ESCUELA SUPERIOR POLITECNICA DE CHIMBORAZO

FACULTAD DE CIENCIAS
ESCUELA DE BIOQUIMICA Y FARMACIA

Nombre: Mauricio Orna Gamboa

Fecha de entrega: 05-06-14
Cdigo: 2194

Contenido
1

Factores que afectan los parmetros farmacocinticos...........................1

1.1

Edad.................................................................................................. 1

1.1.1 Afeccin sobre la absorcin............................................................1

1.1.2 Afeccin sobre la distribucin........................................................3
1.1.3 Afeccin sobre el metabolismo.......................................................4
1.1.4 Afeccin sobre la excrecin renal...................................................5
1.2

Sexo................................................................................................... 7

1.2.1 Afeccin sobre la absorcin............................................................7

1.2.2 Afeccin sobre la distribucin.........................................................8
1.2.3 Afecciones sobre el metabolismo...................................................8
1.2.4 Afeccin sobre la excrecin............................................................9
1.3

Grado nutricional............................................................................... 9

1.3.1 Afeccin sobre la distribucin.......................................................10

1.3.2 Afeccin sobre el metabolismo y la eliminacin...........................11
1.4

Insuficiencia renal............................................................................12

1.4.1 Afecciones sobre la absorcin y la distribucin............................12

1.4.2 Afeccin sobre el metabolismo.....................................................13
1.4.3 Ajuste de dosis de frmacos en la insuficiencia renal...................13
1.5

Insuficiencia cardiaca......................................................................15

1.5.1 Afecciones sobre la absorcin y la distribucin............................16

1.5.2 Afeccin sobre el aclaramiento.....................................................16
1.6
2

Alcohol/Tabaquismo.........................................................................16

Bibliografa............................................................................................. 18

1 Factores que afectan los parmetros

farmacocinticos
1.1 Edad
La cantidad de frmaco absorbido por va extravasal ser, en la mayora de
los casos, menor que la que se esperara tericamente que ingrese al
paciente en caso de haber sido administrado por va intravascular, todo esto
debido a la accin de las membranas como barreras biolgicas.
Generalmente se cuantifica la cantidad que finalmente llega a la circulacin
sistmica con respecto a la que realmente se administr por va oral, como
medida de biodisponibilidad. en curva de concentracin plasmtica vs
tiempo se valora los niveles plasmticos reales en sangre a un tiempo (t)
estableciendo as relaciones con la absorcin. Sin embargo, las dosis de los
medicamentos estn diseadas para que, a pesar de las prdidas que
ocurran, el frmaco se encuentre disponible en sangre, dentro de los valores
de la ventana teraputica establecida para dicho frmaco, para su adecuada
distribucin sistmica.
2

Afeccin sobre la absorcin

La poblacin peditrica, especialmente los nios recin nacidos y los nios

prematuros, constituyen una poblacin compleja en la que se producen
cambios fisiolgicos rpidos como consecuencia del desarrollo, que implican
importantes alteraciones en la farmacocintica y en la posologa.
Considerando la heterogeneidad de la poblacin peditrica, sta se
subdivide habitualmente en los siguientes subgrupos:
-

Prematuros (edad gestacional < 36 semanas)

recin nacidos a trmino (edad gestacional > 36 semanas)
neonatos (edad postnatal, 0-1 mes)
lactantes (1-12 meses)
nios (1-12 aos)
adolescentes (12-18 aos).

En el perodo neonatal principalmente se producen cambios fisiolgicos

que pueden afectar a la absorcin de los frmacos, tanto en velocidad
como en magnitud, debido a un incremento del pH gstrico, como se
muestra en el cuadro 2 dicho pH es mayor a 5, favoreciendo as que las
bases dbiles sean mayormente absorbidas, lo que no sucede as en
pacientes sanos en los cuales se ve favorecida la absorcin de cidos
dbiles por el pH cido del estmago. Los nios tienen, reducida la
secrecin biliar lo que dificulta la absorcin de sustancias liposolubles
como el tocoferol. La absorcin a nivel cutneo suele estar incrementada
debido a una mayor permeabilidad, unida a un menor espesor de la piel.
(Calvo, Garca, Martnez, & Fernndez, 2010)

Cuadro 1. Factores que pueden afectar la absorcin de frmacos en el

organismo humano

(Velzquez & Nava, 2005)

En el anciano hay manifestacin de cambios fisiolgicos que se acentan con la
edad de manera directamente proporcional (Imagen 1), es as que se afectan los
parmetros farmacocinticos, principalmente la eliminacin de frmacos. No
obstante la alteracin de los procesos farmacocinticos producidos por la edad es
menor que los producidos por procesos patolgicos e interacciones con otros
frmacos administrados.
En el anciano hay aumento del pH gstrico, retraso del vaciamiento gstrico y
disminucin de la motilidad y del flujo sanguneo intestinal, que pueden presentar
posibles alteraciones en la absorcin de frmacos. Sin embargo, aunque es menor
la velocidad de absorcin de clordiazepxido, nitrazepam o digoxina, no se han
descrito alteraciones en la cantidad absorbida de ningn frmaco que repercutan en
sus efectos, por el contrario ciertas alteraciones patolgicas si repercuten
significativamente en la absorcin.

