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r e s u m e n
Palabras clave:
Virus de la inmunodeciencia humana
Patogenia
Inmunosupresin
Killing of CD4 lymphocytes and systemic immune suppression are the hallmarks of HIV infection. These
milestones are produced by different mechanisms that draw a complex picture of AIDS immunopathogenesis. The role of the GALT system as a preferential target for HIV, chronic activation of the immune
system and viral escape mechanisms are recent challenges that have changed our current view on the
mechanisms leading to immune destruction and development of AIDS. In this article, the mechanisms of
immune suppression, the evolution of immune response throughout the infection and the mechanisms
of viral escape are analysed.
S.L. All rights reserved.
2011 Elsevier Espana,
Introduccin
Desde el punto de vista evolutivo, el virus de la inmunodeciencia humana (VIH), es un lentivirus que se ha adaptado a infectar
linfocitos CD4 en los que se replica con una cintica muy agresiva.
Este linfotropismo provoca una profunda inmunosupresin en el
hospedador, debido tanto a la destruccin de linfocitos CD4 como a
distintos mecanismos de interferencia con el sistema inmunitario.
Como consecuencia se produce la infeccin por grmenes oportunistas, el desarrollo de tumores y la afectacin neurolgica que
denen el sndrome de inmunodeciencia adquirida (sida).
Para analizar la inmunopatologa del sida, es necesario situar la
relacin entre el virus y el hospedador en un doble contexto. Por
una parte, se ha de considerar la interaccin entre un virus y una
clula. En este microcosmos es importante conocer el ciclo biol-
Nota: seccin acreditada por el SEAFORMEC. Consultar preguntas de cada artculo en: http://www.eslevier.es/eimc/formacion.
Correo electrnico: ppalcam@iscii.es
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Entrada
CD4
gp120/gp41
5
Maduracin
Transcriptasa
inversa
Decapsidacin
ARN viral
CR
4/C
CR
CX
Gemacin
ADN retrotranscrito
total o parcialmente
Complejo de
preintegracin
Ensamblaje
Retrotranscripcin
Vpr
poro nuclear
complex (NPC)
Integrasa
INTEGRACIN
Me
m
nu bran
cle a
ar
Sntesis de
Protenas
ARN genmico
Provirus
Latencia
ADN no integrado
ADN celular
Procesamiento
DEL ARNm
Rev
Elongacin
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Envuelta VIH
Interaccin con
los correceptores
HR1
gp41
HR2
CD4
gp120
Exposicin del
dominio de unin
al correceptor
correceptor
Formacin estructura
6-hlices. Fusin de
las membranas
Exposicin
del dominio
de fusin
VIH
DC-sign
Celula dendrtica
Linfocito CD4
Una vez iniciada la sntesis del ARN viral, la expresin de la protena viral Tat aumenta la tasa de transcripcin del genoma del VIH
y permite la elongacin completa del ARN viral. El ARNm del VIH se
sintetiza en forma de un nico transcrito que debe ser transportado
Procesamiento y
al citosol y procesado en ARN de distinto tamano.
