,
porque a cirurgia ou a radioterapia aplicadas isoladamente tem se mostrado insuficientes7 (NE 2B GR B).

Historia Natural
A observao vigilante uma opo vivel em homens acometidos pelo CaP, sobretudo em tumores de baixo risco. Contudo, homens com CaP de alto risco, incluindo aqueles com doena localmente avanada apresentam um maior probabilidade de progresso da doena e mortalidade
cncer especifica se no tratados, conforme demonstrado por Johansson et al5 (NE
2B GR B) com sobrevida de 57% no seguimento de 15 anos e mortalidade de 56%
nos tumores pouco diferenciados. As discusses a respeito da observao vigilante
em CaP podem ser melhor fundamentadas

Prostatectomia radical
A maioria dos pacientes submetidos
a tratamento cirrgico so categorizados
como de alto risco, com base no valor do
PSA e escore de Gleason da bipsia. Contudo, aps a prostatectomia radical (PR) importantes informaes prognsticas so
fornecidas atravs do estadiamento definitivo e tambm das caractersticas anatomopatolgicas do espcime cirrgico. Os
parmetros patolgicos mais importantes

58

que aumentam o risco de progresso do


CaP incluem margens cirrgicas positivas, extenso extracapsular (no confinado), envolvimento das vesculas seminais
e comprometimento linfonodal. O tratamento cirrgico exclusivo do CaP estagio
clinico T3 bem documentado em sries
atuais (Tabela 3), para casos selecionados,
mostrando evoluo satisfatria8,9 (NE 2 B
GR B).

Tabela 4: Hormnio neoadjuvante


prostatectomia radical

Tabela 3: Prostatectomia Radical em


estagio T3a

A radioterapia adjuvante PR, em pacientes com doena residual, mais efetiva


quando existe baixa contagem de clulas na
loja prosttica, sendo que as melhores indicaes se restringem a presena de margem cirrgica positiva e extenso extracapsular, devendo ser realizada precocemente15 (NE 2B GR B). A radioterapia de resgate ou salvamento, habitualmente, realizada quando h recidiva bioqumica, nestes
casos a resposta ao tratamento 20% inferior a radioterapia imediata. A aplicao radioterpica no leito cirrgico proporciona
uma evoluo livre de recidiva bioqumica
de 50 a 88% em cinco anos8 (NE 2 B GR B).
Os resultados da radioterapia adjuvante
nos pacientes com CaP de alto risco categorizados como pT3N0, mostram uma melhora na sobrevida livre de progresso bioqumica e melhora da expectativa de vida
(Tabela 5)16,17,18,19 (NE 2 B GR B).

5 anos

10 anos

15 anos

Livre de
doena

85 90%

73 80%

67 73%

Ca
especfica

95 98%

90 91%

79 84%

Margens positivas
H + PR

PR

T2-3

27

46

< 0,01

Solloway 11

T2b

18

48

< 0,05

Hugosson 12

T1-T2ab

23

41

0,01

Goldenberg 13

T1-T2ac

27,7

64,8

< 0,05

Van Poppel 14

T2b-T3

27,7

37,1

> 0,05

Witjes 10

Radioterapia

A deprivao andrognica neoadjuvan


te PR provocou uma reduo do tamanho (volume) da prstata em 30 a 50%, com
queda dos nveis de PSA em 90%. Esta abordagem, com o objetivo de reduzir as possibilidades de margens cirrgicas positivas
foi conseguida, como demonstraram os estudos prospectivos. Entretanto, a utilizao
desta estratgia de tratamento no proporcionou menor taxa de recorrncia bioqumica nem melhor sobrevida aos homens
(Tabela 4)10-14 (NE 2B GR B).

Tabela 5: Radioterapia adjuvante PR no CaP de alto risco


Livre de Progresso

Sobrevida global

Seguimento
(anos)

PR + RxT

PR

PR + RxT

PR

Bolla 16

1005

74%

53%

< 0,0001

NS

NS

NS

Thompson 17

425

10

64%

35%

< 0,001

NR

NR

NR

Wiegel 18

385

4,5

72%

52%

0,015

NS

NS

NS

Thompson 19

425

13

NR

NR

NR

59

48

0,023

NS= no significativo; NR=no relatado

59

O tratamento de homens com CaP localmente avanado (de alto risco) base
de radioterapia ou braquiterapia exclusiva
parece inadequado, sendo a adio de bloqueio andrognico muito apropriada nos
tumores estagio T320 (NE 1B GR A). O beneficio terico da deprivao andrognica neoadjuvante reduzir o volume alvo
e tambm aproveitar o potencial efeito sinrgico citotxico da radiao. Os melhores resultados da radioterapia, para tumores localmente avanados, foram demonstrados pelo estudo de Bolla que comparou radioterapia exclusiva com radioterapia associada a bloqueio andrognico antes de iniciar a radioterapia e manteve por
trs anos21 (NE 2 B GR B). Estudo de Stephenson et al. que avaliou pacientes que
receberam radioterapia de resgate devido
recidiva bioqumica ps PR revelou que
os pacientes com escore de Gleason < 8

ng/ml, margens cirrgicas positivas, PSA <


2 ng/ml pr radioterapia e tempo de duplicao do PSA > 10 meses e ausncia de vesculas seminais positivas apresentam resposta ao tratamento mais duradouro22 (NE
2 B GR B).
A sobrevida em 10 anos parece melhorar com a supresso andrognica prolongada (45%) quando comparada aos que no
receberam bloqueio hormonal (32%) mostrando que esta a tendncia atual no tratamento do CaP de alto risco23 (NE 1A GR A).
Linfadenectomia Plvica
O risco de linfonodos comprometidos
no CaP de alto risco varia de 15-40%, devendo ser realizada a linfadenectomia plvica. Nestes casos, de linofonodos comprometidos, aps a prostatectomia radical,
deve ser indicada hormonioterapia imediata24 (NE 2 B GR B).

Recomendaes
O tratamento do Cncer de prstata localmente avanado
multimodal com associaes entre cirurgia, radioterapia
e hormonioterapia

NE 2 B GR B

Linfonodos comprometidos, aps a prostatectomia radical,


deve ser indicada hormonioterapia imediata

NE 2 B GR B

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Tratamento
de resgate aps
cirurgia e radioterapia

Introduo

duas situaes. A importncia de definir RB


identificar precocemente pacientes com
falha teraputica e selecionar aqueles para
quem terapia de salvamento possa ou deva
ser indicada6 . Portanto, o estado da doena
identificado por determinada definio de
RB deve estar associado a desenvolvimento de metstases ou a mortalidade cncer-especfica para que seja clinicamente significativo.

Prostatectomia radical (PR) e radioterapia (RT) externa so tratamentos largamente utilizados e efetivos para cncer de
prstata (CaP) localizado. A diminuio
da mortalidade por CaP observada nos ltimos anos nos Estados Unidos1 tem sido
atribuda ao rastreamento populacional
baseado no antgeno prosttico especfico (PSA) e a terapias efetivas, como as citadas acima. Apesar dos bons resultados obtidos com ambas as tcnicas, uma significativa parcela de pacientes pode apresentar recorrncia da doena e necessitar terapias de resgate. Neste trabalho, tratamento de resgate se refere a terapia secundria
com inteno curativa aps terapia primria (PR ou RT) com inteno curativa.

