Apostila de Genética Médica - LAGEM 2015

UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHO
DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA
LIGA ACADMICA DE GENTICA MDICA
APOSTILA DE GENTICA
MDICA
So Lus MA
1 ed, 2015
Apostila de Gentica Mdica. 1 ed, 2015
m 1991 vi os primeiros passos da gentica mdica serem firmados no Maranho e, ao longo desses 24 anos, essa rea vem
conquistando o interesse dos acadmicos e profissionais das cincias biolgicas e da sade, o que culminou com a criao, em 2014, da
Liga Acadmica de Gentica Mdica da Universidade Federal do Maranho (LAGeM UFMA). Portanto, com imensa satisfao e
orgulho que apresento esta iniciativa dos estudantes integrantes da LAGeM, o qual reflete o compromisso do grupo em contribuir com
a divulgao da gentica mdica, atendendo a necessidade de disseminao do conhecimento sobre as doenas de etiologia gentica.
Embora muitas doenas genticas sejam ditas raras, no raro o profissional mdico se deparar com portadores de doenas
genticas, visto que as doenas raras acometem de 6% a 8% da populao e, dentre estas, 80% so de causa gentica. Os avanos nas
pesquisas tm permitido a realizao de diagnsticos genticos cada vez mais sensveis e precoces de modo a possibilitar o
direcionamento dos tratamentos. O progresso cientfico na rea da gentica e sua aplicao prtica no servio de sade impulsionou a
insero da disciplina de gentica mdica nos currculos dos cursos da rea da sade em todo o Brasil, de modo a proporcionar uma
formao profissional mais robusta e comprometida na rea da gentica. Vale lembrar que as doenas genticas so multissistmicas,
portanto, o conhecimento em gentica imperativo a todos os profissionais da sade independentemente da sua rea de atuao. Assim,
considero esta apostila de grande importncia para todos, sejam estudantes ou profissionais, bem como para os familiares de portadores
de doenas genticas, os quais so o principal objetivo deste esforo.
Esta primeira edio da Apostila de Gentica Mdica traz informaes sobre dez distrbios, descrevendo os seus aspectos
genticos, clnicos, fisiopatolgicos, tratamentos disponveis, bem como novidades sobre pesquisas e atuao de sociedades civis
empenhadas em levar informaes sobre essas doenas. Nesta edio, apresentamos textos sobre: Doena de Gaucher, por Poena Pereira;
Doena de Huntington, por Hugo Eduardo Azevedo; Hiperplasia da Adrenal Congnita (HAC) por deficincia da enzima 21 -hidroxilase,
por Lus Cludio Lima; Osteognese Imperfeita, por Dimtrius Vidal Garbis; Sndrome de Marfan, por Linajanne Borges; Sndrome do Xfrgil, por Elis Vanessa Silva; Sndrome de Prader-Willi e Sndrome de Angelman, por Igor Vnicius Rodrigues; Talassemia Alfa, por
Antonio Augusto Lima Jnior; e Distrofia Muscular Miotnica, por Fabrcio Maciel. A apostila conta ainda com um excelente texto
sobre Erros Inatos do Metabolismo, escrito pela Mdica Geneticista Dr. Maria Juliana Rodovalho-Doriqui e um outro sobre
Nomenclatura Citogentica, escrito por mim, no qual so apresentadas regras de nomenclatura para descrio de alteraes
cromossmicas, essenciais para interpretao de exames de caritipo.
Dedicamos este trabalho a todos os pacientes de distrbios genticos e seus familiares.
Desejo a todos uma boa leitura!
Silma Regina Ferreira Pereira, PhD
Professora de Gentica da Universidade Federal do Maranho
ndice
04
DOENA DE GAUCHER
Poena Pereira da Silva
37
SNDROME DE PRADER-WILLI
Igor Vincius Pimentel Rodrigues
09
DOENA DE HUNTINGTON
Hugo Eduardo Azevedo Fialho
40
SNDROME DE ANGELMAN
14
HIPERPLASIA DA ADRENAL
CONGNITA (HAC)
Lus Cludio Lima de Jesus
46
TALASSEMIA ALFA
Antonio Augusto Lima Teixeira
Jnior
21
OSTEOGNESE IMPERFEITA
Dimtrius Vidal de Oliveira Garbis
49
DISTROFIA MUSCULAR MIOTNICA

Fabrcio Maciel Soares
29
SNDROME DE MARFAN
Linajanne Borges Muniz
53
NOMENCLATURA CITOGENTICA
Profa. Dra. Silma Regina F. Pereira
33
SNDROME DO X-FRGIL
Elis Vanessa de Lima Silva
56
ERROS INATOS DO METABOLISMO

Maria Juliana Rodovalho Doriqui
Conhea os autores
Silma Regina Ferreira Pereira

Docente responsvel pela ala laboratorial, tem
graduao em Cincias Biolgicas pela Universidade
Federal do Maranho (UFMA), mestrado em Gentica
pela Universidade Estadual Paulista Jlio Mesquita
Filho (UNESP), doutorado em Gentica pela
Universidade de So Paulo (USP) e ps-doutorado em
Georgetown University Medical Center (GUMC), de
Washington, DC, EUA.

Docente responsvel pela ala mdica, tem graduao em
Medicina pela Universidade Federal do Maranho
(UFMA), residncia em Gentica Mdica pelo servio
de Gentica Mdica do Hospital das Clnicas de
Ribeiro Preto e mestrado em Sade Materno-Infantil
pela UFMA, alm de ter sido Presidente da Regional
Norte-Nordeste da Sociedade Brasileira de Gentica
Mdica no binio 2011-2013.

Integrante dos Ncleos de Eventos e de Recepo da Liga
Acadmica de Gentica Mdica, aluna de graduao em
Biologia e estagiria do Laboratrio de Gentica e
Biologia Molecular, auxiliando em projeto de hansenase.
Diretor de Marketing e Integrante do Ncleo de Eventos da Liga

Acadmica de Gentica Mdica, aluno de graduao em Medicina.
Tendo interesse em neurogentica, membro discente da Academida
Brasileira de Neurologia e da Academia America de Neurologia,
auxiliando em projeto de cncer de pnis.
Luis Cludio Lima de Jesus
Aluno de graduao em Biologia e estagirio do

Laboratrio de Gentica e Biologia Molecular, auxilia em
projeto de mutagnese em animais.
Integrante dos Ncleos de Eventos, de Pesquisa e de

Recepo da Liga Acadmica de Gentica Mdica,
aluno de graduao em Medicina, auxiliando em projeto
de cncer de pnis.
Diretora de Ensino e integrante do Ncleos de Ensino e

Eventos da Liga Acadmica de Gentica Mdica, aluna
de graduao em Medicina.
Integrante dos Ncleos de Ensino e de Eventos da Liga

Acadmica de Gentica Mdica, aluna de graduao em
Medicina, auxiliando em projeto de cncer de mama.

Secretrio-geral da Liga Acadmica de Gentica Mdica,
aluno de graduao em Biologia e estagirio do
Laboratrio de Gentica e Biologia Molecular, auxiliando
em projeto de cncer de pnis e de citogentica.
Presidente da Liga Acadmica de Gentica Mdica, integrante do

Ncleo de Recepo, aluno de graduao em Biologia e estagirio do
Laboratrio de Gentica e Biologia Molecular, auxiliando em projeto
de cncer de pnis e participando projeto de iniciao cientfica com
distrbios da diferenciao do sexo.
Antonio Augusto Lima Teixeira Jnior

Vice-diretor de Marketing e integrante do Ncleo de
Pesquisa da Liga Acadmica de Gentica Mdica, aluno
de graduao em Medicina, auxiliando em projeto de
cncer de pnis.
03
DOENA DE GAUCHER
Fisiopatologia da Doena
A Doena de Gaucher (DG) faz parte do grupo de 50 doenas relacionadas ao depsito lisossmico,
caracterizada como um erro inato do metabolismo por defeito na produo de glicorebrosidase, enzima
responsvel pelo metabolismo de glicorebrosdeos. Por no ocorrer a quebra dessa gordura, ela se acumula nos
lisossomos e as clulas adquirem aspecto peculiar (inchadas) e no realizam seu metabolismo normalmente essas
clulas so chamadas de clulas de Gaucher (Figura 2).
http://www.doencasdofigado.com.br/infancia_02.html
Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM) caracterizam-se por distrbios de natureza gentica que
geralmente correspondem a um defeito enzimtico, levando a interrupo ou desvio de uma via metablica.
Ocasionam, portanto, alguma falha de sntese, degradao, armazenamento ou transporte de molculas no
organismo. Tais erros do metabolismo so considerados a causa das Doenas Metablicas Hereditrias (DMH) em
que a ausncia de um produto esperado, acmulo de substrato da etapa anterior interrompida ou o surgimento de
uma rota metablica alternativa podem levar ao comprometimento do metabolismo celular de vrios rgos
(Magalhes, 2013).
Base gentica
A DG uma condio geneticamente determinada, herdada em carter autossmico recessivo, que afeta
progressivamente mltiplos rgos e tecidos do organismo, sendo uma condio crnica e debilitante (Magalhes,
2013).
O principal gene envolvido o GBA - cido beta glicosidase - (1q21), que codifica a enzima GCase
(glicoserebrosidase), cuja deficincia total ou parcial pode levar manifestao da doena. O gene GBA possui
aproximadamente 7Kb e est subdivido em 11 exons, originando aps o processamento, um polipeptdeo maduro
de 497 aminocidos. O transporte da GCase at a membrana do retculo endoplasmtico rugoso requer um
peptdeo sinalizador, que removido na fase de maturao da enzima. Como o gene GBA possui dois cdons
ATG iniciadores funcionais, a sequncia removida pode ser de 39 ou 19 aminocidos. A GCase recm-sintetizada
transportada ao lisossomo por uma via manose-dependente, sendo crtica a glicosilao da enzima para esse
transpor
04
............................................................................................................................................................................
transporte. A GCase uma enzima que, quando ativa, est associada membrana lisossomal (Rosenberg, 2006).
Em mdia j foram encontradas mais de 200 mutaes relacionadas com a DG, sendo que as mais prevalentes so
N370S e L444P. A variao das mutaes est inteiramente ligada com a forma genotpica da doena, as mutaes
envolvidas so divididas em grupos: leves, graves e alelos nulos (Rosenberg, 2006).
Aspectos Clnicos
A falta de produo ou produo insuficiente da glicocerebrosidase pode acarretar diversas consequncias
para o paciente. A DG dividida em 3 tipos de acordo com o grau dos sintomas apresentados. De uma maneira
mais geral os tipos da DG so classificados em no-neuropticos e neuropticos que consiste em manifestaes
neuropatolgicas.
- Tipo I: No neuroptica, tambm chamada de forma crnica no neuroptica ou forma do
adulto. a mais frequente DG. Manifesta-se por visceromegalias, alteraes hematolgicas e
variaes no envolvimento sseo.
- Tipo II: Neuroptica aguda, ou forma infantil associada a alteraes neurolgicas graves e
visceromegalias, levando morte nos primeiros dois anos de vida.
- Tipo III: Neuroptica subaguda, tambm chamada de forma juvenil, pode ocorrer em
qualquer fase da infncia e combina aspectos das duas formas anteriores com disfuno
neurolgica lentamente progressiva. Os pacientes que sobrevivem at a adolescncia podem viver
por muitos anos.
Fonte: SPP / Same - Hospital ; Universitrio - UFSC.
05
Diagnstico
O diagnstico considerado padro-ouro a anlise da atividade enzimtica da glicocerebrosidase em
sangue perifrico que costuma estar entre 5 a 10% da sua atividade normal. Embora seja um exame pouco
invasivo e de fcil realizao, muitos pacientes sofrem com a demora da suspeio da doena e consequente
retardo do diagnstico (Magalhes, 2013).
interessante tambm que sejam realizados exames para identificao das mutaes porque assim pode-se
reconhecer melhor qual o tipo da DG que o paciente apresenta, alm de facilitar tambm o aconselhamento
gentico do paciente e seus familiares.
Tratamento
Os tratamentos mais convencionais utilizados so os de reposio enzimtica (TRE). O TRE consiste em
dar ao paciente doses necessrias da glicocerebrosidase para que seu organismo consiga realizar as reaes
bioqumicas necessrias para a quebra de glicoserebrosdeo, evitando assim o seu acmulo.
Outro tratamento farmacolgico utilizado a terapia de Reduo de Substrato (TRS) ou Inibio da
Sntese de Substrato (ISS) que consiste em inibir o glicocerebrosdio atravs de um acar, N-butildeoxinojirimicina. Essa terapia indicada em casos que o paciente no apresente melhora com o TRE
convencional, quando mesmo tratado diretamente com a enzima o organismo no consiga absorver e/ou eliminar
por completo o substrato.
Existem centros especializados para fornecer o tratamento em todas as regies do Brasil, no Maranho os
tratamentos so realizados no HEMOMAR, localizado na Rua Cinco de Janeiro, s/n Jordoa Cep :65.040-450.
A lista com todos os hospitais de referncia do pas est disponvel no site: www.doencadegaucher.com.br/.
Epidemiologia
Poucos dados epidemiolgicos so registrados sobre essa doena no Brasil. No entanto, o Servio de
Gentica Mdica do Hospital das Clnicas de Porto Alegre (SGM/HCPA) no Rio Grande do Sul (RS), nico
centro de referncia para Erros Inatos do Metabolismo no pas, registrou, entre janeiro de 1982 e outubro de
2003, 412 pacientes diagnosticados com Doena de Gaucher (Krug, 2007). No Maranho, municpio de So
Domingos do Maranho, foi encontrada uma famlia de 11 indivduos, dos quais 5 foram diagnosticados com esse
erro inato do metabolismo (Nascimento, 2014).
Associaes de Apoio a Doena de Gaucher

Existem grupos de apoio a DG que facilmente podem ser achados na internet, eles trazem muitas
informaes sobre os portadores dessa doena e tambm sobre os tratamentos, sobre como as famlias precisam
aprender a lidar com um paciente que apresente a doena.
A Associao Brasileira dos Portadores da Doena de Gaucher a principal instituio no Brasil que trs
esse tipo de suporte aos portadores. Ela existe desde 1994 como uma sociedade civil sem fins lucrativos para:
congregar o movimento dos familiares e pacientes portadores desta doena.
06
Fonte: http://www.gaucherbrasil.org.br/
Tambm existem outros sites que trazem mais informaes como o http://doencadegaucher.com.br/, que publica
vrias notcias importantes relacionadas a DG, desde novos tratamentos at regulamentaes dos mesmos na rede
pblica de sade no Brasil.
Fonte: http://doencadegaucher.com.br/
Abaixo Outros Sites Sobre a Doena de Gaucher:
Fonte: http://www.gaucherparapacientes.com.br/
Fonte: http://www.gaucherdisease.org/
07
Consideraes Finais
A Doena de Gaucher uma patologia que deve ter seu diagnstico preciso, visto que pode ser facilmente
confundida com outras doenas por apresentar sintomas e caractersticas como: deformidades sseas e rgos com
tamanhos avantajados.
Todo profissional que est ligado ao servio de sade e aos diagnsticos de doenas devem sempre obter o
mximo de informaes possveis durante sua formao sobre doenas genticas ou doenas raras, pois o
diagnstico incorreto ou tardio pode agravar significativamente o quadro clnico do paciente.
Diante do exposto, materiais informativos como este, podem ser essenciais para que estudantes e futuros
profissionais da sade possam ter maior conhecimento e mais ateno para essas doenas raras que geralmente so
negligenciadas.
Referncias
1. Magalhes, T. S. P. C. M. O tratamento da doena de Gaucher no Sistema nico de Sade: o caso

do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, 2013.
2. Rozenberg, R. Anlise Molecular das doenas de Gaucher e Tay-Sachs no Brasil. So Paulo, 2006
3. Velayati et al. A mutation in SCARB2 is a modifier in Gaucher disease. Nova York, EUA 2011
4. Martins, A.M et al. Tratamento da doena de Gaucher: um consenso brasileiro; Gaucher disease
treatment: a Brazilian consensus. So Paulo, 2011
5. Ferreira, J.S. et al. Estudo da doena de Gaucher em Santa Catarina: Study of Gaucher disease in
Santa Catarina. Santa Catarina, 2006
6. Krug, B.C. Avaliao da implantao do protocolo clnico e diretrizes teraputicas do Ministrio da
Sade para doena de Gaucher no centro de referncia estadual: Impacto sobre os pacientes e o
Sistema nico de Sade. Porto Alegre, 2007
7. Nascimento, M.D.S.B. et al Gaucher disease in a family from Maranho. So Lus, 2014
Dr Eloiza Quintela <http://www.eloizaquintela.com.br/infancia_02.html> Acesso: 10/12/2014
08
DOENA DE HUNTINGTON
Base Gentica
A Doena de Huntington (DH) foi primeiramente descrita em 1872 pelo Dr. George Huntington em
Long Island, EUA (Chemalle et al, 2000). O primeiro nome de DH foi coreia hereditria. Aps a morte de Dr.
George Huntington, a DH passou a se chamar coreia de Huntington (HDSA, 2011). Quanto a epidemiologia,
no h dados de prevalncia no Brasil (em Feira Grande, AL, de 1 a cada 1.000); nos EUA de 1 a cada 30.000
(Alencar MA et al, 2008).
A DH uma doena neurodegenerativa autossmica dominante de penetrncia completa causada por
maior repetio da trinca CAG no gene da protena huntingtina [HTT ou Interesting Transcript 15 (IT15)]
(News Medical, 2013). No entanto, trinca CAG, juntamente com a trinca CAA, codifica a glutamina; dessa
forma, o resultado observado na DHH uma HTT com longa sequncia poliglutamnica ou mHTT (mutant
HTT) (Nguyen GD et al, 2013).
A HTT codificada por gene localizado em 4p16.3, com locus largo compreendendo 180 kb e 67 xons.
A HTT encontrada sob um transcrito maior de 13.7 kb e sob um transcrito menor de 10.3 kb em todos os
tecidos biolgicos e sua funo desconhecida. A protena-1 associada huntingtina (HAP1), encontrada no
SNC, parece estar correlacionada mHTT (Munsie L et al, 2011).
Aspectos Clnicos e Fisiopatolgicos, Tratamentos

A DH engloba 3 desordens: desordem motora, desordem cognitiva e desordem psiquitrica. O prdromo
aparece cerca de 15 anos antes das desordens motoras se manifestarem. A primeira manifestao clnica aos 40 ou
50 anos de idade em 80%. Raro: 10% dos portadores tm primeiros sintomas acima de 60 anos de idade e 10%
abaixo de 20 anos de idade (DH juvenil ou DHJ) (HDSA, 2011).
Desordens Motoras - Coreias

Na DH, h acometimento de neurnios estriatais GABArgicos do ncleo da base
(NB) - tambm denominado gnglio basal (GB) - uma vez que a glutamina necessria
para a sntese de GABA. As coreias podem ser dos tipos facial, buco-oral-lingual, de
tronco, de extremidades superiores direita e esquerda e extremidades inferiores direita e
esquerda (Chemalle et al, 2000). Para a correo das coreias, o tratamento de primeira
linha tetrabenazina (altas doses tm efeito depressivo). No entanto, tratamentos de
segunda linha podem ser utilizados; nesses casos, d-se preferncia aos neurolpticos: ou os
neurolpticos tpicos, como haloperidol e flufenazina; ou os neurolpticos atpicos, como
olanzapina, risperidona, quetiapina e clozapina (HDSA, 2011).
O NB ou GB formado pelo ncleo caudado e ncleo lentiforme, responsveis pelo controle motor
voluntrio. HAP1 tem seletividade por NB ou GB e mHTT realiza incluses neuronais intranucleares em seus
neurnios estriatais (Chemalle et al, 2000). Observa-se isso no corte histolgico demonstrado acima, em que
neurnios estriatais com ncleos no transfectados por mHTT esto em azul, enquanto neurnios estriatais
transfectados por mHTT esto em amarelo, apresentando incluses neuronais intranucleares (McCaffrey, 2013).
Em resumo, as principais manifestaes motoras da DH so: distonia; bradicinesia; e comprometimento
do controle motor voluntrio: prejuzo da marcha e quedas, prejuzo da fala, disfagia, incontinncia urinria,
convulses, perda de peso e dor (HDSA, 2011).
09
Desordens Cognitivas
Para alm de desordens motoras, muitas desordens cognitivas tambm so manifestadas na DH, de forma
que as principais alteraes encontradas so: aprendizado deficiente; memria implcita atingida, mas com relativa
manuteno da memria explcita; e ainda problemas perceptuais, como reconhecimento emocional anormal,
percepo de tempo alterada, percepo espacial atingida, hiposmia ou anosmia e desconhecimento de aes e
sentimentos prprios (Cardoso, 2013; HDSA, 2011).
No menos importante, h tambm transtornos de eficincia executiva na DH: velocidade de
processamento cognitivo (ateno, planejamento e organizao) reduzida, falta de iniciativa, perseverana reduzida
e impulsividade alterados - em conjunto, so denominados de sndrome disexecutiva ou sndrome da
personalidade orgnica ou ainda sndrome do lobo frontal. Nesses casos, so observados irritabilidade e exploso
temperamental (utilizao de neurolpticos atpicos) e a linguagem tem incio de discurso debilitado e
desorganizao de contedo (HDSA, 2011).
Desordens Psiquitricas - Depresso