Imagen 1. Involucin de algunas funciones fisiolgicas con la edad

Afeccin sobre la distribucin

Las alteraciones en los procesos de distribucin afectan al conjunto de la poblacin

peditrica, pero muy especialmente a neonatos y prematuros, dichas alteraciones
se relacionan principalmente con cambios en la composicin corporal, es as que
nios recin nacidos existe un incremento del agua corporal total, acompaado de
un aumento en el agua extracelular y una disminucin del agua intracelular; todo
esto confluye en un aumento del volumen de distribucin aparente de la mayor
parte de los frmacos, especialmente frmacos con Log P menor a 1 y
especialmente en nios prematuros.
Ejemplo: Antibiticos Aminoglucsidos presentan coeficientes de distribucin en
adultos entre 0,2 y 0,3 l/kg, que se incrementan a valores de 0,3-0,4 l/kg en la
poblacin peditrica de edades comprendidas entre 1 y 18 aos, de 0,4-0,6 l/kg en
recin nacidos a trmino y >0,6 l/kg en nios prematuros en funcin de una baja
edad gestacional. En la imagen 2 se puede ver una interpretacin de un antibitico
amino glucsido.

Por otro lado los nios recin nacidos es caracterstica una reduccin del
porcentaje de albmina que, unido a una mayor presencia de sustancias
desplazantes como los cidos grasos libres o la bilirrubina, justifica una
reduccin en el porcentaje de unin a protenas de algunos frmacos, con el
consiguiente incremento en el volumen aparente de distribucin. El
incremento en la permeabilidad de las membranas biolgicas en la
poblacin peditrica contribuye tambin al incremento en el volumen
aparente de distribucin. (Calvo, Garca, Martnez, & Fernndez, 2010)
Como se puede observar en la imagen 1, el agua total disminuye con la
edad, mientras la proporcin de grasa aumenta como resultado de la
disminucin de masa muscular. En el anciano la concentracin plasmtica
de protenas no cambia, pero los niveles de albmina si lo hacen, as como
su afinidad va disminuyendo secuencialmente, mientras los niveles de la a1-

glucoprotena cida se mantienen. Estos cambios afectan especialmente a

frmacos con elevada unin a protenas y bajo volumen aparente de
distribucin, como salicilatos y warfarina.
Frmacos como fenitona, fenilbutazona, tolbulamida y Warfarina ven
disminuida su unin a protenas a causa de la disminucin de afinidad de la
albmina. (Florez, 1998).
As, frmacos como diazepam o vancomicina incrementan su volumen
aparente de distribucin, mientras que en otros como paracetamol,
antipirina o morfina se produce una reduccin en el volumen aparente de
distribucin. Teofilina o ceftriaxona, sin embargo, no experimentan
modificaciones en el volumen aparente de distribucin en pacientes
geritricos.
Ejemplo: Warfarina es un frmaco que se une predominantemente a
protenas plasmticas (UPP 97-99%) (Moffat, Osselton, & Widdop, 2011), es
muy poco soluble en agua, por lo tanto su absorcin se ve limitada al
disminuir la afinidad de la albmina. En el estudio Perfil clnico de los
pacientes adultos mayores anticoagulados con warfarina del
Hospital Nacional de Geriatra y Gerontologa se refleja una
mortalidad de 1,4% de los pacientes geritricos de 75 aos de edad
promedio, por lo tanto se puede decir que dicho frmaco necesita un ajuste
de dosis considerando que la misma dosis de 3,7mg/da es txico para
dichos pacientes, teniendo en cuenta que al haber menor cantidad de unin
a protenas plasmticas, existe una mayor cantidad de frmaco libre que
puede superar el los lmites mximos de la ventana teraputica.
4

Afeccin sobre el metabolismo

En relacin al metabolismo, los nios recin nacidos presentan

cualitativamente los mismos sistemas enzimticos que el adulto pero
reducidos en cantidad e incrementndose exponencialmente con la edad.
El principal responsable de las reacciones de fase uno, el citocromo P-450,
se encuentra entre el 20 y 70% de los valores de los adultos sanos.
Las reacciones de hidroxilacin y conjugacin con cido glucurnico suelen
ser las ms afectadas en el recin nacido, sin embargo la demetilacin as
como la conjugacin con el sulfato y la glicina suelen ser similares al adulto.
(Calvo, Garca, Martnez, & Fernndez, 2010). Todas estas modificaciones
pueden afectar al volumen aparente de distribucin de forma diferente.
La masa y el flujo sanguneo heptico estn reducidos en relacin con el
peso en el anciano, por lo que disminuyen el metabolismo oxidativo
(clordiazepxido,
diazepam,
paracetamol,
procainamida,
quinidina,
salicilatos, teofilina y warfarina) y el de los frmacos dependientes del flujo
sanguneo heptico (lidocana y propranolol), Las reacciones metablicas
presistmicas, o de Fase I, se encuentran ms afectadas que las reacciones
de conjugacin o de Fase II.