Definio de recorrncia bioqumica


ps-prostatectomia radical
A definio de RB mais comumente utilizada um nvel srico de antgeno prosttico especfico (PSA) > 0,2 ng/
ml, seguido de uma nova dosagem confirmatria6 . Em pacientes com RB nestes nveis aps PR, verificou-se que cerca de 1/3
apresentar metstases em mediana de
8 anos aps a deteco da RB, e cerca de
40% morrer em mediana de 5 anos aps
o desenvolvimento de metstases2 (NE 2B
GR B). Portanto, nem todo paciente com
nveis de PSA > 0,2 ng/ml apresentar metstase ou mortalidade. Alguns autores,
consequentemente, preconizam uma definio operacional de RB > 0,4 ng/ml para

Tratamento de resgate aps prostatectomia radical


Aps PR, cerca de 30% dos pacientes
apresentar recorrncia bioqumica (RB)2,3,4
(NE 2B GR B). Sem tratamento, cerca de
45% destes pacientes morrer em 15 anos
devido ao CaP5 (NE 2B GR B). RB pode representar recorrncia local ou sistmica da
doena, sendo necessrio diferenciar as

63

Radioterapia adjuvante imediata

relato de desfechos aps PR7 (NE 2B GR


B). Nveis de PSA ultrassensvel > 0,03 ng/
ml parecem identificar aqueles pacientes que apresentaro RB e, mesmo, maior
taxa de mortalidade8, mas a utilidade clnica do PSA ultrassensvel ainda no est
estabelecida (NE 2B GR B).
Um aspecto importante relativo RB
o padro de recorrncia, se local e sistmica. Infelizmente, no h uma maneira
consistente de se diferenciar estes dois estados da doena. De maneira geral, nveis
de PSA persistentes aps PR, alta velocidade do PSA ps-operatrio e tempos de duplicao do PSA (PSADT) curtos no ps-operatrio representam doena sistmica
oculta9,10 (NE 2C GR B). O tempo decorrido desde a cirurgia at a RB e o grau de diferenciao tumoral so teis na diferenciao entre recorrncia local e sistmica10,11
(NE 2C GR B). A cintica do PSA parece
ser particularmente importante, j que pacientes com PSADT > 15 meses tem baixa
probabilidade de mortalidade cncer-especfica, enquanto que aqueles com PSADT < 3 meses tem curta sobrevida e maior
probabilidade de doena sistmica5,12 (NE
2B GR B). At metade dos pacientes com
RB pode ter inicialmente doena local ou
regional, e talvez ter benefcio com radioterapia13 (NE 2C GR B). Um modelo matemtico (nomograma) que incorpora diversas variveis pr e ps-operatrias para
predizer desfecho de RT de resgate ps-PR
pode ser utilizado para estimar o padro da
recorrncia14.

Os fatores de risco para RB ps-PR so


margens cirrgicas positivas, invaso de
vescula seminal, escore de Gleason alto,
PSA pr-operatrio alto e PSA mensurvel
ps-RP2,15,16 (NE 2C GR B). Pacientes com
tumores pT3 e/ou com margens cirrgicas positivas apresentam alto risco para recorrncia local. Trs estudos prospectivos
e randomizados merecem meno no que
se refere a RTA ps-operatria em pacientes com CaP estgio clnico < T2 e estgio
patolgico T3.
O estudo europeu EORTC 22911 randomizou 1005 pacientes com tumores pT3
(comprometimento capsular e/ou invaso de vesculas seminais) ou tumores com
margem cirrgica positiva para observao (n=503) ou RT imediata ps-operatria (n=502), no perodo de 1992 a 200117.
RT convencional de 60 Gy foi iniciada em
uma mediana de 90 dias aps a cirurgia e o
seguimento se deu por uma mediana de 5
anos. Sobrevida livre de progresso bioqumica e sobrevida livre de progresso clnica
foram significativamente maiores no grupo irradiado (p<0,0001 e p=0,0009, respectivamente), assim como a taxa cumulativa
de falha locorregional foi significativamente menor no grupo irradiado (p<0,0001). O
seguimento de 5 anos no permitiu que se
avaliasse o tempo para desenvolvimento de
metstases ou sobrevida.
O estudo americano SWOG S8794 randomizou 425 pacientes submetidos a prostatectomia radical e com estgio pT3 (extenso extracapsular, invaso de vescula seminal ou margens cirrgicas positivas) a observao (n=211) ou RT ps-operatria (n=214), entre os anos de 1988 e
199718. RT foi realizada cerca de 4 meses
aps a cirurgia, numa dose de 60 a 64 Gy,
na loja prosttica e tecidos paraprostticos.

Resgate ps-prostatectomia radical


As abordagens radioteraputicas locais
para diminuio da probabilidade de RB
ou tratamento de RB aps prostatectomia
radical so radioterapia adjuvante imediata
(RTA) ou radioterapia de salvamento (RTS).

64

O seguimento mediano foi de 12 anos. Sobrevida livre de metstases, o desfecho primrio, foi significativamente maior no grupo submetido a RT (HR 0,71; p=0,016), assim como a sobrevida global (HR 0,72;
p=0,023). O nmero de pacientes com CaP
pT3 que deve ser submetido a RT para prevenir 1 morte num seguimento de 12 anos
foi calculado em 9,1. Em relato prvio deste
mesmo estudo, aos 10 anos de seguimento mediano, outros desfechos importantes
(sobrevida livre de recorrncia bioqumica
e sobrevida livre de recorrncia clnica) j
se mostravam melhores no grupo irradiado, com significncia estatstica19.
O estudo alemo, ARO 96-02/AUO AP
09/95, com desenho semelhante aos j citados, mas com nmero menor de pacientes
(n=385) e seguimento curto (5 anos) tambm demonstrou significativo aumento da
sobrevida livre de recorrncia bioqumica
no grupo tratado com RT20 (NE 1B GR A).
Os estudos relatados acima fornecem
evidncia consistente de que RTA imediata ps-operatria aumenta a sobrevida livre de recorrncia bioqumica, a sobrevida
livre de metstases e a sobrevida global de
pacientes com estgio pT3 e/ou com margens cirrgicas positivas.

B). Sendo assim, boa parte destes pacientes


poder ser submetida a RTA desnecessariamente. Por essa razo, uma alternativa realizar RTS naqueles pacientes que efetivamente apresentarem RB.
Os resultados de RTS no controle da RB
variam de 40-60%22,23,24 (NE 2B GR B). A irradiao do leito prosttico e das fossas obturadoras melhora as taxas de sucesso de
RTS, quando comparada com irradiao exclusiva do leito prosttico25 (NE 2C GR B).
A seleo adequada de pacientes para
RTS depende do conhecimento de fatores
associados a boa ou m resposta RTS. Um
estudo de coorte retrospectiva com 501 pacientes submetidos RTS com seguimento
de 45 meses identificou como preditores de
RB e progresso metasttica os seguintes
fatores: escore de Gleason 8-10, PSA pr-RTS > 2 ng/ml, margens cirrgicas negativas, invaso de vescula seminal e PSADT <
10 meses26 (NE 2B GR B). Estas variveis,
alm de outras, foram posteriormente utilizadas para a construo de um nomograma para predizer a probabilidade livre de
progresso bioqumica em 6 anos de pacientes candidatos a RTS15. Tal nomograma
demonstrou uma boa acurcia preditiva.
As variveis estatisticamente significativas
utilizadas para a construo do nomograma foram PSA antes da RTS, escore de Gleason da prostatectomia, PSADT, margens
cirrgicas, hormonioterapia antes ou durante a RTS, e metstase em linfonodos. As
maiores taxas de sobrevida foram observadas no grupo que recebeu RTS com nveis
de PSA pr-RTS < 0,5 ng/ml. As taxas neste grupo foram semelhantes aos resultados
de RTA nos estudos SWOG S8794 e EORTC
22911, citados anteriormente. O desempenho do nomograma foi superior a outros
modelos publicados baseados no PSADT,
intervalo livre de doena, e/ou escore de