A DH apresenta tambm complexos transtornos psiquitrico associados - observe a diferena entre
transtornos cognitivos e transtornos psiquitricos. Entre os sinais e sintomas de cunho psiquitrico observado
esto um irritvel e depressivo, perda de interesse ou prazer em atividades, mudana no apetite e perda de peso,
insnia ou hipersonia, hipoatividade, dficit de concentrao, pensamento suicida e afins, perda de libido, barreira
social e retardo ou agitao psicomotores (HDSA, 2011).
Dentre os sinais e sintomas destacados, a depresso pode ser emblemtica ao mesmo tempo que corrigvel.
O tratamento de primeira linha para depresso inclui os inibidores seletivos de recaptao de serotonina (ISRS),
como fluoxetina (Prozac), sertalina, paroxetina, citalopram e escitalopram. Por sua vez, o tratamento de segunda
linha para DH inclui bupropriona, venlafaxina, duloxetina e desvenelafaxina, sempre observando que no se deve
utilizar antidepressivos tricclicos e inibidores da monoamina oxidase combinados (HDSA, 2011).
Outros transtornos psiquitricos tambm tm tratamentos especficos, estando associados com depresso;
entre eles: 1. psicose, cujo tratamento envolve a utilizao de neurolpticos tpicos; 2. suicdio, que no pode ser
racionalizada, romantizada ou ainda aceita pelo clnico, de forma a sempre ser evitada; e 3. mania: humor
irritvel, hiperatividade, hiposonia, impulsividade e megalomania - o tratamento de primeira linha para a mania
inclui o divalproato de sdio, enquanto o tratamento de segunda linha inclui lamotrigina, topiramato e
carbamezapina (HDSA, 2011).
Outras manifestaes psiquitricas tambm tm tratamentos padronizados: 1. obsesses e compulses com
instalao de quadro de distrbio obssessivo-compulsivo (DOC) tm como tratamento de primeira linha algum
ISRS ou neurolpticos; 2. desiluses e alucinaes, com tratamento a ser definido; 3. Apatia, que tem como
tratamento de primeira linha a utilizao de metilfenidato (Ritalin), pemolina ou dextroanfetamina; 4.
irritabilidade, cujo tratamento de primeira linha o clonazepam; 5. Delrio, com tratamento a ser definido; 6.
Ansiedade, cujo tratamento de primeira linha baseado em ISRS, benzodiazepinas e ansiolticos no
benzodiazepnicos (como a buspirona); 7. Sndrome do pnico, com taquicardia, hipertermia, hiperventilao,
sensao de vertigens e parestesia, com tratamento de primeira linha sendo ISRS e benzodiazepinas, e tratamento
de segunda linha: sendo ansiolticos no benzodiazepnicos; 8. Problemas sexuais, com tratamento a ser definido;
9. Problemas de sono, com tratamento a ser definido; e 10. Desmoralizao: tratamento com combinao de
psicoterapia e trabalho social (HDSA, 2011; Anvisa, 2013).
Diagnstico
Diagnstico clnico
O diagnstico clnico de DH faz-se a partir da utilizao associada da Escala de Classificao da
Capacidade Funcional Total (ECCFT) e da Escala de Estadiamento de Shoulson e Fahn (EESF). O maior escore
em ECCFT determina menor estgio em ESSF e, pois, menor gravidade da DH. Veja a prxima pgina para
maiores
10
maiores informaes (depois de obter a pontuando na primeira tabela, cruze as informaes obtidas com a
segunda tabela) (Shoulson I et al, 1989).
Escala de Classificao da Capacidade Funcional Total (ECCFT)
Domnio
Habilidade
Ocupao
Finanas
Tarefas Domsticas
Atividades da Vida Diria
Nvel de cuidado
Escore
Inbil
Apenas trabalho marginal
Capacidade usual para trabalho

usual
Normal
Inbil
Muita assistncia
Pouca assistncia
Normal
Inbil
Debilitado
Normal
Cuidado total
Apenas atividades brutas
Debilidade mnima
Normal
Cuidados de enfermagem em
tempo integral
Cuidado em domiclio para

sintomas crnicos
Eventual
Variao: 0 - 13
TOTAL
Diagnstico laboratorial
O diagnstico laboratorial de DH faz-se a partir da observao da longa sequncia poliglutamnica da
mHTT. A maior sequncia poliglutamnica parece estar associada ao aparecimento de DHJ (veja tabela na
prxima pgina) (HDSA, 2011).
Escore Total na ECCFT
Estgio
11 - 13
7 - 10
II
3-6
III
1-2
IV
11
Significncia de repeties CAG no gene da huntingtina

Tamanho da repetio de
CAG
Interpretao
< 27
Normal
27 - 35
Normal, mutvel (por vezes chamada de

variao intermediria)
36 - 39
Anormal, penetrncia reduzida (por vezes

chamada de variao intermediria)
40
Anormal
Nmero de repeties
de CAG
Idade mdia ao
aparecimento (anos)
Variao de idade de aparecimento

(85% de I.C.) (anos)
39
66
59 - 72
40
59
56 - 61
41
54
52 - 56
42
49
48 - 50
43
44
42 - 45
44
42
40 - 43
45
37
36 - 39
46
36
35 - 37
47
33
31 - 35
48
32
30 - 34
49
28
25 - 32
50
27
24 - 30
Diagnstico anatmico patolgico

O diagnstico anatmico de DH faz-se a partir de diferenas neuroanatmicas detectveis a diversos
exames de imagem e post mortem (Singer, 2013; Anvekar, 2013).
12
IRM observado em HD.
Encfalo post mortem em HD.
Novidades Sobre o Assunto

Os seguintes estudos clnicos em DH esto em vigor: 1. First-HD: anlise da SD-809 de liberao
prolongada (SD-809 ER), de farmacodinmica similar quela da tetrabenazina. 2. 2CARE: participao da enzima
Q10 (CoQ) no declnio funcional da DH. 3. CREST-E: relevncia da creatinina na reduo de perdas cerebrais,
aumento de sobrevida e diminuio de estresse oxidativo. 4. HART: papel de ACR16, tambm denominada
pridopidina ou huntexil, nas desordens motoras e cognitivas da DH. 5. PREQUEL: relevncia de Q10 em
indivduos pr-manifestantes de DH. 6. Reach2D: papel de PBT2 nas desordens cognitivas da HD (HSG, 2013).
Estudos observacionais em DH em vigor: PREDICT-HD (verso 2.0): definio de indicadores biolgicos
e clnicos precoces da DH antes de indivduos em risco tenham sintomas diagnosticveis (HSG, 2013).
Aspectos legais: 1. Projeto de Lei (PL) 5060/2013 tramitado para instituio do Dia Nacional da Doena
de Huntington em 15 de setembro. 2. PL 5378/2009 tramitado para no perodo de carncia para a concesso de
auxlio-doena e aposentadoria por invalidez junto ao INSS de portadores de DH. 3. PL 389/2007 - apensado ao
PL 5409/2005, que est apensado ao PL 1217/2007 - tramitado para iseno de impostos aos portadores de DH
(HSG, 2013).
Conhea pela internet e redes sociais a Associao Brasil Huntington (ABH) em www.abh.org.br, a
UPADH (Unio dos Parentes e Amigos dos Doentes de Huntington) em upadh.org.br, e ainda a Factor H em
http://factor-h.org (ingls).
Referncias
1. Anvekar, B. Neurology
Cases:
Huntingtons
Disease
MRI. Disponvel em:
<http://www.neuroradiologycases.com/2012/02/huntingtons-disease-mri.html>. Aceso em: 30 mai 2013.
2. CARDOSO, SH. Memria: O Que E Como Melhor-la. Disponvel em:
<http://www.cerebromente.org.br/n01/memo/memoria.htm>. Acesso em: 29 mai 2013.
3. Chemalle et al. Doena de Huntington. FFFCMPA. Porto Alegre, out 2000.
4. Fialho, HEA; Borges, IJM; Moura, NCL. Doena de Huntington. Disponvel em:
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Acesso em: 30 mai 2013.
13
HIPERPLASIA DA ADRENAL CONGNITA (HAC) POR DEFICINCIA DA

ENZIMA 21 -HIDROXILASE (D21-OH)
Lus Cludio Lima de Jesus
Hormnios Adrenocorticais
As funes do corpo so reguladas por dois sistemas de controle principais: o sistema nervoso e o sistema
endcrino ou hormonal. O hormnio uma substncia qumica secretada nos lquidos corporais por uma clula
ou grupo de clulas, e que exerce efeito fisiolgico de controle de outras clulas do corpo, isto , a funo dos
diferentes hormnios de controlar os nveis de atividades dos tecidos-alvo. Alguns efeitos hormonais ocorrem em
segundos, entretanto em outros casos, pode demorar semanas, meses e /ou at anos. Dentro de uma vasta gama de
hormnios, deve-se dar destaque aos hormnios adrenocorticais, especialmente o cortisol e a aldosterona.
(GUYTON e HALL, 2011).
Os hormnios adrenocorticais so produzidos pelas glndulas adrenais, que se localizam nos polos
superiores dos rins. Cada glndula composta por duas partes embriologicamente distintas (e consequentemente
tm funes distintas), chamadas de medula e crtex adrenal. A primeira est relacionada funcionalmente com o
sistema nervoso simptico e secreta os hormnios epinefrina e norepinefrina; por sua vez, o crtex-adrenal secreta
um grupo muito diferente de hormnios chamados corticosteroides. Dois tipos principais de hormnios so
secretados pelo crtex-adrenal: os mineralocorticoides (controla a excreo renal dos eletrlitos minerais,
especialmente Na+ e K+;) e os glicocorticoides, como o cortisol (funo catablica, no equilbrio eletroltico e no
metabolismo de carboidratos, protenas e lipdeos; alm de possuir um potente efeito anti-inflamatrio). Alm
destes, tambm so secretadas pequenas quantidades de hormnios andrognicos que exercem no corpo os
mesmos efeitos que o hormnio sexual masculino - testosterona. (GUYTON e HALL, 2011.) Estes hormnios
no so armazenados, ou seja, eles so produzidos e liberados, somente, medida que vai havendo necessidade.
Apesar de a produo destes hormnios ser dependente de estmulos distintos, estes apresentam um fator
em comum: todos tem como precursor o colesterol, isto , as suprarrenais sintetizam, a partir do colesterol, estes
trs tipos de hormnios esteroides: mineralocorticoide, glicocorticoide e hormnios sexuais.
Diversas enzimas participam das diferentes etapas da esteroidognese supra renal (Figura 1). O passo
inicial, considerado o limitante da esteroidognese, envolve o transporte do colesterol plasmtico da poro
externa da membrana mitocondrial para a sua poro interna, por meio da protena reguladora aguda da
esteroidognese - protena StAR, cuja sntese aumentada dentro de minutos aps estmulo trfico pelo ACTH,
ou ainda, na camada glomerulosa, aps elevao do clcio intracelular (WHITE e SPEISER, 2000).
O primeiro passo na sntese dos esteroides a converso do colesterol em pregnenolona, reao que
catalisada pela enzima CYP11A. A pregnenolona o precursor comum de todos os esteroides, podendo ser
metabolizada por diversas outras enzimas (WHITE e SPEISER, 2000). Para sintetizar mineralocorticoides na
camada glomerulosa, a 3-hidroxiesteride desidrogenase (3-HSD) converte a pregnenolona em progesterona no
retculo endoplasmtico e na mitocndria. Esta 21-hidroxilada no retculo endoplasmtico pela enzima CYP21,
produzindo a deoxicorticosterona (DOC). A aldosterona, o 17-deoxiesteride com atividade mineralocorticoide
mais potente, produzida pela 11 - hidroxilao do DOC em corticosterona, seguida pela 18-hidroxilao e 18oxidao. Os trs passos finais so realizados por uma nica enzima mitocondrial do citocromo P450, a
CYP11B2. Para produzir cortisol, a CYP17 converte pregnenolona em 17 - hidroxipregnenolona no retculo
endoplasmtico das camadas fasciculada e reticular. A 3- HSD, na camada fasciculada, utiliza a 17 hidroxipregnenolona como substrato, produzindo a 17 -hidroxiprogesterona (17-OHP). Esta 21 hidroxilada
pela CYP21 para formar 11 - deoxicortisol, que transformado em cortisol pela CYP11B1 na mitocndria. Na
camada reticular da adrenal e nas gnadas, a atividade 17,20 -liase da CYP17 converte 17 -hidroxipregnenolona
em dehidroepiandrosterona (DHEA), que ento transformado pela 3 -6 HSD em androstenediona. Nas
gnadas, ela reduzida a testosterona pela 17 - hidroxiesteride desidrogenase. Nos ovrios durante a puberdade,
a aromatase
14
a aromatase (CYP19) converte androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. A

testosterona pode ser posteriormente metabolizada em diidrotestosterona pela enzima 5 - - redutase nos tecidos
perifricos (MELLO et al, 2004).
Quando ocorre deficincia de uma das enzimas envolvidas na biossntese de cortisol temos a Hiperplasia
das Adrenais Congnitas (HAC).
HAC por Deficincia da Enzima 21-hidroxilase (D21-OH)

A HAC o nome dado a um grupo de doenas autossmica recessivas que afetam a sntese do cortisol;
sendo decorrente da deficincia da enzima 21-hidroxilase (21-OH) em 90-95% dos casos. Esta deficincia
enzimtica a causa mais frequente de genitlia ambgua ao nascimento. A diminuio da atividade da 21OH
prejudica a produo do cortisol, causando uma elevao crnica do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH),
resultando em hiperplasia do crtex da adrenal e em excesso da produo dos precursores do cortisol. Estes
precursores so desviados para a sntese dos andrgenos adrenais e causam os sinais de virilizao caractersticos
desta doena (WHITE e SPEISER, 2000).
Tradicionalmente classificada em duas formas clnicas: clssica, que inclui os subgrupos perdedora de sal
e virilizante simples; e no clssica (HAC -NC), que inclui os subgrupos sintomtica e assintomtica (ou crptica)
(WITCHEL e AZZIZ, 2011).
A forma virilizante simples, que constitui 75% dos casos, caracteriza-se por graus variados de virilizao
pr-natal da genitlia externa no sexo feminino e virilizao ps-natal em ambos os sexos, com aumento do clitris
ou pnis, pubarca precoce e avano da idade ssea com prejuzo na estatura final (MERC FERNNDEZBALSELLS et al, 2010). A forma perdedora de sal, responsvel por 25% dos casos de HAC -D21OH, alm da
hiperproduo andrognica da forma anterior, apresenta deficincia mais severa na produo de aldosterona
levando a baixo ganho de peso, vmitos, letargia, e desidratao hiponatrmica e hiperpotassmica nos primeiros
30 dias de vida que, se no tratada, resulta em choque e bito (WHITE e SPEISER, 2000; MERC
FERNNDEZ
15
FERNNDEZ-BALSELLS et al, 2010).

A forma de incio tardio sintomtica no apresenta virilizao pr-natal e os sintomas iniciam-se em pocas
variveis, resultando em pubarca precoce, amenorreia primria ou secundria, hirsutismo, acne e infertilidade. A
forma no clssica assintomtica apresenta o mesmo perfil hormonal da forma sintomtica, porm sem
manifestaes clnicas, sendo geralmente diagnosticada na investigao dos familiares de um paciente (MILLER e
LEVINE, 1987; DE MELLO et al, 2002).
Os programas de rastreamento neonatais sugerem uma frequncia da forma clssica entre 1:5.000 e
1:15.000 nascimentos na maioria das populaes caucasianas, enquanto que a forma no clssica ocorre
aproximadamente em 1 a 2% da populao geral. No Brasil parece ser em torno de 1:7.500 nascimentos. Estas
formas no representam diferentes doenas, mas um espectro contnuo na severidade da D21 OH (MENEZES
FILHO et al, 2001).
Gentica Molecular da Hiperplasia Adrenal Congnita por Deficincia