transporte, son regulados por la protena viral, Rev, que tiene una
localizacin preferentemente nuclear. Rev tambin participa en el
acoplamiento de los distintos ARNm a la maquinaria de los ribosomas que sintetizar las protenas virales. Una vez sintetizadas,
las protenas virales deben ser procesadas antes de ensamblarse en
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Linfocito
en reposo
no infectado
219
Receptores
Nucletidos
Activacin
Linfocito
en reposo
infectado
NF-kB
Transcripcin
Latencia
lo que constituirn las partculas maduras. En este proceso participan protenas del virus como Vif, Vpu y la proteasa viral. Vif
aumenta entre 100 y 1.000 veces la infectividad viral. El mecanismo de accin de Vif se produce impidiendo la incorporacin de la
protena celular APOBEC3G viriones maduros8 . Esta protena representa un mecanismo de inmunidad antiviral innata activo frente a
todos los retrovirus. Su accin sobre el VIH no se produce en la
clula infectada, sino interriendo en el proceso de retrotranscripcin en las clulas que sern infectadas en el siguiente ciclo9 . La
maduracin nal de los viriones y el ensamblaje correcto de las
protenas virales se produce durante el proceso de gemacin a travs de la membrana celular mediante la accin de la proteasa viral
que procesa las poliprotenas gag y gag-pol y permite formar partculas virales maduras. Una vez que se produce la gemacin de los
viriones, stos son liberados al espacio extracelular gracias al bloqueo de una protena de membrana, la tetherina que acta como
un secuestrador de viriones en la membrana celular. La protena
Vpu del VIH-1 disminuye la expresin de los niveles de tetherina
en la supercie celular permitiendo as la liberacin de los viriones
al medio extracelular. Este es el mecanismo por el que la presencia de la protena Vpu aumenta la infectividad viral respecto a una
variante viral que carece de dicha protena9,10 .
Mecanismos de linfocitopenia CD4
La disminucin de linfocitos CD4 representa el marcador ms
importante de la infeccin por el VIH y no es debido nicamente a
una destruccin de las clulas infectadas por el virus, sino que es
producido por distintos mecanismos que se discuten a continuacin
y se resumen en la tabla 1.
Alteracin en la homeostasis de los linfocitos CD4
Redistribucin linfocitaria
La acumulacin de partculas virales en los rganos linfoides,
especialmente en las prolongaciones interdigitantes de las clulas
dendrticas origina un reclutamiento de linfocitos en estas zonas.
Por tanto, la linfopenia CD4 tiene un componente de secuestro en
inmunolgico de
los rganos linfoides que no representa un dano
la infeccin sino una respuesta normal del sistema que se localiza preferentemente all donde el virus se acumula. Este fenmeno
se ha descrito en otras infecciones crnicas en que existe una gran
sobrecarga y estimulacin antignica, como las enfermedades por
parsitos. Tras el inicio del TARGA se produce un rpido descenso
del virus extracelular unido a la membrana de las clulas dendrticas ganglionares que se asocia con un aumento en el nmero de
linfocitos CD4 memoria en sangre11 .
Bloqueo en la regeneracin linfocitaria
Una vez que se inicia la reconstitucin inmunolgica tras TARGA
no slo se detiene la destruccin de nuevos linfocitos CD4, sino que
se produce un incremento en la cintica de divisin linfocitaria.
Esto sugiere que la replicacin viral activa provoca un bloqueo en
la generacin de nuevos linfocitos por los rganos inmunolgicos
centrales como el timo y la mdula sea aunque los mecanismos
causantes de este fenmeno son mal comprendidos12 . El impacto
de esta alteracin se producira fundamentalmente en el compartimento de linfocitos CD4 naf que, al verse disminuido, empeorara la
generacin de nuevos clones linfocitarios, con lo que se dicultara
la sustitucin de los clones destruidos por el VIH.
Destruccin de CD4 por efecto citoptico directo
Dada la agresiva cintica de replicacin viral, la destruccin de
sin duda un papel muy imporlos linfocitos infectados desempena
tante en destruccin de los linfocitos CD413 . Esta destruccin se
produce de manera preferente en linfocitos activados, que son especialmente susceptibles a la infeccin y replicacin viral debido a
las siguientes caractersticas: presentan altos niveles del receptor
CCR5 en supercie, disponen de niveles elevados de nucletidos y
Tabla 1
Mecanismos de linfocitopenia CD4.