Radioterapia de salvamento
RTS um tratamento oferecido a pacientes com CaP clinicamente localizado
e que apresentam RB aps PR. A pacientes submetidos a PR com alto risco para
RB (extenso extracapsular, invaso de vescula seminal, margens cirrgicas positivas), pode ser oferecida RTA, como visto na
seo anterior. No entanto, quase a metade dos pacientes com estas caractersticas
no apresentar RB aos 5 anos de seguimento, como se verifica no brao controle
dos estudos acima relatados21 (NE 2B GR

65

Gleason2,5. O nomograma foi externamente


validado em outra base de dados e constitui um importante instrumento para a seleo de pacientes para RTS27 (NE 2B GR B).
RTS uma alternativa adequada de tratamento de resgate, quando administrada
precocemente a pacientes com RB aps PR.

terapia hormonal, sendo a data da recorrncia aquela do exame que identificou o


aumento33. O mesmo consenso recomendou que a definio original da ASTRO fosse usada somente para RT realizada na ausncia de terapia hormonal33.
Cerca de metade dos pacientes submetidos a RT poder ter progresso da doena em 10 anos aps o tratamento e 20 a 50%
dos pacientes que apresentam RB desenvolvero metstases de em 5 e 10 anos aps
a deteco de RB34 (NE 2B GR B). Ademais,
15% apresentar mortalidade cncer-especfica em uma mediana de 7 anos aps a
RB35 (NE 2C GR B).
No contexto de RB aps RT, a cintica do
PSA tambm auxilia na determinao de
recorrncia local ou sistmica. PSADT curto est significativamente associado a risco
maior de progresso metasttica, mortalidade cncer-especfica, e menor sobrevida
global, especialmente na RB com PSADT <
3 meses12,36,37 (NE 2B GR B). PSADT curto sugere, portanto, recorrncia sistmica e
no local.
No h necessidade de se realizar bipsia prosttica para confirmao de recorrncia local. No entanto, recomenda-se sua
realizao em pacientes candidatos a tratamento de resgate aps RT. A bipsia no
deve ser realizada antes de 2 anos aps a
RT, j que 1/3 de bipsias positivas aos 12
meses aps a RT se convertero em bipsias negativas aos 24 a 30 meses38 (NE 2B
GR B).

Tratamento de resgate aps radioterapia e braquiterapia


Apesar de no haver estudos randomizados e prospectivos que comparem os resultados de RT e PR, RT externa uma forma efetiva de tratamento para CaP localizado, especialmente quando maiores doses
de irradiao so administradas 28,29 (NE 2B
GR B). Radioterapia conformal tridimensional (3D-CRT) o padro de tratamento
radioterpico para CaP, embora novas tecnologias, como a radioterapia de intensidade modulada (IMRT), venham sendo progressivamente incorporadas 3D-CRT, o
que possibilita a administrao de maiores
doses de irradiao. As taxas de RB aps RT
externa podem chegar a 40%30 (NE 2B GR
B). No que se refere braquiterapia (BT),
RB pode ocorrer em cerca de 20 a 50% dos
casos31 (NE 2B GR B).

Definio de recorrncia bioqumica


ps-radioterapia
A definio de RB ps-RT, proposta por
um painel de consenso da American Society of Therapeutic Radiology and Oncology
(ASTRO) em 1996, de 3 elevaes consecutivas dos nveis de PSA, com a data da recorrncia calculada no ponto mdio entre
o ltimo PSA estvel e o primeiro PSA em
elevao32. Em 2005, uma conferncia de
consenso, reunindo a ASTRO e o Radiation
Therapy Oncology Group (RTOG), props a
definio de aumento > 2 ng/ml acima do
nadir do PSA aps RT externa com ou sem

Resgate ps-radioterapia
Algumas modalidades de tratamento de resgate podem ser oferecidas na falha do tratamento radioterpico, tais como,
braquiterapia de salvamento (aps RT externa), terapias minimamente invasivas
(crioablao e ultrassom focado da alta

66

intensidade), e prostatectomia radical de


salvamento (PRS). A ltima modalidade de
resgate ser abordada neste trabalho.
PRS tradicionalmente associada a
maus resultados funcionais e oncolgicos. Resultados mais animadores tem sido
relatados em sries mais recentes, apesar
de que a PRS continua sendo uma cirurgia tecnicamente desafiadora. Cerca de 1/3
a metade dos pacientes submetidos a PRS
apresenta complicaes clnicas e cirrgicas, dentre elas, infeco urinria, esclerose de colo vesical, reteno urinria, fstula urinria, abscesso e leso de reto39 (NE
2C GR B). O perfil da doena em pacientes submetidos a PRS est mudando na era
PSA, com diminuio dos nveis mdios de
PSA pr-PRS e aumento da proporo de
pacientes com doena localizada40. Este
fato pode favorecer os resultados oncolgicos, j que a sobrevida livre de progresso
da doena em 5 anos para pacientes com
PSA < 10 ng/ml e/ou doena confinada ao
rgo (pT2) em torno de 60-80%, o que
sugere que o tratamento de resgate deve
ser implementado precocemente aps deteco da RB40,41 (NE 2B GR B). Escore de
Gleason > 7 tem impacto negativo na sobrevida livre de doena e na sobrevida cncer-especfica40,42 (NE 2B GR B). As taxas
de continncia observadas aps PRS nas
maiores sries contemporneas situam-se

em torno de 50%40,41 (NE 2B GR B). Apesar de contemporneas, parte dos pacientes tratados nestas sries provem da era
pr-PSA e o tratamento radioterpico no
envolvia as modernas tcnicas atualmente utilizadas. Uma srie recente de casos de
PRS realizada em 55 pacientes entre 2004 e
2008, aps RT com tcnicas modernas, demonstrou resultados oncolgicos e funcionais bastante satisfatrios43. Doena rgo-confinada foi encontrada em 73% dos pacientes e margens cirrgicas positivas somente em 11%. Houve 2 casos de leso de
reto e esclerose do colo vesical ocorreu em
11% dos casos. A taxa de continncia urinria foi de 80% em um ano.
Os resultados atuais de PRS podem ser
melhores do que os observados em sries
pregressas, devido ao uso de tcnicas radioterpicas mais avanadas no tratamento primrio e ao tratamento mais precoce
das RB ps-RT. Apesar de ainda estar associada a complicaes cirrgicas, PRS um
tratamento de resgate que proporciona resultados oncolgicos e funcionais satisfatrios a um grupo selecionado de pacientes, caracterizado por expectativa de vida >
10 anos, CaP de baixo risco pr-RT, doena
confinada prstata (< cT2), PSA pr-PRS
< 10 ng/ml, escore de Gleason < 7, intervalo longo at RB, PSADT > 12 meses40,41,42,44
(NE 2B GR B).

Recomendaes
RB ps-PR definida como PSA > 0,2 ng/ml

NE 2B GR B

RB ps-PR e ps-RT com PSADT < 3 meses est associada a sobrevida mais curta e
recorrncia sistmica

NE 2B GR B

RT adjuvante imediata ps-PR em pacientes pT3N0 e/ou com margens positivas


melhora sobrevida global, sobrevida livre de RB e sobrevida livre de progresso clnica

NE 1B GR A

RT de salvamento ps-PR em pacientes pT3N0 e/ou com margens cirrgica positivas


alternativa a RT adjuvante imediata ps-PR, especialmente se realizada em pacientes com
nveis de PSA < 0,5 ng/ml

NE 2B GR B

67

RB ps-RT ou BT definida como aumento > 2 ng/ml acima do nadir com ou sem
tratamento hormonal (RTOG-ASTRO). A definio de 3 elevaes consecutivas do PSA
(ASTRO) pode ser utilizada para estudos de RT sem uso de terapia hormonal

Consenso

RB ps-RT em CaP com PSADT < 3 meses est associada a sobrevida mais curta e
recorrncia sistmica

NE 2B GR B

PR de salvamento est associada a maior incidncia de complicaes cirrgicas e


resultados funcionais e oncolgicos reservados

NE 2B GR B

PR de salvamento apresenta resultados funcionais e oncolgicos satisfatrios em


pacientes com expectativa longa de vida, doena confinada, baixo PSA pr-op, PSADT
longo, e escore de Gleason < 7

NE 2B GR B

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Observao
Vigilante

Introduo

podero se beneficiar da terapia definitiva


(prostatectomia radical ou radioterapia),
sendo principalmente aqueles que apresentem perspectiva de sobrevida longa.
A vigilncia ativa tem o princpio de reduzir as complicaes relacionadas ao tratamento definitivo para os pacientes que
no apresentarem progresso da doena,
alm de poder tratar aqueles que apresentarem sinais de progresso sem perder a
janela de cura.
Os fatores que influenciam na deciso
da escolha do tratamento do CaP so:
Expectativa de vida do paciente;
Status de sade / comorbidades;
Efeitos colaterais potenciais do
tratamento;
Caractersticas da neoplasia (PSA, escore
de Gleason, estdio clnico);
Preferncia do paciente.