da 21- Hidroxilase
A enzima 21-OH codificada pelo gene CYP21A2 (citocromo P450, famlia 21, subfamlia A,
polipeptdio 2), localizado no cromossomo 6 (6p21.3), dentro do lcus dos genes que codificam o complexo
principal de histocompatibilidade (MHC), especificamente na regio HLA classe III (Figura 2) (WHITE e
SPEISER 2000).
A unidade CYP21 est duplicada, sendo o CYP21A2 o gene ativo e o CYP21A1P o pseudogene, que
contm vrias mutaes deletrias que o tornam no funcionante (WHITE et al, 1986).
Figura 2. Localizao dos genes CYP21, dentro do locus dos genes do complexo principal de histocompatibilidade
humana, no cromossomo 6 (6p21.3). Os nmeros identificam as distncias entre genes em quilopares de bases.
Abaixo: Mapa da regio ao redor dos genes da 21-hidroxilase (CYP21). O pseudogene identificado como
CYP21A1P e o gene ativo CYP21A2. C4A e C4B, genes do quarto componente do complemento srico (fator C4).
RP1, gene de uma protena quinase nuclear; RP2, uma cpia truncada deste gene; TNXB, gene da Tenascina-X;
TNXA, uma cpia truncada deste gene. Os genes TNX esto em fitas cromossmicas opostas e as setas indicam o
sentido da transcrio. Adaptado de White e Speiser, 2000.
Esse gene integra uma unidade gentica chamada mdulo RCCX, formado pelos genes RP, C4, CYP21 e
TNX, os quais esto organizados em repeties em tandem, como mostra a Figura 2. No genoma humano,
geralmente esto presentes dois desses mdulos, porm hapltipos monomodulares ou trimodulares so
encontrados em diversas populaes. O RCCX apresenta trs pseudogenes, o CYP21A1P, TNXA e o RP2,
localizados entre os loci do C4, os quais no produzem protenas funcionais. Por causa da alta homologia e da
organizao em tandem dessa regio, o mdulo RCCX est sujeito a eventos de recombinaes gnicas noallicas (desiguais) que levam a grandes rearranjos incluindo duplicaes, delees, converses e fuses gnicas
(YANG et al, 1999;
16
(YANG et al, 1999; WILSON et al, 2008), fazendo com que essa regio tenha alto grau de variabilidade. Essa
organizao especfica do lcus do CYP21A2 provavelmente foi causada por uma duplicao ancestral
conjuntamente com o gene C4 (TSAI et al, 2011).
O CYP21P um pseudogene porque no codifica uma protena funcional devido presena de vrias
mutaes. A alta homologia entre os genes CYP21 e a organizao dos genes duplicados em cadeia nesta regio do
cromossomo favorece o emparelhamento desigual durante a meiose e, consequentemente, a ocorrncia de eventos
de crossing over desiguais, podendo gerar alelos duplicados ou deletados. O emparelhamento desigual destes genes
tambm pode levar converso gnica, com transferncia de sequncias deletrias do pseudogene para o gene
ativo (WHITE e SPEISER, 2000).
Do ponto de vista didtico, Speiser et al. (1992) dividiram as mutaes em trs grupos de acordo com o
comprometimento enzimtico observado em estudos de mutagnese e expresso in vitro (Tusi-Luna et al, 1990;
Higashi et al, 1991). O grupo A, pode tambm ser subdividido em sub-grupos A1 e A2. O subgrupo A1 inclui as
mutaes que abolem a atividade enzimtica, tais como delees do CYP21A2, grandes converses gnicas, IVS22A>G, deleo de 8 nucleotdeos (p.G110Efs), p.Ser170fs (c.511_512insA), xon 6 cluster (p.I236N, p.V237E,
p.M239K), p.Leu307fs (c.923_924insT), p.G291S, p.Q318X, p.R356W, p.R408C e p.G424S. O subgrupo A2
inclui as mutaes que conferem < 2% de atividade residual da 21OH, como a mutao IVS213A/C>G (I2
splice). O grupo B caracterizado pelas mutaes p.I172N e p.R426H, que conferem de 3 a 7% de atividade
residual enzimtica. As mutaes que atribuem mais do que 20% de atividade residual, so includas no grupo C
(SPEISER et al,1992; BACHEGA et al, 1998; FINKIELSTAIN et al, 2011).
Os indivduos com HAC-D21OH apresentam geralmente mutaes diferentes em cada um dos alelos
(heterozigotos compostos) e com menor frequncia so homozigotos para uma mesma mutao. Em um
heterozigoto composto, a forma clnica conferida pelo alelo com menor comprometimento da atividade
enzimtica. Indivduos homozigotos para mutaes do grupo A em geral apresentam a forma perdedora de sal.
Indivduos homozigotos para a mutao do grupo B ou em heterozigose composta com as do grupo A apresentam
com frequncia a forma virilizante simples, ao passo que indivduos homozigotos para mutaes do grupo C ou
em heterozigose composta com as do grupo A e B em geral apresentam a forma no clssica (MENEZES FILHO
et al, 2001; CORREA et al, 2003; BACHEGA et al, 2004).
A boa correlao do gentipo com o fentipo na HAC-D21OH permite sua aplicao na prtica clnica,
para o aconselhamento gentico, diagnstico e tratamento pr - natal das gestaes de risco para a forma clssica e
confirmao diagnstica aps screening neonatal (BACHEGA et al, 2004).
Fisiopatologia
A enzima 21-OH participa da sntese dos glico e dos mineralocorticides. Sua ao converter a
progesterona em DOC (deoxicorticosterona) na zona glomerulosa e a 17OHP (17-hidroxiprogesterona) em 11deoxicortisol na reticular, o qual por sua vez convertido em cortisol sob ao da 11 -hidroxilase (11-OH). A
reduo da atividade da 21-OH com decorrente diminuio da sntese de cortisol resulta em estimulao crnica
do crtex adrenal pelo ACTH, hiperplasia adrenal e superproduo dos precursores do cortisol. Com a elevao
da 17 -OHP, ocorre maior convergncia da esteroidognese em direo sntese dos esteroides sexuais,
principalmente da androstenediona. O aumento da androstenediona (considerada um andrgeno fraco) resulta
em elevao dos nveis plasmticos de testosterona na qual responsvel pela virilizao destes pacientes (WHITE
e SPEISER, 2000).
A secreo intrauterina excessiva dos andrgenos adrenais produz virilizao do feto. O desenvolvimento
da genitlia feminina ou masculina comea em torno da sexta semana de gestao. Em meninas afetadas, a
secreo excessiva de andrgenos adrenais comea aproximadamente nesse mesmo tempo e produz efeitos nas
estruturas genitais externas similares quelas que ocorrem em fetos masculinos normais, como o alargamento do
tubrculo genital, levando a vrios graus de clitoromegalia e fuso das pregas lbio escrotais. Dependendo da
severidade da virilizao, o seio urogenital pode se abrir no perneo, na base do falo ou at mesmo na glande. Se a
fuso for completa, a estrutura resultante indistinguvel da bolsa escrotal masculina, embora os testculos no
estejam presente
17
estejam presentes. Em alguns casos, difcil a identificao da genitlia externa, que pode ser confundida com
uma genitlia masculina criptorqudica; desse modo, meninas podem ser frequentemente criadas at a idade
adulta como meninos. Em contraste com a genitlia externa, as gnadas e as estruturas genitais internas (tubas
uterinas, tero e crvix) provenientes dos ductos de Mller se desenvolvem normalmente em crianas do sexo
feminino afetadas, pois o fator de inibio destes ductos, que causa a involuo destas estruturas no sexo
masculino, no produzido pelo ovrio fetal. Assim, meninas afetadas tm potencial reprodutivo intacto se suas
anormalidades genitais externas forem corrigidas cirurgicamente e a secreo excessiva de andrgenos adrenais for
controlada com glicocorticoides (PRADER, 1954; WHITE e SPEISER, 2000).
O hiperandrogenismo provoca no somente a virilizao ps-natal em ambos os sexos, mas tambm
acelerao do crescimento, e principalmente da maturao epifisria. O fechamento precoce das cartilagens
epifisrias leva reduo do tempo total de crescimento destas crianas, afetando de modo significativo e
irreversvel a sua altura final (MENEZES FILHO et al, 2001). Os sinais de hiperandrogenismo so aparecimento
de plos pubianos, odor caracterstico e aumento do comprimento do pnis, sem aumento testicular nos meninos.
Nas meninas, podem ocorrer as mesmas alteraes, alm de clitoromegalia, hirsutismo, acne e disfuno ovariana
na adolescncia. Existe variao considervel entre os indivduos nos sinais de excesso de andrognios tanto pr
como ps-natais, o que pode ser atribudo a diferenas nos nveis absolutos de precursores secretados pelas
adrenais, maior ou menor eficincia de converso dos precursores em andrognios mais potentes ou ainda
variaes na expresso e atividade dos receptores andrognicos (WHITE e SPEISER, 2000).
Pacientes com a forma grave de HAC geralmente se apresentam com hiponatremia, A diminuio do
cortisol causa reduo do dbito cardaco e consequentemente da filtrao glomerular, que resulta na incapacidade
de excretar gua livre, hiponatremia e, ocasionalmente, choque. Nveis altos de glicocorticoides so necessrios
para o desenvolvimento normal da medula adrenal e para expresso das enzimas que sintetizam catecolaminas. A
deficincia de catecolaminas pode exacerbar o choque causado pela deficincia de glico e mineralocorticoides.
Alm disso, os precursores esteroides acumulados podem exercer efeito antagnico no receptor mineralocorticoide
e acentuar a deficincia mineralocorticoide, particularmente em pacientes no tratados (WHITE e SPEISER,
2000; FOREST, 2004).
Diagnstico das Formas Clssica e No-Clssica de HAC por D21-OH

Diagnstico clnico
O diagnstico da forma clssica em meninas realizado precocemente pela presena de genitlia ambgua.
Em meninos, a poca do diagnstico depende do grau de deficincia mineralocorticide. Os meninos com a
forma perdedora de sal apresentam-se entre o stimo de 14 dias de vida com vmitos, perda de peso, letargia,
hiponatremia e hipercalemia. Os meninos que no so perdedores de sal se apresentam com puberdade precoce
manifestada por pelos pubianos e crescimento acelerado entre 2 e 4 anos de idade (MERKE et al, 2002).
O diagnstico da forma no-clssica deve ser considerado em meninas com sintomas e/ou sinais de
hiperandrogenismo, ou seja, por distrbios do desenvolvimento dos caracteres sexuais, alteraes menstruais e
outros. Pacientes masculinos apresentam como principais manifestaes clnicas acne e infertilidade. O
diagnstico normalmente realizado em pacientes assintomticos que esto tendo sua famlia investigada
(MERKE et al, 2002).
Diagnstico Laboratorial
O diagnstico da HAC clssica por D21-OH baseado na elevao dos nveis sricos de 17-OHP (17hidroxiprogesterona), que o principal substrato da enzima. Alm disso, pode ser determinado por tcnicas
moleculares o qual busca-se a identificao da mutao vinculada doena (CORREA e BACHEGA, 2003).
O diagnstico hormonal da D21-OH definido pelo teste de estmulo com 0,125 a 0,25 mg de
cosintropina (ACTH sinttico), em que dosada a 17-OHP antes e 30 ou 60 minutos aps a injeo do ACTH.
Embora no haja consenso na literatura sobre os valores de corte, a maioria dos autores considera que valores
basais da 17 -OHP > 5 ng/mL confirmam o diagnstico e valores basais < 2ng/mL praticamente excluem esta
forma clnica
18
forma clnica de HAC, sendo o teste de estmulo com ACTH indicado quando os nveis basais deste hormnio
esto entre 2 e 5 ng/mL. Esse valor foi obtido atravs da mdia +2 desvios -padro (DP) da 17-OHP ps ACTH,
obtida em heterozigotos obrigatrios para a HAC D21OH (ELIAS e CASTRO, 2002; CORREA e BACHEGA,
2003). No entanto, esses critrios diagnsticos foram estabelecidos antes da caracterizao molecular do gene
CYP21A2 (citocromo P450, famlia 21, subfamlia A, polipeptdeo 2). Com a realizao dos estudos moleculares,
observou -se uma sobreposio entre os nveis da 17-OHP ps-ACTH encontrados em indivduos heterozigotos
para mutaes da forma clssica e em pacientes com diagnstico da forma no clssica. A partir deste fato, passouse a questionar os valores de 17-OHP ps-ACTH utilizados para o diagnstico da forma no clssica (CORREA e
BACHEGA, 2003).
O diagnstico da HAC-NC baseado na combinao de hiperandrogenismo e nveis elevados da 17OHP, basais ou aps estmulo com ACTH. Segundo Livada et al. (2014) um valor basal 17OHP> 6 nM dito
como provvel de diagnstico, enquanto um nvel 17OHP basal entre 4 e 6 nM requer um teste de estimulao
do ACTH.
Diagnstico Diferencial
A diferenciao da D21-OH das outras formas de HAC pode ser feita pela associao das manifestaes
clnicas e pelo perfil hormonal adrenocortical completo, comparando precursores e produtos aps o estmulo com
ACTH. importante ressaltar que sem a determinao do perfil hormonal completo, outros defeitos na
esteroidognese deficincias da enzima 11-hidroxilase (11 -OH) e da enzima 3 -hidroxilase - podem ser
diagnosticados erroneamente como D21-OH (WHITE e SPEISER, 2000).
Tratamento
O tratamento da HAC-D21OH tem como objetivos: repor glico e mineralocorticoides, reduzir a
hipersecreo do ACTH e dos andrgenos das supra -renais, evitar a virilizao dos genitais externos, prevenir a
desidratao por perda de sal, bem como controlar o hiperandrogenismo sem afetar a velocidade de crescimento,
preservando assim a funo gonadal, fertilidade e estatura final (BACHEGA et al, 2001). O glicocorticoide
administrado atua por mecanismo de feedback negativo sobre as clulas do ncleo paraventricular do
hipotlamo e sobre a adeno-hipfise, reduzindo a secreo do hormnio liberador de corticotrofina (CRH) e do
ACTH, respectivamente (MENEZES FILHO et al, 2001).
O tratamento pode ser definido em 4 perodos bem definidos: Perodo Pr-Natal, Perodo Ps-Natal, no
Perodo Neonatal, o Perodo da Infncia e no perodo Ps-Puberal.
Tratamento no Perodo Pr-natal
A principal complicao da HAC-D21OH a virilizao intrauterina da genitlia externa de fetos
femininos afetados. O diagnstico pr-natal vem sendo utilizado h duas dcadas em gestaes de risco, isto , de
mes que j possuem uma criana com a HAC - D21OH, com o objetivo de instituir a teraputica a fim de
suprimir a adrenal fetal e evitar a virilizao da genitlia externa em fetos femininos afetados. (LAJIC et al, 1998).
Para o diagnstico pr-natal correto necessrio a identificao das mutaes no gene CYP21 (citocromo
P450, famlia 21) no DNA do propsito e/ou no DNA dos pais. O protocolo de tratamento pr-natal seguido
mundialmente consiste em orientar as mes de risco a procurar o mdico com uma a duas semanas de atraso
menstrual, para se realizar a dosagem de -hCG (confirmao ou no da gestao) (CARDOSO et al, 2005).
A droga de escolha para o tratamento pr-natal a dexametasona devido a sua baixa ligao a transcortina,
transferncia placentria eficiente e meia vida mais longa, assegurando maior supresso do ACTH. A dose
indicada de 20 g/kg/dia, dividida em 3 doses, at o mximo de 1,5 mg/dia, iniciando-se antes da 8. semana de
gestao (FOREST et al, 1989; LAJIC et al, 1998).
A determinao do sexo fetal, e a comprovao do eventual diagnstico, so realizados a partir da 12.
semana de gestao atravs da bipsia de vilosidade corinica ou por amniocentese entre a 15 e a 20 semanas.
Em caso de sexo masculino, no h risco de problemas na genitlia e a terapia deve ser suspensa. Em caso de sexo
feminino, prossegue-se
19
feminino, prossegue-se o tratamento e o estudo para determinao no feto das mutaes presentes no caso ndex.
Se o feto apresentar mutaes em ambos os alelos, deve-se continuar a teraputica at o nascimento; caso
contrrio, o tratamento interrompido.
Tratamento no Perodo Ps-natal
O tratamento ps-natal tem como objetivos repor glico e mineralocorticides, evitar a virilizao dos
genitais externos, prevenir a desidratao por perda de sal, controlar o hiperandrogenismo sem afetar a velocidade
de crescimento, preservar a funo gonadal, a fertilidade e a estatura final.
Nas crianas, a medicao de escolha a hidrocortisona (isto , o prprio cortisol) na dose de 10 a 18
mg/m2/dia, dividida em trs doses. Esta dose excede o nvel fisiolgico de secreo do cortisol, que de 6-7
mg/m2/dia nas crianas e nos adolescentes (KERRIGAN et al, 1993; LINDER et al, 1990). Entretanto, doses
ligeiramente supra fisiolgicas so necessrias para suprimir adequadamente os nveis dos andrgenos adrenais e
para minimizar a possibilidade do desenvolvimento de insuficincia adrenal (NORDENSTROM, 1999).
Tratamento no Perodo Neonatal
O tratamento da crise de perda de sal consiste na hidratao com reposio de sdio e na administrao de
hidrocortisona na dose inicial de 50 mg/m2 IV, seguida da aplicao de 25 a 50 mg/m2 a cada 8h at o reincio
da alimentao. A dose de 9-fluor-hidrocortisona variou de 150 a 250 g VO, administrada em dose nica pela
manh. Nesta idade, as crianas devem ser acompanhadas semanalmente durante o primeiro ms de vida e, a
seguir, a cada 2 a 3 semanas para adequao da dose de mineralocorticoide, j que a sensibilidade renal a ele
aumenta subitamente, podendo acarretar reteno hdrica, edema e at insuficincia cardaca. (BACHEGA et al,
2001).
Tratamento no Perodo Ps-puberal
Os adolescentes e adultos podem ser tratados com doses baixas de prednisona (5 - 7,5 mg/dia dividida em
duas doses) ou dexametasona (0,25 - 0,75 mg/dia em dose nica ao deitar). Os pacientes devem ser monitorados
com cuidado para a presena de sinais de sndrome de Cushing iatrognica, tais como ganho rpido do peso,
hipertenso arterial, estrias violceas e osteopenia (BACHEGA et al, 2001).
Tratamento da forma no clssica da HAC-D21OH
O tratamento da HAC-NC realizado com glicocorticoides e est reservado aos casos sintomticos e/ou
com infertilidade. O esquema de administrao semelhante ao da HAC - D21OH16. Quando o diagnstico
estabelecido pelo gentipo, h indicao de seguimento do paciente, porque uma forma assintomtica pode se
tornar sintomtica e h chance de desenvolvimento de ndulos adrenais (TABOADA et al, 2003).
Nas mulheres adultas sintomticas o quadro clnico mais comum o hirsutismo. A supresso dos nveis
andrognicos com dexametasona no corrige o hirsutismo na maior parte dos casos, havendo necessidade da
associao de acetato de ciproterona e eletrlise definitiva. Em caso de resoluo da sintomatologia, como, por
exemplo, em crianas com pubarca precoce que j terminaram seu crescimento estatural, ou mulheres que j
passaram da idade frtil, deve ser dada ao paciente a opo de interromper o tratamento (WHITE e SPEISER,
2000).
As novas teraputicas da HAC-D21OH, que ainda esto em fase experimental, parecem promissoras,
porm ainda esto em fase experimental e a evoluo a longo prazo necessria para avaliar seu real benefcio.
Mais do que tentar desenvolver novas teraputicas devemos nos concentrar em diagnosticar precocemente e
melhorar a adeso dos pacientes ao tratamento conservador. Ademais, qualquer tentativa de analisar o impacto de
variveis de tratamento no resultado final da D21-OH deve levar em considerao a heterogeneidade das
alteraes genticas moleculares, que se traduzem em apresentaes clnicas as mais diversas. Um outro ponto a se
destacar a escassez de estudos locais que mostrem o perfil da doena e sua incidncia no Brasil, visto que a
maioria dos dados aqui mostrados em termos de incidncia so dados de outros pases, necessitado assim de uma
melhor ateno de estudos voltados para esta doena no pas.
20
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22
OSTEOGNESE IMPERFEITA
Introduo, Base Gentica e Fisiopatologia

A Osteognese Imperfeita (OI) tem em sua etimologia a gnese imperfeita dos ossos, que causa, alm da
fragilidade ssea, fraturas recorrentes e deformidades, surdez precoce, escleras azuladas e dentiognese imperfeita
(Smith R, 1994). Essas alteraes esto associadas a mutaes nos genes responsveis pelo processamento da
protena do colgeno Tipo 1. A OI tem incidncia em torno de 10.000 indivduos e associada em sua maioria, a
anormalidades na sntese e/ou estrutura do Colgeno do tipo I (Byers T, 1997). Hoje, possvel encontrar
centenas de mutaes nesses genes documentados na literatura e registrados na Database of Collagen Mutations
da University of Leicester, UK (http://www.le.ac.uk/genetics/collagen/) (Marini JC, 2007)
Na maioria dos casos a OI (<90%), ocorre devido a uma mutao dominante nos genes COL1A1 ou
COL1A2 localizados em 17q21.317q22 e 7q22.1, respectivamente (Figura 1). Estes genes codificam as cadeias
1 e 2 do colgeno tipo 1 (Sykes B, 1990).
As mutaes podem ser do tipo non sense, ou seja, mutaes que determinam a insero de um cdon de
parada precoce, estabelecendo a formao de uma protena truncada. Neste caso, h uma diminuio na
quantidade de colgeno Tipo I e o fentipo moderado da doena. Outra mutao de tipo missense, que e
responsvel pela codificao de um aminocido diferente na cadeia polipeptdica, que acarreta em uma mudana
estrutural da protena e gera o fentipo grave da doena (Byers PC, 2002).
Figura 1. (Byers PC, 2002)
23
Estrutura e Funo do Colgeno

A molcula de colgeno Tipo I confere base estrutural para os ossos e cartilagens e responsvel pelo
formato e propriedades biomecnicas como: resistncia a presso, toro e tenso, substrato adesivo para muitas
clulas, participa do desenvolvimento de rgos e tecidos, migrao celular, cicatrizao, remodelao do tecido,
entre outros.
A estrutura do colgeno altamente organizada na forma de tripla hlice, composto por 3 cadeias
polipeptdicas. A representao obrigatria para se formar a hlice a presena de um resduo de glicina a cada
terceira posio, resultando em um polmero (Gly X Y)n, o que caracteriza todos os colgenos. O colgeno o
maior componente proteico orgnico representando cerca de 90% da massa ssea seca, e 60% da massa seca da
cartilagem. Defeitos no seu processo de fabricao geram doenas do tecido conjuntivo, como osteoporose,
osteoartrites, condrodisplasia alm da OI. (Pedroni Marcus, 2012).
Aspectos Clnicos
Apresentao clnica
A apresentao clnica heterognea e varivel, sendo, no entanto, marcantes a fragilidade ssea, a
frouxido capsulo-ligamentar, a cor azulada da esclera e a surdez. No quadro laboratorial, a fosfatase alcalina
(Glorieux FH, 2000) srica acha-se frequentemente aumentada, no sendo observadas, porm, alteraes nos
nveis sistmicos do clcio, fsforo, hormnio da paratireoide ou mesmo da vitamina D. (Monti E, 2010)
Classificao
A OI manifesta-se atravs de diferentes fentipos (I-IV), segundo a classificao de Sillence et al, 1986.
Baseado em critrios clnicos e radiolgicos, esses autores identificaram quatro tipos de OI. A forma mais
leve a OI tipo I, enquanto a OI tipo II a forma mais severa, perinatal letal. subdividida em IIA, quando a
mutao ocorre em um dos genes formadores do colgeno tipo I, ou em IIB, quando a mutao no gene
regulador CRTAP (cartilage associeted protein). Crianas com OI tipo III podem morrer na infncia por problemas
respiratrios; muitas morrem de pneumonia, cor pulmonale (alterao na estrutura e funcionamento do
ventrculo direito), ou traumas como fraturas cranianas. A OI tipo IV a menos comum e tem algumas
similaridades com os fentipos da forma leve do tipo I e do tipo III, sendo muito heterogneo. Com o avano dos
estudos genticos subtipos foram descobertos baseados na mutao gnica e organizao molecular, porm seguese o padro clnico e radiolgico para diagnstico. (Pedroni Marcus, 2012). (Tabela 1)
Tabela 1. Resumo dos tipos de OI segundo gravidade clnica, herana e lcus nos cromossomos.
24
Tabela 1. (Pedroni Marcus, 2012)
25
Diagnstico
O diagnstico habitualmente feito mediante a histria clnica, o aspecto ao exame fsico e constataes
radiogrficas, testes bioqumicos e moleculares para quantificar e qualificar o colgeno, no existindo exame
complementar de uso prtico que seja especfico para a confirmao da doena, nem tampouco uma adequada
correlao clnico-laboratorial para cada tipo de apresentao fenotpica da classificao proposta por Sillence et al
(1986). Vale a ressalva que embora exista o avano gentico, a classificao continua sendo fenotpica, ou seja, a
apresentao clinica determinar a classificao da doena.
26
Baseia-se inicialmente na eliminao de possibilidades mais comuns de osteopenia.
1. Baixa ingesto de Clcio
2. Deficincia de Vitamina D
3. Escorbuto
4. Desnutrio
5. Hiperparatireoidismo
6. No caso de crianas procurar meios de excluir maltrato infantil
Dados Epidemiolgicos no Brasil