Entre las benzodiacepinas est muy reducida la eliminacin de

clordiazepxido, diazepam, clorazepam o prazepam que se metabolizan a
desmetildiazepam, pero se halla menos afectado el metabolismo de
oxazepam, lorazepam, clonazepam y temazepam, que se eliminan mediante
conjugacin. (Florez, 1998). La imagen 3 muestra el proceso de
metabolismo que sufren ciertas BZD en el organismo humano.

Imagen 3. Metabolismo de ciertas BZD

Tampoco est afectado el metabolismo del alcohol (deshidrogenacin) y el

de la isoniazida (acetilacin). En cualquier caso, la influencia de factores
genticos, de enfermedad cardaca o heptica y de interacciones con
frmacos inhibidores del metabolismo suele ser mayor que la influencia de
la edad. La influencia del tabaco parece que es menor en el anciano,
mientras que la accin inhibidora de la cimetidina es ms acusada.
5

Afeccin sobre la excrecin renal

A causa de la inmadurez en la filtracin glomerular (FG) y la secrecin

tubular activa (STA) la excrecin renal se encuentra tambin disminuida en
los nios recin nacidos
En neonatos prematuros con una edad gestacional inferior a 34 semanas, la
filtracin glomerular se encuentra notablemente reducida incrementndose
proporcionalmente con la edad postconcepcional y alcanzando valores
cercanos a los adultos a los 6 meses de edad. La secrecin tubular tambin
se encuentra disminuida al nacer, incrementndose durante el primer ao
de vida. La maduracin final de la funcin renal se produce
aproximadamente a los 3 aos de edad.
Ej: Aminoglucsidos o la digoxina que se eliminan preferentemente a travs
del rin como los presentan una disminucin de su aclaramiento renal en
nios recin nacidos y en neonatos en relacin con los adultos. La mayora

de frmacos de la familia de las penicilinas que son excretados va secrecin

tubular activa veran reducida su excrecin en estos pacientes, siendo
necesario reducir la dosis.
En la excrecin renal son importantes las siguientes consideraciones:
-

El nmero de glomrulos, el flujo plasmtico renal y el filtrado glomerular

disminuyen con la edad.
Se describe una reduccin del filtrado glomerular del 35 % entre los 20 y los
90 aos.
Adems, la excrecin renal de los frmacos se encuentra notablemente
reducida si existe deshidratacin, insuficiencia cardaca congestiva,
hipotensin, retencin urinaria, nefropatas y pielonefritis.

Por lo tanto, es vital controlar el tratamiento con frmacos que se eliminan de

manera significativa por el rin y tienen una ventana teraputica estrecha,
ejemplo de esto son:
-

Amantadina
Aminoglucsidos(Gentamicina, estreptomicina)
Cimetidina
Digoxina
hipoglucemiantes orales
litio
Procainamida.

La creatinina srica puede ser engaosa (aumenta menos de lo esperado ya que su

formacin se ve reducida por disminucin de la masa muscular), por lo tanto la
estimacin del aclaramiento de creatinina a partir de la creatinina srica debe
corregirse en funcin de la edad. Sin embargo, la creatinina srica apenas
se encuentra incrementada, puesto que la reduccin en la excrecin renal
de creatinina se ve compensada por una disminucin en su produccin,
debido a la prdida de masa muscular que presentan los ancianos.
En la imagen 2 se puede observar la notable diferencia entre la semivida
de un aminoglucsido (Kanamicina) en un bebe el prematuro (33 semanas)
y el nio a trmino, as como la mayor lentitud con que mejora la
eliminacin de la kanamicina en el prematuro respecto al nio a trmino.
Imagen 2. Evolucin de la semivida de la kanamicina con la edad en nios
de diferente edad gestacional.

Cuadro 3. Resumen de los factores que modifican la accin de los

frmacos segn la edad.

5.1 Sexo
Las principales diferencias en cuanto al gnero en pacientes sanos radica
principalmente en cuanto a la contextura e IMC que frecuentemente es
mayor en hombres que en mujeres.

