Formato Proyectos de Iniciacin a la Investigacin

UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERIA, 2015

INSTITUTO GENERAL DE
INVESTIGACION
FORMATO NICO PARA PROYECTOS DE INVESTIGACIN EN CIENCIA Y TECNOLOGA

1. DATOS GENERALES

1.1 TITULO DEL PROYECTO (Mximo 80 Palabras)

SNTESIS MECANOQUMICA Y ESTUDIO BIOLGICO DE NUEVOS COMPUESTOS
METALOORGANICOS DE PLATA CON POTENCIAL ACTIVIDAD ANTITUMORAL

Jefe de Proyecto ,
Investigador
principal
Cdigo UNI
Telfono
Direccin
Distrito

20128005C
Facultad
CIENCIAS
Casa 1 385 2475
Fax
Oficina
Av. Independencia 251
El Agustino
E-mail: laguirrem@uni.pe

Co-investigador*

Cdigo UNI
Telfono
Direccin
Distrito

LARRY DANILO AGUIRRE MENDEZ

ANA CECILIA VALDERRAMA NEGRN

Facultad CIENCIAS
Casa 1 6533990
Fax
Oficina
Av. Nicols de Pirola 117 dpto. 806
San Miguel
E-mail: anitacvn29@yahoo.com.mx

19978821J

Alumno de Pregrado
Cdigo UNI
Telfono
Direccin
Distrito

Casa:

Facultad

CIENCIAS
Fax

Facultad

CIENCIAS
Fax

Oficina:
E-mail:

Alumno de Pregrado
Cdigo UNI
Telfono
Direccin
Distrito

Casa:

Oficina:
E-mail:

1.2 PRIORIDADES DE LA CONVOCATORIA

INDICAR LA PRIORIDAD EN LA CUAL SE INSCRIBE SU PROPUESTA DE

PROYECTO
aCIENCIAS DE LOS MATERIALES
b- TECNOLOGIAS DE INFORMACION Y COMUNICACIONES
c- CIENCIAS DE LA TIERRA Y EL AMBIENTE
d- ENERGIA Y PETROQUIMICA

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e- BIOTECNOLOGIA

INSTITUTO GENERAL DE
INVESTIGACION

f- CIENCIAS BSICAS O SOCIALES

g- OTROS (especificar)

1.3 LUGAR DONDE SE DESARROLLAR EL PROYECTO

Laboratorio de Investigacin en Biopolmeros y Metalofrmacos (LIBIPMET) FACULTAD DE
CIENCIAS

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2.
PROYECTO
EXTENSO

EN

2.1 RESUMEN DEL PROYECTO Y PALABRAS CLAVES (mximo 1/2 pagina,

interlineado 1.5 lneas)

El proyecto contempla la sintesis de complejos radiofarmacos usando isotopos de

Rodio-105, Rodio-103, Cobalto-57 con ligando Bliomicina (BLM), un farmaco
antitumoral conocido que desacelera el crecimiento de las celulas cancerigenas.
El proyecto se lleva en dos etapas: i) la sintesis de los complejos radiofarmacos
[105Rh-BLM], [103Rh-BLM] y [57Co-BLM]

y ii) la determinacion de su citoxcidad ,

estabilidad en el torrente sanguineo, su biodistribucion.

Palabras Clave: Bliomicina, caracterizacion, citotoxicidad, antitumoral, antitumoral.

