Marcadores Inmunohistoquimicos en Dermopatologia

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Actas Dermosiliogr. 2013;104(3):181---203
REVISIN
Inmunohistoqumica en dermatopatologa: revisin de los

anticuerpos utilizados con mayor frecuencia (parte ii)
L. Fuertes a , C. Santonja b , H. Kutzner c y L. Requena a,
a
Servicio de Dermatologa, Fundacin Jimnez Daz, Universidad Autnoma, Madrid, Espa

na
Servicio de Anatoma Patolgica, Fundacin Jimnez Daz, Universidad Autnoma, Madrid, Espa
na
c
Dermatopathologische Gemeinschaftslabor, Friedrichshafen, Alemania
b
Recibido el 28 de enero de 2012; aceptado el 2 de febrero de 2012

Disponible en Internet el 18 de septiembre de 2012
PALABRAS CLAVE
Dermatopatologa;
Inmunohistoqumica;
Marcadores en
infecciones cutneas;
Marcadores
musculares;
Endoteliales;
Neurales;
Neuroendocrinos;
Linfo-hematolgicos;
Melanocticos;
Metstasis cutneas
KEYWORDS
Dermatopathology;
Immunohistochemistry;
Markers in skin
infections;
Muscle markers;
Endothelial markers;
Resumen La dermatopatologa incluye una larga lista de entidades, algunas con una histopatologa muy similar. La immunohistoqumica representa una importante herramienta de ayuda
en el diagnstico, diagnstico diferencial y pronstico de muchas de las neoplasias cutneas.
La inmunohistoqumica es tambin la mejor tcnica para determinar el origen de un tejido o
la diferenciacin de las clulas neoplsicas. En muchos casos, la inmunohistoqumica permite
un diagnstico ms preciso de los distintos procesos inltrando la piel. Este artculo revisa el
papel de la inmunohistoqumica en el estudio de la diferenciacin y el comportamiento biolgico de la mayora de las neoplasias que pueden afectar a la piel. Se revisan las tcnicas de
inmunoperoxidasa, se discute la utilidad de los anticuerpos utilizados con mayor frecuencia
y se presentan una serie de problemas diagnsticos en los que la immunohistoqumica puede
resultar muy til. En cada caso, la nalidad es llegar a un diagnstico concreto y denitivo.
En esta segunda parte de nuestra revisin se analizan los anticuerpos ms tiles y especcos
en el estudio de las infecciones cutneas, as como de las neoplasias epiteliales, musculares,
vasculares, linfohematolgicas, neurales, neuroendocrinas y melanocticas afectando a la piel.
Al nal, se incluye una breve revisin del perl inmunohistoqumico de las metstasis cutneas
de neoplasias malignas viscerales.
2012 Elsevier Espaa, S.L. y AEDV. Todos los derechos reservados.
Immunohistochemistry in Dermatopathology: A Review of the Most Commonly Used

Antibodies (Part II)
Abstract Dermatopathology includes a long list of disorders, some of which have very similar
histopathology. Immunohistochemistry is an important auxiliary tool for diagnosis and differential diagnosis, and for predicting the outcome of many skin tumors. It is also the main
technique for determining the origin of a tissue or the differentiation of neoplastic cells. In many
cases, immunohistochemistry provides a more accurate diagnosis of the different processes
that inltrate the skin. This review examines the role of immunohistochemistry in studying
Autor para correspondencia.

Correo electrnico: lrequena@fjd.es (L. Requena).
0001-7310/$ see front matter 2012 Elsevier Espaa, S.L. y AEDV. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ad.2012.02.018
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182
Neural markers;
Neuroendocrine
markers;
Lymphatic and
hematologic markers;
Melanocytic markers;
Skin metastases
L. Fuertes et al
the differentiation and biological behavior of the majority of tumors that can involve the skin.
We review immunoperoxidase techniques, discuss the utility of the most commonly used antibodies, and highlight a number of diagnostic problems in which immunohistochemistry may
be very useful. In each case, the goal is to reach a specic and denitive diagnosis. In the
second part of our review, we examine the most useful and specic antibodies in the study
of skin infections and of epithelial, muscular, lymphatic and hematologic, neural, neuroendocrine, and melanocytic neoplasms that affect the skin. Finally, we include a brief review of the
immunohistochemical prole of skin metastases of malignant visceral tumors.
2012 Elsevier Espaa, S.L. and AEDV. All rights reserved.
Anticuerpos utilizados en la identicacin

de microorganismos en infecciones cutneas
Solo un peque
no grupo de estos marcadores son realmente
tiles en dermatopatologa, ya que habitualmente otros
mtodos diagnsticos como el cultivo o la reaccin en
cadena de la polimerasa (PCR) son de mayor rendimiento
diagnstico. Adems, la identicacin inmunohistoqumica
de estos microorganismos o sus antgenos requiere un diagnstico previo de presuncin muy especco1 .
El anticuerpo anti-citomegalovirus (CMV) muestra un
patrn de tincin nuclear en infecciones tempranas y
nuclear ms citoplasmtico en las infecciones tardas.
En la actualidad existen anticuerpos comercializados que
permiten detectar material genmico por separado de los
virus herpes simple 1 y 2 (VHS1 y VHS2) (g. 1), as como
del virus varicela-zster (VVZ) en las infecciones cutneas
por estos virus. En todos estos casos se observa un patrn
de tincin tanto citoplasmtica como nuclear. Sin embargo,
la mayor positividad se detecta en clulas diferentes segn
cual sea el tipo de virus herpes responsable, ya que las
infecciones por VHS1 y VHS2 muestran positividad en los
queratinocitos epidrmicos, mientras que en los casos de
infecciones por VZV la mxima inmunotincin se observa en
Figura 1 Herpes simple. A) Visin panormica. B) Caracterstico efecto citoptico del virus herpes simple, mostrando
ncleos de los queratinocitos con marginacin perifrica de
su cromatina. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con anticuerpo anti-VHS-1. D) Positividad para el
anticuerpo anti-HSV-1 en las mismas clulas que mostraban el
efecto citoptico herptico.
las clulas de la vaina radicular externa del folculo piloso y

en los sebocitos de la glndula sebcea; por el contrario, los
queratinocitos epidrmicos suelen resultar negativos para el
VVZ, al menos en las fases iniciales de la infeccin2 .
La inmunotincin para la protena latente de membrana del virus de Epstein-Barr (VEB) (latent membrane
protein/LMB, EBV) muestra un patrn de tincin citoplasmtico. Este marcador resulta til en el diagnstico de la
enfermedad linfoproliferativa postrasplante, el linfoma de
Hodgkin y otros linfomas. Resulta, adems, positivo en el
25-50% de los carcinomas de cavum. En dermatopatologa,
adems de en el estudio de los linfomas previamente citados, tambin es til para demostrar la presencia de material
genmico del VEB en lesiones de leucoplasia vellosa de los
pacientes con sida3,4 .
El anticuerpo anti-virus herpes 8 (HHV8) muestra un
patrn de tincin nuclear. El virus herpes 8 es capaz de
infectar distintos tipos celulares en los que generalmente se
encuentra en forma latente como una estructura epismica
nuclear. El anticuerpo anti-HHV8 permite la deteccin del
antgeno nuclear latente (LNA) del herpes virus 8 humano
implicado en la patogenia de algunas neoplasias, como el
sarcoma de Kaposi (g. 2), la enfermedad de Castleman sistmica y los linfomas primarios de cavidades, resultando
Figura 2 Sarcoma de Kaposi en fase nodular. A) Visin panormica. B) Detalle de la morfologa fusiforme de las clulas
neoplsicas con algunos hemates entre ellas. C) El mismo caso
estudiado inmunohistoqumicamente con HHV-8. D) Positividad
de la mayora de los ncleos de las clulas neoplsicas para el
HHV-8.
Inmunohistoqumica en dermatopatologa
Figura 3 Tumor de Merkel. A) Visin panormica. B) Detalle de las clulas neoplsicas mostrando una cromatina nuclear
namente granular. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con anticuerpo anti-poliomavirus. D) Detalle de
la intensa positividad para el poliomavirus en el ncleo de las
clulas neoplsicas.
muy til para su diagnstico y el diagnstico diferencial

histopatolgico con sus simuladores5,6 .
Recientemente, se ha demostrado la integracin clonal
de un nuevo poliomavirus en el ncleo de las clulas del
tumor de Merkel y el DNA de este virus puede demostrase en las clulas tumorales, tanto por PCR como por
inmunohistoqumica7 (g. 3). Este poliomavirus no es absolutamente especco del tumor de Merkel, porque tambin
se ha encontrado en algunos carcinomas espinocelulares de
pacientes inmunodeprimidos, pero parece desempe
nar un
papel etiolgico fundamental en la histognesis del tumor
de Merkel.
El parvovirus B19 (PVB19) puede demostrarse inmunohistoqumicamente en el endotelio de los capilares congestivos
de la dermis papilar de las lesiones cutneas del sndrome
de prpura en guantes y calcetines (g. 4) y de eritema
infeccioso8---10 .
Recientemente se ha comercializado un anticuerpo
policlonal antitreponemas que permite la identicacin
mediante inmunohistoqumica del agente etiolgico de la
slis, el Treponema pallidum (T. pallidum), sobre tejido
jado en formol e incluido en parana, proporcionando
mayor sensibilidad y especicidad que las tcnicas histoqumicas clsicas de impregnacin argntica como las tinciones
de Steiner o Warthin-Starry1 . Se ha descrito un patrn de
inmunotincin diferente en las lesiones cutneas o mucosas de slis primaria y secundaria: las lesiones del chancro
siltico muestran mayor nmero de treponemas dispuestos en la interfase entre el epitelio epidrmico y la dermis
subyacente, as como tambin perivascularmente alrededor
de los vasos sanguneos de la dermis papilar en las lesiones
cutneas y del corion en lesiones mucosas, mientras que
las lesiones de slis secundaria muestran mayor abundancia de treponemas solo en la interfase entre el epitelio de la
epidermis o la mucosa y la dermis o el corion subyacente11
(g. 5). Sin embargo, no debemos olvidar que este anticuerpo no es absolutamente especco, ya que ti
ne tambin
183
Figura 4 Sndrome de prpura en guantes y calcetines.