O cncer de prstata (CaP) representa


25% de todos os cnceres do sexo masculino e teve sua incidncia aumentada progressivamente numa velocidade de 2% ao
ano de 1995 a 2001, decorrente do uso do
rastreamento do CaP atraves da dosagem
do antgeno prosttico especfico (PSA) e
do toque retal (TR)1,2.
Atualmente, 15-20% dos homens tero
o diagnstico de CaP ao longo de suas vidas, entretanto apenas 3% destes iro morrer da neoplasia3. Atualmente, 90% dos homens com CaP de baixo risco so tratados
com cirurgia ou radioterapia expondo-os aos potenciais riscos e efeitos adversos
desses tratamentos, sendo os mais importantes a incontinncia urinria e a disfuno ertil4 (NE 2C GR B).
Devido a uma grande disparidade entre
a alta incidncia de CaP e sua baixa mortalidade, alm da grande proporo de doena de baixo risco diagnosticada em pacientes que poderiam no necessitar de
tratamentos agressivos (chamados tumores indolentes), foram propostos tratamentos observacionais para estes casos. Entretanto alguns destes pacientes,

O objetivo da observao ativa selecionar pacientes de baixo risco ou doena favorvel, que no tenham longa
expectativa de vida e acompanh-los
ativamente (PSA, TR e bipsias seriadas). Caso seja identificado qualquer
sinal de progresso do tumor (elevao
71

do padro de Gleason, maior nmero


de fragmentos positivos na bipsia ou
alterao na cintica do PSA), estaria
indicada terapia definitiva.
Alguns estudos avaliaram os resultados de pacientes com tumores de baixo risco acompanhados a longo prazo.
Klotz et al avaliou 453 pacientes com
CaP de baixo risco (cT1c-cT2a; Gleason
< 6; e PSA < 10) ao longo de 8,2 anos obtendo sobrevida cncer especfica de
99%, com necessidade de tratamento
definitivo em 35% dos pacientes, sendo que a maioria por opo do paciente pela ansiedade de saber ser portador
de um cncer5 (NE 1B GR A).
A observao ativa oferece boa qualidade de vida e altas taxas de sobrevida
cncer especfica em 10 anos, similares
as oferecidas pela prostatectomia radical ou radioterapia e, portanto, uma
boa opo para pacientes com tumores de baixo risco e com expectativa de
vida < 10 anos6,7.
O paciente em observao deve saber que o PSA pode se elevar, que o tumor pode aumentar em volume ou tornar-se mais agressivo sendo o objetivo do acompanhamento identificar estes fatores a fim de diferenciar os tumores com comportamento mais agressivo daqueles indolentes propiciando a
indicao da teraputica mais a adequada no momento correto (individualizando cada caso).

Bipsia de prstata a cada 1 2 anos ou


antecipada se sinais de progresso;
Fatores que indicam progresso so
CaP durante a observao ativa8 (NE 1B
GR A)

Duplicao do PSA (TDPSA) < 2 anos ou


velocidade do PSA > 0,75 ao ano;
Toque retal com aumento de tumor ou
nova leso palpvel
Bipsia com presena de grau 4 ou 5
no Gleason, mais de 1/3 de fragmentos
positivos ou >50% de um nico
fragmento.

Atualmente ainda no temos critrios confiveis para avaliar antes do


tratamento qual ser o comportamento biolgico daquele tumor, se indolente ou agressivo, como demonstrou
Thaxton et al9, quando avaliou os resultados anatomopatolgicos de uma srie de pacientes candidatos a observao ativa submetidos a prostatectomia
radical tendo encontrado 4% de Gleason 8-10; 19% de margem positiva; 18%
de extenso extra-capsular; 5% de infiltrao de vesculas seminais; 1% de
linfonodos acometidos; e a taxa de recorrncia bioqumica em 5 anos foi de
16%. Esses resultados demonstram os
elevados ndices de erros ao estadiarmos clinicamente nossos pacientes e
classific-los nos grupos de risco, o que
torna inseguro indicar observao vigilante para os pacientes avaliados como
baixo risco.
Duffield et al10 avaliaram 48 de 470
pacientes submetidos a observao
ativa, que apresentaram sinais de progresso e foram em seguida submetidos a prostatectomia radical. Em 71%

Protocolo de Observao Ativa8


(NE 1B GR A)
PSA de 6/6 meses;
Toque retal (TR) de 6/6 meses;
Bipsia de prstata aps 6 meses da
bipsia inicial se < 10 fragmentos ou
aps 18 meses se > 10 fragmentos;

72

As vantagens da observao ativa so:

(34/48) encontrou-se pelo menos um


dos seguintes achados patolgicos: extenso extra-prosttica ou padro 4 de
Gleason ou volume tumoral > 1cm3.
Esse mesmo autor ressaltou a importncia de realizar bipsias seriadas extendidas e que incluam a zona anterior/zona de transio para minimizar erros de amostragem, j que essa
regio tambm pode abrigar reas de
carcinoma que so dificilmente avaliadas com TR ou exame de imagem.
Por outro lado, mesmo com progresso avaliada pela nova bipsia durante a observao ativa, a maioria
dos tumores ainda so rgo-confinados, o Gleason 6, com margens negativas e pequeno volume tumoral, alm
do que 27% so potencialmente insignificantes10.
So necessrios protocolos de mais
longo prazo para comparar a eficcia
da observao ativa com a interveno
imediata para podermos predizer com
mais certeza o grupo de pacientes que
realmente se beneficiar do adiamento
do tratamento definitivo.

Evitar tratamento desnecessrio


Evitar sequelas do tratamento
Melhorar a qualidade de vida (QoL)

As desvantagens do tratamento
observacional so:
Perda da janela de cura do paciente
Risco de progresso/metstases
Terapia adiada pode piorar sequelas
Cirurgia com preservao de nervos
mais difcil
Exames mdicos/bipsias de prstata
frequentes
Incerteza da histria natural do CaP
Ansiedade do paciente.

Recomendaces:
Na vigilncia ativa, na qual o paciente
deve ser monitorado periodicamente em
pacientes com PSA < 10ng/ml < 3 fragmentos com cncer, ausncia de grau 4 ou
5 de Gleason com PSA, TR e bipsias de
prstata para avaliar progresso da doena. Caso esta ocorra, deve ser institudo o
tratamento definitivo (prostatectomia radical ou radioterapia) (NE 1B GR A).

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74

Tratamento do cncer
de prstata metasttico

Introduo

tratamento, utilizando-se a orquiectomia


ou castrao farmacolgica com anlogo
do LH-RH ou estrogeno4,5 (NE 1B GR B).