2.2 JUSTIFICACIN Y POTENCIALES BENEFICIARIOS (mximo

media pgina)

En el Peru el tipo de cancer que padecen las mujeres: el cncer de mama y de cuello uterino;
mientras
que en los varones, los ms comunes son el cncer de estmago, de pulmn y de prstata. El cncer de
pulmn y de estmago afecta a varones y mujeres.
Es la causa ms frecuente de cncer, tanto en hombres como en mujeres. Se estima una tasa de incidencia
de 22.6 por 100 mil hombres y 20.0 en mujeres. La tasa de mortalidad es alta en ambos sexos, lo que
indica que la mayora de casos son diagnosticados en estadios avanzados.
El estudio de nuevos marcadores tumorales que nos permitan detectar a tiempo algunos tipos de cancer que
son dificiles de detectar en etapas avanzadas.Pero este estudio nos enfocaremos en trazar las celulas
cancerigenas para poder enfocar y disminuir la exposicion de la radioterapia y verificar si hay algun
disminucion de crecimineto cancerigeno en algun tratamiento especifico.
Entonces se propone que como la bleomicina se ha utilizado como un portador para varios
radioistopos; sin
embargo, su potencial para uso clnico ha sido limitado ya sea por el in vivo debido a la estabilidad
de los complejos o la vida media del istopo utilizado. Se propone que complejos de [105Rh]-BLM
poseen propiedades qumicos, biolgicos, radiolgicos de
para la radioterapia dirigida.

105

rodio parecen ser una opcin ideal

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2.3 OBJETIVO GENERAL Y OBJETIVOS ESPECIFICOS (mximo 200 palabras)

GENERAL:

Sntesis, caracterizacin estructural y estudio de la actividad citotxica de un

complejo de un radio farmaco a partir de una usando como un isotope metalico y
como ligando farmaco anticancerigeno.

ESPECFICOS:

Sintetizar el radiofarmaco [105Rh-BLM] a partir de

105

Sintetizar el radiofarmaco [103Rh-BLM] a partir de

103

Sintetizar el radiofarmaco [57Co-BLM] a partir de

RhCl3 y Bliomicna (BLM).

RhCl3 y Bliomicna (BLM).

57

Co y Bliomicna (BLM).

Evaluar in vitro la citotoxicidad y comparar la estabilidad qumica, biodistribucin, y la cintica de

radiotrazadores del nuevo complejo [105Rh-BLM] y compararlo con [ 57Co-BLM] en portadores de
tumores animales.

2.4 ANTECEDENTES DEL TRABAJO (Trabajos en el tema, dentro y fuera del pas, incluir
investigaciones previas del grupo de investigacin) (mximo media pgina).

Se realizaron experimentos donde la bleomicina forma complejos con una gama de metales: 57Co, 111In, 67Ga,
59

Fe, algunos de los cuales se ha demostrado que exhiben propiedades de tumores-localizadores como se

demuestra de los experimentos de radiotrazadores [4] , y posteriormente por los estudios de imagen clnicos
[5], del 57Co-BLM .
Sin embargo los complejos formados con estos radionclidos no desaparecen tan rpido de la sangre e
hgado o su tiempo de vida dentro de torrente sanguneo es muy corta para realizar los anlisis necesarios.
El BLM tiene una alta citotoxicidad intrnseca (es decir, es un medicamento muy potente, una vez dentro de
la clula). Sin embargo, la citotoxicidad BLM es limitada porque es incapaz de difundirse a travs de la
membrana plasmtica. Las cantidades muy bajas de BLM que pueden alcanzar el interior de la clula entre
en las clulas por un mecanismo que requiere la interaccin BLM con una protena de la membrana
plasmtica [3].

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2.5 HIPTESIS
media pgina)

DE

TRABAJO

(mximo

La bleomicina al enlazarse a un radionucleido este permite difundirse a travs de la menbrama

plasmtica, debido al transporte activo( aporta energa a la gradiente de concentracion) o difusion
facilitada usan Dexo-Glucosa.
El rodio-105, posee una estabilidad qumica como Rh(III) y posee moderadas energa de:emision
(0.57 MeV 70% , 0.25 MeV 30% ), emisin ( 0.32 Mev 19%) y una vida media de 35.4 horas.
Se propone que complejos de [105Rh]-BLM poseen propiedades qumicos, biolgicos,
radiolgicos parecen ser una opcin ideal para la radioterapia dirigida.