A) Visin panormica. B) Inltrado linfocitario y hemates
extravasados alrededor de las vnulas poscapilares de la
dermis supercial. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con anticuerpo anti-PVB19. D) Positividad en el
citoplasma de las clulas endoteliales para el PVB19.
otras espiroquetas adems del T. pallidum, por lo que puede

dar falsos positivos cuando se sospeche slis en lesiones
mucosas.
El anticuerpo policlonal anti-bacilo de Calmette-Gurin
(anti-BCG, B124) ha demostrado ser de una gran utilidad
como tcnica de cribaje en biopsias cutneas cuando se
sospecha una infeccin bacteriana o mictica, ya que, adems de todas las micobacterias, ti
ne tambin prcticamente
todas las bacterias, tanto las Gram positivas como las Gram
negativas (g. 6), as como las esporas e hifas de los dermatotos y otras infecciones micticas cutneas. Sin embargo,
no ti
ne las leishmanias ni los virus. Podra decirse de una
manera coloquial, que la inmunotincin con este anticuerpo
Figura 5 Slis secundaria. A) Visin panormica. B) Endotelios prominentes e inltrado perivascular con alguna clula
plasmtica. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con anticuerpo anti-Treponema pallidum (T. pallidum).
D) A gran aumento se observan numerosas espiroquetas salpicando el epitelio epidrmico que muestran una intensa
positividad con el anticuerpo anti-T. pallidum.
184
Figura 6 Ectima gangrenoso. A) Visin panormica. B) A gran

aumento se observa un granulado baslo en la luz y las paredes de los vasos que corresponde a numerosos microorganismos
de Pseudomona aeruginosa (P. aeruginosa). C) El mismo caso
estudiado inmunohistoqumicamente con anticuerpo anti-BCG.
D) Detalle de la positividad con anti-BCG de la P. aeruginosa en
la luz y la pared de un vaso de la dermis profunda.
equivale a una tincin que sumase en una sola los resultados

de las tinciones con Gram y PAS12 .
Procesos linfoproliferativos
El CD45 es una glicoprotena transmembrana con actividad
tirosinfosfatasa. Es tambin conocido como antgeno comn
leucocitario (LCA, del ingls leukocyte common antigen) y
se expresa tanto en clulas leucocitarias de la serie mieloide
(g. 7) como en algunas clulas de la serie linfoide, as como
en las neoplasias hematolgicas tales como el linfoma de
Hogdkin, linfomas no Hodgkin, mieloma mltiple o incluso en
las neoplasias no hematolgicas como el sarcoma histioctico
o en metstasis de tumores neuroendocrinos. Las 2 isoformas
Figura 7 Inltracin cutnea por leucemia mieloide crnica. A) Visin panormica. B) Detalle de las clulas mieloides
inltrando la dermis. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con CD45. D) Detalle de la positividad de las
clulas neoplsicas para CD45.
L. Fuertes et al
Figura 8 Inltracin cutnea por leucemia linftica crnica

de clulas B. A) Visin panormica. B) Inltrado de linfocitos de peque
no tama
no alrededor de los vasos de la dermis.
C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con
CD20. D) Positividad de las clulas neoplsicas para CD20.
de CD45 de mayor importancia son CD45RO y CD45RA. La

isoforma CD45RA es la isoforma de mayor peso molecular
y se expresa en los linfocitos T naive circulantes, que son
reconocidos por anticuerpos monoclonales anti-CD45RA. La
isoforma CD45RO es la forma de menor peso molecular, se
expresa en los linfocitos T circulantes tras su activacin y se
asocia con la adquisicin de memoria inmunolgica (clulas
T de memoria)13 .
Linfocitos B
El CD20 es un marcador especco de clulas B. Se expresa
aproximadamente en el 98% de los linfomas de clulas B y
de la leucemia linftica crnica B (g. 8), en el 50% de las
leucemias B agudas linfoblsticas y solo en el 10% de los
linfomas plasmablsticos, mielomas y plasmocitomas. Este
marcador se expresa tambin en el 20% de las clulas de
Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin. Es importante
recordar que los linfomas B tratados con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) pueden perder la expresin de
CD2014 .
La expresin de CD79a precede a la expresin de CD20
durante la ontogenia de la clula B y desaparece despus
del CD20 en estadios tardos de su diferenciacin, por lo
tanto las clulas plasmticas resultan positivas para CD79a
y negativas para CD20. El CD79a marca clulas B maduras e
inmaduras, identicando la mayora de neoplasias de clulas
B, incluyendo la leucemia B aguda linfoblstica (pre-B LLA),
linfomas B tratados con rituximab y el 50% de la neoplasias
de clulas plasmticas15 (g. 9).
Los factores especcos de transcripcin de clulas B
Pax5, BOB1, Blimp-1, OCT2, MUM1, Bcl6 y CD10 pueden
utilizarse tambin como marcadores diagnsticos. El Pax5
se expresa en estadios tempranos del desarrollo, mientras
que el OCT1 y el BOB1 se expresan en clulas B maduras
y el MUM1 y el Blimp-1 estn asociados con diferenciacin
plasmoctica. Este Pax5 codica la sntesis de un factor
de transcripcin especco de clulas B que se expresa
Figura 9 Inltracin cutnea especca por mieloma mltiple. A) Visin panormica. B) Detalle de las clulas plasmticas
neoplsicas. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con CD79a. D) Positividad de las clulas plasmticas
neoplsicas para CD79a.
en las clulas pre-B y posteriormente en todos los estadios de desarrollo de las clulas B hasta clula plasmtica
(en las que se encuentra regulado negativamente y, por
lo tanto, no se expresa). Este marcador ti
ne con patrn
nuclear casi todos los linfomas de clulas B, incluidos la
leucemia linftica aguda pre-B, el linfoma B difuso de clulas grandes sin diferenciacin plasmoctica (CD20 negativo)
y los linfomas postratamiento con rituximab CD20 negativos. Resulta negativo en los tumores con diferenciacin de
clulas plasmticas15 .
El MUM1/IRF4 es una protena nuclear de 50 kDa codicada por el gen MUM1, que se identic originalmente en
el mieloma mltiple. La expresin de la protena MUM1 est
limitada a las clulas de linaje linfoctico y melanoctico. Se
trata de un marcador de clulas B posfoliculares y de clulas activadas, especialmente til en la caracterizacin de la
histognesis de los linfomas B de clula grande. Se expresa,
por tanto, adems de en el mieloma mltiple (g. 10), en el
linfoma B difuso de clulas grandes y en clulas T activadas.
El estudio de la expresin de MUM1, junto con el de CD10 y
Bcl-6, permite delimitar 2 categoras con distinto pronstico, los linfomas B de tipo centro germinal y los linfomas
B de tipo clulas activadas, que son mucho ms agresivos.
Tambin se ha observado que la expresin de MUM1 y OCT2
es mucho ms intensa en el linfoma primario cutneo de
clulas B de tipo piernas en comparacin con la observada en
el linfoma primario cutneo de clulas B folicular, pudiendo
ser ambos positivos para Bcl615 .
El Bcl6 es un protooncogn que codica una protena de
95 kDa que se expresa en las clulas B de los centros germinales normales de la amgdala y en los linfomas relacionados.
Est implicado en el reordenamiento 3q27 de los linfomas no
Hodgkin, as como en linfomas de clula grande de tipo B,
linfoma de Burkitt y en el linfoma de Hodgkin de predominio
linfoctico o esclerosis nodular. Este marcador es negativo en
el linfoma cutneo primario de clulas B de la zona marginal
y positivo en el linfoma cutneo de clulas B centrofolicular
(LCCB)16 (g. 11).
185
neoplsicas. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con MUM-1. D) Positividad de las clulas plasmticas
neoplsicas para MUM-1.
El Bcl2 es una protena inhibidora de la apoptosis. El

protooncogn Bcl-2 se expresa en la mayora de clulas T,
pero no se expresa en los linfocitos B normales activados17 .
Identica los LCCB de la zona marginal, la mayora de los
LCCB de clulas grande de tipo piernas y es negativo en la
mayora de los LCCB foliculares (g. 12). Adems, nos puede
ayudar en el diagnstico del origen de un linfoma B folicular
cutneo, ya que un intenso marcaje para este marcador
en un linfoma B folicular indica generalmente que se trata
de un linfoma de origen ganglionar que se ha extendido
secundariamente a la piel y, por tanto, de peor pronstico16 .
En la tabla 1 se resume la utilidad de estos factores de
transcripcin de clulas B en el diagnstico de linfomas B
cutneos.
La expresin de Bcl1/ciclina D1 es relativamente sensible
(50-70%) y especca de linfomas B de clulas del manto.
Figura 11 Linfoma cutneo primario de clulas B folicular. A)

Visin panormica. B) Detalle de uno de los folculos linfoides
neoplsicos con centro germinal. C) El mismo caso estudiado
inmunohistoqumicamente con Bcl-6. D) Positividad de los linfocitos neoplsicos para el Bcl-6.
186
L. Fuertes et al
Figura 12 El mismo caso de la gura anterior estudiado inmunohistoqumicamente con Bcl-2. Obsrvese la negatividad de los
linfocitos B neoplsicos para el Bcl-2, mientras que se observa
positividad para este marcador en una anillo perifrico de linfocitos reactivos.
neoplsicas. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con CD38. D) Positividad de las clulas plasmticas
neoplsicas para CD38.
El CD38 (g. 13) y el CD138 (Syndecan-1) (g. 14) son

marcadores que se expresan en las clulas plasmticas normales, adems del 60-100% de los mielomas mltiples y los
linfomas plasmoblsticos, pero en menos del 5% de otros linfomas de clula grande con diferenciacin plasmocitoide15 .
El CD10 es una glicoprotena tambin denominada neprilisina o endopeptidasa neutra, que se expresa en la supercie
Tabla 1 Utilidad de los factores de transcripcin de clulas
B en el diagnstico de linfomas B cutneos
Linfoma cutneo de clulas B
Bcl2
Bcl6
MUM1
De la zona marginal
Folicular
Tipo piernas
Figura 14 El mismo caso de la gura anterior estudiado inmunohistoqumicamente con CD138. Obsrvese la positividad para
este marcador en las clulas plasmticas neoplsicas.
celular. Se ha observado expresin de CD10 en una gran

variedad de tejidos normales, como en el borde en cepillo de
los enterocitos de la parte superior del tracto gastrointestinal, en los conductillos biliares, en el epitelio glomerular del
ri
nn y en el borde en cepillo de las clulas de los tbulos
proximales, en clulas mioepiteliales mamarias, salivales y
sudorparas, en clulas glandulares prostticas, en clulas
estromales endometriales, en algunas clulas endoteliales,
en clulas trofoblsticas placentarias y en una minora de
miobroblastos (incluyendo clulas perianexiales cutneas).
Tambin se detecta en la metaplasia apocrina mamaria.
En la mdula sea se expresa en la supercie de las stem
cells y en clulas mielopoyticas (incluidos los neutrlos).
En los tejidos linfoides no neoplsicos, el CD10 se expresa
intensamente en las clulas de los centros foliculares (folculos secundarios). Puede encontrarse tambin en algunos
linfocitos B maduros y en una subpoblacin de linfocitos T
parafoliculares. Marca centros germinales normales y aproximadamente el 90% de las leucemias linfticas agudas pre-B
y de las crisis blsticas en las leucemias mieloides crnicas. Resulta igualmente positivo en el linfoma de Burkitt y
en la mayora de linfomas del centro folicular, en algunos
casos de linfoma difuso de clula grande y algunos linfomas del manto. Sin embargo, es negativo en el linfoma B
de la zona marginal16 . Recientemente se ha demostrado
la expresin de CD10 en otros muchos tumores cutneos
de estirpe muy variada, como el dermatobroma, el dermatobrosarcoma protuberans, el carcinoma espinocelular,
el broxantoma atpico (g. 15), el carcinoma basocelular, el tricoepitelioma y el melanoma. Adems, tambin se
expresa en otras neoplasias extracutneas, como el carcinoma de clulas renales, el carcinoma de endometrio o el
hepatocarcinoma18 .
El CD23 es un receptor de baja anidad de la inmunoglobulina E (IgE), y se cree que participa en la regulacin de la
respuesta de la IgE y la activacin de linfocitos B. Se expresa
en linfocitos B maduros, linfocitos B maduros de zona del
manto y, en bajos niveles, en linfocitos T, linfocitos citolticos naturales, clulas de Langerhans y plaquetas. A pesar
de su positividad para clulas del manto ha sido histricamente clasicado como negativo en los linfomas del manto
Figura 15 Fibroxantoma atpico. A) Visin panormica.