Desde estudos fundamentais Huggins e


Hodges, estratgias de andrgeno-supresso, se tornaram a base do tratamento do
CaP avanado1,2.
As clulas da prstata so fisiologicamente dependentes de andrgenos para estimular seu crescimento, funo e proliferao. A
testosterona, embora no seja tumorognica, essencial para o crescimento e perpetuao das clulas tumorais3, sendo sua secreo regulada pelo eixo hipotlamo-hipfisrio. Se as clulas da prstata so privadas da
estimulao andrognica, sofrem apoptose
(morte celular programada). Qualquer tratamento que resulta, em ltima anlise, da supresso da atividade andrognica referido
como bloqueio hormonal (BH).
Mesmo que o tratamento hormonal efetivamente atenue os sintomas da doena
avanada, no h provas conclusivas at o
momento que isso prolongue a vida. Sendo
assim, o tratamento visa melhorar a sobrevida e a qualidade de vida.

2. Bloqueio andrognico mximo


Em pacientes submetidos a bloqueio
hormonal com monoterapia (castrao
qumica ou cirrgica) que apresentam progresso da doena a adio de antiandrgenos no esteroidais tem sido utilizada,
com queda do PSA em 45% a 67% dos casos e tempo mdio de resposta de seis meses. Entretanto no est claro se h aumento global da sobrevida6,7 (NE 1A GR B). O
Bloqueio Andrognico Maximo (BAM) no
interfere na sobrevida em um ou dois anos,
porm proporciona pequeno aumento (23%) na sobrevida em cinco anos, havendo
a necessidade de tratar 21 pacientes para
beneficiar um 8,9,10 (NE 1A GR A). Tal benefcio ocorre custa de maior toxicidade,
incidncia de efeitos adversos e custos. Os
efeitos colaterais mais significativos com a
adio dos antiandrgenos foram: ginecomastia, algia mamria, disfunes hepticas e gastrointestinais, e alteraes psicolgicas, interferindo com a qualidade de
vida10 (NE 1A GR A).

Estratgias no bloqueio hormonal


1. Bloqueio hormonal com monoterapia
Considerado como manobra inicial de

75

3. Bloqueio hormonal intermitente


O Bloqueio Hormonal Intermitente
(BHI) apresenta como vantagens a melhora da qualidade de vida e atividade sexual
do pacientes tratados com castrao hormonal. Alm disso, implica em diminuio
de custos relacionados ao tratamento11 (NE
1A GR A).
Para o BHI preconiza-se, aps o incio
da hormonioterapia com anlogos LHRH,
sua manuteno at que o PSA atinja nveis preferencialmente indetectveis, nadir < 4ng/ml ou diminuio de 80% do valor inicial do PSA, (mantido por seis a nove
meses). Aps a suspenso do tratamento, o
seguimento feito com a dosagem do PSA,
sendo o bloqueio hormonal reinstitudo
quando o PSA mostrar elevao significativa. Esses valores so controversos, desde
aumento de 50% do valor inicial at valores absolutos maiores de 5 ng/ml a 10 ng/
ml. Outro critrio a evidncia clnica de
progresso tumoral12. Destaca-se que a doena permanece responsiva ao manuseio
hormonal na maioria dos casos, embora os
intervalos necessrios para que se restabelea o tratamento diminuam a cada ciclo
subsequente13 .
A intermitncia apresenta melhor qualidade de vida, com resultados oncolgicos
no inferiores ao bloqueio continuo14 (NE
2A GR B).

EORTC-30846 que mostrou ganho significativo de sobrevida nos pacientes com linfonodos positivos submetidos hormonioterapia adjuvante ps prostatectomia radical, comparados queles com incio do tratamento aps elevao do PSA. A sobrevida especfica de dez anos foi de 95,7% vs.
69,2% e os ndices de progresso neste perodo foram de 75% vs. 28,8%15 (NE 1B GR
A). Outros estudos, inclusive de metanlises, tambm demonstraram vantagem na
sobrevida global para pacientes que receberam hormonioterapia imediata16.
5. Anlogo LHRH vs, orquiectomia
Existem pelo menos quatro estudos
compreendendo sete publicaes com um
total de 1.149 pacientes, comparando goserelina e orquiectomia. No se observou
diferena estatstica na comparao dos
dois grupos quanto resposta teraputica
e a sobrevida global17-20 (NE 1B GR A).
recomendado a utilizao de antiandrognico administrado por 5 a 7 dias antes e durante as trs primeiras semanas
aps o inicio do uso do LHRH, nos casos
de risco: reteno urinria e compresso
medular.
6. Antiandrgenos vs. castrao
O uso de antiandrgenos no-hormonais como monoterapia apresenta maiores
ndices de manuteno de libido, potncia
sexual, capacidade fsica, densidade mineral ssea e menor ndice de fogachos comparados ao uso de castrao (cirrgica ou
hormonal)21,22 (NE 1B GR A).
Em reviso sistemtica com metanlise avaliando o uso de antiandrgenos no
esteroidais com castrao qumica, o estudo concluiu que os pacientes submetidos
unicamente aos antiandrgenos apresentam sobrevida discretamente inferior, no

4. Bloqueio Imediato vs. tardio


Excetuando-se os tumores metastticos
sintomticos, no existe consenso sobre o
melhor momento do incio da terapia hormonal.
Alguns autores mostraram maior benefcio do tratamento imediato em relao ao tardio, ou seja, quando do surgimento de sintomas ou elevao significativa do PSA. O estudo mais importante foi o

76

sendo esta opo teraputica recomendada na maioria dos casos de tratamento hormonal de 1 linha23,24 (NE 1B GR A). Em
casos selecionados a monoterapia com antiandrgenos pode ser considerada, visando preservar a qualidade de vida23,24 (NE 1B
GR A). No existem estudos comparativos
quanto melhor dosagem entre bicalutamida, flutamida e nilutamida.

paliativo na diminuio da dor e melhora


da qualidade de vida29,30 (NE 2C GR B).
3. Castrao secundria
Os casos selecionados onde foi utilizada monoterapia com antiandrgenos podem beneficiar-se com a castrao secundria (qumica ou cirrgica). A resposta varia de 25% a 69%30 (NE 2C GR B).

Tratamento de 2 linha

4. Estrognio
O uso de estrognio via oral (doses de
1 e 3mg / dia) continua sendo uma opo
de segunda linha em pacientes com CaP
metasttico, devido a sua toxicidade, produzindo respostas bioqumicas e melhora
da dor em 25% a 67% dos pacientes31. Os
principais efeitos colaterais do uso do estrgeno so as complicaes cardiovasculares e tromboemblicas o que limita seu
uso como primeira linha4 (NE 1B GR A).

Com o bloqueio hormonal de segunda linha a melhora sintomtica e queda do


PSA podem ser observadas em 20% a 80%
dos casos, com uma durao da resposta de 2 6 meses25 (NE 1B GR A). No entanto nenhum estudo demonstrou benefcio na sobrevida com o uso desses tratamentos, os quais podem ser caros e tambm txicos, com potencial efeito negativo na qualidade de vida; particularmente
nos pacientes assintomticos ou oligossintomticos26. Recomenda-se que continue
a supresso andrognica medicamentosa
nos pacientes que no foram submetidos a
orquiectomia27,28 (NE 1B GR A).

5. Cetoconazol
Estudos randomizados mostraram queda significativa do PSA em 32% dos pacientes tratados com cetoconazol. As respostas clnicas parecem ser melhores quando
o cetoconazol utilizado concomitantemente retirada dos antiandrgenos32 (NE
2C GR B).
A toxicidade da droga nas doses habituais (400mg/3x/dia) muito alta, limitando seu uso. Existem indcios de que doses menores possam tambm ser efetivas
(200mg/3x/dia ou 300mg/3x/dia associadas hidrocortisona)33.