El estudio Comparative pharmacokinetics of zolpidem tartrate in

five ethnic populations of China, se analiza las diferencias de los
parmetros farmacocinticos no solo entre etnias, sino tambin entre
gnero, es as que en el cuadro 4 se muestran los resultados de dicho
estudio, el cual expresa que estadsticamente a la misma dosis de zolpidem
(ansioltico no BZD) los hombres llegan a un Cmax menor (169.1170.20)
en un tiempo Tmax mayor (0,94 0,34), el cual es 18% mayor que para el
caso de las mujeres. El hombre al tener una mayor cantidad de masa magra
y volumen de agua total posee un volumen de distribucin mayor que las
mujeres, as mismo el mayor funcionamiento renal en varones
aparentemente se traduce en un mayor aclaramiento. Es as que se puede
decir que si existe diferencia significativa entre los parmetros
farmacocinticos entre gneros.

Cuadro 4. Comparacin de los parmetros farmacocinticos entre hombres

y mujeres despus de una dosis oral de 10 mg de zolpidem

Los autores del estudio establecen que las diferencias por gnero son
similares a las observadas para el caso del estrgeno.

Afeccin sobre la absorcin

Aparente la absorcin no muestra grandes diferencias entre gneros, pero

las mostradas se atribuyen a un mayor funcionamiento o nmero de clulas
biolgicas que atrapan a la forma no ionizada del frmaco, pero es ms
significativa la condicin fisiolgica del paciente que el gnero como tal para
los procesos de absorcin; sin olvidar que para el proceso de absorcin es
fundamental la liberacin y la va de administracin del frmaco.
6.1.1.1Mujer embarazada
Durante el embarazo se observan una disminucin del 40 % en la secrecin
cida y un aumento de la secrecin de moco (que elevan el pH gstrico), un
alargamiento del 30-50 % en el vaciado gstrico y en el trnsito intestinal
(atribuido al aumento de progesterona) y un aumento del flujo sanguneo
intestinal por aumento del gasto cardaco (aunque puede estar disminuido
por estasis venosa). Sin embargo, aunque la absorcin de la digoxina al

parecer est aumentada y la de la clorpromazina reducida, no se han

descrito alteraciones clnicamente relevantes de la absorcin de los
frmacos por va oral. (Florez, 1998)
7

Afeccin sobre la distribucin

El hombre posee de manera general un mayor nivel de concentracin

plasmtica de protenas totales y dentro de estas albmina, en la mujer
estos niveles se encuentran levemente disminuidos, lo que significa que las
mujeres puede requerir dosis menores de un mismo medicamento con
relacin a los varones, ya que en plasma de las mujeres se puede encontrar
una mayor cantidad de frmaco libre que puede ser metabolizado, llegando
a t1/2 mayores, proporcional a la mayor cantidad de frmaco libre.
7.1.1.1Mujer embarazada
En la mujer gestante se produce un aumento del peso corporal total,
significando esto un aumento progresivo del volumen de distribucin, que
se esperara afecte a todos los frmacos, tiene mayor relevancia en aquellos
hidrfilos, y de manera ms significativa en el ltimo trimestre del
embarazo. As mismo se observa una disminucin progresiva de la albmina
en plasma y un aumento de la alfa-glicoprotena al final del embarazo. Se ha
demostrado que no solo se ven disminuidos los niveles de concentracin
plasmtica de albmina, sino tambin su afinidad, por una menor capacidad
de fijacin a los sitios de unin, para el caso de medicamentos como
Diazepam, cido valproico, fenobarbital etc., bien por cambios de tipo
estructural de las protenas o por un antagonismo competitivo entre
sustancias desplazantes.
8

Afecciones sobre el metabolismo

Aunque las diferencias no llegan a tener un valor claramente prctico, se

advierten cada vez con mayor frecuencia diferencias en los niveles
plasmticos y las semividas de frmacos entre varones y mujeres. Esta
variabilidad se debe a las peculiaridades de los diversos procesos
farmacocinticos.
Por lo que al metabolismo se refiere, el estado hormonal influye sobre la
actividad de ciertas enzimas microsmicas, a las cuales puede provocar o
inhibir (v. ms adelante). (Florez, 1998)
Algunos ejemplos:
-

la testosterona reduce la vida media de la antipirina (inhibidor de la

Cox-3) por provocar su metabolismo.
los anabolizantes aumentan los niveles de oxifenbutazona por
inhibicin de la glucuronidacin.
los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo de la antipirina y
de la fenilbutazona

los gestgenos provocan el metabolismo de la testosterona.