B) Detalle de las clulas neoplsicas mostrando un ncleo
atpico y pleomrco y un citoplasma amplio de apariencia
espumosa. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con CD10. D) Positividad de muchas de las clulas
neoplsicas para el CD10.
(con rangos de positividad que van del 0-13% de las muestras

segn distintos artculos). Sin embargo, trabajos ms recientes encuentran una positividad para el CD23 de cerca del
25% de estos linfomas usando tcnicas ms sensibles como
el inmunofenotipo por citometra de ujo e incluso sugieren
que esta positividad es signo de un mejor pronstico19 .
El estudio de la restriccin de cadenas ligeras kappa y
lambda ( y ) resulta muy til en la demostracin de monoclonalidad de las proliferaciones de linfocitos B y clulas
plasmticas. Con las tcnicas inmunohistoqumicas habituales, a menudo, los resultados son difciles de interpretar
debido a la frecuente e intensa tincin de fondo, pero las
tcnicas de hibridacin in situ son mucho ms especcas
que las tinciones inmunohistoqumicas para este propsito.
Una restriccin de estas cadenas, con expresin de solo una
de ellas, kappa o lambda, indica monoclonalidad (g. 16).
En contraste, la expresin de ambas cadenas en un inltrado
linfoide indica policlonalidad B y habitualmente se trata de
una proceso reactivo (no neoplsico).
187
Figura 16 Linfoma B primario cutneo de la zona marginal

con diferenciacin hacia clulas plasmticas (el antiguamente
denominado plasmocitoma cutneo primario). A) Visin panormica. El aspecto eosinlo y homogneo de la dermis se debe
al abundante depsito de amiloide AL. B) Detalle de las clulas
plasmticas neoplsicas. C) Intensa positividad para las cadenas ligeras kappa en el citoplasma de las clulas neoplsicas.
D) Negatividad para las cadenas ligeras lambda en las clulas
neoplsicas.
por linfocitos maduros CD4+, por tanto su diagnstico

vendr apoyado por una relacin CD4/CD8 elevada y una
relacin CD8/CD3 baja, generalmente menor del 25%.
El CD8 es un marcador de las clulas T citotxicas y de
algunas clulas natural killer (NK). Dentro de los linfomas
cutneos de clulas T (LCCT), el CD8 se expresa en las clulas neoplsicas del linfoma T panicultico (g. 18), en el
linfoma epidermotropo de clulas T CD8+ y en algunos casos
de linfoma de clulas T -15 .
Linfocitos T
Los anticuerpos monoclonales anti CD2, CD3, CD4, CD5, CD7
y CD8 son los marcadores ms frecuentemente utilizados en
el estudio de inltrados de linfocitos T. El CD4 es un marcador de clulas T colaboradoras y se expresa en la mayora
de linfomas T perifricos, la micosis fungoide (g. 17), el
sndrome de Sezary, el linfoma T CD4+ de clulas medianas,
el linfoma T HTLV1+ y la neoplasia blstica de clulas dendrticas plasmocitoides. La prdida de expresin de algunos
de estos marcadores T, como CD2, CD5 o CD7, generalmente
indica malignidad y puede ayudarnos en el diagnstico de
linfoma perifrico de clulas T, aunque hay que tener en
cuenta que la prdida de CD7 puede ocurrir tambin en el
inltrado de algunas enfermedades inamatorias, como la
psoriasis o algunas dermatitis liquenoides20 . En el caso de la
micosis fungoide, su inltrado est compuesto bsicamente
Figura 17 Micosis fungoide foliculotropa. A) Visin panormica mostrando una distribucin perifolicular del inltrado.
B) Detalle de los linfocitos salpicando las hileras perifricas
de la vaina radicular externa del folculo piloso. C) El mismo
caso estudiado inmunohistoqumicamente con CD4. Obsrvese
la intensa positividad del inltrado. D) Detalle de los linfocitos
CD4 positivos salpicando el epitelio folicular.
188
Figura 18 Linfoma T subcutneo de tipo panicultico.

A) Visin panormica mostrando una afectacin ms intensa
del tejido celular subcutneo. B) Linfocitos atpicos de
ncleo hipercromtico alrededor de los adipocitos necrticos.
C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con CD8.
D) Detalle de la positividad para CD8 en los linfocitos neoplsicos. Obsrvese la presencia de citofagocitosis.
El CD43 es un anticuerpo dirigido frente a sialoforina que

marca clulas T normales y neoplsicas. Se expresa en casi
todos los casos de leucemia mieloide aguda, en la mayora de
los linfomas T y, como expresin aberrante, en algunos casos
de linfoma B de la zona marginal y en leucemias linfticas
crnicas de clulas B (g. 19). Resulta tambin til en la
identicacin de clulas T cuando se usa con un panel que
incluya marcadores pan-B15 .
El CD56 es una molcula de adhesin de las clulas nerviosas que se expresa tambin en clulas NK. Identica el
linfoma de clulas T/NK de tipo nasal extranodal (g. 20),
las neoplasias de clulas dendrticas plasmocitoides y un
peque
no subgrupo de otros linfomas T agresivos.
La granzima, la perforina y la TIA-1 (T-cell restricted
intracellular antigen-1) son marcadores de linfocitos T citotxicos.
Figura 19 El mismo caso ilustrado en la gura 8 de inltracin

cutnea por leucemia linftica crnica de clulas B, mostrando
expresin aberrante de CD43.
L. Fuertes et al
Figura 20 Linfoma NK de tipo nasal. A) Visin panormica

mostrando una inltracin difusa de todo el espesor de la dermis. B) A gran aumento se observan linfocitos pleomrcos de
tama
no mediano. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con CD56. D) Detalle de la positividad para CD56 de
los linfocitos neoplsicos.
El CD25 es un marcador del receptor de la IL-2 y se

trata de una protena transmembrana que est presente
en los linfocitos T y B activados, algunos timocitos, clulas precursoras mieloides y oligodendrocitos. Se expresa en
la mayora de las neoplasias de clulas B, algunos tipos
de leucemia linfoctica aguda, neuroblastomas e inltrados
tumorales linfocitarios de estirpe diversa. Su forma soluble,
llamada sIL-2R suele estar elevada en estas enfermedades y
sus niveles en suero se utilizan ocasionalmente para seguir la
progresin de la enfermedad. El CD25 se expresa tambin en
el linfoma T HTLV1+ y en un subgrupo de micosis fungoide.
La expresin de CD30/Ki1 se observa tanto en las clulas
T como en las B activadas. Identica el linfoma anaplsico
de las clulas grandes, la papulosis linfomatoide (g. 21),
la micosis fungoide en transformacin a linfoma de clulas
Figura 21 Papulosis linfomatoide tipo A. A) Visin panormica. B) Linfocitos atpicos y pleomrcos, algunos de ellos en
mitosis. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente
con CD30. D) Intensa positividad para el CD30 en los linfocitos
atpicos.
grandes y la enfermedad de Hodgkin. Sin embargo, tambin
se expresa en las clulas linfoides activadas del inltrado
de algunos procesos reactivos cutneos, como la sarna, las
picaduras de insecto, algunas erupciones medicamentosas
o los inltrados de infecciones vricas como herpes simple,
herpes zster, orf o molusco contagioso21-24 . Por lo tanto, los
resultados de la expresin de CD30 en un inltrado linfoide
cutneo deben interpretarse con precaucin; la expresin
de CD30 en grupos celulares es propia de procesos neoplsicos, mientras que la expresin de CD30 en procesos reactivos
suele ser en clulas aisladas salpicadas en el inltrado25---27 .
En el diagnstico diferencial entre el linfoma anaplsico
de clulas grandes, tanto primario cutneo como ganglionar con extensin cutnea, y la papulosis linfomatoide, lo
fundamental es la clnica, pero en general la expresin de
CD30 en las clulas del linfoma anaplsico de clulas grandes, tanto primario como secundario, se observa en ms del
75% de las clulas neoplsicas, mientras que en la papulosis
linfomatoide el nmero de clulas CD30+ suele ser menor15 .
El CD21 y el CD35 son marcadores de los receptores complementarios C3d y C3b que marcan las clulas dendrticas
foliculares y sus neoplasias.
Finalmente, el F1 (TCR chain) es un marcador especco y bastante sensible de neoplasias de clulas T de
inmunofenotipo /, de comportamiento clnico mucho
menos agresivo que cuando el inltrado T expresa receptores /.
El CD123 es el marcador del receptor de la cadena alfa
de la interleucina 3. Esta citocina promueve la progresin
del ciclo celular y la diferenciacin, mientras que inhibe la
apoptosis de las clulas hematopoyticas. Se expresa en las
clulas precursoras mieloides, macrfagos, clulas dendrticas plasmocitoides, mastocitos, baslos y megacariocitos.
Se expresa tambin intensamente en mltiples blastos leucmicos y en clulas madre leucmicas y parece ser por
tanto una excelente diana teraputica de las mismas28 . Estudios recientes han demostrado que este marcador se expresa
intensamente en las clulas madre de pacientes con leucemia mieloide aguda y que se correlaciona en estos casos con
un peor pronstico29 . Tambin se expresa ampliamente en la
mdula sea de pacientes con un sndrome mielodisplsico.
Resulta adems til en el diagnstico de trastornos de clulas B con linfocitos vellosos circulantes, ya que su expresin
es tpica en la leucemia de clulas pilosas30 . Pero quiz su
mayor aplicacin es en el diagnstico de la neoplasia blstica
de clulas dendrticas plasmocitoides31 (g. 22).
189
Figura 22 Neoplasia blstica de clulas dendrticas

plasmocitoides. A) Visin panormica mostrando una
inltracin difusa de todo el espesor de la dermis.
B) Caractersticas de las clulas neoplsicas, mostrando
un inltrado monomorfo de clulas de apariencia blastoide
de tama
no mediano. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con CD123. D) Detalle de la positividad de las
clulas neoplsicas para el CD123.
granulocitos, que muestran un inmunofenotipo muy similar

al de la verdadera leucemia mieloide inltrando la piel.
El anticuerpo anti-CD68 detecta una glicoprotena de
110 kDa de peso molecular, localizada en el citoplasma celular y concretamente en los lisosomas. Se observa positividad
para este marcador en clulas de distinta diferenciacin,
incluyendo clulas de estirpe mieloide, monoctica e histioctica y sus tumores33 . Son positivos los macrfagos de
tipo monocitario y las clulas precursoras mieloides de la
mdula sea, los histiocitos del tejido linfoide normal y las
clulas de Kupffer hepticas, aunque tambin se expresa en
los mastocitos y en las clulas de la microgla34 . El CD68
Clulas mieloides
La coexpresin de mieloperoxidasa, lisozima, CD45, CD43
y CD74 apoya el diagnstico de inltrado neoplsico mieloide cutneo. Sin embargo, la ausencia de expresin de
marcadores mieloides, como lisozima y mieloperoxidasa, y
la expresin aberrante de marcadores de clulas T, como
el CD45RO, en algunos inltrados leucmicos en la piel
puede dar lugar a errores diagnsticos. Tampoco la expresin de estos marcadores es absolutamente caracterstica
de inltrado leucmico de la piel, porque existen casos de
procesos reactivos, como el denominado sndrome de Sweet
histiocitoide32 (g. 23), en los que el inltrado drmico est
constituido por clulas mieloides inmaduras precursoras de
Figura 23 Sndrome de Sweet histiocitoide. A) Visin panormica mostrando un inltrado en banda en la dermis supercial.
B) Detalle de las clulas mononucleares del inltrado.
C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con mieloperoxidasa. D) Detalle de la positividad para mieloperoxidasa
en muchas de las clulas mononucleares del inltrado.
190
Figura 24 Xantogranuloma juvenil. A) Visin panormica.