2.6 APORTES ESPERADOS (mximo media pgina)

Complejos de [105Rh-BLM] con propiedades ideales para radioterapia dirigida.

Adaptacion de tcnicas de anlisis quimico para determinar la biodistribucion

del radio frmaco.

Modificar el [105Rh-BLM] y enlazarlo con D-Glucosa para formar [105Rh(BLM)

(D-Glucosa)]
que puede localizares fcilmente en la clulas cancergenas.

2.7. DESCRIPCION TECNICA Y METODOLOGA (mximo

cinco pginas)

La bleomicina (BLM) es una serie de antibiticos de glicoprotena aislada provenientes del cultivo de
Streptomyces verticillus. La BLM es un mezcla de 3 distintos ismeros: el A2 (el ms abundante ~65%),
B2(~30%) y DM es una forma desmetilada del A2(~5%) [1].

Figura 1: Estructura de un ismero

de la bleomicina y sus puntos de
coordinacin con el radionclido [1].

El BLM tiene una alta citotoxicidad intrnseca (es decir, es un medicamento muy potente, una vez dentro de
la clula). Como vemos en la Figura 1, la bleomicina posee puntos de coordinacion en los nitrogenos de su
estructura , de tipo dador, que hace posible obtener complejos metalicos.
Anticancerigeno Bleomicina
El efecto de la bleomicina consiste en la intercalacin con cadenas simples y dobles de ADN, produciendo
fragmentacin de cadenas simples y dobles, lo que inhibe la divisin celular, crecimiento y sntesis de ADN.
La bleomicina tambin afecta en menor grado a la sntesis de ARN y protenas. El factor ms importante de la
selectividad tisular de bleomicina es la diferencia en la inactividad intercelular. Las clulas en la fase G2 y M
del ciclo celular son las ms sensibles. Algunos estudios sugieren bleomicina tambin inhibe la incorporacin
de timidina en hebras de ADN. El mecanismo exacto de la escisin de cadena de ADN no est resuelto, pero
se ha sugerido que la bleomicina se enlaza a los iones metlicos, produciendo un pseudoenzima que reacciona
con el oxgeno para producir com radicales libres: superoxido e hidroxido libres que interaccionan con el
ADN [1].
Propiedades del Rh-105 como radiofarmacos
Un requisito estricto para radiofrmacos teraputicos es que el radionclido sea cinticamente inerte in vivo
por desplazamiento de la molcula portadora ya que la dosis de radiacin de radionclidos teraputicos es
potencialmente mucho ms perjudicial que de radio nucledos de diagnstico.
Adems, los radionclidos de actividad altamente especfica son deseables cuando se usan vectores
biolgicos para dirigir un nmero limitado o saturable de los receptores (por ejemplo, pptidos, anticuerpos,
hormonas) como en el caso de los tumores.Un radionclido que cumple con estas especificaciones es rodio105, posee moderadas energa de emisin: ( 0.57 MeV 70% , 0.25 MeV 30% ), emisin ( 0.32 Mev 19%)
y una vida media de 35.4 horas .

Radiofarmacos con Bleomicina

Estudios experimentales con 59 Fe(II) han demostrados que la bleomicna se enlaza a este metal y se postula
que la oxidacion de este complejo por el O2 para formar 59Fe (III)BLM, este mecanismo permite la
produccion de radicales a partir de un solo complejo 59 Fe(II)BLM. En vista del hecho que la bleomicina,se
sabe, que se une al ADN, los radicales producidos en el resultado proceso de oxidacin daan localmente
ADN[7] .

Como vemos al enlazarse con metales la actividad antitumoral de la bleomicina aumenta, pero el problema es
que podria atacan todo cualquier ADN (celulas no cancerigenas ).

DESCRIPCIN
METODOLGICA
1.