Al igual que sucede con otras protenas, el conjunto de enzimas

biotransformantes depende de la dotacin gentica del individuo. Los
estudios realizados con gemelos homocigotos demuestran que el
metabolismo de los frmacos est bajo la influencia predominante de la
gentica. (Florez, 1998)
8.1.1.1Mujer embarazada
Aumenta progresivamente el metabolismo de frmacos que dependen de la
capacidad metablica heptica (carbamazepina, fenitona, fenobarbital y
teofilina), lo que se ha atribuido a la accin inductora de la progesterona
(mxima al final del tercer trimestre). Por el contrario, no vara el flujo
sanguneo heptico, ni por tanto el aclaramiento de frmacos con alta
fraccin de extraccin, como labetalol, petidina, midazolam o propranolol.
Adems, hay una disminucin del metabolismo del diazepam o cafena que
se ha atribuido al aumento de estrgenos (Florez, 1998)
9

Afeccin sobre la excrecin

El aclaramiento renal es generalmente proporcional al metabolismo para

frmacos con eliminacin renal y debido a esto en mujeres su menor
metabolismo se compensa con una menor eliminacin renal en comparacin
con los hombres.
9.1.1.1Mujer embarazada
El flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular aumentan el 50 % al final
del primer trimestre, pero pueden normalizarse en el tercero. El aumento de
la filtracin glomerular se acompaa de un incremento del aclaramiento de
creatinina y de los frmacos que se excretan por el rin, como penicilinas,
cefalosporinas, aminoglucsidos, litio o digoxina. Los estrgenos pueden
producir colestasis que, unida a cierta retencin urinaria, reduce la
eliminacin biliar de la rifampicina.

9.2 Grado nutricional

Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo de enfermedades
cardiovasculares, alteraciones renales diabetes, depresiones, etc. Por otra
parte estos pacientes experimentan importantes alteraciones fisiolgicas
que producen alteraciones farmacocinticas especialmente a nivel de
distribucin, que obligan a realizar reajustes posolgicos para muchos
frmacos.

La obesidad provoca una disminucin del contenido total acuoso, pudiendo

verse reducido hasta en un 45% en ocasiones. A medida que aumenta la
grasa el nivel de volumen sanguneo medio disminuye con relacin a
pacientes con peso ideal (volumen de distribucin 79mL/Kg 10%), esto
debido a la escasa irrigacin sangunea del tejido adiposo (aprox. 2% del
gasto cardiaco (Rang & Dale, 2008)).
En estos pacientes existe un
incremento del agua extracelular, cuando este incremento sobrepasa los
22L no se compensa con incrementos del volumen sanguneo como si
sucede con un volumen extracelular entre 15-22, y el volumen adicional se
acumula en los tejidos formando edema. (Domnech, Martnez, & Peraire).

La grasa constituye un compartimento no polar muy extenso. En la prctica,

esto slo es importante en algunos frmacos, ya que el coeficiente eficaz de
reparto o/w es relativamente bajo para la mayora de los frmacos. La
morfina, por ejemplo, es bastante liposoluble y puede atravesar la barrera
hematoenceflica, pero tiene un Log de P slo de 0,4 y el secuestro de este
frmaco por la grasa corporal apenas tiene importancia.
Por otro lado, el tiopental (Log P = 10, aproximadamente) se acumula de
manera considerable en la grasa corporal, lo que puede tener repercusin
en pacientes obesos en el cual la masa grasa aumenta. Esto tiene
consecuencias relevantes que limitan su utilidad como anestsico
intravenoso para el inicio (induccin) rpido de la anestesia. (Rang &
Dale, 2008)
10 Afeccin sobre la distribucin
La obesidad supone un incremento en el porcentaje de tejido adiposo y una
disminucin en el porcentaje de tejido magro y de agua total.
Es frecuente un aumento en el tamao de los rganos, en el gasto cardiaco
y en el volumen total de sangre, en la filtracin glomerular y en la actividad
enzimtica de los hepatocitos.
El parmetro farmacocintico crtico en pacientes obesos es la distribucin,
la cual est fuertemente condicionada por su mayor o menor liposolubilidad,
es as que estas variabilidades en la capacidad de distribucin de frmacos
cuestiona ciertamente la utilizacin del peso total en la prediccin del
volumen aparente de distribucin, pero a la misma vez el uso del peso de
peso total es primordial para el ajuste de dosis.
Un ejemplo vlido para este tipo de pacientes para el caso de la digoxina
con un elevado volumen aparente de distribucin, apenas se incrementa el
volumen de distribucin total en obesos y la prediccin del volumen se
realiza en base al peso corporal ideal (Calvo, Garca, Martnez, & Fernndez,
2010).