B) Detalle mostrando clulas de Touton. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con CD68. D) Detalle de la
positividad de las clulas para el CD68.
se expresa en proliferaciones histiocitarias como el xantogranuloma juvenil (g. 24), as como en la histiocitosis de
clulas de Langerhans y en ciertos subtipos de leucemias
mieloides (segn el anticuerpo utilizado), pero tambin en
varios tumores epiteliales y en las clulas epitelioides de
algunos melanomas. Este marcador se expresa adems en
ms del 70% de melanomas y en otras neoplasias cutneas,
como angiosarcomas, broxantomas atpicos, carcinomas
espinocelulares y leiomiosarcomas. De los 2 clones comercializados de este anticuerpo, PGM1 y Kp1, el primero tiene
mayor especicidad que el segundo en el reconocimiento de
clulas de estirpe histiocitaria.
El CD163 muestra una gran especicidad en la identicacin de clulas del sistema monocito-macrofgico en
comparacin con el CD68 (g. 25). Sin embargo, no es buen
marcador en lesiones de sarcoma mieloide o de leucemia
mieloide aguda de origen monoctico34 .
L. Fuertes et al
El CD34, como ya hemos comentado, es un glicoprotena
transmembrana que se expresa principalmente en las clulas endoteliales, en broblastos dendrticos y adems en la
supercie de clulas madre hematopoyticas. Normalmente
solo existe un 1,5% de clulas positivas en la mdula sea
y menos del 0,5% en sangre perifrica. Los precursores eritroides, mieloides y megacariocticos son CD34 positivos, lo
mismo que las clulas linfoides inmaduras TdT positivas, por
lo que es un buen marcador para leucemias agudas y clulas
precursoras recogidas para el transplante de mdula sea.
Entre las neoplasias hematopoyticas, est presente en las
leucemias agudas linfoblsticas B y T y en las leucemias agudas mieloblsticas35---37 . En los sndromes mielodisplsicos su
expresin es predictiva de trasformacin y, por tanto, de
un mal pronstico. Adems, estudios recientes han conrmado su valor como factor de mal pronstico tambin en la
leucemia mieloide aguda38 .
El Leu M1/CD15 reacciona con antgenos presentes en
neutrlos maduros, monocitos y un subgrupo de clulas
T. Es un marcador reconocido de clulas de Reed-Sternberg
en linfoma de Hodgkin clsico, y no se observa en el subtipo de predominio linfoctico nodular. Este marcador es
negativo en la mayora de los linfomas no Hodgkin, con la
excepcin de algunos linfomas anaplsicos de clulas grandes, sobre todo cutneos, y algunos linfomas T perifricos.
Se observa marcacin en el 60% de los adenocarcinomas.
En el diagnstico de leucemias resulta de gran ayuda, ya
que puede identicar prcticamente todas las proliferaciones neoplsicas mieloides o mielocticas, aunque existen
patrones de tincin variables con los distintos anticuerpos
comercializados. Se ha descrito la prdida de este marcador
en algunas recidivas de leucemias mieloides agudas, relacionndolo por tanto con un peor pronstico. Resulta positivo
en casi todos los casos de leucemia mieloide crnica durante
la fase crnica y en aproximadamente el 50% de los casos
de leucemia linfoblstica aguda. Su expresin es mayor en
las leucemias agudas linfoblsticas antgeno comn negativo (CALLA-negativo), procesos que generalmente tienen un
peor pronstico que aquellos que son CALLA-positivo. Identica tambin el sarcoma granuloctico, al igual que CD3439 .
Mastocitos
El CD117/c-Kit y la triptasa constituyen los mejores
marcadores inmunohistoqumicos de mastocitos. El protooncogn c-kit codica un receptor transmembrana de
145 kDa, con actividad tirosin-cinasa, que interviene en la
hematopoyesis, la gametognesis y la melanognesis. Est
estrechamente relacionado con el proceso de malignizacin
y la patogenia de algunas neoplasias. El CD117 y la triptasa
resultan positivos en la mayora de las clulas neoplsicas
(> 95%) de todos los tipos de mastocitosis40 (g. 26).
Figura 25 Sndrome CANDLE (Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature).
A) Visin panormica. B) Numerosas clulas de aspecto histiocitario en el inltrado. C) El mismo caso estudiado con CD163.
D) Positividad de las clulas del inltrado para CD163.
Clulas de Langerhans
El CD1a es un antgeno de supercie expresado por clulas
de Langerhans y resulta por tanto til en el diagnstico de la
histiocitosis de clulas de Langerhans. Conviene recordar no
obstante, que podemos encontrar tambin un nmero muy
elevado de este tipo de clulas en gran cantidad de procesos
reactivos15 .
Figura 26 Urticaria pigmentosa. A) Visin panormica.

B) Caractersticas citolgicas de los mastocitos inltrando la
dermis. C) El mismo caso estudiado con CD117. D) Detalle de la
intensa positividad para CD117 de los mastocitos de la dermis.
Obsrvese tambin la positividad en los melanocitos dendrticos
de la unin dermoepidrmica.
La langerina (CD207) es un marcador muy especco de

las clulas de Langerhans (ms an que el CD1a), ya que ti
ne
los grnulos de Birbeck, y resulta positivo en la histiocitosis de clulas de Langerhans (g. 27) y en un subgrupo de
sarcomas histiocticos41 .
Marcadores inmunohistoqumicos con

implicacin pronstica
p53 es el anticuerpo que reconoce el eptopo N-terminal de
la protena p53 que es codicada por el gen supresor p53 del
cromosoma 17. Su deteccin inmunohistoqumica se asocia
191
Figura 28 Melanoma con grandes nidos en la unin dermoepidrmica. A) Visin panormica. B) El mismo caso estudiado
inmunohistoqumicamente con protena S-100. C) El mismo caso
estudiado inmunohistoqumicamente con p16. Obsrvese la prdida de expresin de p16 en muchos de los nidos de la unin
dermoepidrmica.
a mutaciones y se utiliza como factor predictivo en diversas

formas de cncer.
El gen pRb/retinoblastoma codica la sntesis de una fosfoprotena nuclear que juega un papel crucial en el control
del ciclo celular, interaccionando con el factor de transcripcin conocido como E2F. Su prdida de expresin se ha
relacionado tambin con el pronstico de algunas neoplasias.
p16 (INK4a) es una protena codicada por el gen supresor
CDKN2 que participa en la regulacin de la fase G1 del ciclo
celular. Las mutaciones en este gen incrementan el riesgo
de desarrollar una variedad de neoplasias, especialmente
melanomas, al perderse su capacidad como gen supresor de
tumores. La expresin de esta protena est estrictamente
regulada en las clulas normales, en las que se expresa
a niveles muy bajos, no llegando a detectarse mediante
inmunohistoqumica. Sin embargo, s se expresa en proliferaciones melanocticas benignas, como el nevo de Spitz.
La prdida de su expresin (g. 28), junto con altos ndices
de proliferacin (como el Ki67) y la expresin aumentada
de p53, se utilizan como marcadores de progresin en el
melanoma.
Bateria inmunohistoqumica utilizada en el

estudio de algunas neoplasias cutneas
Neoplasias melanocticas
Figura 27 Histiocitosis de clulas de Langerhans. A) Visin

panormica. B) Detalle de las caractersticas citolgicas de las
clulas de Langerhans del inltrado. C) El mismo caso estudiado
inmunohistoqumicamente con langerina. D) Detalle de la positividad con langerina de las clulas del inltrado. Obsrvese
tambin la positividad de alguna clula aislada intraepidrmica.
Como ya hemos comentado, uno de los marcadores ms sensibles para las neoplasias melanocticas es la protena S-100.
Sin embargo, su falta de absoluta especicidad nos obliga a
incluir en la batera diagnstica de estas lesiones otros marcadores como Melan-A, HMB45, MiTF-1, Sox-10 y tirosinasa.
Adems, resulta de gran utilidad en el diagnstico diferencial entre proliferaciones benignas y malignas el estudio de
marcadores de proliferacin como el Ki67 y el pHH3. Algunos
de estos marcadores ya han sido comentados previamente y
192
Tabla 2
L. Fuertes et al
Inmunohistoqumica en tumores melanocticos
Marcador
Patrn
Aplicacin
S-100
Nuclear/citoplsmico
HMB45
Citoplsmico
Melan-A
Tirosinasa
Citoplsmico
Citoplsmico
Ki67
Nuclear
Sox-10
Nuclear
MiTF-1
Nuclear
Marcador ms sensible para melanoma y melanoma de clulas fusiformes/melanoma