Alteracin en la homeostasis de los linfocitos CD4:
Redistribucin linfocitaria
Bloqueo en la regeneracin linfocitaria
Destruccin de CD4 por efecto citoptico directo
Mecanismos indirectos de destruccin de CD4:
Destruccin mediante mecanismos inmunitarios
Apoptosis por protenas txicas del virus:
gp160
Vpr
Tat
Hiperactivacin y agotamiento del sistema inmunitario:
Replicacin persistente del VIH
Translocacin microbiana
Reactivacin de virus endgenos
VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
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Destruccin
inmunomediada
Efecto citoptico
directo
Apoptosis por
protenas txicas
CD4
CD8
CD4
CD8
Activacin CD4
Replicacin VIH
Respuesta CD8
citotxica
CD4
CD4
CD4
Reinfeccin CD4
activados
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Translocacin microbiana
Reactivacin
virus endgenos
Replicacin persistente
Activacin inmunitaria
Agotamiento inmunitario
Senescencia precoz
Inmunodeficiencia progresiva
Figura 6. Mecanismos patognicos en la fase crnica de la infeccin.
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Carga viral
CD4
CD8
Anticuerpos
Infeccin Primoinfeccin
1. fase 2. fase
Infeccin crnica
Fase final
glucanos
Regiones variables
anti-V3 Ab
CD4i Ab
CD4bs
b12
2G12
CoRbs
PG9/PG16
gp120
2F5
4E10/ Z13
gp41
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inmunolgico caracteriza la fase crnica de la infeccin que se man 1 . La falta de atenuacin de la respuesta reeja,
tiene durante anos
por una parte, la intensidad y la cronicidad de la replicacin viral
que sigue estimulando persistentemente el sistema inmunitario
mediante la generacin continua de variantes de escape al sistema
inmunitario y, por otra, la capacidad de ste para generar nuevos clones celulares y anticuerpos para controlar durante largos
periodos la replicacin masiva que se produce a lo largo de toda
la enfermedad. Sin embargo, durante esta etapa crnica el sistema
inmunitario pierde progresivamente su capacidad de control sobre
el VIH: por una parte, las variantes de escape infectan y destruyen
linfocitos CD4; por otra, la sobrecarga antignica que representa la
replicacin viral mantenida hace que exista una activacin continua
del sistema inmunitario, lo que provoca alteraciones en la maduracin y activacin de linfocitos CD4 y CD8 y un envejecimiento
precoz del sistema.
Estadio avanzado de la enfermedad
Los estadios nales de la enfermedad se caracterizan clnicamente por la aparicin de infecciones oportunistas, desde el punto
de vista inmunolgico por el descenso del nmero de linfocitos CD4
y virolgicamente por la elevacin de la carga viral. Como consecuencia del progresivo deterioro del sistema inmunitario que es
incapaz de controlar la replicacin viral persistente, se produce un
incremento progresivo de la replicacin viral. Esta replicacin acelerada permite una mayor generacin de mutantes, lo que a su
vez aumenta las posibilidades de evasin viral y la seleccin de
variantes ms citopticas. La elevacin de la carga viral y un rpido
descenso en la cifra de linfocitos CD4 son, por tanto, los principales marcadores de la replicacin salvaje del virus debido al escaso
control de un sistema inmunitario progresivamente deteriorado. En
esta etapa se observa un deterioro de la respuesta humoral y celular
frente al VIH: disminuyen los niveles de anticuerpos, la actividad
citotxica y el nmero de linfocitos CD8, y se observa una disminucin de la actividad ADCC y NK. El paciente alcanza as el punto
crtico de deterioro inmunolgico que permite la infeccin por grmenes oportunistas y originan la instauracin de sida. En esta fase
se ha descrito la emergencia de variantes con un tropismo X4 en
aproximadamente el 50% de los pacientes45 . La deteccin de estas
cepas se asocia a una disminucin de en la cifra de linfocitos CD4 y
un mal pronstico de supervivencia.
Mecanismos de escape viral
Cada familia de virus desarrolla una serie de mecanismos de
escape para evitar su eliminacin por la respuesta inmunitaria. En
el caso de los lentivirus, estos mecanismos son fundamentalmente
la posibilidad de entrar rpidamente en una fase de latencia en los
reservorios infectados y la capacidad de generar una gran variabilidad en las protenas estructurales del virus gracias a la alta tasa de
error de la transcriptasa inversa en el proceso de retrotranscripcin.