Segundo dados da Associao Brasileira de Osteognese Imperfeita (www.aboi.org.br), estima-se que
19.075 pessoas vivam com OI no Brasil. Destas pessoas, 788 esto em tratamento. Essa discrepncia da estimativa
e do nmero de pessoas em tratamento se deve falta de diagnstico e principalmente pela doena no ser de
notificao compulsria, ou seja, no notificada ao Ministrio da Sade sobre o doente.
O Tratamento e o SUS
O tratamento determinante para o prognstico da Osteognese Imperfeita. Por meio da portaria GM
2305/2001 foi institudo o tratamento do paciente com OI pelo Sistema nico de Sade. Esse tratamento seria
para pacientes classificados OI do tipo I, III e IV. A elegibilidade para o tratamento ocorreria por meio de uma
equipe multiprofissional nos Centros de Referncia existentes no pas que a portaria se props a criar. Alm desse
acompanhamento multiprofissional a portaria tambm estabelece o frmaco PD (pamidronato dissdico, um
potente inibidor da reabsoro ssea) e exames complementares para o acompanhamento do doente.
A Realidade do Tratamento pelo SUS
Contrapondo as normas estabelecidas pela portaria GM 2305/2001 (que determina a criao de Centros
de Referncia para o acompanhamento da doena) a criao de Centros de Referncia foi ineficaz e, em 2010, por
meio de uma consulta pblica para Atualizao do Protocolo Clinico e Diretrizes teraputicas, o Sistema nico de
Sade estabeleceu parmetros diferentes aos que os estudos mais recentes indicam, dentre eles:
1. A ausncia de Histria Familiar exclui o diagnstico de OI. Excluindo assim os casos sub diagnosticados
e casos de mutao isolada.
2. No reconhece os novos tipos descritos da doena.
3. Incio do tratamento quando o paciente apresentar a osteopenia. Deixando assim de trabalhar de
maneira preventiva.
4. Interrupo do tratamento aps 3 anos.
Todos esses parmetros so altamente questionveis, visto a funo social que o Sistema desempenha, alm
de ser controverso aos estudos atuais como Maria Angelica de Faria Domingues de Lima demonstra em sua
dissertao: Contradies das polticas pblicas voltadas para doenas raras: o exemplo do Programa de
Tratamento da Osteognese Imperfeita no SUS, 30/09/2012.
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28
SNDROME DE MARFAN
Definio e Base Gentica

A Sndrome de Marfan uma doena do tecido conjuntivo descrita por um pediatra francs, Antoine
Bernard-Jean Marfan, em 1896. Trata-se de uma doena de herana autossmica dominante, com expressividade
varivel e penetrncia completa. Baseado em estudos bioqumicos e genticos, considera-se o gene FBN-1
(fibrilina-1) como o responsvel pela Sndrome de Marfan. Esse gene est localizado no cromossomo 15q21 e
composto por 65 exons (ROBINSON, P. N.; GODFREY, M., 2000).
As mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1) so, assim, a causa da Sndrome de Marfan. De acordo com
Sakai (1991), o gene FBN1 codifica a protena chamada fibrilina-1, uma protena da matriz extracelular do tecido
conjuntivo, componente da malha microfibrilar que se apresenta amplamente distribuda por todo o corpo. Na
Sndrome de Marfan, a fibrilina estrutural e funcionalmente anormal, dependendo do tipo de mutao.
Segundo Rimoin (1997), o tipo de mutao mais frequentemente encontrado a missense (troca de
sentido), que resulta na sntese de uma fibrilina defeituosa, mas ainda capaz de formar um polmero. A protena
mutada se liga s fibrilinas normais; isto potencialmente retarda ou previne a secreo de ambas, porm,
certamente, interfere na formao de agregados microfibrilares e deposio da fibrilina na matriz extracelular. H,
ainda, as mutaes nonsense, que so causadas por cdons prematuros de terminao, alm das null mutations
(mutaes nulas), que resultam na incapacidade de produzir fibrilina em um alelo FBN1.
Aspectos Clnicos
As principais manifestaes clnicas da doena concentram-se em trs sistemas principais: o esqueltico,
caracterizado por estatura elevada, escoliose, braos e mos alongados, frouxido ligamentar, mobilidade articular
anormal, protruso acetabular, alm de deformidade torcica (Figura 1); o cardaco, caracterizado por prolapso de
vlvula mitral e dilatao da aorta (Figura 2); e o ocular, caracterizado por miopia e ectopia do cristalino (Figura
3), na maioria das vezes, bilateralmente. A principal causa de morte prematura nos pacientes afetados pela
sndrome a dilatao progressiva da raiz da aorta e da aorta ascendente, causando incompetncia e disseco
artica (MURDOCH, J. L. et al., 1972).
Figura 1: Pectus excavatum.

Fonte: http://marloscoelho.com.br/galeria_popup.php?galeriafoto=689
29
Figura 2: Dilatao da aorta.

Fonte: http://www.hospitalviladaserra.com.br/hospital-vila-da-serra/aneurisma-de-aorta-abdominal/
Figura 3: Ectopia do cristalino.

Fonte: http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=subluxa
%C3%A7%C3%A3o+do+cristalino&lang=3
Epidemiologia
Dados de 2005 apontam que, aproximadamente, 1 em 5000 pessoas tm Sndrome de Marfan, incluindo
homens e mulheres de todas as raas e grupos tnicos (DIETZ, H. C. et al., 2005).
Diagnstico Clnico
Dentre os sinais clnicos da Sndrome de Marfan, alguns so considerados sinais maiores, por
apresentarem maior frequncia e especificidade. So eles: ectopia do cristalino, dilatao da aorta ascendente,
disseco da aorta e ectasia dural. Muitas destas manifestaes so idade-dependentes, como a dilatao da aorta; j
outras so de difcil investigao, como a ectasia dural (RAND-HENDRIKSEN, S. et al., 2009).
Os critrios atuais (conhecidos como Nosologia Ghent) estabelecidos na literatura para:
- diagnstico do primeiro afetado da famlia so:
1. se a histria familial/gentica no contribui: critrio maior em pelo menos dois diferentes
30 rgos/sistemas e o envolvimento de um terceiro;
2. se uma mutao conhecida como causadora da Sndrome de Marfan for detectada: um critrio maior
em um rgo/sistema e o envolvimento de um segundo.
- um parente de um caso ndice: presena de um critrio maior na histria familial e um critrio maior em um
rgo/sistema e o envolvimento de um segundo.
Diagnstico Molecular
Embora muitos testes moleculares auxiliares para o diagnstico clnico da Sndrome de Marfan tenham
sido propostos, nenhum dos descritos at hoje possuem boas sensibilidade e/ou especificidade. Testes de anlise de
ligao e anlise mutacional so os melhores mtodos para determinar se uma pessoa possui predisposio para
desenvolver um fentipo presente no restante da famlia. Entretanto, convm ressaltar que nenhum teste sozinho
pode estabelecer ou excluir o diagnstico da Sndrome de Marfan (GeneReview).
Os principais diagnsticos diferenciais da Sndrome de Marfan a serem considerados incluem Sndrome de
Weill-Marchesani e Homocistinria, doenas que apresentam a manifestao ocular mais notvel desta sndrome: a
subluxao do cristalino (SALLUM, J. M. F. et al., 2002).
Tratamento
Um dos aspectos fundamentais para o tratamento efetivo da Sndrome de Marfan consiste no
estabelecimento precoce do diagnstico. Tendo em vista a diversidade de manifestaes presentes na sndrome, j
mencionadas anteriormente, o manejo dos pacientes requer a participao coordenada de um grupo
multidisciplinar de especialistas, incluindo geneticista, oftalmologista, ortopedista e cirurgio cardiovascular.
A avaliao precoce por um oftalmologista conhecedor da sndrome essencial para prevenir as
manifestaes oculares. Todos os indivduos com essa sndrome, com ou sem deslocamento do cristalino, devem
ser vistos por um oftalmologista anualmente. Miopia precoce e severa o achado ocular mais comum.
Deslocamento do cristalino pode requerer interveno cirrgica se o cristalino for livremente mvel ou caso sua
margem obstrua a viso (SALLUM, J. M. F. et al., 2002).
Crescimento sseo e afrouxamento ligamentar podem levar a problemas severos, incluindo escoliose
progressiva. Alm disso, peito escavado (pectus excavatum) pode ser severo e h circunstncias nas quais
interveno cirrgica medicamente (em vez de esteticamente) indicada. Pode-se proceder ao reparo cirrgico do
peito escavado grave para melhorar a mecnica respiratria, alm de permitir ao cirurgio cardiovascular um
melhor acesso ao corao e aorta (LAWSON, M. L. et al., 2011).
Segundo a Sociedade Brasileira de Cardiologia, a mortalidade precoce na Sndrome de Marfan resulta
principalmente de complicaes associadas dilatao da aorta, que progressiva ao longo da vida e geralmente
detectvel ainda na infncia. A ecocardiografia essencial no controle das manifestaes cardiovasculares. Com
essa tcnica, possvel acompanhar o tamanho da raiz da aorta. A frequncia de avaliao cardiolgica depende da
severidade das manifestaes. Exame anual suficiente nos casos de dimenses articas relativamente pequenas e
baixos ndices de crescimento artico. A ecocardiografia tambm utilizada para quantificar a funo cardaca e
valvular, assim como avaliar os efeitos da terapia, sendo que a mais efetiva consiste na prescrio precoce de um
bloqueador beta-adrenrgico, de modo a reduzir tanto o inotropismo quanto o cronotropismo, para diminuir o
estresse hemodinmico sobre a aorta e retardar ou prevenir a dilatao e disseco (MURDOCH, J. L., 1972;
SHARKEY, A. M., 2006).
Aorta dilatada suscetvel a ruptura ou disseco, tanto espontaneamente quanto devido a trauma leve.
Um aumento na fora de ejeo ventricular pode ser decisivo tanto na disseco quanto na dilatao. Por essa
razo, a Academia Americana de Pediatria refere que algumas restries nas atividades dos pacientes devem ser
feitas. Eles no devem participar de esportes de contato, atividades que requerem esforo mximo ou exerccios
isomtricos, por exemplo (Pediatrics, 2013).
31
Aconselhamento Gentico
O aconselhamento gentico se faz extremamente necessrio para auxiliar famlias com histria de
Sndrome de Marfan nas suas decises mdicas e pessoais, uma vez que 75% dos indivduos diagnosticados com
essa patologia tm um dos pais afetados. Alm disso, toda mulher afetada por essa sndrome deve ser alertada
tambm para a possibilidade de desenvolver determinados problemas cardiovasculares na gestao (GeneReview
).
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32
SNDROME DO X-FRGIL
(SNDROME DE MARTIN-BELL, SNDROME DO X MARCADOR)
Definio e Epidemiologia
A Sndrome do X-Frgil (SXF) uma desordem gentica, de herana ligada ao X, considerada a causa
hereditria mais comum de problemas intelectuais herdados e a segunda etiologia gentica de retardo mental,
sendo superada pela Sndrome de Down (GMEZ, 2007).
A SXF, apesar de mais comum em homens, deve ser suspeitada em ambos os sexos, e apresenta um
fentipo clnico varivel, com caractersticas fsicas muitas vezes sutis e inespecficas. Alm disso, o quadro
cognitivo pode variar desde QI normal, problemas de aprendizagem e comportamento autista at retardo mental
grave (GARBER, 2008).
Apesar de ser responsvel por aproximadamente 14% de todos os retardos mentais idiopticos no sexo
masculino e de ser muito frequente prevalncia de 1:4000 em homens e 1:6000 em mulheres a SXF , muitas
vezes, subdiagnosticada, existindo, portanto, uma grande necessidade de divulgao da doena, como j
mencionava GOMEZ (2007), sendo que este quadro ainda persiste nos dias atuais.
Base Gentica
Em 1991, o gene responsvel pela SXF, FMR-1 (Fragile Mental Retardation 1), foi identificado. Ele se
localiza na poro subterminal do brao longo do cromossomo X (Xq27.3) e produz a protena FMRP (Fragile X
Mental Retardation-Protein), que expressa em uma variedade de tecidos, sendo mais abundante nos neurnios
(GMEZ, 2007).
A base gentica da SXF consiste na expanso de repeties instveis de trinucleotdeos CGG (CitosinaGuanina-Guanina) na regio 5UTR (Untranslated Region) do gene FMR-1, resultando em metilao anormal e
supresso da transcrio de FMR-1, tendo como consequncia baixa ou nenhuma produo da protena FMRP
(MONAGHAN, 2013).
De acordo com o nmero de repeties CGG, pode-se identificar quatro formas allicas do gene (figura
1):
1. Normais: de 6 a 44 repeties;
2. Intermedirias/Gray zone/Borderline: de 45 a 54 repeties, podem ser consideradas normais, uma vez
que no levam SXF. Geralmente no so associadas a instabilidade, mas podem estar relacionadas a SXF
em geraes futuras ou em parentes distantes;
3. Pr-mutaes: de 55 a 200 repeties, os pacientes so clinicamente normais, porm possuem maior
probabilidade de transmitir a sndrome;
4. Mutaes completas: mais de 200 repeties, os indivduos apresentam as consequncias clnicas da
desordem, pois h metilao da regio promotora, silenciando a expresso de FMR1 (MONAGHAN,
2013).
Figura - Quatro classes allicas do gene FMR1 em
seres humanos. Para cada alelo, o tamanho da
repetio CGG na regio 5-UTR de FMR1
indicado em azul na parte esquerda do esquema do
gene. O nvel de transcrio indicado pela largura
da seta embaixo de cada classe allica. O aumento
da transcrio est associado com os alelos prmutados, enquanto mutaes completas so
hipermetiladas, como indicado pelas marcas
vermelhas, e tm silenciamento transcricional
(GARBER, 2008).
33
Fisiopatologia
A fisiopatologia da SXF resultado dos processos desencadeados por baixa ou no produo da FMRP
devido ao silenciamento do gene FMR1. A funo exata da FMRP ainda vem sendo investigada. Sabe-se que,
fisiologicamente, essa protena se liga a RNAm especficos e tem um papel importante na regulao da sntese
proteica a nvel local nos dendritos neuronais (GARBER, 2008).
proposto que a FMRP funciona como supressora da traduo. Desse modo, na SXF, a ausncia desta
protena se manifesta atravs da super-regulao de diversas protenas, resultando em disfuno da plasticidade
sinptica, que, por sua vez, leva ao comprometimento cognitivo e comportamental tpico da SXF (MCLENNAN,
2011).
Resultados de diversos estudos mostram que a maioria dos RNAm alvos so estimulados por mGluR
(receptor metabotrpico de glutamato). Acredita-se, portanto, que a FMRP afeta diversas vias, incluindo a de
sinalizao do mGluR, o qual regula a depresso sinptica de longo prazo, levando internalizao do receptor de
AMPA (MCLENNAN, 2011).
Em 2004, foi proposta para a SXF a hiptese do mGluR, a qual sugere que a ruptura do papel da FMRP
como supressora da regulao de mGluR leva superinternalizao do receptor de AMPA, resultando na
ampliao da depresso sinptica de longo prazo importante processo, que facilita a plasticidade e aumenta os
mecanismos de aprendizagem e memria (MCLENNAN, 2011).
Aspectos Clnicos
Por ser uma sndrome ligada ao X, frequentemente se apresenta de forma mais branda em mulheres do
que em homens, principalmente em termos de comprometimento cognitivo (GARBER, 2008).
Indivduos com SXF geralmente no possuem grandes problemas mdicos. H atraso nos marcos do
desenvolvimento neuropsicomotor (atrasos para sentar, andar, falar), alm de otite mdia e sinusite recorrente
durante a infncia. Ademais, a doena do refluxo gastroesofgico pode estar presente em at um tero dos
lactentes. Convulses e achados compatveis com epilepsia ao EEG so traos comuns durante a infncia, com
incidncia de 13% a 18% em meninos e 5% em meninas (GARBER, 2008).
Aproximadamente 20% das mulheres que possuem a pr-mutao FMR1 tm falncia ovariana prematura
(menopausa antes dos 40 anos). Alm da falncia ovariana prematura, a pr-mutao do FMR1 tambm est
associada sndrome do tremor e ataxia (FXTAS - Fragile X Associated Tremor/Ataxia Syndrome), que uma
desordem neurodegenerativa progressiva, caracterizada por tremor intencional, ataxia cerebelar, parkinsonismo,
neuropatia perifrica, disfuno autonmica, declnio cognitivo e demncia. A FXTAS verificada a partir dos 50
ou 60 anos e mais frequente em homens (GARBER, 2008).
Para melhor entendimento e organizao, os aspectos clnicos da SXF foram divididos em trs categorias,
descritas a seguir.
Caractersticas Fsicas
As caractersticas fsicas da SXF so inicialmente sutis, tornando-se mais evidentes aps a puberdade e,
assim, muitos pacientes no so diagnosticados durante a infncia. Em funo da grande variabilidade fenotpica
dos pacientes com a SXF, estima-se que 65% dos casos, especialmente na populao peditrica, no tm sido
diagnosticados, inclusive em centros especializados de gentica de pases desenvolvidos (GMEZ, 2007).
O fcies tpico se caracteriza por testa proeminente, face e orelhas alongadas com dobradura incompleta
das hlices, hipoplasia do tero mdio da face, ris plida e mandbula proeminente (Figura 2).. Outros aspectos
fsicos importantes so macro-orquidia (mesmo antes da puberdade), palato alto, dentes aglomerados, hipotonia
muscular, estrabismo e macrocefalia. Caractersticas relacionadas displasia do tecido conjuntivo tambm podem
ser observadas, havendo tendncia frouxido ligamentar, manifesta por hiperextensibilidade das articulaes e
ps planos ou at mesmo escoliose e prolapso da valva mitral (STEVENSON, 2012).
Ao nascimento, alguns portadores da SXF apresentam cabea grande e peso um pouco aumentado. Em
geral, a pele aveludada e muito macia, mos e ps gordos (podendo possuir, nas mos, prega palmar nica em
22% do
34
22% dos casos), face pequena, longa e centralmente inchada, fendas palpebrais estreitas, orelhas proeminentes e
displsicas (GMEZ, 2007)
Figura - (A) Macrocefalia e testa proeminente aos 3 anos.(B) Aparncia adulta tpica com
face e orelhas alongadas e queixo proeminente.
Caractersticas Intelectuais
O comprometimento intelectual varivel. Os dficits cognitivos incluem problemas com funo
executiva, trabalho e memria de curto prazo e habilidades matemticas e visuoespaciais (GARBER, 2008).
Comportamento
O fentipo comportamental pode ser til em sugerir o diagnstico de SXF, pois caractersticas
semelhantes ao autismo so comuns nesses indivduos e incluem: agitar e morder as mos, evitar contato ocular,
defensividade ttil e hiperexcitao aos estmulos sensoriais. Esses recursos - juntamente com habilidades sociais
comprometidas, tais como reciprocidade scio-emocional - so expressos com variados graus em crianas com SXF
e podem ser indicativos de um diagnstico simultneo de transtorno do espectro autista. Ansiedade, transtornos
de humor, hiperatividade, dficit de ateno, timidez, impulsividade e agressividade tambm podem estar
presentes (GARBER, 2008).
Diagnstico
O diagnstico da SXF laboratorial, uma vez que o quadro clnico pode ser bastante sutil e inespecfico.
prtica aceita a requisio de teste gentico de SXF para todas as crianas com atraso no desenvolvimento, retardo
mental ou autismo (GARBER, 2008).
O procedimento de teste abrange duas anlises complementares. A PCR, com iniciadores que flanqueiam
a repetio, usada para determinar o nmero de repeties de CGG na 5-UTR do FMR1. J o Southern blot de
DNA genmico utilizado para determinar o estado de metilao e para medir o tamanho das mutaes
completas, que usualmente no so amplificadas por PCR. A combinao de Southern blot e PCR para a deteco
de mutaes relacionadas ao X-Frgil tem uma sensibilidade de 99%. Os testes para SXF tambm devem incluir
avaliao citogentica, visto que anormalidades cromossmicas constitucionais so tambm bastante prevalentes
na populao (GARBER, 2008).
Essa mesma abordagem de testes pode ser utilizada para a identificao de portadores da pr-mutao e no
diagnstico pr-natal, realizado a partir das vilosidades corinicas ou amostras de amniocentese, tendo se
mostrado altamente confivel (GARBER, 2008).
35
Tratamento
At o momento, no h cura para a SXF, logo, o tratamento baseado no uso de medicamentos para
atenuar os sintomas da sndrome. Alm da interveno psicofarmacolgica, importante a combinao de outras
estratgias de apoio, tornando necessria a existncia de uma equipe multiprofissional qualificada que possa
fornecer terapia para fala, integrao sensorial, terapia ocupacional, planos educacionais individualizados, alm de
intervenes comportamentais sob medida para maximizar o desempenho funcional (GARBER, 2008).
As principais classes de medicamentos utilizadas hoje para alvio dos distrbios comportamentais
resultantes da SXF so estimulantes, inibidores seletivos da recaptao de serotonina, antipsicticos ativos e
agonistas alfa. Convm lembrar, no entanto, que nem todos os indivduos com SXF possuem as mesmas
dificuldades e nem todos os indivduos respondem da mesma maneira a um mesmo medicamento, o que ressalta a
necessidade de um manejo multiprofissional, que combine atendimentos teraputicos, educao especial e uso de
medicamentos, de acordo com as necessidades de cada paciente (MCLENNAN, 2011).
Resumo
1. A SXF uma forma hereditria comum de retardo mental, que pode estar associada a traos do autismo;
2. As caractersticas fsicas da SXF so sutis e podem no ser bvias;
3. A grande maioria dos casos de SXF so causados pela expanso de mais de 200 cpias de uma repetio
CGG na 5UTR do FMR1, que impede a transcrio do gene;
4. Teste gentico para identificar essa expanso de repetio diagnstico para essa sndrome, e o teste
adequado em todas as crianas com atraso no desenvolvimento, retardo mental ou autismo;
5. A SXF , geralmente, herdada de mulheres portadoras da pr-mutao;
6. Portadoras da pr-mutao esto em risco de desenvolver falncia ovariana precoce e Sndrome do t
remor e ataxia (FXTAS).
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36
SNDROME DE PRADER-WILLI
Epidemiologia
A prevalncia da Sndrome de Prader-Willi varia de 1 para cada 15.000 a 30.000 indivduos, acometendo
igualmente ambos os sexos (CASSIDY; DRISCOLL, 2009). Por outro lado, a incidncia de casos da sndrome de
Angelman de aproximadamente 1 para cada 20.000 nascidos vivos(KYLLERMAN, 1995). Entretanto, como
h pacientes que apresentam um quadro clnico moderado, com caractersticas comportamentais sutis e, por
conseguinte, no so corretamente diagnosticados, esse ndice pode estar subestimado.
Base Gentica
Na Sndrome de Prader-Willi, aproximadamente 70% dos pacientes apresentam uma deleo intersticial
em 15q11-q13, no cromossomo herdado do pai. Menos de 2% dos casos devem-se a um erro no centro de
imprinting (ASHG/ACMG, 2007). Em clulas gamticas normais, ocorre a troca do imprinting feminino durante
a espermatognese e a do imprinting masculino na ovognese. No caso da SPW, a fertilizao por um
espermatozide que ainda possui um imprinting feminino produz uma criana portadora da sndrome. Pode
ocorrer, por fim, uma dissomia uniparental, que a herana de ambos os homlogos de um par de cromossomos a
partir de somente um genitor. No caso da SPW, ocorre a herana dos dois cromossomos 15 proveniente da me
(THOMPSON; THOMPSON, 2002).
As delees na SPW ocorrem devido recombinao homloga desigual entre sequncias repetitivas, ou
ainda, delees atpicas maiores podem ser encontradas em casos mais raros. O segundo rearranjo mais freqente
a dissomia uniparental materna, presente em 28% dos casos (ASHG/ACMG, 2007). Essa alterao ocorre devido
a uma no disjuno na meiose materna, seguida por uma perda mittica do cromossomo 15 paterno aps a
fertilizao. Muitas caractersticas da SPW podem ser atribudas a ausncia de um gene de um pequeno RNA
organizador nucleolar: SNORD116, porm o fentipo completo da SPW requer a perda da expresso de vrios
genes, indicando que a trata-se de uma sndrome de genes contguos. (DING et al, 2008)
Aspectos Clnicos
Os principais aspectos clnicos dos pacientes portadores da Sndrome de Prader-Willi so: atividade fetal
diminuda, hipotonia severa infantil, distrbios alimentares na infncia, hipogonadismo e hipogenitalismo,
infertilidade, baixa estatura, mos e ps pequenos, atraso no desenvolvimento psicomotor, aparncia facial
caracterstica, retardo mental leve, fome insacivel, problemas comportamentais e tendncia ao desenvolvimento
de diabetes na adolescncia (PRADER et al., 1956). Alm disso, esses pacientes tambm podem apresentar um
dimetro estreito da bifrontal e diminuio da pigmentao da retina (EVANS, 2007).
Fisiopatologia
A SPW a sndrome gentica mais associada obesidade, principal fator causador da alta morbidade e
mortalidade prematura nos pacientes, que possuem risco elevado de desenvolver hipertenso arterial, diabetes
mellitus, insuficincia respiratria e cardaca (EINFELD et al., 2006). Uma das causas da obesidade nesses
pacientes a diminuio da sensao de saciedade e a outra o comportamento alimentar compulsivo, ambos
ocorrendo devido disfuno hipotalmica (HOLLAND et al., 1995). Alm disso, distrbios hormonais e
metablicos, como a deficincia de GH (Hormnio do Crescimento) e alterao da composio corporal,
desempenham papel importante na patognese da obesidade, causando um desequilbrio entre massa magra e
massa gorda corporal (BURMAN et al., 2005).
A compulso alimentar ocorre devido ao fato desses indivduos no atingirem um plat de saciedade na
medida em que se alimentam, apresentando um padro de ingesto alimentar maior em relao aos indivduos
37
normais
normais (LINDGREN et al., 2000). Hinton et al (2005) demonstraram que pacientes com SPW apresentavam
uma maior atividade no centro regulador da fome mesmo aps ingerirem refeio de at 1.200 kcal quando
comparados a indivduos no obesos e no portadores da sndrome.
H ainda um atraso na ativao do centro da saciedade, conforme Shapira et al., 2005 demonstraram
atravs de imagens de ressonncia nuclear magntica funcional, de at 14 minutos aps ingesto de 75 g de glicose
em relao a indivduos normais, e de at 9 minutos em relao a obesos no portadores da sndrome. Tal estudo
demonstrou, portanto, que os pacientes com a sndrome demoram mais para se sentirem saciados do que os
indivduos normais.
Cummings e colaboradores, 2002, demonstraram que os portadores de SPW apresentam nveis elevados
de ghrelina, um peptdeo que estimula o apetite, produzido pelas clulas do fundo gstrico e o aumento da sua
produo desempenha um papel importante na fisiopatologia das alteraes do fentipo nesses pacientes. A alta
taxa de ghrelina estimula neurnios que expressam o neuropeptdeo Y (NPY) do ncleo arqueado do hipotlamo.
A expresso do NPY desencadeia uma reduo no nvel de GH, diminuio da funo reprodutiva e hiperfagia
(fome excessiva) (CUMMINGS et al., 2002).
Tratamento
O tratamento para asndrome de Prader-Williobjetiva a diminuio dos sintomas, uma vez que ainda no
descobriram a cura para essa doena gentica. O tratamento utiliza as seguintes tcnicas e medidas:
1. Terapia da fala: Essa terapia permite fazer alguns avanos relacionados linguagem e s formas de
comunicao desses indivduos;
2. Atividade fsica: A atividade fsica frequente importante para equilibrar o peso corporal e fortalecer a
musculatura;
3. Fisioterapia: A fisioterapia proporciona a melhora do tnus muscular e da motricidade;
4. Terapia ocupacional:A terapia ocupacional proporciona aos portadores de Prader-Willi uma maior
independncia e autonomia nas atividades dirias;
5. Administrao de hormnios: O uso do GH em idade adequada aumenta a estatura e diminui a
quantidade de gordura corporal dos indivduos com a sndrome;
6. Apoio psicolgico:O apoio psicolgico importante para orientar o indivduo e sua famlia a como
lidar com comportamentos obsessivo-compulsivos e transtornos de humor.
Diagnstico
A deteco precoce do distrbio essencial para que os pais tenham a oportunidade de oferecer aos seus
filhos dietas apropriadas e estimular neles hbitos adequados de alimentao e atividade fsica. Dessa forma,
possvel combater problemas relacionados obesidade, como diabetes, hipertenso e dificuldades respiratrias, que
so as principais causas de morte dos portadores da sndrome na adolescncia. Alm disso, o diagnstico precoce
permite que a criana tenha acesso antecipado ajuda de profissionais, como pedagogos, fisioterapeutas e
fonoaudilogos.
Na adolescncia, o cuidado com a alimentao pode fugir ao controle da famlia. Os pacientes costumam
usar do mtodo da persuaso para conseguir comida e tornam-se agressivos quando o alimento lhes negado. O
portador e seus familiares precisam de apoio psicolgico, que deve ter incio na infncia e continuar at a vida
adulta do indivduo. Nesta fase, o maior problema passa a ser o controle do peso e de comportamento do
paciente, que pode apresentar perodos de irritabilidade e at surtos psicticos.
Geralmente, a suspeita da sndrome ocorre somente aps a manifestao da obesidade. Para que possa ser
oferecida uma melhor qualidade de vida aos portadores, sugere-se que o teste gentico seja requisitado em recmnascidos e lactentes com hipotonia e dificuldade de suco e que apresentem fentipo caracterstico da sndrome.
Dessa maneira, pode-se conseguir o diagnstico precoce e evitar mtodos de investigao clnica mais invasivos e
de difcil interpretao, como a eletroneuromiografia e a bipsia muscular.
Alm disso, muitos efeitos indesejveis dos sintomas da patologia podem ser amenizados com o
diagnstico correto. O conhecimento da famlia sobre a sndrome permite a busca de um espao inclusivo, seguro,
assistido e estimulador
38
assistido e estimulador para o paciente se desenvolver e de um acompanhamento adequado (FRIDMAN, 2014).