desmoplsico
Mayor especicidad que S-100 para melanoma. Puede ayudar en el diagnstico entre
melanoma y nevo melanoctico
Sensibilidad y especicidad similar a HMB45, tincin ms difusa e intensa
Gran sensibilidad y especicidad para melanoma, sin embargo la sensibilidad decrece al
aumentar el estadio del tumor y en las metstasis
Marca menos del 5% de clulas en nevos melanocticos, entre el 13-30% en melanoma
(importantes porcentajes tambin en nevo de Spitz)
Ms sensible que la S-100 al marcar melanomas S-100 negativos. til para diferenciar
melanoma desmoplsico de proliferacin de melanocitos en cicatrices
Alta sensibilidad, pero menor especicidad. Muy til en la identicacin de ncleos de
melanocitos en neoplasias melanocticas muy pigmentadas despus de blanquearlas
Fuente: tomado de Prieto et al.45 .
en la tabla 2 se resumen las aplicaciones de los distintos marcadores inmunohistoqumicos en el estudio de las neoplasias
melanocticas.
La tirosinasa es un enzima implicado en el ltimo paso de
la biosntesis de la melanina. Dada su especicidad y su alta
sensibilidad es un marcador aceptable de estirpe melanoctica, junto con la protena S-100, el HMB45 y el Melan-A.
Aunque su sensibilidad en el diagnstico de melanoma se
reduce con la progresin del estadio del tumor y tambin en
las metstasis1 .
Estudios recientes han postulado que la investigacin
de la expresin inmunohistoqumica del CD99 puede ser
til en el diagnstico diferencial entre nevo de Spitz y
melanoma, sin embargo son necesarios estudios adicionales
para conrmar estos hallazgos1 . Mayor utilidad en este
diagnstico diferencial histopatolgico parecen tener los
hallazgos recientemente descritos por Garrido-Ruiz et al.
Estos autores estudiaron marcadores del ciclo celular, de la
apoptosis, de las protenas reparadoras de DNA y de receptores de membrana en 28 nevos de Spitz y 62 melanomas
cutneos primarios en fase de crecimiento vertical. Sus
resultados demostraron una hiperexpresin de ciclina D1 y
p21 en nevo de Spitz comparado con melanoma, una mayor
expresin de Ki67 y topoisomerasa iia (otro marcador de
proliferacin) en las reas profundas de los melanomas en
comparacin con los nevos de Spitz, y una mayor expresin
de survivina nuclear en los melanomas, por lo que estos
5 marcadores parecen ser los ms tiles desde el punto
de vista inmunohistoqumico en el diagnstico diferencial
histopatolgico entre melanoma y nevo de Spitz42 .
El COX-2 es una enzima inducible involucrada en la
produccin de prostaglandinas en varios procesos inamatorios. Se le atribuye un papel importante en la patogenia
de los tumores de diversos rganos, incluidos colon y
recto, estmago, mama, vejiga y pulmn. Tambin aparece
sobreexpresado en tumores malignos cutneos, entre ellos
el carcinoma espinocelular, el carcinoma basocelular, la
enfermedad de Bowen, la queratosis actnica y el melanoma
maligno. Estudios recientes han demostrado una expresin
de este marcador mucho mayor en el melanoma que en
los nevos melanocticos; por lo tanto, COX-2 sera de gran
utilidad, aunque por supuesto no de forma aislada, en el
complejo campo del diagnstico diferencial histopatolgico

entre los tumores melanocticos benignos y malignos43 .
Como ya hemos comentado al hablar de los marcadores
de linfocitos B, el MUM1 es una protena nuclear de 50 kDa
codicada por el gen MUM1 que se identic originalmente
en el mieloma mltiple1 . Sin embargo, se ha comprobado
que el MUM1 es tambin positivo en el melanoma y sus
metstasis, pero no en otras neoplasias malignas. Su expresin es tambin intensa en nevos melanocticos benignos,
incluido el nevus de Spitz, pero no en el melanoma desmoplsico. Resulta ser pues un marcador muy sensible para
algunos tumores melanocticos44 .
El Ki67/ Mib-1 es el marcador ms utilizado para el estudio de la proliferacin prcticamente en todas las neoplasias
y su investigacin es muy til en el diagnstico diferencial
de lesiones melanocticas benignas y malignas. Su expresin
nuclear en proliferaciones melanocticas benignas suele ser
inferior al 5% de las clulas neoplsicas y generalmente se
observa mayor expresin en las clulas de la unin dermoepidrmica. Debe tenerse especial cuidado en no contabilizar
como positivos los ncleos de queratinocitos de la hilera
basal de la epidermis, que normalmente muestran un alto
ndice proliferativo45 . En general, las neoplasias melanocticas malignas muestran positividad para el Ki67 en ms del 5%
de las clulas neoplsicas, y es frecuente observar positividad nuclear en muchas de las clulas de las reas profundas
de la lesin (g. 29).
El pHH3 es probablemente el marcador ms especco
de mitosis. La histona H3 es una protena del ncleo celular. Su fosforilacin es mxima durante la mitosis, mnima
durante la interfase celular e inexistente durante la apoptosis. Esto lo convierte en un marcador muy sensible de
mitosis (g. 30), aunque no es especco de ningn tipo
celular. A veces, para evitar confusin es necesario realizar
un doble inmunomarcaje con un marcador especco de la
estirpe celular estudiada. Estudios recientes han apoyado su
utilidad en el estudio de las proliferaciones melanocticas1 .
Recientemente se ha postulado el estudio de la elastina en el diagnstico diferencial histopatolgico entre nevo
melanoctico y melanoma, ya que la elastina se expresa en
los nidos drmicos de los nevos melanocticos pero no de los
melanomas46 .
193
Figura 29 Melanoma nodular de clulas epitelioides. A) Visin

panormica. B) Detalle de las caractersticas citolgicas de las
clulas neoplsicas mostrando ncleos pleomrcos y amplio
citoplasma eosinlo. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con Ki67. D) Positividad de muchos de los ncleos
de las clulas neoplsicas para Ki67.
Figura 31 Melanoma desmoplsico. A) Visin panormica

mostrando una inltracin difusa de todo el espesor de la dermis salpicada de ndulos linfoides. B) Detalle de la morfologa
fusiforme de las clulas neoplsicas. C) El mismo caso estudiado
inmunohistoqumicamente con p75. D) Positividad de las clulas
neoplsicas con el p75.
A veces se plantea el diagnstico diferencial histopatolgico entre una proliferacin melanoctica en la cicatriz de
extirpacin previa de un melanoma, la existencia de melanoma residual en la cicatriz y un melanoma desmoplsico.
Los melanocitos de todas estas lesiones expresan la protena
S-100. Sin embargo, la presencia de clulas tumorales positivas para HMB-45, MiTF o Melan-A debe orientarnos hacia
el diagnstico de melanoma residual. El problema es que
estos ltimos marcadores son habitualmente negativos en el
melanoma desmoplsico. Ya hemos se
nalado la utilidad del
estudio de la protena S-100 y del Sox-10 en el melanoma
desmoplsico. Tambin el estudio del receptor del factor de
crecimiento nervioso (NGFR/p75) demuestra positividad en
la mayora de los melanomas desmoplsicos y neurotrpicos (g. 31), de forma ms intensa incluso que la protena
S-10015,45 .
Aproximadamente el 50% de las metstasis de melanoma

que son negativas con protena S-100, resultan ser MiTF1
y/o Sox-10 positivas, por lo que su uso combinado puede ser
til en algunos casos. Un estudio reciente tambin preconiza
en estos casos la investigacin del marcador KBA.62, que al
parecer se expresa en la mayora de los melanomas desmoplsicos y fusocelulares y hasta en el 91% de las metstasis
de melanoma47 .
Como ya hemos se
nalado anteriormente, a veces el diagnstico diferencial histopatolgico en una piel con da
no
actnico entre una queratosis actnica pigmentada y un
melanoma maligno in situ puede resultar muy difcil. El
Melan-A ti
ne tanto los melanocitos dendrticos como algunos
queratinocitos basales pigmentados, por lo que la interpretacin de este marcador en este contexto debe llevarse
a cabo con precaucin. En general, en el melanoma se
observa un patrn de melanocitos en nidos conuentes
o formando una cenefa continua a lo largo de la unin
dermo-epidrmica, mientras que en la piel con da
no actnico
crnico o en la queratosis actnica pigmentada se observan
melanocitos atpicos aislados y salpicados a lo largo de la
hilera basal de la epidermis y en capas altas de la epidermis. De todas formas, es mejor no utilizar Melan-A en este
contexto y las tinciones con protena S-100, HMB-45 y Sox-10
son ms tiles y ms fciles de interpretar, ya que marcan
los melanocitos dendrticos del verdadero melanoma in situ,
pero no los queratinocitos atpicos pigmentados de la queratosis actnica pigmentada45,48 .
Neoplasias de clulas fusiformes
Figura 30 Matricoma melanoctico. A) Visin panormica.

B) Detalle de las clulas matriciales, algunas de ellas en mitosis. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con
pHH3. D) Numerosas imgenes de mitosis positivas con pHH3.
En neoplasias cutneas indiferenciadas, a menudo localizadas en la cara de pacientes ancianos con un importante da
no
actnico crnico, resulta muy difcil el diagnstico diferencial histopatolgico entre las distintas neoplasias cutneas
de clulas fusiformes basndose nicamente en el estudio
histopatolgico convencional. En la mayor parte de los casos
194
Tabla 3
L. Fuertes et al
Diagnstico diferencial inmunohistoqumico entre las neoplasias cutneas de clulas fusiformes
Marcador
Melanoma
Fibroxantoma
atpico
Carcinoma espinocelular
sarcomatoide
Leiomiosarcoma
S-100
CK903
P63
CD10
Desmina
+
+
Desconocido
+
Fuente: tomado de Hoang et al.15 .
el diagnstico denitivo solo puede establecerse mediante

el perl inmunohistoqumico de la neoplasia en cuestin
(tabla 3).
El carcinoma espinocelular de clulas fusiformes o sarcomatoide es un carcinoma espinocelular mal diferenciado,
que habitualmente expresa las CKs 903, 34E12, 5/6 y
MNF116. Sin embargo, este tipo de carcinoma tambin
expresa vimentina, lo que unido a su morfologa fusiforme
puede llevar a un diagnstico errneo de sarcoma supercial. El p63 ha demostrado ser un marcador til en el
diagnstico diferencial entre esta variante de carcinoma
espinocelular, el FXA y el leiomiosarcoma cutneo, ya que
es positivo en la mayora de los carcinomas espinocelulares
sarcomatoides, pero solo se expresa en el 20% de los FXA y
en el 50% de los leiomiosarcomas15 .
En general, el diagnstico de FXA se establece por exclusin, despus de descartar la posibilidad de un carcinoma
espinocelular mal diferenciado (por la negatividad de las
CKs), un melanoma de clulas fusiformes (por la negatividad de la protena S-100 y el Sox-10) y de un leiomiosarcoma
cutneo (por la negatividad de la actina y la desmina). La
mayora de las lesiones de FXA expresan marcadores histiocticos, como el CD68. Tambin el CD99 ha demostrado
su utilidad, ya que segn algunos estudios se expresa hasta
en un 73% de los FXA, mientras que solo se observa en un
10% de los melanomas desmoplsicos y no marca los carcinomas espinocelulares de clulas fusiformes49 . El CD10 es
positivo de forma intensa y difusa en la mayora de las clulas neoplsicas del FXA (g. 15). Sin embargo, este marcador
debe interpretarse con precaucin cuando se estudian neoplasias cutneas de clulas fusiformes, ya que tambin se
ha descrito positividad en el melanoma, el dermatobrosarcoma protuberans y el carcinoma espinocelular18 . La actina
de msculo liso es positiva en el 45% de los FXA, mientras
que la desmina es casi siempre negativa15 .
En el diagnstico diferencial entre dermatobroma y
dermatobrosarcoma protuberans, el CD34 y el factor xiiia
son los marcadores ms utilizados. El factor xiiia marca la
mayora de los dermatobromas, pero no las lesiones de
dermatobrosarcoma protuberans, mientras que el CD34 se
expresa en la mayora de las clulas proliferantes del dermatobrosarcomas protuberans, y es negativo en las del
dermatobroma. Sin embargo, no hay que olvidar que el
poder discriminatorio de estos 2 anticuerpos no es absoluto,
ya que se ha observado tambin tincin focal para el CD34
en la periferia de algunos dermatobromas, especialmente
en lesiones profundas y densamente celulares. Tambin se
han descrito ejemplos de dermatobrosarcoma protuberans
negativos para el CD3415 .
El bromixoma acral supercial es una lesin constituida