Variabilidad gentica
La tasa de variabilidad del VIH es debida a la alta tasa de error de
la transcriptasa inversa (una sustitucin por 103 a 104 nucletidos
y ronda de copia). Esta falta de delidad tiene una doble consecuencia: por una parte, se produce una gran proporcin de virus
defectivos y, por otra, se genera una alta diversidad en las protenas
del virus que le permiten escapar al control de la respuesta inmunitaria especca29,37 . Por tanto, el VIH dispondra de un mecanismo
clsico de escape inmunitario frente al VIH comn a los virus ARN
en que el alto ndice de variabilidad les permite encontrar agujeros en el repertorio inmunolgico. A la variabilidad debida a la alta
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durante anos,
en los que se produce en pocos das un repunte de
la carga viral a niveles similares a los previos al iniciar el TARGA47 .
Adems, el estudio mediante tcnicas ultrasensibles muestra que
en todos los pacientes en TARGA se mantiene una replicacin a
bajo nivel (1-5 copias de ARN/ml), lo que demuestra la persistencia
viral en determinados reservorios48 . El origen de estos reservorios
es un tema de amplio debate en el momento actual6 y se proponen tres posibilidades que no son excluyentes entre s: escapes al
TARGA, replicacin persistente en tipos celulares de vida larga o
reactivacin a partir de reservorios latentes. Los defensores del primer supuesto proponen que el TARGA no es completamente ecaz
en el control de la replicacin viral y proponen que la intensicacin teraputica podra disminuir los reservorios responsables de
la viremia residual. Existen datos contradictorios sobre este punto
en la literatura cientca, ya que distintas estrategias de intensicacin han fracasado o han tenido xito en la reduccin de la
viremia residual o las tasas de reinfeccin celular49 . En cualquier
caso, el TARGA controla en una gran medida la replicacin viral y
es dudoso que un control suplementario mediante intensicacin
tenga un impacto en la evolucin de la infeccin. La segunda hiptesis propone que el VIH replica en una clula todava no identicada
que sera muy resistente al efecto citoptico del virus y sobre la
que los tratamientos tendran poca ecacia por sus caractersticas
bioqumicas o su localizacin anatmica. Distintos autores han propuesto y mostrado que macrfagos tisulares, astrositos en sistema
nervioso central o clulas progenitoras de la mdula sea pueden
ser infectadas in vitro y en algunos casos estn infectadas in vivo. El
impacto real de estos reservorios atpicos en la cintica de replicacin viral y la persistencia no est denido. Por ltimo, como
todos los lentivirus, eI VIH es capaz de infectar de forma latente sus
clulas diana y stas representaran el gran reservorio funcional de
la infeccin6 . Dado que los procesos de reactivacin y reinfeccin
se producen en los centros germinales de los rganos linfoides, el
reconocimiento antignico por parte de los linfocitos y la presencia
de citocinas en este microambiente aumentan a su vez la infectividad de las clulas diana y la replicacin viral se produce as un
nicho altamente favorable para la propagacin del VIH y su reactivacin a partir de clulas latentemente infectadas. Los trabajos
ms recientes muestran una infeccin preferente de linfocitos CD4
con fenotipo de memoria central de manera latente50 , por lo que
estas clulas que son las que se activan en respuesta a antgenos de
recuerdo seran el reservorio en el que el virus persistira y a partir del cual se reactivara en el curso de los procesos de respuesta
inmunitaria.
Conclusin
225
son los dos grandes retos a los que la investigacin sobre el VIH se
enfrenta. Los estudios sobre la inmunopatogenia viral nos permiten
comprender mejor por qu el sistema inmunolgico fracasa en el
control de la replicacin viral y sabemos qu dianas virales es necesario alcanzar para aumentar esta ecacia y representan, por tanto,
la herramienta esencial para generar las vacunas y tratamientos
que permitan una cura denitiva de la infeccin por el VIH.
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