1. Suspenso de antiandrgenos
Nos pacientes em tratamento com bloqueio andrognico mximo (BAM) e progresso bioqumica, a suspenso do antiandrgeno promove resposta clnica (queda
do PSA acima de 50%), em cerca de 20% a
30% dos casos. A durao mdia do efeito
foi de trs a cinco meses, podendo durar at
dois anos. No existem fatores conhecidos
que prevejam quais pacientes iro responder a esta estratgia teraputica.

6. Glicocorticides
Os corticides apresentam baixo custo,
so bem tolerados e tem respostas objetivas em 16% a 34% dos pacientes, porm so
de curta durao. Esto indicados aps falha
das manipulaes hormonais secundrias

2. Troca de antiandrgenos
A troca dos antiandrgenos pode levar a resposta bioqumica (queda do PSA)
em 20% a 43% dos pacientes, com efeito

77

Tabela 1. Esquemas Teraputicos mais utilizados


Agente

Produto

Dose

Goserelina
leuprolida

3,6 mg/28 dias


10,8 mg/3 meses
7,5 mg/28 dias

buserelina

6,6 mg/60 dias

Antiandrgenos
de ao central

Ciproterona

200 a 300 mg/dia

Ginecomastia, impotncia,
fenmenos tromboemblicos

Antiandrgenos
perifricos

Flutamida
nilutamida
bicalutamida

750 mg/dia
150 mg/dia
50 mg/dia
150 mg/dia

Ginecomastia, diarria,
hepatoxicidade, pneumonia
intersticial

Anlogos LHRH

Principais efeitos colaterais


Impotncia, osteoporose,
aumento de peso, ondas de
calor

Estrgeno

Dietilestibestrol

1-3 mg/dia

Ginecomastia, impotncia,
osteoporose, fenmenos
tromboemblicos, ondas de
calor

Bloqueio
adrenal

Cetoconazol

400 mg 2 a 3 X/dia

Dispnia, nusea

Estrgeno EV

1200 mg EV/dia
2X por semana

Reteno hidrossalina,
edema agudo do pulmo,
ginecomastia, impotncia,
fenmenos tromboemblicos

Estrgeno EV

com antiandrgenos e devem ser associados quimioterapia, j que os resultados so


melhores nessa situao34,35,36 (NE 1B GR A).

1. Docetaxel
Dois estudos randomizados, compararam a eficcia do docetaxel em relao mitoxantrona em pacientes
com CaP metasttico hormnio-independente. O estudo SWOG 9916 comparou docetaxel + estramustine vs
mitoxantrona+prednisona. A sobrevida mediana no brao docetaxel + estramustine foi de 17 meses versus 15,6 meses para o brao da prednisona. J o estudo TAX 327 comparou dois esquemas de
uso de docetaxel (semanalmente e a cada
trs semanas) vs mitoxantrona + prednisona. A sobrevida mediana do brao
de docetaxel a cada trs semanas foi de
19,2 meses vs 16,3 meses para o brao da
mitoxantrona (p=009). Pela primeira vez

Quimioterapia na doena
hormonio-refratria
Na dcada de 1990 foram realizados estudos randomizados com uso de mitoxantrona combinada com outros agentes, principalmente com a prednisona, que demonstraram melhora de qualidade de vida, porm
sem efeito na sobrevida global34,35 (NE 1B
GR A). Atualmente o campo da Oncologia
Clnica vem mostrando resultados bem mais
animadores no tratamento do CaP refratrio
a terapia hormonal, principalmente com o
uso dos taxanes (docetaxel e cabazitaxel) e o
crescente desenvolvimento das vacinas.

78

houve demonstrao de ganho de sobrevida com o brao usando docetaxel nesses pacientes. Com isso, regimes baseados no uso de docetaxel so considerados atualmente como de 1 linha no tratamento dos tumores de prstata hormnio-refratrios36,38,39 (NE 1B GR A).

desses pacientes43 (NE 1B GR A).


A terapia com bisfosfonatos diminui a
reabsoro ssea, podendo prevenir ou
reverter a perda da densidade mineral
ssea44 . Dentre esses, o zoledronato o
bisfosfonato de terceira gerao testado
mais potente. Em modelos pr-clnicos
foi pelo menos cem vezes mais potente
que clodronato ou pamidronato e pelo
menos mil vezes mais potente que etidronato45. Tambm mostrou ser seguro
e efetivo na preveno de complicaes
esquelticas em trs estudos randomizados envolvendo mais de 3 mil pacientes
com diversas neoplasias46 . O zoledronato reduziu significativamente a incidncia de eventos relacionados ao esqueleto, bem como retardou a primeira ocorrncia desses eventos47,48.
A dose recomendada do zoledronato
de 4 mg por via intravenosa a cada quatro semanas, pois doses maiores esto associadas deteriorao da funo renal49
(NE 1B GR A).
Os efeitos adversos foram bem tolerados e representados por dor ssea,
necrose de mandbula, nusea, constipao, fadiga, anemia, mialgia, vmitos, fraqueza, anorexia e pirexia. O zoledronato seguro e bem tolerado em
pacientes com insuficincia renal leve
a moderada 50.

2. Cabazitaxel
Em pacientes com falha teraputica
ao docetaxel, j existe tratamento de 2
linha com cabazitaxel. Em estudo fase III
com 755 pacientes, comparativo com mitoxantrona, a sobrevida mdia global foi
de 15,1 meses com cabazitaxel e 12,7 meses com mitoxantrona (hazard ratio, 0,72;
intervalo de confiana de 95%, 0,61-0,84,
P <0,0001), com ganho de 30% a favor da
1 droga40 (NE 1B GR A).

Vacinas
As vacinas so estudadas h muito
tempo, com resultados inicialmente modestos. Recentemente foi aprovada para
uso a Provenge (sipuleucel-T), aps estudo duplo cego, multicntrico fase III,
onde foram randomizados 512 pacientes em 2:1 ratio, sendo 341 para a droga e
171 para placebo, administrado IV a cada
2 semanas, por 3 ciclos. Houve reduo
de 22% do risco de morte no grupo tratado com sipuleucel-T. O grande dificultador dessa forma teraputica ainda seu
custo elevado41 (NE 5 GR D).

2. Na doena hormnio-sensvel
O cido zoledrnico tem se mostrado
eficaz na recuperao da densidade mineral ssea em pacientes que se apresentam
com osteopenia ou osteoporose induzida
por bloqueio hormonal. Nessa situao a
aplicao do acido zoledrnico 4mg endovenoso deve ser realizada a cada trs meses
ou anual. Outra alternativa o emprego de
alendronato oral51.

Bisfosfonatos
1. Na doena hormnio-refratria
O bloqueio hormonal administrado
por longo tempo diminui a densidade
mineral ssea e aumenta o risco de fraturas42. Por sua vez, as fraturas esquelticas
em homens com CaP esto associadas
negativamente com a sobrevida global

79

Tratamento da coluna vertebral

No existe consenso quanto melhor


forma de tratamento. A sndrome de
compresso medular, no CaP avanado,
configura uma urgncia mdica 52.

O tratamento das metstases em coluna vertebral paliativo e pode envolver radioterapia, cirurgia, ou ambas.