por clulas fusiformes que focalmente pueden adoptar una
disposicin estoriforme y plantear el diagnstico diferencial
histopatolgico con el dermatobrosarcoma protuberans.
Las clulas neoplsicas de ambas proliferaciones expresan
CD34, pero la apolipoprotena D (ApoD) se expresa exclusivamente en las clulas del dermatobrosarcoma protuberans,
mientras que el EMA y el CD99 suelen ser positivos en el
bromixoma acral supercial y negativos en el dermatobrosarcoma protuberans.
El broma celular digital es otra neoplasia benigna constituida por clulas fusiformes monomorfas dispuestas en un
patrn estoriforme, inmersas en un estroma con abundante
colgeno, y que son positivas para el CD34, por lo que la
imagen histopatolgica recuerda a la de un dermatobrosarcoma protuberans. Sin embargo, con una biopsia adecuada
que incluya los mrgenes de la tumoracin, el diagnstico
diferencial histopatolgico con el dermatobrosarcoma protuberans se realiza fcilmente ya que el broma celular
digital es una lesin supercial y bien delimitada que asienta
en la dermis reticular, pero no se extiende al tejido celular
subcutneo. Desde el punto de vista inmunohistoqumico,
las clulas fusiformes del broma celular digital, adems de
la intensa positividad para el CD34, muestran grados variables de positividad para el factor xiiia, mientras que el EMA
y el CD99 suelen ser negativos50 .
Neoplasias sebceas
Como hemos se
nalado anteriormente, el EMA marca en la
piel normal la glndula sebcea, tanto en su ducto excretor como en los sebocitos de los lbulos sebceos, ti
nendo
las microvacuolas lipdicas del citoplasma de estos ltimos.
Lo mismo sucede en las neoplasias con diferenciacin sebcea. Sin embargo, la positividad del EMA no se restringe a
las neoplasias sebceas, observndose tambin en el carcinoma espinocelular y en otras neoplasias anexiales. Por eso,
a veces para poder establecer la diferenciacin sebcea de
una neoplasia son necesarios otros marcadores.
La adipolina es un anticuerpo monoclonal que resulta
muy til en la identicacin de lpidos intracitoplasmticos,
como los que se encuentran en los sebocitos. Resulta de
especial utilidad en la identicacin de carcinomas sebceos mal diferenciados, y en casos difciles con peque
nas
biopsias de los carcinomas sebceos perioculares. La observacin del patrn de tincin es esencial para este marcador,
ya que la tincin especca de las neoplasias sebceas se
observa en la membrana que delimita las vacuolas lipdicas
Figura 32 Sebaceoma. A) Visin panormica. B) Sebocitos

en distintos estadios de maduracin. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con adipolina. D) Detalle de
la positividad de las vacuolas lipdicas de los sebocitos para la
adipolina.
no (g. 32).
intracitoplsmicas mltiples de peque
no tama
Sin embargo, es posible observar patrones de tincin dbiles
y focales y de morfologa granular en otras clulas normales
y en algunas neoplasias no sebceas de clulas claras. Este
marcador tambin se expresa en los histiocitos espumosos
de las lesiones xantomatosas y en las clulas epiteliales de
las metstasis cutneas del carcinoma renal que, adems
de glucgeno, contienen mltiples vacuolas lipdicas en su
citoplasma. Sin embargo, los adipocitos y sus tumores son
adipolina negativos, ya que este anticuerpo no marca la
membrana de la nica y gran vacuola lipdica que ocupa
la totalidad del citoplasma de las clulas adiposas51 .
Los adenomas sebceos, los sebaceomas y los carcinomas
sebceos son neoplasias infrecuentes, pero su diagnstico
especco es importante porque a veces constituyen marcadores cutneos del sndrome de Muir-Torre (SMT). Este
sndrome es el resultado de una mutacin germinal en uno
o ms de los genes reparadores del DNA (MMR mismatch
repair) MSH-2, MLH-1, MSH-6 y PMS2, que pueden estudiarse
inmunohistoqumicamente en material jado en formol e
incluido en parana. Se ha calculado que el estudio combinado de estas protenas posee un valor predictivo positivo
del 55% para el diagnstico del SMT en una neoplasia sebcea que muestre prdida de MSH-2 (g. 33) y MSH-6, y un
valor predictivo positivo del 100% si la prdida es de MLH-1
y MSH-6 o bien de los 3 marcadores a la vez52---54 .
Neoplasias epidrmicas y anexiales

En la literatura, la mayora de los autores que han escrito
sobre neoplasias anexiales cutneas ecrinas y apocrinas
a
naden, de manera casi automtica, el calicativo de
ecrino a cualquier neoplasia anexial. Trminos como
poroma ecrino, espiradenoma ecrino o carcinoma ecrino
siringoide constituyen buenos ejemplos de esta circunstancia. Sin embargo, hasta la fecha nadie ha denido con rigor
y exactitud cules son los criterios histopatolgicos que
debe mostrar una determinada neoplasia para poder armar
195
Figura 33 Sebaceoma qustico en un paciente con sndrome

de Muir-Torre. A) Visin panormica. B) Detalle de un grupo de
sebocitos en distintos estadios de maduracin. C) El mismo caso
estudiado imunohistoqumicamente para MSH2. Los ncleos de
los queratinocitos epidrmicos expresan MSH2, como control
interno positivo. D) A gran aumento se observa como los ncleos
de las clulas neoplsicas del este sebaceoma no expresan
MSH2.
su diferenciacin ecrina. Desde un punto de vista terico,

podremos decir que una neoplasia muestra diferenciacin
ecrina cuando la neoplasia en cuestin reproduzca, con
mayor o menor xito dependiendo de su grado de diferenciacin, alguna de las estructuras de la glndula ecrina normal.
Sin embargo, quiz con la excepcin del tumor mixto ecrino,
no se ha descrito ninguna neoplasia que reproduzca la porcin secretora de las glndulas ecrinas, es decir, que est
constituida por estructuras glandulares tapizadas por una
sola hilera de clulas epiteliales columnares en la que alternan clulas claras y clulas oscuras y una hilera perifrica
discontinua de clulas mioepiteliales. Pero el mayor problema lo plantean las neoplasias ductales, que son, con
mucho, la gran mayora de las neoplasias con diferenciacin ecrina o apocrina. En el momento actual no podemos
saber si una neoplasia ductal es ecrina o apocrina sencillamente porque, hasta la fecha, el ducto ecrino y el apocrino
son indistinguibles uno de otro desde el punto de vista histolgico, inmunohistoqumico y ultraestructural. nicamente
en glndulas ecrinas y apocrinas normales, si observamos
que un conducto excretor desemboca libre en la epidermis podemos armar que ese conducto es ecrino, o si por
el contrario el conducto desemboca en el infundbulo de
un folculo piloso podemos armar con seguridad que ese
conducto es apocrino. Pero, en la mayora de las neoplasias
ductales, tanto benignas como malignas, solo podemos armar que se trata de neoplasias ductales, y una calicacin
adicional como ecrina o apocrina basada en las caractersticas histopatolgicas de esos ductos es pura imaginacin.
La inmunohistoqumica prometa resolver este problema y
diversos autores han propuesto diferentes marcadores inmunohistoqumicos para distinguir entre diferenciacin ductal
ecrina y diferenciacin ductal apocrina. Sin embargo, en la
prctica ninguno de estos marcadores consigue diferenciar
de manera constante y repetible el ducto ecrino del apocrino en glndulas ecrinas y apocrinas normales, por lo que
196
L. Fuertes et al
Tabla 4 Marcadores inmunohistoqumicos ms frecuentemente utilizados en neoplasias anexiales para investigar su

diferenciacin
Marcador
Patrn
Aplicacin
CEA
Citoplsmico
GCDFP15
EMA
Citoplsmico
Citoplsmico
CK7
AE1/AE3
Calretinina
Citoplsmico
Citoplsmico
Citoplasmtico
CD34
Citoplasmtico
Adipolina
Ber-EP4
Citoplasmtico,
microvacuolado
Citoplsmico
Marcador de diferenciacin glandular, puede ayudar en el diagnstico de la enfermedad de

Paget extramamaria
Marcador de diferenciacin apocrina, aunque tambin marca las unidades ecrinas
Marcador de neoplasias ductales ecrinas malignas y en ocasiones apocrinas, adems de la
mayora de las sebceas
Sensible y especco para la enfermedad de Paget mamaria y extramamaria
Pan-citoqueratina presente en neoplasias glandulares
Marcador de la capa interna de la vaina radicular externa del folculo, del ducto sebceo y
de la porcin secretora ecrina. Se expresa en proliferaciones con diferenciacin tricolmica,
sebcea ductal y ecrina secretora
Diferenciacin hacia la vaina radicular externa del folculo piloso (diferenciacin
tricolmica). Marca tambin los brocitos perianexiales de la dermis
Marcador de diferenciacin sebcea
Bcl-2
Citoplsmico
Positivo en epitelioma basocelular, negativo en carcinoma espinocelular y tricoblastoma.

Marca tambin neoplasias sebceas
Marca la capa basal de la epidermis y puede ayudar en el diagnstico diferencial entre
epitelioma basocelular y tricoepitelioma
Fuente: tomado de Wasserman et al.1 .
su aplicacin en el estudio de la diferenciacin en las neoplasias ductales sigue siendo controvertida. En la tabla 4
se resumen los marcadores inmunohistoqumicos ms frecuente utilizados en la investigacin de la diferenciacin de
las neoplasias anexiales cutneas.
Algunos diagnsticos diferenciales histopatolgicos
merecen un comentario especco. A veces neoplasias constituidas por cordones epiteliales basaloides inmersos en un
estroma desmoplsico plantean el diagnstico diferencial
entre carcinoma basocelular morfeiforme, tricoepitelioma
desmoplsico, carcinoma espinocelular trabecular indiferenciado, carcinoma anexial microqustico y carcinoma
siringoide. La mayora de los carcinomas basocelulares
muestran positividad para el CD10 en sus clulas neoplsicas, pero el carcinoma basocelular morfeiforme solo
muestra una dbil inmunotincin para el CD10 en las clulas
del estroma tumoral. Adems, los brocitos del estroma del
tricoepitelioma desmoplsico tambin expresan CD1055 . En
estos casos puede ser til el estudio inmunohistoqumico
del BerEp4, que marca el epitelio neoplsico de casi todas
las variantes histopatolgicas del carcinoma basocelular
(g. 34), pero no el del tricoblastoma o el del carcinoma
espinocelular56---59 . Las tinciones para CEA y EMA nos permitirn detectar peque
nas formaciones ductales del carcinoma
anexial microqustico o del carcinoma siringoide.
La distincin histopatolgica entre un carcinoma anexial primario y una metstasis cutnea de adenocarcinoma
visceral es tambin un problema frecuente. En este sentido, se ha propuesto el estudio de la CK5/6, el p63 y
la podoplanina como los marcadores inmunohistoqumicos
que se expresan preferentemente en carcinomas primarios, mientras que suelen ser negativos en las metstasis
de adenocarcinomas viscerales60 . Sin embargo, la capacidad discriminatoria de estos marcadores no es absoluta, ya
que estudios recientes han demostrado que puede existir
una expresin relativamente frecuente de p63 en metstasis
cutneas de adenocarcinoma y hasta un 5% de los casos