Frmacos polares como antibiticos aminoglucsidos, cuya distribucin est

limitada al fluido extracelular, experimentan un moderado incremento en su
volumen aparente de distribucin, que no es proporcional al aumento en el
peso total, como consecuencia del aumento en el fluido extracelular de la
grasa que tambin se produce en los obesos. En estos frmacos se recurre a
la utilizacin de un peso alternativo en la prediccin del volumen aparente
de distribucin denominado "Peso de dosificacin". (Calvo, Garca,
Martnez, & Fernndez, 2010). El peso de dosificacin para frmacos polares
se calcula en funcin a la siguiente formula

Toma como base el peso corporal del individuo (PCI) y utiliza un factor de
correccin denominado "Factor Adiposo" (FA), Siendo PCT el peso corporal
total de individuo. El factor adiposo es especfico para cada frmaco y suele
utilizarse un valor estndar, siendo, por ejemplo, del 40% para
aminoglucsidos y del 50% para teofilina.
En otros frmacos ms apolares como en el caso de ciertos glicopptidos
(vancomicina),el incremento en el VDap es proporcional al peso corporal
total, y en frmacos altamente liposolubles como el diazepam, verapamilo o
lidocana el incremento en el volumen aparente de distribucin es
notablemente superior al incremento de peso.
La unin a protenas en obesos no se modifica en frmacos que se unen
preferentemente a la albmina, sin embargo se incrementa en frmacos
que se unen a la 1-glucoprotena cida, debido a su mayor concentracin
en pacientes obesos.
11 Afeccin sobre el metabolismo y la eliminacin
La eliminacin de frmacos en pacientes obesos obedece a un carcter muy
variable; como consecuencia de esta patologa se produce un incremento en
el peso del rion e hgado, y un aumento en el flujo sanguneo heptico y
renal.
Consecuentemente se produce un incremento de la actividad de algunos
sistemas enzimticos dependientes del CYP y no dependientes,
principalmente sobre mecanismos de fase II como glucuronacin y
sulfonacin. Lo antes mencionado se resume en un incremento en los
aclaramientos renal y heptico de diversos frmacos. Un ejemplo de
constituye el caso de antibiticos aminoglucsidos y cimetidina en los
cuales el CLr incrementa significativamente.
El aclaramiento metablico de frmacos que experimentan reacciones de
biotransformacin de fase I como antipirina, fenitona o cafena no se
modifica en obesos, sin embargo se incrementa para frmacos como
ibuprofeno o prednisolona. En frmacos como lorazepam, que experimentan
reacciones de Fase II como la glucuronacin, no incrementa su aclaramiento
metablico en obesos, sin embargo el oxazepam, que tambin experimenta

reacciones de glucuronacin, incrementa su aclaramiento heptico. En

frmacos como el propranolol el aclaramiento de eliminacin se reduce en
pacientes obesos. (Calvo, Garca, Martnez, & Fernndez, 2010)

La dosificacin de frmacos en pacientes obesos se basa

fundamentalmente en una adecuada prediccin del volumen aparente de
distribucin, utilizando el peso corporal ideal, total o de dosificacin, segn
la mayor o menor liposolubilidad del frmaco

11.1 Insuficiencia renal

El rion es un rgano vital, encargado de varias funciones fisiolgicas que
relacionan directamente con la farmacocintica de eliminacin de los
frmacos, tambin se encarga de regular los fluidos corporales y el balance
electroltico.
La insuficiencia renal o incapacidad renal se relaciona directamente con
otras patologas como:
-

Hipertensin
pielonefritis
diabetes mellitus,
sustancias nefrotxicas como algunos frmacos,
hipovolemia o ciertas reacciones de hipersensibilidad con base
inmunolgica

La insuficiencia renal es una de las patologas que mejor puede

evaluarse mediante el estudio o cuantificacin de la filtracin
glomerular, a travs del aclaramiento endgeno de creatinina como
forma ms habitual de evaluacin. El mayor inconveniente o
desventaja de dicho mtodo es que en que en muchas enfermedades
renales la prdida de la capacidad de filtracin glomerular y de la
excrecin renal activa no son proporcionales.
La insuficiencia renal afecta directamente a la funcionalidad de la
nefrona, modificando tanto la filtracin glomerular as como la
secrecin tubular. La disminucin en la excrecin renal de los
frmacos es proporcional al descenso en la funcin renal, expresada
como aclaramiento de creatinina. (Calvo, Garca, Martnez, &
Fernndez, 2010)
12 Afecciones sobre la absorcin y la distribucin
La insuficiencia renal produce un incremento en el pH y una
disminucin el tiempo de vaciamiento gstrico, que pueden afectar a
la absorcin de electrolitos dbiles.
Tambin se ha descrito reduccin de los sistemas portadores.
Los cambios en la distribucin de frmacos, a causa de la
insuficiencia renal se deben a la formacin de edemas y ciertos