Recomendaes
O uso de orquiectomia ou anlogo LHRH o tratamento de primeira
linha no CaP metasttico

NE 1 GR A

recomendada a utilizao de antiandrognico administrado por 5


a 7 dias antes e durante as 3 primeiras semanas aps o inicio do uso
do anlogo LHRH, nos pacientes com risco de progresso

NE 3 GR D

A adio dos antiandrgenos no-esteroidais (BAM) recomendvel


na falha da castrao cirrgica ou qumica isolada

NE 4 GR C

As diversas formas de bloqueio hormonal so eficientes, sendo a


monoterapia com antiandrgenos a opo de menor atividade

NE 1 GR A

O bloqueio hormonal intermitente pode ser oferecido como uma


modalidade de tratamento para os pacientes com CAP metasttico;
baseado na melhora de qualidade de vida e diminuio de custos

NE 2-GR B

Bloqueio hormonal imediato para os pacientes diagnosticados com


CaP metasttico

NE 1 GR A

Pacientes com neoplasia de prstata metasttica hormniorefratrio sintomticos devem receber quimioterapia, com o intuito
de paliar sintomas e/ou obter aumento de sobrevida

NE 1 GR A

Corticides devem ser usados em associao com quimioterapia

NE 1 GR A

Para os pacientes com CaP metasttico hormnio-refratrio,


sintomticos ou no, indica-se o uso de zoledronato

NE 1 GR A

O tratamento de escolha para pacientes com compresso medular


a interveno cirrgica ou radioterapia associada a corticides

NE 2 GR B

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84

Preveno do
cncer de prstata

O cncer de prstata (CaP) o tumor


maligno no cutneo mais comum no sexo
masculino nos pases ocidentais, incluindo-se o Brasil; onde este tumor tambm
representa a segunda causa de morte por
cncer1. Portanto, a adoo de estratgia
preventiva que reduza a incidncia e consequentemente a mortalidade do CaP traria benefcios substanciais em termos de
sade pblica, alm de potencialmente reduzir o diagnstico de tumores indolentes,
que so amplamente descobertos em programas de rastreamento2,3,4 (NE1B GR A).
Vrios fatores de risco genticos e ambientais atuam na carcinognese da prstata, tais como, hereditariedade, dieta, status hormonal e carcingenos diversos5
(NE5 GR D). A carga hereditria imutvel e no h como evitar o desenvolvimento de tumor em indivduo geneticamente
predisposto. Por outro lado, a interferncia na influncia ambiental, principalmente hbitos de vida e dieta, e na via andrognica pode potencialmente prevenir a neoplasia, e este tem sido o foco das pesquisas
atuais em oncologia.
At a presente data, a evidncia mais slida em termos de eficcia foi demonstrada

em dois tumores hormnio sensveis, o


cncer de mama com o tamoxifeno e o raloxifeno e o CaP com os inibidores da 5 alfa
redutase (5ARI). Ao contrrio de outros
agentes preventivos como retinides e inibidores de COX2, os 5ARI foram os nicos
que mostraram reduo significativa da incidncia de CaP em estudos randomizados
placebo controlados6,7(NE1B GR A).
Apesar deste benefcio na incidncia,
nenhum estudo observou queda da mortalidade especfica, que seria o principal
objetivo, e acredita-se ser improvvel que
a preveno primria afete a mortalidade
significativamente. Em compensao, a reduo do tratamento desnecessrio e suas
complicaes, que so obtidas com a reduo do diagnstico, j so consideradas
como vantagens por alguns9 (NE5 GR D).
Dieta
A literatura mostra que a incidncia
histolgica do CaP igual dentre as diferentes raas e pases, em contraposio incidncia clnica que maior nos
pases ocidentais. Essas diferenas reforam a hiptese de que fatores ambientais tenham papel no desenvolvimento e

85

consequentemente incidncia do CaP, e


isto levou busca de intervenes dietticas como mtodo preventivo.
H grande nmero de publicaes sugerindo relao inversa entre risco de CaP
e ingesto de vegetais, gros integrais,
soja, fibras, micronutrientes, exerccio fsico e obesidade5,9,10(NE 4,5 GR D). Estudos de incidncia tambm mostraram forte relao entre o risco de CaP com maior
consumo de gordura, sobretudo a saturada. A menor incidncia no oriente, onde a
dieta pobre em carne vermelha e gordura animal em comparao ao ocidente, refora a hiptese de que maior ingesto destes alimentos esteja associada maior risco
de CaP. Neste sentido h dados mostrando
aumento do risco de CaP quando um homem muda-se do Japo para o Hava, talvez pela adoo da dieta ocidental, e que
este eleva-se ainda mais se a mudana
para a Califrnia11(NE 3B GR B). Essas observaes levaram ao conceito de que componentes da dieta asitica inibem o desenvolvimento do CaP que to prevalente em
pases ocidentais.
Permanecem ainda dvidas sobre o papel da dieta e estilo de vida na preveno do
CaP uma vez que a maior parte da informao oriunda de estudos caso-controle, de
menor nvel de evidncia. Mas em geral recomenda-se que indivduos que queiram
reduzir o risco de CaP diminuam o consumo de gordura animal e carne vermelha,
aumentem a ingesto de vegetais e cereais,
combatam a obesidade e pratiquem atividade fsica (NE 4,5 GR D).

andrognica na prstata. Observou-se que


homens com deficincia da enzima no desenvolvem CaP, o que somado sensibilidade hormonal do tumor, estimulou os pesquisadores a avaliar os 5ARI, finasterida e
dutasterida, como preventivos do CaP.
No estudo PCPT, 18.882 homens com toque normal e antgeno prosttico especfico
(PSA) < 3 ng/mL, foram randomizados para
finasterida versus placebo por 7 anos, aps
o que todos foram biopsiados. Bipsias
tambm eram realizadas durante o estudo
na suspeita de CaP e o esquema adotado foi
o sextante. A anlise final mostrou reduo
significativa de 25% na incidncia, 24% vs.
18%6 (NE1B GR A). De acordo com o estudo preciso prescrever finasterida para 71
homens por 7 anos para evitar 1 caso CaP.
O resultado desfavorvel deste estudo
foi a incidncia 25% maior de tumores com
escore de Gleason 7 a 10 no grupo finasterida; 6,4% vs. 5,1%6(NE1B GR A). Outra crtica que menos homens do brao finasterida fizeram a bipsia, se considerarmos
apenas os efetivamente biopsiados, a reduo promovida pela finasterida cai para no
significativos 10%. Disfuno ertil foi mais
frequente naqueles com o medicamento,
mas em contrapartida os sintomas urinrios foram menos comuns6 (NE1B GR A).
O estudo randomizado placebo controlado REDUCE, com desenho semelhante
ao PCPT, avaliou a dutasterida em 6729 homens, com bipsia prvia negativa e PSA 2.5
a 10.0 ng/mL7. Todos fizeram bipsia com
doze fragmentos com 2 e 4 anos de acompanhamento. Aps quatro anos houve reduo significativa de 22% na incidncia, porm na bipsia final foram detectados 12 casos com escore de Gleason entre 8 e 10 com
a dutasterida vs. 1 no placebo p=0,0037 (NE
1B A). Os efeitos colaterais mais comuns
dos 5 ARI foram disfuno ertil, perda da

Inibidores da 5 redutase (5ARI)


A enzima 5- redutase responsvel
pela converso de testosterona em di-hidrotestosterona, o andrgeno mais potente e principal responsvel pela ao

86

libido e reduo do volume ejaculado que


ocorrem em 2 a 4% dos casos6,7(NE 1B GR
A).
A concluso destes dois estudos randomizados que os 5ARI previnem e retardam
o aparecimento do CaP, e por isto foram recomendados pelo consenso conjunto das
associaes americanas de urologia e oncologia12 (NE 5 GR D). Porm este benefcio deve ser melhor avaliado, luz dos indcios de favorecer o surgimento de tumores
de alto grau, sendo dever do mdico discutir essa incerteza com todo paciente em que
for indicada a preveno com os 5ARI.
O maior risco de tumor de alto grau o
principal motivo que impediu a adoo ampla dos 5ARI na prtica clnica e vrias hipteses foram propostas para explicar esse
achado desfavorvel. Achava-se que a ao
hormonal do 5ARI fosse responsvel por artefatos que artificialmente aumentassem
o Gleason definido pelo patologista, porm um comit de experts descartou a
hiptese13(NE 5 GR D). Foi postulado que
o aumento de CaP de alto grau devia-se reduo do erro de amostragem do grau obtida com o uso dos 5ARI, que ao reduzirem o
volume da glndula em 30% diminuram o
erro inerente dos esquemas de bipsia com
pouca amostragem, como o sextante adotado pelo estudo PCPT14 (NE 2C GR B). Crticos ao uso dos 5 ARI na preveno, argumentam ainda que dados do PCPT e REDUCE sugerem que os 5 ARI evitam principalmente os tumores com menor escore de
Gleason, ou seja, aqueles que menos ameaam a vida do paciente.
Em contraposio; os defensores dos
5ARI ressaltam que dentre os pacientes do
PCPT tratados com prostatectomia radical,
os do grupo finasterida no tiveram maior
risco de tumor de alto grau na pea cirrgica, porm apenas um nmero limitado

de pacientes foi operado15 (NE 2C GR B).