muestran expresin focal de podoplanina61,62 . El GCDFP-15
tiene una sensibilidad y especicidad del 99% para metstasis de adenocarcinoma de mama, pero se expresa tambin
en carcinomas ecrinos y apocrinos cutneos63 .
Estudio inmunohistoqumico de metstasis

cutneas
En la tabla 5 se enumeran las caractersticas inmunohistoqumicas de la mayora de las metstasis cutneas de
neoplasias viscerales malignas64 .
Figura 34 Carcinoma basocelular morfeiforme. A) Visin

panormica. B) Detalle de la morfologa fusiforme de las clulas
neoplsicas. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con BerEp4. D) Detalle de la positividad para BerEp4 de
las clulas neoplsicas.
Marcadores inmunohistoqumicos utilizados en la investigacin del origen en metstasis cutneas de tumores malignos internos
Origen
Mama
Histopatologa
Carcinoma ductal
Carcinoma lobulillar
Marcadores inmunohistoqumicos
Positivos
Negativos
CK7, receptores de estrgenos, receptores de progesterona, GCDFP-15, CEA,

c-erbB-2, mamaglobina, E-cadherina
CK7, receptores de estrgenos, receptores de progesterona, GCDFP-15, CEA,
EMA, mamaglobina
CD31, podoplanina
CD31
CK20, CK5/6
Hgado
Carcinoma inamatorio
Carcinoma
telangiectsico
Enfermedad de Paget
mamaria
Carcinoma escamoso
Adenocarcinoma
Carcinoma de clulas
peque
nas
Mesotelioma
Adenocarcinoma
Carcinoma escamoso
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma
Carcinoma escamoso/adenocarcinoma
Carcinoma hepatocelular
Sistema biliar
Pncreas
Ri
nn
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma
Carcinoma renal
Vejiga y uretra
Prstata
Carcinoma de epitelio
transicional
Adenocarcinoma
Testculo
Ovario
Coriocarcinoma
Carcinoma
Antgeno prosttico especco (PSA), fosfatasa cida, AMACR

(P504S/Alpha-methylacyl-CoA racemase), ERG
Beta-HCG
CA125, CK7, PAX8
Cuello uterino
y vagina
Carcinoma
CK7, EMA+/-
Pulmn
Colorrectal
Intestino delgado
Estmago
Esfago
S-100, E-cadherina, podoplanina, p63
Podoplanina
MUC1, CK7
MUC2, MUC5AC, CK20
CK5/6
CK7, TTF-1, Ber-EP4, CEA, surfactante de apoprotena A
TTF-1, CAM 5.2, CK8/18, Ber-EP4,ENS
CK7, CK20, TTF-1, CEA

CK5/6, CK20
CK7, CK20, CD99
CK5/6, calretinina, vimentina

CK20, CEA, CDX2
CK20, EMA, AE1/AE3
CEA, EMA
CK20, CEA, EMA, CDX2, HIK1083
CK5/6, Ber-EP4
CEA, TTF-1, S-100, CD31

CK7
CK7
Alfa-fetoprotena, CEA policlonal, Hep Par-1, arginasa-1
CKs, EMA
Monoclonal, CEA
CDX2
CK20
Inhibina, Melan-A TTF-1, CK7, CK20
CK7, CK20
CA19,9, CK7, CK8, CK18, CK19
AE1/AE3, MNF116, CD31, RCC-Ma (> 2/3), vimentina CD10, EMA, S-100,
adipolina, PAX8
CK7, CK19, CK20, CK14 (50%), trombomodulina, uroplaquina iii, CD10
Tabla 5
CK7+/CK7, CK20
CK7, CK20, trombomodulina
CK20 (excepto algunos carcinomas

mucinosos)
CK20, CEA
197
198
Tabla 5 (Continuacin)
Origen
Endometrio
Tiroides
Tumor carcinoide
Histopatologa
Carcinoma
Papilar
Folicular
Anaplsico
Medular
Carcinoma
enterocromoan
Neuroblastoma
Sarcomas de partes
blandas
Leiomosarcoma
Rabdomiosarcoma
Angiosarcoma
Glndulas salivares
Laringe y trquea
Nasofaringe
Glioblastoma
Meduloblastoma
Meningioma
Glndula suprarrenal
Condrosarcoma
Sarcoma de Swing
Osteosarcoma
Carcinoma
adenoide-qustico
Carcinoma
mucoepidermoide
Carcinoma
Carcinoma
Carcinoma
Positivos
Negativos
CK7, PAX8
Tiroglobulina, TTF-1, PAX8 (50%)
Tiroglobulina, TTF-1, PAX8 (50%)
Tiroglobulina
Calcitonina
Enolasa neuronal especca (ENS), cromogranina, sinaptosina, CDX2 (origen
intestinal), TTF-1 (origen pulmonar)
ENS, cromogranina, sinaptosina, periferina, alfa-internexina, protena
asociada a microtbulos 1B (MAP-1B)
Actina de msculo liso (SMA), desmina
CK20, p63, podoplanina
Desmina, SMA, MYOD1, vimentina, miogenina, antgeno comn leucocitario

(CD45)
CD31, ERG, podoplanina, amplicacin de c-Myc
En variantes epitelioides: CKs y EMA
CD99, vimentina, S-100 (focal), podoplanina, YKL-40, SMA, desmina, CAM5.2
Vimentina, ENS, CD99, LEU7/CD57, FLI-1
Ezrina, SMA, C-erbB-2 (50%)
CKs, CEA, S-100, CD117/cKit, SMA, vimentina (en el componente mioepitelial)
Tiroglobulina, PAX8
CK5/6, CK7, CK20, p63
CD99, desmina, miogenina
AE1/AE3, SMA, CD117

Podoplanina
CK5/6, EMA, CEA

AE1/AE3, p53
RNA del VEB
GFAP, EGFR (), vimentina, YKL-40
Sinaptosina, ENS
Vimentina, EMA, S-100, receptores de progesterona, CKs, CEA
ENS, inhibina, sinaptosina (focal), A103, cromogranina, calretinina
Neurolamentos, HMB45, Melan-A,

CKs
Neurolamentos
Melan-A, CD10
L. Fuertes et al
Fuente: tomado de Alcaraz et al.64 .
Marcadores inmunohistoqumicos
Comentaremos brevemente los marcadores ms tiles
en dermatopatologia. El TTF-1 marca aproximadamente
2 tercios de los carcinomas de pulmn y sus metstasis.
La combinacin de receptores de estrgenos y GCDFP-15
resulta muy til en el diagnstico del cncer de mama. CDX2 es un marcador intranuclear expresado en la mayora de
carcinomas colorrectales, aunque tambin marca un nmero
limitado de otros adenocarcinomas como el carcinoma gstrico, biliopancretico y carcinoma mucinoso de ovario. El
antgeno prosttico especco (PSA) se utiliza para conrmar el origen prosttico de las metstasis cutneas, aunque
tambin es positivo en otros tumores, como el melanoma
metasttico. La CK7 y CK20 se utilizan en el diagnstico de
la enfermedad de Paget extramamaria primaria y secundaria (metstasis epidermotropas en piel anal o genital). El
Pax8 es un factor de transcripcin que intervine en la maduracin embriolgica de estructuras del sistema Mlleriano
y muestra una expresin intensa en metstasis cutneas
de carcinoma de ovario no mucinoso, carcinoma endometrial y carcinoma renal. Sin embargo, resulta negativo en
metstasis de carcinoma de mama, pulmn, tracto biliar,
colon y prstata. Tampoco se expresa en adenocarcinomas
anexiales cutneos primarios y sus metstasis en piel65 . La
arginasa 1 es una enzima caracterstica del tejido heptico
que cataboliza la hidrlisis de arginina a ornitina y urea.
Se expresa en tejido heptico normal y en tumores benignos y malignos de hepatocitos, pero resulta negativa en
muchos otros tumores, incluyendo carcinoma renal, tumores
neuroendocrinos, melanoma, carcinomas gstricos y carcinomas suprarrenales66 . El HER2/neu, conocido tambin
como erbB2 es un oncogn localizado en el cromosoma 17
que se expresa en aproximadamente 25-30% de los casos de
cncer de mama, en otros adenocarcinomas y en carcinomas de clulas transicionales. La expresin de este oncogn
en el cncer de mama est asociada a la progresin y evolucin desfavorable del mismo. Las pacientes con cncer
de mama con amplicacin de Her2/neu tienen una gran
probabilidad de resistencia al tratamiento con tamoxifeno
(hormonoterapia). Sin embargo, responden mejor al tratamiento combinado de quimioterapia con trastuzumab, un
anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige contra el
dominio extracelular del receptor Her2/neu. En dermatopatologa resulta de utilidad en el diagnstico diferencial
de metstasis cutneas y como marcador diferenciador de
Tabla 6
199
enfermedad de Paget de melanoma in situ con clulas
pagetoides67 .
Las claudinas son protenas integrales de membrana que
intervienen en la formacin de uniones celulares estrechas,
y son un componente variable y especco de cada tejido. La
claudina-1 es positiva en clulas epiteliales y perineurales;
muchos de los tumores que se incluyen en el diagnstico
diferencial del perineuroma (como el dematobrosarcoma
protuberans, sarcoma bromixoide de bajo grado y bromatosis) son claudina-1 negativos68 . La claudina-3 es positiva
en epitelio pulmonar y heptico, la claudina-5 en clulas
endoteliales, y la claudina-18 en las clulas neoplsicas del
adenocarcinoma de pncreas, pero no en el epitelio pancretico normal69 .
La E-cadherina es una glicoprotena transmembrana de
120 kDa implicada en la adhesin celular de los epitelios.
La prdida de la expresin de esta molcula est asociada
con la progresin de varios carcinomas70,71 . Su expresin
en el melanoma es mayor en la lesin primaria que en las
metstasis72 . En patologa mamaria, la prdida completa de
expresin de E-cadherina, que ocurre tanto en carcinomas
lobulillares in situ como invasivos, permite distinguirlos del
carcinoma ductal, que conserva intacta la expresin de esta
glicoprotena. Se ha descrito tambin su utilidad en el panel
de diagnstico diferencial entre mesotelioma epitelioide y
adenocarcinoma pulmonar73 .
Neoplasias nerviosas y neuroendocrinas

Algunas neoplasias cutneas con diferenciacin neural o
neuroendocrina merecen un breve comentario. En la tabla 6
se resumen los marcadores inmunohistoqumicos ms frecuentemente utilizados en el estudio histopatolgico de
estas neoplasias.
Clsicamente, se ha observado que los neurobromas
contienen axones que se ti
nen con neurolamentos, mientras que las clulas de Schwann expresan protena S-100,
CD57 (Leu-7) y la protena bsica de mielina y los broblastos
muestran reactividad con el factor xiiia. Los neurobromas expresan tambin varios factores de crecimiento y
sus receptores, como la molcula de adhesin de clulas
neurales CD56 o factores de crecimiento endotelial. Las
clulas neoplsicas de los schwannomas expresan vimentina,
Marcadores inmunohistoqumicos de neoplasias cutneas neurales y neuroendocrinas
Marcador inmunohistoqumico
Patrn
Aplicaciones
Protena S-100
Nuclear/citoplsmico
Enolasa neuronal especca

EMA
PGP9.5
Protena cida gliobrilar (GFAP)
CK20
Neurolamentos
Cromogranina
Sinaptosina
TTF-1
Citoplsmico
Citoplasmtico
Citoplasmtico
Citoplasmtico
Perinuclear
Perinuclear
Citoplsmico
Citoplsmico
Nuclear
Gliomas, tumores neuroectodrmicos primitivos, schwannoma,

neurobroma, tumores neurales y condroides
Clulas neuroendocrinas, clulas del tumor de Merkel
Clulas perineurales
Pan-neuronal
Clulas de Schwann
Clulas del tumor de Merkel
Axones, clulas neuroendocrinas, clulas del tumor de Merkel
Negativo en las clulas del tumor de Merkel
Fuente: tomado de Wasserman et al.1 .
200
L. Fuertes et al
Figura 35 Tumor de clulas granulares. A) Visin panormica.

