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ACTUALIZACIN

Hiperandrogenismo y sndrome
de ovario poliqustico
H.F. Escobar Morreale, M. Alpas Buesa, F. lvarez Blasco y M. Luque Ramrez
Grupo de Investigacin en Diabetes, Obesidad y Reproduccin Humana. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid.
Espaa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Instituto Ramn y Cajal de Investigacin Sanitaria IRYCIS. Madrid. Espaa.
Centro de Investigacin Biomdica en Red de Diabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid.
Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hiperandrogenismo

Los hiperandrogenismos se clasifican en causas congnitas de etiologa monognica, funcionales


de etiologa polignica y casos por secrecin autnoma desregulada de andrgenos en tumores e
hiperplasias. La clnica incluye masculinizacin (hirsutismo, acn, alopecia, seborrea), virilizacin
(hipertrofia de cltoris o labios menores de la vagina, aumento de masa muscular, agravamiento de
la voz) o desfeminizacin (atrofia mamaria y prdida de la grasa en cintura plvica).
El diagnstico es clnico y requiere estimar andrgenos circulantes, funcin ovulatoria y morfologa ovrica para diagnosticar sndrome de ovario poliqustico, que es la causa ms frecuente. En los casos en que la clnica sugiere un tumor se debe empezar realizando pruebas de imagen suprarrenal y ovrica.
El tratamiento de las causas funcionales es crnico, contemplando el tratamiento de sntomas
de exceso andrognico, la fertilidad y la prevencin cardiometablica. Adems de la modificacin del estilo de vida son tiles los frmacos, sobre todo anticonceptivos orales de tercera generacin con gestgenos no andrognicos o antiandrognicos. Las causas no funcionales suelen requerir un abordaje quirrgico.

- Hirsutismo
- Virilizacin
- Sndrome de ovario
poliqustico
- Hiperplasia suprarrenal
congnita
- Andrgenos

Keywords:

Abstract

- Hyperandrogenism

Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome

- Hirsutism
- Virilization
- Polycystic ovary syndrome
- Congenital adrenal
hyperplasia
- Androgens

Female hyperandrogenism may arise from congenital monogenic disorders, from functional
polygenic disorders, or from dysregulated androgen secretion in tumours and hyperplasia. The
clinical manifestations of hyperandrogenism consist of signs and symptoms of masculinisation
(hirsutism, acne, alopecia, seborrhoea), virilisation (enlargement of clitoris or labia minora,
increase in muscle mass, deepening of the voice) or defeminisation (loss of female secondary
sexual characters such as mammary atrophy or loss of hip fat).
The diagnosis relies on clinical history and physical examination and the diagnosis also requires
assessment of androgen concentrations, ovulatory function and ovarian morphology in order to
rule out the polycystic ovary syndrome, which is the most common cause. When clinical
presentation suggests dysregulated androgen secretion by tumours or hyperplasia the diagnosis
relies mostly on adrenal and ovarian imaging techniques.
Treatment of functional hyperandrogenism is chronic and must focus on amelioration of
hyperandrogenism symptoms, restoration of fertility and cardiometabolic prevention. In addition to
life-style modification, drug treatment, especially with antiandrogenic oral contraceptives, may be
needed. Non-functional causes usually require a surgical approach.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Concepto

Hiperandrogenismo gestacional

Hiperandrogenismo significa, en su concepcin ms amplia,


exceso de andrgenos independientemente del sexo del individuo. Pero teniendo en cuenta que dicho exceso slo causa
problemas en el varn en la etapa prepuberal, dando lugar a
pubertad precoz isosexual, el trmino hiperandrogenismo
suele utilizarse para describir el cuadro clnico resultante del
exceso de andrgenos en la mujer.
El hiperandrogenismo femenino puede poducirse por
causas diversas, incluyendo algunos de los trastornos endocrino-metablicos ms prevalentes en la mujer. Es por ello
que los mdicos generalistas mantiene un elevado ndice de
sospecha sobre estos trastornos, que aunque con frecuencia
no son el motivo de consulta, aparecen asociados a algunas
de las enfermedades endocrino-metablicas ms frecuentes.