Sintesis del radiofarmaco [105Rh-BLM]

A partir de una solucin estndar de BLM se preparan disoluciones, y tambin de DGlucosa.Manteniendo una concentracion de

105

Rh y D-Glucosa fija se preparan

radiofrmacos de distintas concentraciones de BLM.

4.

Determinacin de la Biodistribucion
Usando ratas de laboratorio se inyecto el radiofrmaco y pasado un rango de tiempo
se sacrifican y se toma muestra de: cerebro, sangre, musculo, hgado, rion,
estomago, pulmn, intestino grueso, intestino delgado, se mide la emisin de energa
del radiofrmaco usando un dispositvo radiomtrico.

2.9 REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

descripcin del proyecto).

(estrictamente

las

citadas

en

la

[1] Stephen K. Carter (1985). Chapter-Blomycon: More than a decade later. Academy
Press ,3-35.
[2]

Mir LM,Tounekti O.,Orlowski S.(1996),Bleomycin: revival of an old drug. Laboratoire de

Physicochimie et Pharmacologie des Macromolcules Biologiques, URA 147 CNRS,
Institute Gustave-Roussy, Villejuif, France.Jul;27(5):745-8.

[3] R.B Grove, W.C Eckelman, R.C Reba (1974), Distribution of labelled bleomycin in normal
and tumour-bearing mice J. Nucl. Med., 14, pp. 917919.
[4] P.C Kahn, C Milunsky, M.K Dewanjee, R.A Rudders (1977) ,The place of 57Co-bleomycin
scanning in the evaluation of tumours Am. J. Roentgenol., 129, pp. 267273.
[5] B Grazman, D.E Troutner(1988) , 105Rh as a potential radiotherapeutic agent
Int. J. Appl. Radiat. Isotopes, 39, pp. 257260
[6] N.Goswami, C. Higginbotham, W. Volkert, R. Alberto, W. Nef, S. Jurisson (1999),
Rhodium-105 tetrathioether complexes: radiochemistry and initial biological evaluation,
Nuclear Medicine and Biology , Volume 26 , Issue 8 , 951 957.
[7] Hoffman, D., Sun, M., Yang, L., McDonagh, P. R., Corwin, F., Sundaresan, G., Zweit, J. (2014).
Intrinsically radiolabelled [59Fe]-SPIONs for dual MRI/radionuclide detection. American Journal of
Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 4(6), 548560.
[8] National Research Council (US) and Institute of Medicine (US) Committee on State of the Science of
Nuclear Medicine. Advancing Nuclear Medicine Through Innovation. Washington (DC):
National Academies Press (US); 2007. 4, Targeted Radionuclide Therapy.
[9] Venkatesh M., Kilcoin T. T., Schlemper E. O., Jurisson S. S., Ketring A. R., Volkert W. A., Holmes R. A. and Corlija M.
(1994) Optimization of preparation of Rh labelled MoAB using amine oxime ligand and comparison of its biodistribution
with labelled B72.3 MOAB. J. Nucl. Med. 35, 241P.

3. CRONOGRAMAS DE ACTIVIDADES Y DE GASTOS, Y PRESUPUESTO

3.1 FUENTES DE FINANCIAMIENTO

Facultad, Instituto Interno o

Externo

INSTITUTO GENERAL DE
INVESTIGACION
Contrapartida de la Facultad ejecutora
principal:
Contrapartida de la(s) facultades o
institutos

Financiamiento
(S/.)