B) Detalle de las clulas neoplsicas mostrando un citoplasma
granular. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente
con calretinina. D) Detalle de la positividad para calretinina en
las clulas neoplsicas.
Figura 36 Perineuroma de mucosa oral. A) Visin panormica.

B) Detalle de las clulas neoplsicas dispuestas en remolinos
concntricos. C) El mismo caso estudiado inmunohistoqumicamente con EMA. D) Detalle de la positividad del EMA en las
clulas neoplsicas.
protena S-100 y protena bsica de mielina, pero no neurolamentos ni factor xiiia. Recientemente se ha descrito una
intensa positividad de las clulas de Schwann y de los schwannomas con el anticuerpo Sox-10, que desgraciadamente
tampoco es absolutamente especco, ya que tambin ti
ne
los melanocitos y tumores melanocticos benignos y malignos. Un escaso nmero de clulas de los schwannomas
expresan la protena cida gliobrilar. La capsula perifrica
que rodea la lesin est constituida por clulas perineurales que expresan EMA. Sin embargo, recientemente se ha
demostrado que ms del 50% de los schwannomas convencionales contienen axones positivos para neurolamentos,
en una proporcin variable de unos casos a otros, por lo
que actualmente se aconseja que el diagnstico diferencial entre neurobroma y schwannoma en casos dudosos no
se base nicamente en el estudio inmunohistoqumico de
neurolamentos74 . Los schwannomas muestran una intensa
positividad para calretinina y podoplanina, mientras que los
neurobromas solo muestran una positividad dbil y focal
para estos marcadores. De todas formas, en los ltimos
a
nos se han descrito varios ejemplos de neoplasias hbridas
entre neurobroma y schwannoma75,76 y entre neurobroma
y perineuroma77 , por lo que la separacin entre los distintos
tumores de las vainas de nervios perifricos no parece ser
tan ntida como se haba considerado clsicamente.
Las clulas neoplsicas de los tumores de clulas granulares expresan protena S-100, enolasa neuronal especca,
PGP 9.5, NKI/C3, CD68, receptor del factor de crecimiento
neural 5 (NGFR-5), calretinina (g. 35), Glut-115 , MiTF-1 y
alfa-inhibina.
Las clulas neoplsicas del perineuroma de tejidos blandos tambin expresan vimentina, EMA (g. 36), claudina-168 ,
y CD1055 , mientras que en la variante desmoplsica la
mayora de las clulas expresan, adems del EMA, GLUT-1,
claudina-1, colgeno tipo iv, CD99, actina muscular especca, actina alfa de msculo liso y citoqueratinas en menor
proporcin62 . Caractersticamente las clulas neoplsicas
resultan negativas para la protena S-100, el CD57 (Leu-7), la
protena cida gliobrilar, los neurolamentos, la desmina,

la enolasa neuronal especca y la cromogranina.
Existen 2 variantes histopatolgicas de mixoma de la
vaina nerviosa o neurotecoma, la variante clsica o mixoide
y el denominado neurotecoma celular. Ambas neoplasias
muestran un perl inmunohistoqumico diferente. En el
neurotecoma mixoide todos los hallazgos inmunohistoqumicos apoyan una diferenciacin neural y concretamente
schwanniana de las clulas que componen la lesin, ya
que la mayora expresan protena S-100, CD57 (Leu-7),
enolasa neuronal especca y protena cida gliobrilar,
y estn rodeadas individualmente por colgeno tipo iv.
Algunos broblastos del interior de los lbulos tumorales
expresan CD34 y factor xiiia, y en su periferia se suelen observar algunas clulas positivas para el antgeno de
membrana epitelial (EMA), que corresponden a clulas perineurales. Las clulas tumorales del neurotecoma mixoide
no expresan citoqueratinas, HMB45, actina-alfa de msculo
liso, desmina, antgeno carcinoembrionario, CD68, CD31,
sinaptosina ni cromogranina. En contraste, las clulas que
componen el neurotecoma celular no expresan protena S100, protena cida gliobrilar, CD57 (Leu-7) ni antgeno
de membrana epitelial, que son los marcadores mayoritariamente considerados como indicativos de diferenciacin
neural, por lo que la histognesis de esta variante celular
permanece desconocida. Los nicos marcadores habitualmente positivos en las clulas del neurotecoma celular
son el NK1C3 (inicialmente considerado como especco de
melanocitos, y que hoy sabemos se expresa en todas las
clulas con abundantes lisosomas), el PGP 9,5 (marcador
pan-neuronal), y la protena S-100A6. La expresin de estos
2 ltimos marcadores es el nico argumento inmunohistoqumico en favor de una diferenciacin neural del neurotecoma
celular. Algunas clulas del neurotecoma celular tambin
expresan enolasa neuronal especca y el MITF-1, pero
estos resultados varan de unos casos a otros. En resumen,
mientras que los hallazgos inmunohistoqumicos apoyan la
idea de que el neurotecoma mixoide est mayoritariamente constituido por clulas de Schwann, se desconoce la
verdadera naturaleza de las clulas neoplsicas del neurotecoma celular78---85 .
Finalmente, ya hemos se
nalado anteriormente el perl
inmunohistoqumico del tumor de Merkel. Conviene recordar aqu que las lesiones cutneas primarias de este tumor
resultan negativas para el TTF-1, lo que permite diferenciarlas de una metstasis cutnea de un carcinoma microctico
de pulmn, que puede mostrar una histopatologa muy similar. Estudios recientes han postulado tambin la utilidad del
estudio del MASH1, un gen crucial en el desarrollo embriolgico de clulas del cerebro y del sistema neuroendocrino,
en el diagnstico diferencial entre las metstasis cutneas
del carcinoma microctico de pulmn y el tumor de Merkel,
sobre todo en los raros casos de tumor de Merkel positivos para el TTF-1. El tumor de Merkel primario cutneo
no expresa MASH1, mientras que la mayora de los carcinomas microcticos pulmonares resultan positivos con este
marcador86 .
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Condencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
pacientes.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.
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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03/06/2016.

Actas Dermosiliogr. 2013;104(3):181---203

Inmunohistoqumica en dermatopatologa: revisin de los

Servicio de Dermatologa, Fundacin Jimnez Daz, Universidad Autnoma, Madrid, Espa

Recibido el 28 de enero de 2012; aceptado el 2 de febrero de 2012

Immunohistochemistry in Dermatopathology: A Review of the Most Commonly Used

Autor para correspondencia.

Anticuerpos utilizados en la identicacin

las clulas de la vaina radicular externa del folculo piloso y

muy til para su diagnstico y el diagnstico diferencial

Figura 4 Sndrome de prpura en guantes y calcetines.

otras espiroquetas adems del T. pallidum, por lo que puede

Figura 6 Ectima gangrenoso. A) Visin panormica. B) A gran

equivale a una tincin que sumase en una sola los resultados

Figura 8 Inltracin cutnea por leucemia linftica crnica

de CD45 de mayor importancia son CD45RO y CD45RA. La

El Bcl2 es una protena inhibidora de la apoptosis. El

Figura 11 Linfoma cutneo primario de clulas B folicular. A)

El CD38 (g. 13) y el CD138 (Syndecan-1) (g. 14) son

celular. Se ha observado expresin de CD10 en una gran

Figura 15 Fibroxantoma atpico. A) Visin panormica.

(con rangos de positividad que van del 0-13% de las muestras

Figura 16 Linfoma B primario cutneo de la zona marginal

por linfocitos maduros CD4+, por tanto su diagnstico

Figura 18 Linfoma T subcutneo de tipo panicultico.

El CD43 es un anticuerpo dirigido frente a sialoforina que

Figura 19 El mismo caso ilustrado en la gura 8 de inltracin

Figura 20 Linfoma NK de tipo nasal. A) Visin panormica

El CD25 es un marcador del receptor de la IL-2 y se

Figura 22 Neoplasia blstica de clulas dendrticas

granulocitos, que muestran un inmunofenotipo muy similar

Figura 24 Xantogranuloma juvenil. A) Visin panormica.

Figura 26 Urticaria pigmentosa. A) Visin panormica.

La langerina (CD207) es un marcador muy especco de

Marcadores inmunohistoqumicos con

a mutaciones y se utiliza como factor predictivo en diversas

Bateria inmunohistoqumica utilizada en el

Figura 27 Histiocitosis de clulas de Langerhans. A) Visin

Marcador ms sensible para melanoma y melanoma de clulas fusiformes/melanoma

Fuente: tomado de Prieto et al.45 .

complejo campo del diagnstico diferencial histopatolgico

Figura 29 Melanoma nodular de clulas epitelioides. A) Visin

Figura 31 Melanoma desmoplsico. A) Visin panormica

Aproximadamente el 50% de las metstasis de melanoma

Neoplasias de clulas fusiformes

Figura 30 Matricoma melanoctico. A) Visin panormica.

Fuente: tomado de Hoang et al.15 .

el diagnstico denitivo solo puede establecerse mediante

El bromixoma acral supercial es una lesin constituida

Figura 32 Sebaceoma. A) Visin panormica. B) Sebocitos

Neoplasias epidrmicas y anexiales

Figura 33 Sebaceoma qustico en un paciente con sndrome

su diferenciacin ecrina. Desde un punto de vista terico,

Tabla 4 Marcadores inmunohistoqumicos ms frecuentemente utilizados en neoplasias anexiales para investigar su

Marcador de diferenciacin glandular, puede ayudar en el diagnstico de la enfermedad de

Positivo en epitelioma basocelular, negativo en carcinoma espinocelular y tricoblastoma.

Fuente: tomado de Wasserman et al.1 .

cutneas de adenocarcinoma y hasta un 5% de los casos

Estudio inmunohistoqumico de metstasis

Figura 34 Carcinoma basocelular morfeiforme. A) Visin

CK7, receptores de estrgenos, receptores de progesterona, GCDFP-15, CEA,

Antgeno prosttico especco (PSA), fosfatasa cida, AMACR

S-100, E-cadherina, podoplanina, p63

MUC2, MUC5AC, CK20