A anlise de metilao do DNA geralmente o primeiro teste utilizado no diagnstico da PWS. O mais
completo e amplamente utilizado aquele que tem como alvo a extremidade 5' do locus SNURF-SNRPN
(normalmente referido como SNRPN) (GLENN et al., 1996) (KUBOTA et al., 1997). A regio promotora do
SNRPN no metilada no alelo paternalmente expresso e metilada no alelo materno e que, portanto, inibido.
Indivduos normais tm um alelo metilado e outro no metilado, enquanto os com PWS possuem apenas o alelo
materno metilado.
Porm, a anlise de metilao do DNA no capaz de distinguir a classe molecular. Para isso, realizado a
FISH, que capaz de detectar a deleo na regio 15q11.2 q13 do cromossomo paterno, que ocorre em 70% dos
casos aproximadamente, utilizando a sonda fluorescente SNRPN. Por outro lado, nos casos em que suspeita-se de
dissomia uniparental materna (UPD), que ocorre em cerca de 20-30% dos indivduos, o diagnstico feito
atravs da anlise de polimorfismos no DNA do probando e dos pais (NICHOLLS et al., 1989).
Vrios distrbios podem se assemelhar fortemente PWS e devem ser considerados durante o processo de
diagnstico. A hipotonia infantil pode ser causada por diferentes fatores, que podem ser isolados ou sindrmicos.
A Sndrome de Angelman deve ser considerada se o diagnstico tiver sido realizado em uma criana por FISH,
pois os seus portadores apresentam tambm hipotonia e dificuldades de alimentao.
A AS tambm freqentemente causada por uma deleo em q13 15q11.2- (70%), mas no cromossomo
15 materno. Portanto, todas as crianas com menos de 2 anos de idade que possuem uma deleo devem fazer o
teste de metilao do DNA para que se possa distinguir a AS da PWS. Uma parcela de indivduos com a sndrome
do X-Frgil pode se tornar hiperfgica ou obesa. Outras doenas tambm associam obesidade e deficincia no
desenvolvimento, incluindo a UPD no cromossomo 14, sndrome de Cohen, sndrome de Bardet-Biedl,
sndrome strom Alstrom, duplicaes do 3p25.3-p26.2 e da poro terminal do Xq27.2 e delees em 1p36,
6q16. 2, e 10q26.
Figura retirada do artigo VARELA et al., 2002. FISH

com uma sonda GABRB3 (indicada pelas setas) que
mostra a) uma deleo e b) uma duplicao em uma
inverso em uma zona duplicada no cromossomo 15. O
sinal da sonda controle localizada em 15q22 verificada
atravs das setas menores.
39
SNDROME DE ANGELMAN
Epidemiologia
A prevalncia da Sndrome de Angelman est estimada em 1:10.000 a 1:40.000 nativivos em todo o
mundo. (CLAYTON-SMITH; LAAN, 2003) e atinge homens, mulheres e todos os grupos raciais e ticos
igualmente. A sndrome tem sido bastante divulgada nos ltimos anos, especialmente por causa da descoberta dos
mecanismos genticos que levam ao surgimento da doena.
Base Gentica
A etiologia molecular da AS pode se dar de quatro formas: atravs de deleo da regio crtica do
cromossomo materno 15q11q13, dissomia uniparental paterna (UPD) do cromossomo 15, imprinting genmico
incorreto causando falta de expresso da cpia materna do gene da protena ubiquitina-ligase E3A (UBE3A) no
crebro ou mutaes intragnicas na cpia do gene herdado pela me, que incluem deleo, insero e mutaes
missense no stio de splicing.
UBE3A faz parte de um pequeno subconjunto de genes humanos que so imprintados - ou seja, que
expresso em funo do progenitor do qual foi herdado, de um modo especfico no tecido. Embora na maioria dos
tecidos o gene da UBE3A parea ser expresso a partir de ambos os alelos, no crebro, o gene UBE3A derivado
paternalmente silenciado, e apenas a cpia herdada maternalmente ativa. Esse gene codifica para uma protena
de 100 kDa: a E6-AP (protena associada E6) e para cinco subtipos de mRNA gerados por splicing alternativo
que do origem a trs isoformas dessa protena.
UBE3A tambm tambm age como um coativador de transcrio dos receptores do hormnio esteride.
(NAWAZ et al., 1999; SMITH et al., 2002; KHAN et al., 2006). Foi demonstrado ainda que esse gene interage
com algumas protenas que mostram seu envolvimento em funes celulares mltiplas incluindo regulao do
ciclo celular, a funo sinptica e plasticidade (GREER et al., 2011; MABB et al., 2011; KAPHZAN et al., 2011;
REITER et al., 2006).
Ainda, estudos indicam que o UBE3A um gene candidato para o autismo. Alteraes genticas na regio
cromossmicas 15q11-q13 so as mais encontradas na maioria das mutaes identificadas e relacionadas aos
Distrbios do Espectro Autista, representando cerca de 1-2% de todos os casos (SUTCLIFFE et al., 2003;
COOK et al., 1997). Alm disso, foi observado que variaes no nmero de cpias dentro do locus do UBE3A
est associado a esse fentipo clnico (GLESSNER et al., 2009). Esses dados, juntamente com a observao de que
indivduos com a sndrome de Angelman apresentam uma elevada prevalncia de autismo, sugerem que a mutao
no UBE3A provavelmente desempenha um papel nos ASDs.
A dissomia uniparental paterna o tipo de dissomia que ocorre em quase todos os casos. A origem mais
provvel deste evento a no-disjuno materna produzindo um embrio com monossomia do cromossomo 15,
com resgate ps-zigtico atravs da duplicao do cromossomo 15 paterno. Assim como ocorre nos casos de
deleo, esta classe de AS representa eventos mutacionais de novo e tem um risco muito baixo de recorrncia.
Outro mecanismo gentico responsvel pelo aparecimento dessa sndrome a deleo no centro de imprinting no
gameta feminino, o que resulta em uma no troca do imprinting materno adequadamente durante a ovognese,
isto , os alelos paternos continuam sendo expressos no vulo, que, quando fecundado, origina um concepto
erroneamente imprintado e portador da AS. Alm disso, pode ocorrer defeitos de imprinting com mutaes no
detectadas (NUSSBAUM; MCINNES; WILLARD, 2008).
A maioria das delees submicroscpicas no centro de imprinting so familiares e carregam um risco de
50% de recorrncia. At agora, todos os defeitos de imprinting com mutaes no detectadas foram eventos
espordicos. Presume-se que resultaram da incapacidade de estabelecer ou manter a marca de imprinting durante a
ovognese, devido a um evento estocstico ou talvez a fatores ambientais desconhecidos.
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Aspectos Clnicos
Os principais aspectos clnicos dos pacientes portadores da Sndrome de Angelman so: severo retardo
mental, epilepsia, deglutio atpica, marcha atxica, microcefalia, dificuldades na fala, movimentos desconexos,
sorriso frequente, excitabilidade sem motivo, deficincia intelectual grave e alteraes no sono. (ANGELMAN,
1965). Alm disso, apresentam tambm occipital plano, lngua protada, hipopigmentao com cabelo loiro e
olhos claros e caractersticas dismrficas como queixo proeminente e olhos profundos (BUNTINX et al., 1995;
CLAYTON-SMITH; LAAN, 2003).
Tratamento
O tratamento para sndrome de Angelman consiste na combinao de terapias e medicamentos. Entre os
mtodos de tratamento esto includos:
1. Fisioterapia: A tcnica estimula as articulaes e ajuda na hipertonia dos membros e na escoliose severa,
atravs do uso de aparelhos ortopdicos que servem para alinhar partes do corpo na posio correta.
2. Terapia ocupacional: Esta terapia ajuda os portadores da sndrome a desenvolverem a sua autonomia
em situaes do dia a dia, envolvendo atividades como se vestir, escovar os dentes e pentear o cabelo.
3. Terapia da Fala: O uso dessa terapia muito freqente, pois os portadores da sndrome de Angelman
tm a comunicao muito prejudicada e a terapia ajuda no desenvolvimento da linguagem.
4. Hidroterapia: Consiste em atividades que acontecem na gua a fim de tonificar a musculatura e relaxar
os indivduos, diminuindo os sintomas de hiperatividade, distrbios do sono e dficit de ateno.
5. Musicoterapia: Utiliza a msica como instrumento teraputico, proporcionando aos indivduos a
diminuio da ansiedade e da hiperatividade.
6. Hipoterapia: uma terapia que utiliza cavalos e proporciona aos pacientes a tonificao dos msculos,
melhora no equilbrio e na coordenao motora.
O tratamento para a epilepsia muitas vezes difcil, especialmente nos primeiros anos, e deve-se procurar a
ajuda de um neurologista peditrico (LAAN et al., 1997; OSTERGAARD; BALSLEV, 2001). Em alguns casos,
os pacientes tm sido submetidos a cursos de terapias intensivas de educao condutora que tem sido realizado em
muitas crianas com paralisia cerebral. Muitos dos problemas comportamentais advindos com a doena podem ser
melhorados atravs de uma abordagem incisiva, com a ajuda de um terapeuta comportamental, se necessrio
(CLAYTON-SMITH; LAAN, 2003).
Diagnstico
O diagnstico em geral estabelecido por geneticista ou neurologista, e baseia-se em elementos clnicos,
especialmente o retardo no desenvolvimento neuromotor, a ocorrncia de crises convulsivas e fentipo peculiar.
Nas crianas com marcha atxica, chama a ateno o andar bastante desequilibrado, com as pernas abertas e com
os membros superiores afastados do corpo na tentativa de melhorar o equilbrio, acompanhado de movimentos
trmulos e imprecisos. Essas dificuldades em andar ocorrem devido ataxia, escoliose severa e hipertonia dos
membros. O comportamento caracteriza-se por riso fcil e freqente. A comunicao bastante prejudicada, com
a capacidade de expresso pela fala muito reduzida, onde os pacientes possuem um vocabulrio de apenas duas ou
trs palavras, apesar de compreenderem razoavelmente bem comandos e frases simples. (ANDERSEN;
RASMUSSEN; STROMME, 2001)
Alm do quadro clnico, alguns exames podem contribuir para o diagnstico de AS. O EEG, avaliado por
neurofisiologista com experincia na rea, poder mostrar alteraes fortemente sugestivas da AS. Os exames de
imagem do crnio, como a tomografia computadorizada e a ressonncia magntica, so normais ou apresentam
alteraes pouco especficas, pouco contribuindo para o diagnstico de AS.
Os exames genticos so particularmente importantes, sendo que em aproximadamente 80-85% dos casos,
usando-se diferentes tcnicas laboratoriais, pode-se confirmar a existncia de deleo intersticial em 15q11q13.
Em 20% dos casos, o diagnstico baseado apenas em dados clnicos e de outros exames complementares,
quando o estudo
41
o estudo gentico normal (BOX; DIEGO, 2005).