S/15000

participante(s):
TOTAL

Porcentaje
(%)

50%

S/15000

50%

S/0.00

0%

S/30000

100%

3.3. a) DIAGRAMA DE GANTT

Introducir el diagrama de Gantt correspondiente a las actividades previstas durante los doce
meses de ejecucin
del proyecto

Actividad
Compra de materiales,
reactivos y revisin
bibliogrfica
Sntesis
de precursores AgPPh3con diferentes
estequiometrias y
contraion
Sntesis mecanoqumica
de los nuevos
compuestos
Ag-CQ-PPh3
Caracterizacin
espectroscpica y
estructural de los nuevos
compuestos Ag-CQEstudios de actividad
citotxica y
antitumoral
Redaccin
de tesis,
reportes y
artculos para su
futura publicacin

1er Trimestre
Nov Dic
Ene
x

2do Trimestre
Feb Mar Abr

3er Trimestre
May Jun
Jul

4to Trimestre
Ago Set
Oct

x
x

x
x

x
x

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4. PRESUPUESTO GENERAL DETALLADO

NOTA: En nuevos soles y cualquier inconsistencia en el presupuesto, global o detallado. Si la propuesta resulta ganadora el IGI
se reserva el derecho de solicitar las proformas correspondientes. (puede incrementar renglones si es necesario)
Semestre
de
planificaci
n del
gasto

Rubro o
Actividad

Descripcin del Rubro o

Actividad

Unid. Cant.

4.3.1 Compra
arrendamiento de equipos,
instrumentos y software de
investigacin.
Equipo de laboratorio

CONTRAPARTI
Solicit
Fac.
Fac. DA S/.
Inst.
Inst.
ad o
IGI
S/.
Ejecutor partic. 1 partic. 2 partic. 3
a

Total
S/.

12000

Ambientes y equipos
de
laboratorios
de la Facultad
de los
Ciencias
(LIBIPMET)

3000

4.3.2 Compra de insumos

Insumos de laboratorio

Reactivos y
materiales
para la
sntesis
mecanoqumica

4.3.3 Contratacin de servicios

tcnicos y de apoyo.
Anlisis de laboratorio

Caracterizacin de los
compuestos
sintetizados
Ensayos de
actividad

3000

3000

6000

2000

2000

2000

2000

3000

3000

2000

2000

antitumoral
4.3.4 Gastos de viaje
Pasajes (areos o terrestres)
Viticos asociados al viaje
Gastos de atencin a profesores,
tcnicos o expertos
visitantes
Otros*
4.3.5 Financiamiento a
Investigadores
y asistentes de investigacin.
Investigador 1
Asistente
1
Otros*
* especificar el gasto

Pago al investigador principal

Subvencin de alumnos de
pregrado
Publicacin de los

resultados de
Investigaci
TOTAL DE LOS RUBROS Y/O ACTIVIDADES EN NUEVOS SOLES-

S/.1500 S/.
0

S/.

S/.

S/.1500 S/.3000
0
0

5 Ejecucin presupuestal monetaria solicitada al IGI por mes y por rubro (S/.).
RUBROS

IMPORTE 1

MESES

10

11

12

1 SUBVENCION
Profesores integrantes del equipo tcnico

2000

200

200

200

200

200

200

200

200

200

200

Estudiantes de pregrado
Estudiantes de posgrado

3000

300

300

300

300

300

300

300

300

300

300

4 EQUIPOS Y BIENES DURADEROS

Equipo de laboratorio
Adquisicin de software especializado para desarrollo
3 MATERIALES E INSUMOS
Materiales e insumos para prototipos y lotes de prueba
Insumos de laboratorio
4 CONSULTORIAS

800
2200

1500

700

5 SERVICIOS DE TERCEROS
Contratacin de servicios tecnolgicos especializados
Conexin a redes telemticas
Anlisis de Laboratorio
PASAJES Y VIATICOS A CONFERENCIAS
6
(solo presentacin oral de resultados del proyecto)

5000

2000

3000

7 OTROS GASTOS ELEGIBLES

Capacitacin y actualizacin
Gastos de patentes o publicacin de resultados
Compra de Bibliografa especializada en el tema del
Proyecto
Adquisicin de software especializado para el desarrollo
del
Proyecto
de ser estrictamente
la compra de
Gastos deyatencin
a Profesores justificada,
o expertos visitantes

1000 1000