Uma sub-anlise mostrou que em casos
com escore de Gleason < 7, 7 e >7 a percentagem de acometimento dos fragmentos era respectivamente nos grupos finasterida vs. placebo de 23 vs. 25% (p 0,024),
31 vs. 36% (p 0,009) e 28 vs 44% (p 0,04) sugerindo que homens tomando finasterida
tm tumor de menor volume e agressividade16 (NE 2C GR B).
Apesar destas explicaes, permanece a
dvida sobre o aumento, ou no, de tumores de alto grau, sendo necessrios estudos
adicionais para a elucidao deste tpico,
antes que se possa recomendar o uso amplo
dos 5 ARI na preveno do CaP. importante ressaltar que o impacto do uso dos 5ARI
na mortalidade cncer especfica ou geral
ainda incerto.
Selnio e Vitamina E
Estudos epidemiolgicos sugeriram que
selnio e vitamina E podiam estar associados menor risco de CaP. Posteriormente,
resultados secundrios de dois estudos randomizados mostraram que menor consumo de selnio e vitamina E estava associado
maior chance de CaP17,18 (NE 1B GR A),
porm ambos foram desenhados para avaliar a reduo do risco de cncer de pele e
pulmo, e no CaP.
O estudo multicntrico randomizado e
placebo controlado SELECT teve como objetivo avaliar o efeito preventivo do selnio e
da vitamina E. Neste estudo, 35.533 homens
foram randomizados para selnio, vitamina
E, ambos ou placebo, e aps sete anos no
houve reduo na incidncia de CaP em nenhum grupo19. Houve ainda aumento no
significativo do risco diabetes com o selnio e de CaP com vitamina E19. No se recomenda a tomada de selnio ou vitamina E
na preveno do CaP (NE 1B GR A).

87

Exposio solar e vitamina D


Dados de meta anlise de 45 estudos observacionais que avaliaram o papel do clcio,
vitamina D e laticnios na preveno do CaP,
mostrou que nenhuma destas substncias
mostrou-se capaz de reduzir a incidncia
deste tumor, no sendo portanto indicados
como agentes preventivos20 (NE 2 GR B).
Em relao exposio solar, alguns estudos ecolgicos encontraram correlao
inversa entre exposio solar e mortalidade
por CaP21,22 (NE 2C GR B), provavelmente
refletindo associao inversa entre vitamina D e CaP, uma vez que os nveis de vitamina D so determinados pela exposio solar. Dados de recente meta anlise de estudos observacionais, caso-controles e ecolgicos encontrou evidncia, ainda que limitada, que maior exposio solar possa reduzir o risco de CaP23 (NE 2 GR B).

tomada de vitaminas ou suplementos como


agentes preventivos de CaP (NE 5 GR D).
Moduladores seletivos de receptores de
estrgeno (SERM)
A glndula prosttica possui receptores de estrgeno, e estudo em modelo animal mostrou que o toremifeno, comparado
ao placebo, causava reduo do volume tumoral.24 (NE 5 GR D). Este achado levou a
realizao do estudo fase II que comparou
placebo com toremifeno por 12 meses em
homens com PIN de alto grau, sendo encontrado reduo de 21% no risco de CaP
no grupo do toremifeno25 (NE 2B GR B).
No se recomenda o uso dos moduladores
como preventivo de CaP at que resultados
de estudos de maior evidncia sobre o assunto, como o estudo fase III NCT00106691,
estejam disponveis (NE 2B GR B).

Vitaminas
Estudos epidemiolgicos sugeriram que
a vitamina A talvez tivesse papel no desenvolvimento do CaP, sendo um provvel candidato para preveno. Estudo finlands
randomizou 29133 homens fumantes entre 50 e 69 anos para beta caroteno 20 mg/
dia versus placebo por no mnimo 5 anos
com o objetivo de prevenir o cncer de pulmo. No houve reduo do cncer de pulmo, mas observou-se aumento de 23% na
incidncia de CaP e mortalidade 15% maior
quando comparado ao placebo, concluindo-se pela no recomendao da vitamina
A como agente preventivo do CaP18 (NE 1B
GR A).
Dados em relao s outras vitaminas
e suplementos so com frequncia conflitantes e de difcil interpretao, j que geralmente so resultados encontrados de
maneira secundria em trabalhos iniciados para outros fins. No se recomenda a

Estatinas
Foi demonstrado em estudos pr clnicos
que as estatinas alm de reduzirem a sntese de colesterol tambm apresentam aes
anti inflamatrias, anti proliferativa, inibem
angiognese e promovem a apoptose. Porm a maioria dos dados relacionados ao
efeito preventivo das estatinas oriunda de
estudos desenhados para avaliao de resultados cardiovasculares. Alm disto, trs
meta anlises mostraram no haver beneficio da estatina na preveno do CaP, no
sendo portanto recomendada com este intuito26,27,28 (NE 1A GR A).
Anti inflamatrios no esterides e
Licopeno
Estudos de laboratrio indicam que o
processo inflamatrio tem papel na carcinognese do CaP, sendo demonstrado altos
nveis de prostaglandina E2 (PGE2) no tecido tumoral prosttico. Por isto foi postulado

88

que a inibio da sntese de PG com antiinflamatrios teoricamente teria potencial


preventivo. Embora existam algumas evidncias de que os inibidores ciclooxigenase 2, uma enzima importante na sntese de
PGE2, tenham papel na preveno deste tumor29 (NE 5 GR D), ainda so necessrios
estudos clnicos com maior evidncia que
demonstrem o papel dos anti inflamatrios
na preveno do CaP, antes que possam ser

recomendados (NE 5 GR D).


O licopeno um derivado carotenide
com ao antioxidante presente no tomate, sendo que o extrato de tomate a forma
que possibilita a maior disponibilidade desta substncia. Embora existam alguns trabalhos indicando ao preventiva no CaP30 (NE
4 GR C), ainda no h evidncia suficiente para recomendar o licopeno na preveno
do CaP31(NE 5 GR D).

Recomendaes

Recomenda-se na preveno do CaP a menor ingesto de gordura


animal e maior de vegetais, a prtica de atividade fsica, o combate
obesidade e maior exposio solar

NE 4,5 GR D
NE 2A GRB

Em termos de quimio-preveno, existem evidncias de que os 5


ARI, finasterida e dutasterida, reduzem a incidncia, porm no so
recomendados amplamente na preveno do CaP pelas incertezas
ainda vigentes sobre o maior risco de tumores de alto grau

NE 1B GR A

No se recomenda na preveno do CaP o uso de: Estatinas


Selnio ou Vitaminas E e A
Vitamina D
Mod. seletivos receptor estrgeno
Licopeno ou anti inflamatrios

NE 1A GR A
NE 1B GR A
NE 2A GR B
NE 2B GR B
NE 5 GR D

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