Dentre esses exames genticos, os mais utilizados para o diagnstico clnico da Sndrome de Angelman so
FISH, array CGH e anlise de metilao. Porm, antes de esses exames serem realizados, necessrio fazer um
estudo inicial dos cromossomos dos pacientes e dos pais pela citogentica convencional, obtendo-se linfcitos
perifricos e analisando-se, pelo menos, 20 metfases. Em seguida, feito o bandamento GTG para a anlise de
possveis delees inverses cromossmicas.
Para a FISH, so utilizadas as sondas SNRPN e GABRB3 (VARELA et al., 2002) ou a D15S10
(KURODA et al., 2014) e para a identificao de cromossomos extras marcadores, uma sonda -satlite para o
cromossomo 15. Essa tcnica utilizada, no diagnstico da AS, para a deteco da ausncia da cpia materna do
gene UBE3A imprintado devido delees maternas.
A anlise da metilao consiste inicialmente na extrao do DNA a partir do sangue perifrico dos
pacientes. O status de metilao da regio crtica tanto para a AS quanto para a PWS analisado pela tcnica de
Southern Blotting. O DNA genmico ento digerido por enzimas de restries especficas e depois separado
por eletroforese em um gel de agarose a 1.0% e transferido para uma membrana de nylon. O que se espera,
portanto, dessa tcnica que pacientes com PWS apresentem uma banda materna no metilada, enquanto os com
AS apresentem uma banda paterna no metilada.
O advento de novas ferramentas moleculares, como a hibridao genmica comparativa (array CGH)
permite a definio de rearranjos cromossmicos, como delees ou duplicaes, de uma forma mais detalhada e
abrangente. Trata-se de uma metodologia da citogentica molecular que capaz de identificar alteraes
cromossmicas desbalanceadas, atravs de uma anlise de todo o genoma em um nico experimento. Para isso, so
utilizados clones dos genes que pretende-se investigar, que so transferidos um painel contendo 180.000
oligonucletdeos (pequenas sequncias de DNA humano) que cobrem uma vasta extenso do genoma. Para o
diagnstico da AS, so utilizados geralmente cromossomos artificiais bacterianos que cobrem todo o brao longo
do cromossomo 15 (SAHOO et al., 2006).
Os diferentes resultados dos exames genticos e da anlise do quadro clnico dos pacientes podem ser
listados em um fluxograma que est representado abaixo. Nele, possvel notar como proceder diante desses
diferentes resultados a fim de dar o diagnstico mais preciso aos indivduos que apresentam suspeita da sndrome
e aos portadores.
Algoritmo simples para teste gentico na Sndrome

de Angelman. Imagem retirada do artigo CLAYTONSMITH, J.; LAAN, L., 2003. Traduo livre da legenda
acima: * Na prtica, o sangue geralmente tirado para
anlise de metilao e FISH ao mesmo tempo. Em alguns
laboratrios, a anlise do FISH no feita at que os
resultados da anlise da metilao sejam conhecidos. : Um
resultado anormal aquele em que a anlise da metilao
mostra uma banda materna ausente ou reduzida.
42
Fisiopatologia
A maior parte dos sintomas associados AS so: o tremor, comportamento estereotipado, distrbios de
marcha e comprometimento do discurso. Esse quadro clnico est associado com uma disfuno nos gnglios da
base, que so uma srie de ncleos subcorticais responsveis pela aprendizagem e realizao de gestos voluntrios.
Atravs de experimentos feitos em ratos modelos (HAYRAPETYAN et al., 2014) foi elencada a hiptese
de que os sintomas clssicos da AS podem ser atribudos a defeitos nos gnglios da base, particularmente ao
estriato, o ncleo principal de entrada, que como demonstrado em estudos anteriores (GRAYBIEL, 1998; YIN et
al., 2005; YIN et al., 2006), critico para a aprendizagem instrumental e da relao entre ao e resultados.
Os principais sintomas da AS, tais como retardo mental e deficincias na fala e no controle motor, podem
ser devidos a um dficit bsico na aprendizagem instrumental dependente do estriato, que um processo
necessrio para gerar comportamentos esperados em organismos para atingir objetivos especficos. Hayrapetyan et
al (2014) testaram a deficincia da UBE3A no aprendizado instrumental em ratos modelo (Jiang et al., 1998) e
tiveram dificuldade em fazer com que os animais desenvolvessem novas aes assim como no controle do
comportamento para o alcance de objetivos especficos.
Portadoras da Sndrome de Rett possuem caractersticas fenotpicas em comum com as dos pacientes com
a AS. Porm, a perda de habilidades antes adquiridas distingue-as das crianas com Angelman, que nunca as
adquiriram. Pacientes com talassemia alfa ligada ao X e o retardo mental tambm possuem quadro clnico que se
sobrepem ao dos portadores da AS. As caractersticas faciais dos meninos com deficincia mental grave so:
microcefalia, hipertelorismo marcado, epicanto, nariz pequeno, triangular e arrebitado com hipoplasia acentuada
da ponte nasal, e face plana. Outras caractersticas presentes so anormalidades genitais, como o testculo no
descido. Encefalopatia no progressiva com retardo mental, autismo infantil e paralisia cerebral no-especfica
tambm so fentipos que podem mimetizar a AS (TAN et al., 2014).
A maioria dos casos de ambas as sndromes espordico com um risco de recorrncia baixo. Porm,
quando h mutaes em UBE3A nos pacientes com AS (20%), as mes portam a mesma mutao, apresentando,
assim, um risco de recorrncia de 50%. Embora o risco nos casos com mutaes de novo seja considerado baixo, a
presena de mosaicismo materno precisa ser considerada (KULIKOWSKI, 2013).
Deve-se ter ateno quanto presena de mutaes no centro de imprinting e no gene UBE3A nas mes
devido ao alto nvel de mosaicismo gonadal (KOKKONEN;LEISTI, 2000; STALKER; WILLIAMS, 1998).
Nesses casos, se o teste para mutao for negativo para a me, mas a mesma for verificada no filho, no se deve
rejeitar a possibilidade de mosaicismo gonadal e um teste pr-natal indicado.
Em algumas famlias, o diagnstico pr-natal tem sido oferecido atravs da haplotipagem do feto durante
uma gravidez futura a fim de determinar se o feto herdou o mesmo cromossomo 15 materno. No entanto, isso s
pode ser oferecido em famlias em que o diagnstico clnico de AS foi seguramente validado e os pais devem estar
plenamente cientes das limitaes deste tipo de teste (STALKER; WILLIAMS, 1998) (BRGER et al., 1996).
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45
TALASSEMIA ALFA
Antonio Augusto Lima Teixeira Jnior
Introduo
Sabe-se que a hemoglobina uma protena que contm ferro em sua estrutura, sendo encontrada nos
glbulos brancos (eritrcitos) do sistema circulatrio, tendo como funo o transporte de oxignio atravs da
corrente sangunea. A hemoglobina possui uma estrutura quaternria, sendo formada por 4 cadeias polipeptdicas
distintas chamadas globinas, formando assim um tetrmero, sendo uma hemoglobina constituda por dois tipos
de globinas. 97% das hemoglobinas so formadas por cadeias de globinas Alfa e Beta, cada uma contendo em sua
estrutura 141 e 146 aminocidos, respectivamente (Antonarakis ES, 1985). A sntese das cadeias alfa e beta so
imprescindveis para a formao desse tipo de hemoglobina, conhecida como hemoglobina A. Dessa forma,
qualquer alterao quantitativa na sntese de cadeia alfa ou beta acarretaria uma baixa formao de hemoglobinas
A (Weatherall DJ, 2004). Quando tais alteraes ocorrem na sntese de globinas, chamamos de Talassemia, que
por sua vez no deve ser confundida com as hemonoglinopatias que implicam em alteraes estruturais das
prprias globinas (Sonati MF,1991). No caso da Talassemia tipo Alfa, h ausncia ou reduo da sntese da
cadeia alfa.
Base Gentica
importante destacar que a talassemia alfa pode ter duas causas: hereditria ou adquirida. As formas
hereditrias so as mais comuns e atingem, pelo menos, 20% da populao brasileira, dos quais 17% so
assintomticos (Weatherall DJ, 1997). A Talassemia Alfa herdada considerada uma doena autossmica
recessiva devido a alteraes nos genes envolvidos com a sntese da globina tipo alfa.
Existem 4 genes responsveis pela sntese de cadeias alfas, sendo estes encontrados no brao curto de cada
cromossomo 16 (A Aristizabal, 2014). As alteraes mais comuns que afetam as atividades de sntese de globina
alfa so mutaes nesses genes, principalmente delees. As delees ocorrem particularmente por efeito de
crossing-over desigual causado pelo desalinhamento entre os cromossomos 16 durante o processo de meiose.
Tambm podem ocorrer mutaes do tipo pontual em regies crticas do gene, porm muito raramente essas
mutaes levam ao aparecimento da alfa-talassemia. A maioria das talassemias obedece ao modelo de herana
mendeliana, caracterizado pela falta de sintomas clnicos nos heterozigotos e pela gravidade clnica nos
homozigotos. Assim, clinicamente, as talassemias podem ser classificadas da seguinte maneira (Naoum PC, 1998):
1. Portador assintomtico: quando ocorre a perda de apenas um gene alfa por deleo, no havendo
manifestao clnica da doena;
2. Trao alfa talassmico: ocorre quando h deleo de dois genes alfas, os pacientes tambm so
assintomticos na perspectiva clnica, porm um hemograma provavelmente revelar anemia microctica;
3. Doena de Hemoglobina H: ocorre quando h perda de trs genes alfas por deleo. Neste caso, os
pacientes
apresentam
anemia
hemoltica,esplenomegalia,
alteraesesquelticasdecorrentes
deeritropoieseaumentada, sendo j considerada situao grave para o paciente devido a uma sria de outras
implicaes clnicas;
4. Hidropsia Fetal: a forma mais agressiva da doena, onde ocorre deleo dos quatro genes alfa. um
tipo incompatvel com a vida, levando a hepatomegaliasevera e morte fetal.
46
Imagem 1: tipos de leses que

causam Talassemia Alfa
(extrada de Talassemia Alfa
de Paulo Cesar Naoum, 1997)
O desenvolvimento das talassemias adquiridas ocorre muito raramente, sendo sua ocorrncia, na maioria
dos casos j descritos, por associao com doenas hematolgicas, entre as quais se destacam a eritroleucemia,
doenas linfo e mieloproliferativas crnicas e agudas, e anemia sideroblstica. Todos os casos confirmados e
descritos na literatura cientfica apresentam pontos comuns: corpos de Hemoglobina H intra-eritrocitrios,
concentraes de Hemoglobina H por eletroforese varivel entre 10 e 60% e reduo da sntese de globina alfa
(Steinberg et al, 2011).
Aspectos Clnicos
Portador do Tipo Assintomtico
No ocorrem manifestaes hematolgicas, as hemcias desse tipo de portador no so microcticas. H
uma pequena queda na taxa de produo de cadeias alfas que apenas observado no perodo neonatal (Canado
RD, 2006).
Portador do Tipo Trao Alfa Talassmico
O paciente caracterizado por possuir anemia
hipocrmica microctica leve, ocasionada por mutao ou deleo em dois genes alfa. Os nveis de HbA2 esto
baixos ou na faixa inferior da normalidade. No perodo neonatal, quantidades significativas de Hb de Bart,
ocorrendo tambm microcitose nos eritrcitos do sangue do cordo. Em alguns casos h umadiscreta hipocromia
e microcitosena vida adulta (Naoum PC, 1997).
Portador do Tipo Doena de Hemoglobina H
O quadro clnico varia de acordo com a quantidade de Hb H produzida. Essa variao est relacionada
aos diversos determinantes da doena. Ocorre a alterao da morfologia eritrocitria, anemia hemoltica crnica e
esplenomegalia. Ainda pode ocorrer outras complicaes como infeces, clculos biliares e deficincia de cido
flico (Borges E, 2001).
Portador do Tipo Hidropsia Fetal
Nesses casos ocorre a hidropisia fetal por hemoglobinas Bart's,o que acarreta constantemente em abortos
ou morte logo aps o nascimento. observado tambm o aumento do bao e do fgado nos recm-nascidos
(Naoum PC, 1997).
Tratamento
Apesar das formas graves das talassemias serem diagnosticadas facilmente, as formas com pequena deleo
gnica podem ser interpretadas e tratadas como anemia ferroprva.
O portador do tipo silencioso, em alguns casos, pode se fazer necessria a suplementao com ferro,
porm, com apenas uma mutao, o paciente em sua grande maioria assintomtico. No caso do portador do
trao talassmico, com perda de dois genes alfas, h manifestao da doena na forma de anemia branda,
possivelmente uma anemia ferropriva (a qual h ausncia de ferro. Segundo a Associao Brasileira de Brasileira de
Talassemias (ABRASTA), somente se faz necessrio tratamento caso seja recomendado pelo mdico, sendo
necessrias possivelmente apenas algumas transfuses para suplementao de ferro. No caso da doena da
hemoglobina H se faz necessrio o incio de tratamento com suplementao de ferro e cido flico, sendo
necessria transfuso de sangue peridica durante a vida, assim como evitar a exposio a agentes oxidantes. Tal
medida se torna essencial, pois podem evitar possveis complicaes que podem afetar o bem-estar e expectativa de
vida do paciente.
Na hidropisia Fetal, grau mais severo da doena, o feto costuma sobreviver no tero at o terceiro
trimestre da gestao, sofrendo de anemia grave, hipxia, falha cardaca e hidropsia fetal. A me deve
imprescindivelmente estar sob cuidados mdicos devido as possveis complicaes, sendo frequente a hipertenso e
desenvolvimento de pr-eclmpsia. (LIANG et al, 1985). De acordo com ABRASTA, esse quadro clnico leva a
morte do beb ainda no tero materno, ou logo aps o nascimento.
47
Diagnstico
A talassmeia alfa uma das hemoglobinopatias de diagnstico mais difcil, por falhas na interpretao dos
resultados. Por isso, importante a utilizao de tcnicas seletivas e de confirmao, aplicadas juntamente com a
anlise clnica e de dados hematolgicos (Belisrio AR, 2010).
1. Hemograma
Deve ser feito imediatamente nas crianas como uma primeira anlise, visto que o hemograma no um
exame especfico para o diagnstico de talassmias, porm, o mesmo poder revelar de imediato se o paciente
possui algum tipo de anemia ou alterao sangunea.
2. Eletroforese de Hemoglobina
A eletroforese de hemoglobinas de essencial importncia no diagnstico de talassemias. Seus resultados
permitem o estabelecimento ou a excluso de hemoglobinopatias e talassemias, constituindo importante e amplo
procedimento diagnstico. A presena de variantes de hemoglobina e alteraes nas quantidades de hemoglobinas
normais pode ser facilmente detectada por este mtodo.
3. Biologia Molecular
O diagnstico dos graus de alteraes nos genes envolvidos com as cadeias alfa pode ser feito atravs da
tcnica de PCR (Polymerase Chain Reaction). Este mtodo utiliza oligonucleotdeos iniciadores especficos,
chamados de primes, que em sua formao possuem sequncias complementares a fita de DNA das regies de
interesse do grupamento gnico da Alfa Talassemia, sendo utilizados em uma soluo chamada Mix que alm
dos primers contm todas as outras substncias necessrias para se sintetizar novas fitas de DNA (neste caso das
regies especficas dos genes ), alm de uma pequena quantidade do DNA extrado do paciente. Tal mtodo
pode ainda ser adaptado para a forma multiplex, que permite a anlise de vrios fragmentos em uma nica reao,
como por exemplo, a gap-PCR Multiplex, desenvolvida por CHONG et al (2000), que possui sete pares de
iniciadores que flanqueiam as regies correspondentes s delees mais comuns j derscritras (- 3.7 , - 4.2 , -SEA , -- MED , - 20.5 , -- FIL , -- THAI).
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48
DISTROFIA MUSCULAR MIOTNICA