fenmenos de desplazamiento en la unin a las protenas

plasmticas.
Es caracterstica la reduccin en la cantidad de albmina, junto con el
incremento en la concentracin de sustancias desplazantes como los
cidos grasos, contribuye a un incremento en la concentracin de
frmaco libre, con cambios en el volumen aparente de distribucin
desde leves a severos segn el grado de aclaramiento renal.
13 Afeccin sobre el metabolismo
Los procesos de biotransformacin heptica tambin pueden alterarse en
estos pacientes, ya que algunos metabolitos endgenos como la urea
pueden producir inhibicin de diversos sistemas metablicos. (Calvo, Garca,
Martnez, & Fernndez, 2010)
Por otra parte, los metabolitos polares producidos se acumulan durante la
insuficiencia renal, lo que en algunos casos puede justificar una potencial
toxicidad. Frmacos como el propranolol aumentan su biodisponibilidad en
este tipo de pacientes, por disminucin en el efecto de primer paso.
En el estudio "Farmacocintica de la Amlodipina en la Insuficiencia
Renal" (Doyle GD, 2002), se refleja que el tratamiento con amlodipina no
gener efectos adversos importantes, ni produjo anormalidades
electrocardiogrficas o cambios en la depuracin de creatinina en pacientes
con IR, el deterioro renal, afirman los especialistas, tiene un efecto escaso o
nulo sobre la farmacocintica de la amlodipina. De este modo, concluyen, la
amlodipina puede ser administrada en dosis diarias nicas en pacientes con
insuficiencia renal, sin que resulte necesario ajustar las dosis en estos
pacientes, en base a los datos obtenidos en el ClarkeAnalysis of Drug
and Poisons se puede decir que amlodipina es un frmaco apolar con un
Log P= 3, el cual se excreta aproximadamente en un 60% por la orina,
siendo un 10% de este eliminado en su forma inalterada, por lo tanto para
dicho frmaco la insuficiencia renal no ejerce efecto significativo, no
representando toxicidad las fracciones minsculas de frmaco metabolizado
que se esperara se acumulen durante la insuficiencia renal, amlodipina se
une fuertemente a protenas plasmticas (97-99 %) y la reduccin de
albmina a causa de la IR no ejerce efecto significativo sobre la acumulacin
de frmaco libre, lo que si se esperara en un frmaco ms polar.
Para muchos frmacos con excrecin total o parcial a travs del rin, como
antibiticos aminoglucsidos, digoxina, etc., se han establecido
correlaciones, habitualmente lineales, entre su aclaramiento plasmtico y la
funcionalidad renal expresada mediante el aclaramiento de creatinina. Este
tipo de correlaciones permite predecir el cambio en la eliminacin del
frmaco en base a la funcionalidad renal del paciente, y son muy tiles para
programar y corregir la posologa en este tipo de pacientes.

14 Ajuste de dosis de frmacos en la insuficiencia renal

La enfermedad renal afecta principalmente el aclaramiento de los frmacos.
La dosis inicial depende del volumen de distribucin y no del
aclaramiento. Por lo tanto, en los frmacos con semivida larga en los que
se requiera administrar una dosis inicial, no es necesario modificarla en caso
de insuficiencia renal, salvo en los casos en que est modificado tambin el
volumen de distribucin.
En los frmacos con semivida corta, como muchos antibiticos, no suele
administrarse dosis inicial, ya que hay muy poca diferencia entre el nivel
que se alcanza tras la primera dosis y tras dosis mltiples, y el nivel estable
se alcanza antes de la segunda dosis. Sin embargo, en el enfermo renal se
alarga notablemente el tiempo necesario para alcanzar el nivel estable, por
lo que puede ser necesario administrar una dosis inicial.
La dosis de mantenimiento depende del aclaramiento. En los frmacos sin
efectos txicos dosis-dependientes o con un alto ndice teraputico, es
suficiente con reducir la dosis de mantenimiento a la mitad. Cuando el
frmaco tiene un ndice teraputico menor requiere mtodos ms precisos
como los nomogramas basados en el aclaramiento de creatinina. En los
casos en que la eficacia y la toxicidad del frmaco se alcanzan en un
pequeo intervalo de niveles es conveniente monitorizar, cuando se pueda,
los niveles sricos y vigilar estrechamente la respuesta al tratamiento.
Imagen 3. Influencia de la insuficiencia renal sobre las concentraciones
sricas de gentamicina y ajustes hipotticos de la dosis. A) La reduccin
de la funcin renal a un sexto reduce el aclaramiento (Cl), aumenta el
nivel estable y alarga la semivida (t1/2) y el tiempo para alcanzar el nuevo
nivel estable (CEE). B) La reduccin de la dosis (D) sin
cambiar el
intervalo de administracin () mantiene el nivel estable, pero reduce las
concentraciones mximas (Cmax) con riesgo de ineficacia (---) por lo que
puede requerir una dosis de choque (). C) El mantenimiento de la dosis
alargando el intervalo de administracin asegura niveles eficaces, pero
mantiene concentraciones mximas y mnimas (Cmn) durante un tiempo
excesivo. D) Reduccin de la dosis y alargamiento del intervalo de
administracin. Vd: volumen de distribucin.

Cuadro 5. Frmacos que deben evitarse o utilizarse con precaucin en la

insuficiencia renal.