Introduo e Base Gentica

Distrofia Miotnica (DM) ou Distrofia Muscular Miotnica, ou Miotonia Atrfica, ou Atrofia
Miotnica a distrofia muscular mais comum em adultos, caracterizada por um fentipo pleiotrpico com
envolvimento multissistmico (HARPER, 1989). A DM pode ser dividida em dois tipos, causados por expanses
diferentes, instveis e no-codificantes de microssatlites. So elas: CTG na DM tipo 1 no gene DMPK (19q13.3)
(MAHADEVAN, 1992), e CCTG na DM tipo 2 no gene CNPB/ZNF9 (3q21) ( BACHINSKI, 2003).
Embora tenham mutaes similares, a DM1 e DM2 so doenas clinicamente distintas e a base para essas
diferenas desconhecida. A transcrio das repeties em CUG DM1/ CCUG DM2 parece ser necessria e
suficiente para causar a doena, e o paradigma prevalente que a DM1 e a DM2 so doenas de ganho de funo
de RNA txico. Embora as mutaes tenham sido identificadas, os mecanismos patognicos ainda no foram
completamente entendidos, e atualmente no h nenhum tratamento efetivo (AMACK, 2001).
Aspectos Clnicos
Sintomas
Devido ao carter multissistmico e pleiotrpico da doena, os sintomas relatados tangem os diversos
sistemas musculares e relacionados. Muitas pessoas tm dificuldades em traduzir os seus sintomas em palavras
precisas, assim fraqueza ou perda de fora muscular pode ser expressa como cansao, e o problema da miotonia,
uma dificuldade de relaxamento muscular especfica, geralmente interpretado como uma rigidez geral, talvez
mais relacionada com as articulaes do que com os msculos.
Os principais sintomas relatados so:
1. Sintomas musculares
2. Perda de fora muscular (fraqueza)
3. Rigidez muscular (miotonia)
4. Sintomas intestinais e dor abdominal
5. Perturbaes do ritmo cardaco
6. Sonolncia diurna
7. Cataratas
Uma vez que muitos doentes com Distrofia Miotnica tm sintomas de outros rgos e sistemas,
importante que se pesquise, mesmo que estes paream ao mdico sem relao com os problemas musculares.
Outro ponto importante ficar atento ao relato de familiares com os mesmos sintomas. Por ter penetrncia
incompleta, alguns pacientes portadores da mutao no desenvolvem a doena, e consequentemente so
assintomticos.
Na tabela a seguir pode-se observar, por grupo de msculos afetados, os sinais e sintomas apresentados
pelos portadores de DM (HARPER 2009).
49
(Peter S. Harper. Oxford University Press, 2009.)
Diagnstico
O diagnstico principalmente clnico, sendo importante observar a histria familiar marcante da doena.
Entretanto, exames complementares podem se fazer necessrios. O mais importante o teste gentico que
pesquisa a alterao particular no gene da Distrofia Miotnica, que est presente em quase todos os doentes na
forma mais frequente, a da Distrofia Miotnica do tipo 1, o qual confirmar (ou excluir) o diagnstico na
maioria dos pacientes com sintomas sugestivos da doena. Pode-se pesquisar tambm a alterao particular ao tipo
2 da DM, forma mais rara da doena.
Um outro teste mede o nvel da protena muscular creatina quinase (CK; ou creatina fosfoquinase, CPK),
que est elevada em muitas doenas do msculo e pode dar indicao do grau de expresso da doena.
Testes eltricos - eletromiografia (EMG) e bipsia muscular so tambm teste auxiliares no diagnstico. O
primeiro mede os padres eltricos caractersticos da miotonia, conhecido como mergulho de bombardeiro e o
segundo busca avaliar as alteraes histopatolgicas causadas pela DM, principalmente senescncia antecipada dos
mioblastos (HARPER 2009).
Prognstico
A evoluo da miotonia raramente piora depois do diagnstico feito e pode melhorar mais tarde,
entretanto a maior queixa dos pacientes diz respeito perda de fora muscular, cujo avano est relacionado com a
fase da vida em que o paciente foi diagnosticado. De forma geral, a tendncia a piora da fraqueza muscular ao
longo do tempo. (RENNA, 2014)
Se o paciente tem 50 ou mais anos, e relata fraqueza ligeira, a piora tende a ser menos intensa. Se este nem
mesmo tem fraqueza, e descobriu a doena por meio de uma catarata atpica investigada por um oftalmologista,
pode chegar a no ter qualquer fraqueza significativa. Pelo contrrio, se o paciente j apresenta fraqueza desde o
incio da vida adulta, provvel que esta v piorando paulatinamente e possa tornar-se grave ao fim de muitos
anos. H ainda a possibilidade de diagnstico quando jovem por causa da miotonia e no da fraqueza, ou porque
um
50familiar
um familiar est afetado. Nesse caso, a fraqueza tende a no ter pioras significativas, ou aparecer de forma leve.
(HARPER, 2009)
A maioria dos doentes nunca ir precisar de cadeira de rodas, pelo menos para uso em casa. Isto porque os
grandes msculos que so necessrios para sustentar o peso do corpo e para andar esto geralmente s
moderadamente afetados, exceto no tipo 2. muito importante reconhecer que neste aspecto a Distrofia
Miotnica completamente diferente da distrofia de Duchenne e de outras distrofias similares. Entretanto, a
fraqueza muscular de outros grupos musculares, como flexores de membros superiores, mos, ps, orbiculares,
pode ser um problema grave apesar da mobilidade preservada.
A principal caracterstica a ser levada em considerao para o diagnstico de DM o aparecimento de
Distrofia e Miotonia. A presena de apenas um deles no configura o quadro clssico de DM e deve ser
investigada outras doenas miotnicas ou distrficas, como:
1. Distrofia muscular (de Duchenne, de Becker, da Tbia e muitas outras);
2. Miotonia congnita (doena de Thomsen);
3. Distrofia muscular congnita.
Fisiopatologia
A DM1 e a DM2 so desordens multissistmicas ligadas a dois diferentes loci gnicos e caracterizadas por
diversos sintomas, incluindo miotonia, fraqueza muscular, atrofia, disfunes cardacas, catarata e resistncia
insulina. Nas duas formas, sequncias de nucleotdeos se encontram expandidas em regies de dois genes
importantes: o DMPK e o CNPB, na DM 1 e na DM 2, respectivamente. Os produtos codificados por esses genes
so importantes mensageiros e agentes metablicos na relao funcional de clulas musculares.
O DMPK, por exemplo, o gene codificante de uma protena cinase que inibe a ao da miosina fosfatase,
importante na contrao e tenso muscular. O CNPB produz uma protena ligante de cido nucleico, que ao se
ligar a regies especficas do DNA e do RNA, parece ser responsvel na regulao de outros genes.
Devido s mutaes, ocorre um acmulo de produtos mutantes transcritos no ncleo das clulas,
desregulando a traduo de outros genes e ao normal ds tecidos. Essa tambm uma explicao para o fentipo
multissistmico de pacientes com DM. (in GENETICS HOME REFERENCE).
Tratamento
Realidade Atual
Atualmente, o tratamento se foca nos sintomas da DM estendidos pelos sistemas do corpo. A rigidez
muscular causada pela Distrofia Miotnica o nico sintoma muscular que pode precisar e que responde a um
tratamento medicamentoso o que necessrio em apenas um nmero menor de indivduos. Lembre-se de que a
miotonia estender-se- por muitos anos, e que apesar de os efeitos secundrios ao tratamento medicamentoso
serem pouco frequentes, estes podem ocorrer no final de um longo perodo de tratamento. O medicamento atual
mais frequentemente utilizado a mexiletina, mas alguns doentes preferem continuar a tomar medicamentos mais
antigos como a fenitona, quinina ou a procainamida.
No que tange a perda de fora de certos msculos, estas podem ser aliviadas. O p cado (ou pendente),
um problema comum devido perda de fora no tornozelo, pode ser corrigido atravs do uso de talas leves em
plstico modelado, que se colocam no interior dos sapatos e que so invisveis do exterior. Um colar cervical
macio pode ser especialmente til se as dores no pescoo ou de cabea estiverem associadas perda de fora do
pescoo. A ptose palpebral pode ser corrigida com culos especiais para o efeito.
A tabela mostra os principais tratamentos e manobras para a paresia dos principais grupos musculares
afetados.
51
(Peter S. Harper. Oxford University Press, 2009.)
Futuro
As terapias que esto sendo desenvolvidas utilizam muito do conhecimento da gentica e da biotecnologia
para dar um foco teraputico nas causas e no dos sintomas do paciente DM.
1. Terapia gnica consiste em um tratamento que visa substituir os genes mutados por genes saudveis.
Utiliza-se de um intermedirio ou no para fazer a transferncia do gene saudvel isolado para o portador.
2. Terapia focando o RNA entendendo que o processo fisiopatolgico da doena envolve a ligao de
protenas mutadas a RNAm, impedindo-o de produzir novas protenas, a terapia ao nvel de RNA visa
impedir o ligamento entre protena mutada e RNAm.
3. Terapia Protena visa melhorar a ao das protenas mutadas e impedidas de serem produzidas,
tornando melhor o prognstico.
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NOMENCLATURA CITOGENTICA
Profa. Dra. Silma Regina F. Pereira
Muitos estudantes, ou mesmo profissionais da rea da sade, tm alguma dificuldade em interpretar a

descrio de uma alterao gentica, seja ela gnica ou cromossmica. Com o objetivo de interpretar um evento
mutacional relacionado a um distrbio gentico, foram estabelecidas regras de nomenclatura, tanto para mutaes
gnicas quanto cromossmicas. Para melhor compreender estas normas vamos, inicialmente, dividir os tipos de
alteraes que podem ser a causa de uma anomalia gentica: 1) mutao cromossmica alterao caracterizada
por uma mudana no nmero ou na estrutura de um ou mais cromossomos do paciente; 2) mutao gnica caracterizada por uma alterao em um gene (alterao no visualizada microscopicamente). Nesta oportunidade,
tratremos da nomenclatura das mutaes cromossmicas.
Para identificar este tipo de alterao, realizado o exame citogentico, tambm conhecido como
caritipo. Por meio deste exame, possivel visualizar todos os 46 cromossomos do paciente aps ser feita uma
cultura de suas clulas (normalmente de leuccitos de sangue perifrico). Para determinar qual ou quais
cromossomos esto envolvidos na mutao, necessrio tambm proceder tcnica de bandamento
cromossmico, que permite distinguir os pares cromossmicos e, consequentemente, identificar quais esto
alterados. Alm disso, por meio do bandamento cromossmico, possvel determinar, de forma mais precisa, o
local dentro do cromossomo onde ocorreu a alterao, permitindo investigar quais possiveis genes podem ter sido
envolvidos durante o rearranjo cromossmico. Portanto, a determinao precisa dos pontos de quebra nos
cromossomos permite fazer uma correlao entre a alterao gentica e as manifestaes clnicas apresentadas pelo
paciente.
Com o objetivo de padronizar a descrio de uma alterao cromossmica, uma comisso internacional
criou o ISCN (International System for Human Chromosome Nomenclature), no qual so encontradas as regras para
descrever as alteraes cromossmicas, tanto numricas quanto estruturais.
As alteraes numricas ocorrem, normalmente, em decorrncia de erros no processo de segregao
cromossmica, durante a diviso celular, fazendo com que nmeros diferentes de cromossomos migrem para as
clulas filhas. Este fenmeno pode ocorrer tanto na meiose quanto na mitose. No primeiro caso, o paciente
apresentar todas as suas clulas com a mesma alterao numrica, sendo, portanto, uma alterao constitutiva.
No segundo caso, se a alterao ocorrer durante as primeiras divises celulares aps a fecundao, o paciente ser
um mosaico, ou seja, apresentar clulas com diferentes nmeros de cromossomos, referidas como linhagens
celulares. Quando se trata de alterao na estrutura do cromossomo, faz-se necessrio identificar qual ou quais
cromossomos esto envolvidos no rearranjo, bem como os locais onde ocorreram as quebras cromossmicas.
Para facilitar a identificao do local onde ocorreu a quebra cromossmica, os cromossomos foram
divididos em braos (curto e longo, tambm nomeados como braos p e q, respectivamente) e, dentro de cada
brao, foram definidas regies cromossmicas (landmarkers) e, dentro destas, so encontradas as bandas
cromossmicas. medida que os cromossomos so obtidos com maior resoluo (padro de alta resoluo
cromossmica), as bandas cromossmicas so divididas em sub-bandas, de modo que, quanto maior a resoluo
cromossmica (mais esticados os cromossomos), maior ser o nmero de sub-bandas que podem ser visualizadas e,
consequentemente, maior ser a preciso do ponto de quebra no cromossomo, sendo maior a chance de ser obtida
a localizao exata dos genes envolvidos durante o surgimento da mutao.
Podemos fazer uma analogia entre os braos, as regies, bandas e sub-bandas para localizar um gene
especfico, com o caminho que precisamos percorrer para localizar uma pessoa desaparecida. Para isso, precisamos
descobrir o pas, estado, cidade, rua e casa onde esta pessoa mora. O cromossomo (pas), brao cromossmico
(estado), regio cromossmica (cidade), banda (bairro), sub-banda (rua) e sub-subbanda (casa) so descobertos por
meio da tcnica de alta resoluo cromossmica. Mas, normalmente, esta tcnica somente utilizada aps j ter
sido feita a tcnica de bandamento convencional, com a qual determinado se o caritipo do paciente apresenta
ou no uma dada alterao. Para descrever o endereo do gene no caritipo do paciente, segue-se uma
nomenclatur
53
nomenclatura, na qual coloca-se primeiramente o cromossomo, seguido do brao, regio, banda e sub-banda
(quando houver). Por exemplo, 2q32, significa que o gene localiza-se na banda 2 da regio 3 do brao longo do
cromossomo 2 (l-se de trs para frente).
As quebras cromossmicas podem originar alteraes estruturais diversas, como deleo, adio,
duplicao, translocao, formao de cromossomos em anel, formao de arranjos cromossmicos complexos etc.
Cada alterao estrutural recebe uma sigla especfica, que descrita por letras iniciais do seu nome na lngua
inglesa, como, por exemplo: del (deletion), r (ring), t (translocation), dup (duplication), rob (robertisonian), mos
(mosaicism) etc. Para descrever um caritipo de um paciente, so informados, primeiramente, o nmero total de
cromossomos observados nas metfases, seguido por uma vrgula (sem espao), e o sexo do indivduo (XX ou XY,
para mulher ou homem, respectivamente) e, entre colchetes, pode ser descrito o nmero de metfases observadas
com esse caritipo (o nmero de metfases analisadas normalmente varia de 15 a 100).
Maior nmero de metfases analisadas requerido se mais de um tipo de caritipo observado no mesmo
indivduo (fenmeno conhecido como mosaicismo). Para deteco de 3% de mosaicismo necessria a anlise de,
pelo menos, 100 metfases. Em caso de mosaicismo, devem ser descritos todos os tipos celulares encontrados,
seguidos do nmero de clulas com cada tipo de caritipo. Por exemplo, mos,45,X[30]/46,XX[70], trata-se de
uma mulher com mosaicismo, apresentando 30 clulas com o caritipo 45,X e 70 clulas com caritipo 46,XX,
compatvel com sndrome de Turner.
Considerando que so inmeras as alteraes que podem ocorrer nos cromossomos, citaremos aqui apenas
alguns exemplos:
1) 47,XY,+21 , significa que o paciente do sexo masculino e apresenta em todas as clulas analisadas, 47
cromossomos, sendo que o cromossomo em excesso o 21.
2) 46,XX,del(2q12), significa que paciente do sexo feminino, portador de uma deleo, cujo ponto de
quebra se deu na banda 2 da regio 1 do brao longo do cromossomo 2.
3) 46,XX,t(4;6)(p12)(q22), significa que uma paciente do sexo feminino, portadora de uma translocao
envolvendo os cromossomos 4 e 6, cujos pontos de quebra so a banda 2 da regio 1 do brao curto do
cromossomo 4, e banda 2 da regio 2 do brao longo do cromossomo 6. Observe que os pontos de quebra so
respectivos aos cromossomos mencionados entre parnteses, devendo-se coloc-los sempre em ordem crescente.
Para maior detalhamento das possveis alteraes cromossmicas estruturais, consulte a ltima edio
ISCN 2013 (http://www.karger.com/Book/Home/257302).
importante lembrar que existem outras tcnicas, mais avanadas, que podem ser usadas para diagnosticar
doenas genticas com alteraes cromossmicas submicroscpicas (e que so difcies ou impossveis de visualizar
por caritipo). As tcnicas de citogentica molecular aliam citogentica clssica com biologia molecular.
Uma dessas tcnicas FISH (Fluorescence in situ hybridization), na qual so usadas sondas de DNA
marcadas com fluorocromos que hibridizam com segmentos ou gene especfico de um cromossomo. Esta tcnica
rotineiramente usada para diagnstico de sndromes como Prader-Willi e Angelman, ou para caracterizar a deleo
de gene especfico, como ocorre em pacientes afetados por retinoblastoma. Outra tcnica utilizada para detectar
alteraes cromossmicas CGH (Comparative Genomic Hybridization), por meio da qual possvel determinar
variaes genmicas (segmentos genmicos ou cromossmicos) de um paciente afetado, comparando-se seu
genoma com uma amostra de referncia, ambas colocadas para hibridizar em uma metfase normal.
Mais recentemente, outras tcnicas como array-CHG e MLPA tambm tm aumentado o poder de
resoluo na determinao de variaes cromossmicas submicroscpicas e variaes no nmero de cpias de
genes. Mas este assunto para um prximo bate-papo sobre as ferramentas que podem ser usadas para melhorar o
diagnstico de pacientes afetados por doenas genticas.
Lembre-se de que um bom diagnstico o primeiro passo para um tratamento adequado e melhoria da
qualidade de vida dos pacientes, alm da realizao de aconselhamento gentico aos familiares.
O SUS (Sistema nico de Sade) tem o caritipo em seu rol de exames disponveis populao brasileira,
no entanto, no Maranho no disponibilizado este exame aos pacientes. O nico Laboratrio que realiza exames
de caritipo no Estado o Laboratrio de Gentica e Biologia Molecular (LabGeM), localizado nocampusdo
Bacanga da Universidade Federal do Maranho, por meio de projeto de extenso universitria com suporte
financei
54
financeiro da Fundao de Amparo Pesquisa e Desenvolvimento Cientfico do Maranho (FAPEMA). Santana

Viegas responsvel pelo agendamento dos exames prescritos por mdico, atravs do telefones (98) 3272-8543,
(98)8811-6079 e (98)8218-1405.
55
ERROS INATOS DO METABOLISMO

Com a melhoria das condies de sade, com a ecloso dos antibiticos e das vacinas tem-se notado uma
reduo expressiva da desnutrio e das doenas infecciosas. Day e Holmes desde 1973 j salientavam que cerca de
50% dos leitos peditricos nos pases desenvolvidos eram ocupados por doenas com componente fortemente
gentico.
O conjunto de mais de 500 erros inatos do metabolismo (EIM), atualmente conhecidos, apresenta
incidncia de 1:1000 nascimentos (Wajner, et al 2001) e representam cerca de 10% das doenas genticas.
Esse grupo destaca-se dentre as doenas genticas, pela dificuldade para o diagnstico - devido
escassez de sinais e sintomas especficos e a relativa complexidade dos mtodos de deteco, mas tambm pela
possibilidade de tratamento efetivo para um nmero crescente desses distrbios (Giuliani, 1988).
Vrios grupos de EIM podem apresentar-se com sintomas agudos que ameaam a vida, em particular as
acidemias orgnicas, desordens do ciclo da uria e algumas aminoacidopatias. Tais sinais resultam de acmulo no
sistema nervoso central de metablitos txicos. Como estes ltimos podem, em geral, atravessar a barreira
placentria e serem excretados pela gestante, a criana geralmente apresenta-se normal ao nascimento. Ressalta-se
que o intervalo entre o nascimento e o incio dos sintomas varia de horas a meses e, a preveno da morte ou de
sequelas neurolgicas nos pacientes com esses distrbios depende do diagnstico precoce e da pronta instituio
da teraputica apropriada (Burton, 1998).
Considerando a importncia da suspeio precoce, e da abordagem essencial na fase aguda, foi compilado
o protocolo abaixo com orientaes prticas.
Pensando em EIM Protocolo Para Diagnstico e Tratamento

Princpios Bsicos Para Abordagem Prtica dos EIM na Emergncia
Adote as seguintes informaes:
1. Considere EIM em paralelo s outras condies mais comuns, conforme contexto clnico!
2. Esteja atento aos sintomas que persistem, sem explicao, mesmo aps incio do tratamento, e os
valorize!
3. EIMs podem se apresentar em qualquer idade, desde a vida fetal at a terceira idade!
4. Considere, inicialmente, os EIM que podem ser tratados!
5. Cuide do paciente (tratamento de emergncia), e depois da famlia (aconselhamento gentico)!
No perca a oportunidade de escolher um tratamento que salva vida. Para isso, considere os conselhos:
1. Muitos EIMs apresentam melhoras espetaculares com o tratamento adequado!
2. Na emergncia: colete amostras, trate e pense!
3. Em condies crnicas: pense, colete e tente tratar!
4. Uma melhora dramtica no tratamento muitas vezes o melhor argumento para o diagnstico!
SIGA O PROTOCOLO INICIAL A SEGUIR E SOLICITE AUXLIO A UM ESPECIALISTA!
Categoria de EIM Segundo Manifestaes Agudas e Graves
56
So categorizados conforme segue:

- Doenas com quadro de intoxicao:
1. Ausncia de enzimas importantes para metabolizao de pequenas molculas que se acumulam e levam a
intoxicao aguda ou progressiva, geralmente aps um perodo livre de sintomas, podendo apresentar
distrbios metablicos recorrentes.
2. Incluem: doenas do ciclo da uria, maioria das acidrias orgnicas, aminoacidopatias, defeitos de betaoxidao de cidos graxos (especialmente os de cadeia muito longa), galactosemia e intolerncia hereditria
frutose.
3. Tratamento: remover as molculas txicas e repor o produto em falta.

- Doenas com deficincia de energia:
1. Sintomas comuns: hipoglicemia, hiperlacticemia, hipotonia generalizada, miopatia, cardiomiopatia,
dficit de crescimento, morte sbita.
2. Os sintomas so causados pelo menos parcialmente devido uma produo ou utilizao insuficiente de
energia.
3. Alteraes da homeostase da glicose (glicogenoses, alteraes da neoglicognese, hiperinsulinismo
congnito) e alteraes em que os corpos cetnicos no podem ser produzidos (defeitos da oxidao de
cidos graxos, alteraes da cetognese e cetlise), acidemias lticas congnitas, distrbios da cadeia
respiratria mitocondrial.
- Doenas dos neurotransmissores:
1. Convulses responsivas vitamina B6, ao cido folnico, distrbios da creatina.
Pensar em EIM Quadro Clnico
Considere:
1. Neonatos ou crianas de qualquer idade, com quadros sem etiologia bem definida;
2. Similar a sepse, sndrome "Reye-like";
3. Hipoatividade, recusa alimentar, vmitos recorrentes, desidratao, diabetes;
4. Ictercia colesttica, hepatopatia, hepatomegalia, esplenomegalia;
5. Hipotonia, hipertonia, letargia, coma, convulses, estado neurolgico flutuante;
6. Apneia, derrame pleural, ascite, hidropisia fetal;
7. Taquicardia, arritmia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrfica,
8. Dificuldade de ganho de peso, atraso no desenvolvimento, regresso neurolgica, acidente vascular
enceflico; ataxia;
9. Alteraes de pele, de odor do suor ou urina;
10. Alteraes oculares (catarata, mancha vermelho cereja, cornea verticilata, opacificao de crnea,
luxao de cristalino, etc);
11. Perda auditiva, miopatia.
Pensar em EIM Antecedentes Familiares
Considere:
1. Consanguinidade, abortos de repetio, bitos neonatais ou infantis em crianas sem fator de risco,
antecedente de morte sbita entre a irmandade;
2. Irmos ou irms com histria semelhante, irmos ou irms com atraso do desenvolvimento, retardo
mental, convulses de difcil controle ou sndrome de West, distrbios de comportamento e quadros
recorrentes que podem representar descompensao metablica (desidratao, vmitos, letargia, coma,
hipoglicemia, apnia eoutros);
3. Sndrome de HELLP (hemlise, elevao das enzimas hepticas e plaquetopenia), esteatose heptica
aguda materna e hipermese persistente.
Pensar em EIM Dados Laboratoriais
Requerer dados para:
1. Acidose metablica, principalmente com "nion gap" aumentado;
2. Alcalose respiratria;
3. Hipoglicemia, hiperglicemia;
4. Alterao de enzimas hepticas;
5. Hiperamonemia;
6. Hiperlacticemia;
57
7. Hipo ou hiperuricemia;
8. Aumento de CK.
aconselhvel que em frente a um neonato com suspeita de sepse ou distrbio metablico aparentemente
sem fator de risco ou uma criana com quadro grave de etiologia no definida, se faa a coleta de exames pensando
nas causas mais comuns da prtica clnica e tambm para EIM, POIS ESSE O MOMENTO PARA SE FAZER
O DIAGNSTICO DE UMA DOENA METABLICA HEREDITRIA COM CHANCE DE PREVENIR
GRAVES SEQUELAS NEUROLGICAS OU AT EVITAR O BITO. Estes so os exames gerais que devem
ser coletados ou em jejum (sem soro glicosado e/ou alimentao enteral) de 2 a 4 horas no perodo neonatal; ou 4
a 6 horas para > 30 dias a 2 anos; ou de 6 a 8 horas para crianas maiores de 2 anos; ou sem jejum se durante a
descompensao:
1. Gasometria arterial ou venosa;
2. Na, K, Cl [calcular nion gap: (Na + K) - (HCO3 +Cl) > 20 ou [Na (Cl + HCO3)] >16 suspeita de
acidemia orgnica]
3. Glicemia (se hipoglicemia, dosar cidos graxos livres e cetonas betahidroxibutirato com gli<60), caso
hipoglicemia hipocettica suspeitar de defeitos de betaoxidao de cidos graxos ou de defeitos de
cetognese; investigar em paralelo tambm alterao hormonal (dosar insulina, cortisol, GH) - se
necessidade de glicose>10mg/kg/min, suspeita de hiperinsulinismo;
4. AST, ALT, Gama-GT, cido rico, CK;
5. Lactato (hiperlacticemia pode indicar dano heptico ou deficincia de glicogenlise/gliconeognese, mas
pode ser secundria convulso, dificuldade durante coleta)
6. Amnia;
7. Hemograma e estudos de coagulao
8. Colesterol, triglicerides
9. Creatinina
10. Urina I (elementos anormais e sedimentoscopia).
Se alteraes forem encontradas - como hipoglicemia persistente, acidose metablica, alcalose respiratria,
hiperamonemia, hiperlacticemia, disfuno heptica de causa no estabelecida) - devem ser coletadas as amostras
ainda em vigncia da descompensao para posterior complementao da investigao diagnstica (a ser orientada
pelo especialista a depender do caso).
Veja agora informaes sobre as coletas em geral para a Rede EIM Brasil
1. Em caso de dvidas relacionadas a coleta, contate geneticamedicama@gmail.com ou (51) 3359-8011
ou 0800-645-2101;
2. Caso deseje contato com o laboratrio da Rede EIM Brasil: para fax: (51) 3359-8010, para email
redeeimbrasil@ufrgs.br, e para site www.ufrgs.br/redeeimbrasil/index.php.
Lembre-se de sempre identificar as amostras apropriadamente - com nome completo, data de nascimento,
data da coleta. Nunca enviar amostras em seringas com agulha, utilizar tampas apropriadas para a vedao de
seringas ou vacutainer.
1. Urina: coletar cerca de 20 a 30 ml de urina e congelar, armazenar e enviar em frasco cnico estril, com
boa vedao.
2. Plasma:coletar 4 ml de sangue com heparina, separar o plasma e congelar.
3. Soro: coletar 4 ml de sangue sem anticoagulante, separar o soro e congelar.
4. Leuccitos: coletar pelo menos 4ml de sangue com heparina (se possvel 10ml, considerar o tamanho da
criana), separar leuccitos e congelar.
5.Sangue em papel filtro: coletar sangue em papel filtro (carto utilizado no teste do pezinho - pode
ser o mesmo utilizado pela Servio de Referncia de Triagem Neonatal) pingar apenas uma gota grande
por crculo. Aps a impregnao do papel de filtro com a gota de sangue, deixar secar ao ar a
temperatura ambiente por pelo menos 4 horas, manter a temperatura ambiente (ou melhor ainda,
refrigerado) at a remessa para o laboratrio.
58
6. Para ensaios em eritrcitos: coletar 3 ml de sangue com heparina e remeter IMEDIATAMENTE ao

laboratrio resfriado (no congelar). (Esse tipo de coleta ser agendado para o dia programado para a postagem;
em geral para dosagem de GALT em eritrcitos casos com suspeita de galactosemia).
7. Para extrao de DNA: coletar 4 a 10 ml de sangue com EDTA e remeter laboratrio temperatura
ambiente ou resfriado (no congelar). Lembrar de coletar tambem sangue em EDTA de outras crianas com
suspeita de doena gentica, pois est sendo implantado o banco de DNA na UFMA, onde podero ser estocadas
amostras - ainda que os exames especficos no estejam disponveis agora mas podero servir para orientaes sobre
o futuro reprodutivo da famlia (essa coleta no de urgncia)
Aps coletas, inicie orientao teraputica a seguir e solicite parecer de especialista em doenas
metablicas.
Quais So os Princpios do Tratamento de Urgncia em um EIM?
1. To logo coletadas as amostras: iniciar preveno do catabolismo, evitando jejum prolongado (dieta
zero 24 a 48 horas);
2. Limitar a oferta de substncias txicas;
3. Aumentar a excreo de metablitos txicos;
4. Aumento da atividade residual da enzima (cofatores).
O Que Fazer Aps a Coleta dos Exames na Suspeita de um EIM?
1. Correo dos distrbios metablicos encontrados, como acidose metablica, distrbios
hidroeletrolticos, hipoglicemia, coagulopatia e outros.
2. Suspender a ingesto ou infuso de qualquer componente potencialmente txico (protena, gordura,
galactose e frutose) se a suspeita for de aminoacidopatia, acidria orgnica, defeito no ciclo da uria ou
intolerncia aos acares.
3. Aps a descompensao metablica estar controlada, em geral com 24 a 48 horas, realizar a introduo
lenta de dieta hipoprotica, de 0,5 a 1,0 g/kg/dia.
4. Cuidados na reintroduo de protena e/ou acar na dieta.
Presena de Comprometimento Heptico
Perodo neonatal:
1. Na suspeita de galactosemia, retirar prontamente galactose da dieta (incluindo medicamentos com
lactulose; entretanto a quantidade pode ser insignificante, particularmente se o uso for por tempo restrito);
2. Introduo de frmula de soja at 2g/kg/dia de protena;
3. Restringir tambm a tirosina em casos de colestase neonatal prolongada (nutricionista na equipe);
4. Na suspeita de frutosemia (apresenta somente aps introduo de frutas ou xaropes) a dieta a ser
introduzida deve ser isenta de frutose, lembrando que o acar comum (sacarose) se transforma em glicose
e frutose.
Fora do perodo neonatal:
1. Mesma conduta dos casos com encefalopatia aguda (a seguir), principalmente se os quadros clnicos
estiverem associados.
O Que Fazer na Presena de Encefalopatia Aguda?
Em geral:
1. Jejum oral, hidratao endovenosa. Aporte adequado de glicose (Velocidade de Infuso de Glicose de 8
a 12 mg/kg/min) para evitar o catabolismo, sem oferecer gordura ou protena.
2. A gordura somente ser posteriormente utilizada para aumento de calorias em caso de afastado defeito
da beta-oxidao de cidos graxos.
3. Aplicao de insulina 0,05 a 0,2U/Kg/h, se necessrio para manter normoglicemia (se glicemia >
140mg/dl persistente).
59
4. Em caso de convulses (tanto perodo neonatal como em crianas maiores) sem acidose e sem aumento
de amnia, no responsiva ao tratamento convencional, administrar:
Biotina - 5 a 20 mg/dia, VO (via endovenosa contraindicada: deficincia de biotinidase ou
holocarboxilase, deficincia da Piruvato Carboxilase);
Sem resposta biotina, fazer teste teraputico com:
Piridoxina 30 mg/kg/dia (por mais de 3dias consecutivos) EV ou VO, se houver resposta manter com 10
a 100 mg/dia.
Se no melhorar, associar Piridoxal fosfato 35mg/kg/dia (VO, dividido em 3 doses dirias) - pode aumentar
progressivamente, se necessrio, at 100mg/kg/dia (dividido em 6 doses dirias). Idealmente monitorar com EEG
(ou pelo menos fazer antes de comear e, 3 dias aps, para ver se houve alguma melhora).
5. cido folnico 3mg/kg/dia, IV, em 3 doses. Caso responsivo medicao VO a longo prazo (convulses
neonatais resistentes ao tratamento, cardiomiopatia).
- Sem resposta terapia emprica com outras vitaminas:
1. Altas doses de benzodiazepnicos e benzoato de sdio 250 a 500 mg/kg/dia, VO. Dividir em 3-4 doses.
Pensar em hiperglicinemia no cettica.
- Se acidose com "nion gap" aumentado:
1. (Na + K) - (HCO3 +Cl) > 20 ou (Na) - (HCO3 +Cl) > 16 suspeita de acidemia orgnica.
2. Correo com bicarbonato de sdio.
3. L-carnitina 100 a 200 mg/kg/dia, VO ou EV, duas vezes ao dia.
4. Iniciar terapia emprica com vitaminas:
Tiamina - 100 a 200 mg /dia, VO (Leucinose e PDH - Deficincia do complexo da Piruvato
Desidrogenase);
Vitamina B12 - 1 a 2 mg/dia, IM (Acidria metilmalnica);
Riboflavina - 200 a 300 mg/dia, VO (doenas mitocondriais e Acidria glutrica Tipo I e II);
Biotina - 5 a 20 mg/dia, VO (via endovenosa contraindicada) (Deficincia da Piruvato
Carboxilase).
Se Hiperamonemia
Quando suspeitar:
1. No perodo neonatal: costuma apresentar-se de forma aguda com recm-nascido normal que em poucas
horas ou dias comea com suco dbil, recusa alimentar (nos maiores pode ser observada averso a alimentos
ricos em protena); vmitos frequentes; hipoatividade, convulses, (em crianas maiores e no adulto suspeitar
tambm em casos de desorientao, psicoses); o estado progride rapidamente para coma (com risco iminente de
bito!).
2. Em lactente e criana pequena (30 dias aos 3 anos): episdios de irritabilidade, rejeio de alimentos,
sonolncia, encefalopatia aguda, letargia, alterao da conscincia, ataxia, convulses; ou de forma subaguda
atraso no crescimento, vmitos recorrentes, sintomas digestivos (vmitos, rejeio dos alimentos, etc.), episdios
de desconexo, atraso psicomotor, sintomas neurolgicos flutuantes.
3. Em maiores de 3anos: episdios de encefalopatia aguda de variada intensidade que podem ser
confundidos com encefalopatia infecciosa ou txica de outra etiologia; subaguda ou crnica dificuldades de
aprendizagem, alterao do comportamento social e/ou sintomas cerebelosos e psiquitricos, episdios de
desorientao, letargia e/ou encefalopatia aguda relacionada sobrecarga - ingesta protica excessiva, febre e/ou
estresse.
4. Alcalose respiratria;
5. Histria familiar: consanguinidade parental (mas lembrar que deficincia de OTC ligado ao
cromossomo X e no autossmico recessivo como a maioria dos Erros Inatos do Metabolismo); bitos neonatais
60
neonatais ou infantis em crianas sem fator de risco, antecedente de morte sbita entre a irmandade; irmos ou
irms com histria semelhante; ou com atraso do desenvolvimento, deficincia intelectual, convulses de difcil
controle, distrbios de comportamento e quadros recorrentes que podem representar descompensao metablica
(desidratao, vmitos, letargia, coma, apnia e outros).
Como Providenciar a Coleta:
1. COLETAR PREFERENCIALMENTE EM VIGNCIA DE DESCOMPENSAO! NO
NECESSRIO JEJUM (SE FOR FORA DE DESCOMPENSAO, MELHOR EM JEJUM de 2 a 4 h no
perodo neonatal; 4 a 6h para >30dias a 2anos; ou de 6 a 8 h para crianas maiores de 2anos)
2. Em caso de fumantes, paciente no deve fumar nas 12h que antecedem o exame.
3. Coleta realizada todos os dias (o Laboratrio Gaspar unidade do Hospital So Domingos funciona
24horas por dia, inclusive aos finais de semana).
4. No utilizar torniquete para a coleta (com repouso do grupo muscular correspondente e sem hipxia
sem comprimir nem prender)
5. Coletar sangue venoso ou arterial em tubo de vcuo com EDTA (tampa roxa).
6. O material deve ser centrifugado 15minutos aps a coleta (3000rpm durante 10minutos). Colocar aps,
em refrigerao (no deixar diretamente em contato com o gelo), at chegar ao local que realizar a dosagem (a
anlise deve ser realizada em at uma hora aps a coleta).
Em Caso de Confirmada A Hiperamonemia
EM UNIDADES DE URGNCIA:
1. Se amnia com valor acima de 180 microMol/l (no recm nascido) ou > que 150microMol/l (em
doentes com >30dias), recomendada todas as possibilidades de tratamento para tentar diminu-los o mais rpido
possvel para nveis abaixo de 50microMol/l! Em geral as recomendaes acima sobre suspenso protica + HV
com glicose em dose de 10 a 15mg/kg/min (SG a 10% a 6 a 9ml/kg/h) com ons adequados e controle de
glicemia a cada hora; associada Infuso de Benzoato de sdio (250 a 500mg/kg/dia, VO, dividido em 3-4 doses)
e/ou Fenilbutirato so suficientes). Considerar uso de Arginina 700mg/kg/dia + N-carbamil-glutamato
(100mg/kg/dia).
2. Nveis acima de 350microMol/l j condiciona grave edema cerebral, logo devem ser associadas
TAMBM as medidas padro de UTI antiedema cerebral e de depurao extracorprea de amnia (em geral a
dilise peritonial apesar de no ser muito eficaz, traz resultados razoavelmente satisfatrios; a
exsanguineotransfuso s indicada como medida temporria enquanto se colocam em prtica outras tcnicas de
depurao extra-renal).
3. So medicamentos TOTALMENTE proibidos Valproato, Midazolam, Acetilsaliclico, Pivampicilina.
Utilizados com PRECAUAO: se houver convulsoes - Fenitoina, Carbamazepina, Topiramato. se for utilizar
Fenobarbital, monitorar niveis de amnia (consenso luso-espanhol para tratamento de hiperamonemia - 2007).
4. EM CASOS DE HIPERAMONEMIA SUBAGUDA OU CRNICA (fora de unidades de urgncia) entre 50 e 150, encaminhar nutrio para orientao de dieta hipoprotica, e a um centro de referncia para
tratamento de doenas metablicas. (em So Lus, h ambulatrio da especialidade de Gentica Mdica para
crianas de 0 a 18anos, no Hospital Infantil Dr Juvncio Mattos, e tambm na Maternidade Marly Sarney para os
nascidos na instituio).
Situaes Clnicas em que H Necessidade de Aconselhamento Gentico
1. Idade materna avanada;
2. Anomalia ao US (TN, marcadores de 2 trim, ou morfolgico) ou alterao na triagem bioqumica;
3. Consanguinidade;
4. Histria familiar de distrbio gentico;
5. Defeitos congnitos de natureza fsica (malformaes), mental (deficincia mental) ou sensorial (surdez
e cegueira);
61
6. Sndromes de baixa estatura ou hipercrescimento;

7. Anomalias do desenvolvimento sexual;
8. Infertilidade conjugal de etiologia ambiental no definida;
9. Abortamentos de repetio, nati e neomortalidade;
10. Predisposio hereditria ao cncer;
11. Doenas neurogenticas;
12. Erros inatos do metabolismo.
Trata-se de um processo que visa auxiliar pessoas a entender e se adaptar s implicaes mdicas,
psicolgicas e familiares de doenas com contribuio gentica. Este processo integra:
1. Interpretao da histria mdica pessoal e familiar para estabelecer o diagnstico, e logo, o risco de
ocorrncia e de recorrncia.
2. Educao sobre herana, testes, monitorao, preveno, tratamentos disponveis e pesquisas.
3. Promover tomadas de deciso informadas e adaptao ao risco ou condio.
4. Quais os requisitos da informao?
5. Clara;
6. Segura;
7. Objetiva;
8. Linguagem acessvel;
9. Completa.
O que evitar?
1. Informaes precipitadas;
2. Informaes contraditrias;
4. Juzos pessoais;
5. Atitudes diretivas.
62
63

Apostila de Genética Médica - LAGEM 2015

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHO

Apostila de Gentica Mdica. 1 ed, 2015

DISTROFIA MUSCULAR MIOTNICA

ERROS INATOS DO METABOLISMO

Silma Regina Ferreira Pereira

Maria Juliana Rodovalho Doriqui

Poena Pereira da Silva

Diretor de Marketing e Integrante do Ncleo de Eventos da Liga

Luis Cludio Lima de Jesus

Dimtrius Vidal de Oliveira Garbis

Aluno de graduao em Biologia e estagirio do

Integrante dos Ncleos de Eventos, de Pesquisa e de

Linajanne Borges Muniz

Elis Vanessa de Lima Silva

Diretora de Ensino e integrante do Ncleos de Ensino e

Integrante dos Ncleos de Ensino e de Eventos da Liga

Igor Vincius Pimentel Rodrigues

Presidente da Liga Acadmica de Gentica Mdica, integrante do

Hugo Eduardo Azevedo Fialho

Antonio Augusto Lima Teixeira Jnior

Fabrcio Maciel Soares

Associaes de Apoio a Doena de Gaucher

Abaixo Outros Sites Sobre a Doena de Gaucher:

1. Magalhes, T. S. P. C. M. O tratamento da doena de Gaucher no Sistema nico de Sade: o caso

Aspectos Clnicos e Fisiopatolgicos, Tratamentos

Desordens Motoras - Coreias

Desordens Psiquitricas - Depresso

Atividades da Vida Diria

Apenas trabalho marginal

Capacidade usual para trabalho

Apenas atividades brutas

Cuidado em domiclio para

Significncia de repeties CAG no gene da huntingtina

Normal, mutvel (por vezes chamada de

Anormal, penetrncia reduzida (por vezes

Variao de idade de aparecimento

Diagnstico anatmico patolgico

IRM observado em HD.

Encfalo post mortem em HD.

Novidades Sobre o Assunto

HIPERPLASIA DA ADRENAL CONGNITA (HAC) POR DEFICINCIA DA

a aromatase (CYP19) converte androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. A

HAC por Deficincia da Enzima 21-hidroxilase (D21-OH)

FERNNDEZ-BALSELLS et al, 2010).

Gentica Molecular da Hiperplasia Adrenal Congnita por Deficincia

Diagnstico das Formas Clssica e No-Clssica de HAC por D21-OH

Introduo, Base Gentica e Fisiopatologia

Figura 1. (Byers PC, 2002)

Estrutura e Funo do Colgeno

Tabela 1. (Pedroni Marcus, 2012)

Dados Epidemiolgicos no Brasil

Definio e Base Gentica

Figura 1: Pectus excavatum.

Figura 2: Dilatao da aorta.

Figura 3: Ectopia do cristalino.

assistido e estimulador para o paciente se desenvolver e de um acompanhamento adequado (FRIDMAN, 2014).

Figura retirada do artigo VARELA et al., 2002. FISH

o estudo gentico normal (BOX; DIEGO, 2005).

Algoritmo simples para teste gentico na Sndrome

1. ANDERSON, W.H.; RASMUSSEN, R.K.; STROMME, P. Levels of cognitive and linguistic

23. KYLLERMAN, M. On the prevalence of Angelman syndrome. American journal of medical

Antonio Augusto Lima Teixeira Jnior

Imagem 1: tipos de leses que

DISTROFIA MUSCULAR MIOTNICA