14.1 Insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardiaca puede definirse de varias formas, como una
enfermedad debilitante, definida por la incapacidad mecnica del corazn
para bombear sangre, para llenarse o eyectar la misma para satisfacer las
necesidades del organismo,
Segn (Calvo, Garca, Martnez, & Fernndez, 2010) la insuficiencia
cardiaca constituyen un sndrome caracterizado por sntomas de gasto
cardiaco reducido y elevada congestin del corazn, como consecuencia, la
circulacin no es suficiente para liberar oxgeno y nutrientes a una velocidad
compatible con los requerimientos de los tejidos.
Los parmetros farmacocinticos se van a ver afectados principalmente
debido a la disminucin del gasto cardiaco, que implica una disminucin en
la perfusin sangunea de tejidos y rganos.
15 Afecciones sobre la absorcin y la distribucin.
A causa de la insuficiencia cardiaca existe disminucin del vaciado gstrico,
congestin y edema intestinal, que reducen la absorcin oral de algunos
frmacos en dichos pacientes.
La absorcin intramuscular de algunos parenterales tambin se encuentra
afectada en estos pacientes, por reduccin del flujo sanguneo local. Por otra
parte, la hipoperfusin heptica que se produce incrementa la
biodisponibilidad de frmacos con alta extraccin heptica, por reduccin en
el efecto de primer paso heptico.
Debido a la vasoconstriccin perifrica se produce una reduccin en el
volumen de distribucin del compartimento vascular, incrementando
el volumen aparente de distribucin del compartimento perifrico debido a
un incremento del fluido intersticial.

As, por ejemplo en pacientes con IC a los cuales se les administra

lidocana, el volumen aparente de distribucin del compartimento central de
dicho frmaco se reduce en un 40 a 50%.
16 Afeccin sobre el aclaramiento
El aclaramiento heptico y renal de frmacos se reduce en estos pacientes
debido a la hipoperfusin del hgado y del rin. La reduccin en el
aclaramiento de eliminacin, obliga a reducir la dosis de algunos frmacos
en este tipo de pacientes. As, por ejemplo, para alcanzar concentraciones
teraputica para lidocana, la velocidad de infusin de la misma debe
reducirse significativamente en pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva.

16.1 Alcohol/Tabaquismo
Determinados hbitos de vida como el alcohol, el ejercicio, el tabaco, o el
alcoholismo crnico pueden afectar a la farmacocintica.
El hbito de fumar influye tambin sobre el aclaramiento metablico de los
frmacos, debido probablemente a la induccin producida en el sistema de
oxidasas mixtas microsmicas, sobre todo en las reacciones de hidroxilacin
y desmetilacin, pero no todos los frmacos sometidos a estas reacciones
sufren un aumento del metabolismo por causa del tabaco, sino slo aquellos
que requieren el citocromo P-450 CYP1A2 como sustrato. As por ejemplo,
los individuos fumadores se caracterizan por un significativo incremento en
el aclaramiento de teofilina que supone aumentar la dosis de teofilina para
alcanzar niveles sricos del frmaco dentro del margen teraputico. (Cuadro
6)

Cuadro 6. Influencia del hbito de fumar sobre el aclaramiento metablico

de algunos frmacos

En el caso del consumo de alcohol el parmetro farmacocintico crtico a

considerar es el metabolismo, ya que el alcohol ejerce accin inductora de
las isoenzimas CYP3A4, encargadas del metabolismo de frmacos como
ciclosporina, oxodipina, diltiazem, eritromicina, nifedipino, buspirona, entre
otros, cuya principal va de metabolizacin constituye la CUY3A4.
En casos de alcoholismo crnico, en los cuales se manifiesta cirrosis, esta
produce una reduccin en el vaciamiento gstrico y colestasis biliar con
disminucin, afectando de manera directa en la disminucin de la secrecin
biliar, afectando negativamente a la absorcin de frmacos liposolubles,
como un ejemplo se puede establecer la disminucin de la absorcin de
sidenafil, frmaco cuyas propiedades farmacocinticas se rigen al
funcionamiento biliar.
La insuficiencia heptica puede producir un aumento en la biodisponibilidad
oral de algunos frmacos, por disminucin del efecto de primer paso debido
al dficit en la actividad enzimtica o a la reduccin del flujo portal.
La distribucin de frmacos suele estar incrementada en pacientes con
insuficiencia heptica, especialmente en frmacos que se unen
apreciablemente a las protenas plasmticas, dada la reduccin de la
albmina y de la a1-glucoprotena cida que aparece en este tipo de
pacientes. Los pacientes que desarrollan ascitis presentan, as mismo, un
incremento en el volumen aparente de distribucin de numerosos frmacos,
por aumento del fluido extracelular (Calvo, Garca, Martnez, & Fernndez,
2010)

17 Bibliografa
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