Incluye el hiperandrogenismo materno que se manifiesta en


la madre durante la gestacin, y la virilizacin de su descendencia femenina en el momento del nacimiento.
El hiperandrogenismo gestacional es muy infrecuente,
especialmente como causa de virilizacin neonatal, ya que
otros trastornos, como la hiperplasia suprarrenal congnita,
son mucho ms prevalentes aun dentro de su rareza.
Las causas ms frecuentes son los luteomas y los quistes
teca-lutenicos que revierten tras la gestacin, por lo que no
requieren tratamiento especfico. Los luteomas no son tumores, sino grandes masas de clulas lutenicas hiperplsicas,
frecuentemente bilaterales, que crecen por el estmulo de la
gonadotrofina corinica, pudiendo producir grandes cantidades de andrgenos. Sin embargo, como las concentraciones circulantes de globulina transportadora de hormonas
sexuales (SHBG) son muy elevadas durante la gestacin, las
concentraciones libres de andrgenos son relativamente normales, y los sntomas hiperandrognicos slo aparecen en el
30-35% de los casos. El feto est protegido adems por la
aromatasa placentaria, de forma que incluso en casos en que
las madres sufren signos de virilizacin, slo se virilizan el
80% de los fetos femeninos.
Los quistes teca-lutenicos tambin parecen un resultado
del efecto de la gonadotrofina corinica, y son especialmente
prevalentes en mujeres con antecedentes de enfermedad trofoblstica, sobre todo si padecen sndrome de ovario poliqustico. Slo causan virilizacin en el 30% de las madres, y
no asocian virilizacin fetal.
El resto de las causas de hiperandrogenismo gestacional
son muy infrecuentes, e incluyen yatrogenia (administracin
de progestgenos andrognicos, andrgenos y dietilestilbestrol), deficiencia placentaria de aromatasa y tumores productores de andrgenos. La administracin de progestgenos
con actividad andrognica (derivados de 19-nortestosterona), suministrados en etapas precoces de la gestacin para
reducir el riesgo de aborto puede dar lugar a sntomas hiperandrognicos leves en la madre, pero en ocasiones tiene
como resultado una virilizacin de fetos femeninos. La administracin de andrgenos puede virilizar al feto femenino,
pero no siempre lo hace. Los tumores productores de andrgenos son excepcionales en general, y durante la gestacin en
particular, pero se han descrito casos de hiperandrogenismo
gestacional por arrenoblastomas, por tumores de Krukemberg (metstasis ovricas de tumores gastrointestinales) o
por tumores suprarrenales productores de glucocorticoides y
andrgenos que virilizan tanto a la madre como a los fetos
femeninos en el caso de que la gestacin llegue a trmino.

Clasificacin etiolgica y cronolgica


El hiperandrogenismo puede manifestarse a lo largo de
todo el ciclo vital de la mujer, desde el nacimiento hasta la
ancianidad y, de hecho, el momento de la vida en que se
manifiesta el hiperandrogenismo, junto con la velocidad de
instauracin y progresin de los sntomas y signos, son los
factores fundamentales que nos permitirn establecer un
diagnstico etiolgico (tabla 1). Desde un punto de vista
cronolgico, podemos clasificar el hiperandrogenismo en
diferentes etapas.

TABLA 1

Causas de hiperandrogenismo femenino


Hiperandrogenismo gestacional
Luteoma
Quiste teca-lutenico
Yatrogenia: andrgenos, progestgenos, dietilestilbestrol
Deficiencia placentaria de aromatasa
Tumores productores de andrgenos (ovricos o suprarrenales)
Hiperandrogenismo prepuberal
Hiperplasia suprarrenal congnita por deficiencia de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa
y 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
Pubarquia o adrenarquia prematura
Tumores productores de andrgenos (sobre todo suprarrenales)
Hiperandrogenismo en la edad frtil
Hiperandrogenismo funcional
Sndrome de ovario poliqustico
Hiperandrogenismo idioptico
Hirsutismo idioptico
Hiperplasia suprarrenal congnita no clsica por deficiencia de 21-hidroxilasa
(resto muy infrecuentes)
Tumores secretores de andrgenos (excepcionales)
Yatrogenia
Hiperandrogenismo postmenopusico
Disbalance fisiolgico entre estrgenos/andrgenos
Persistencia de hiperandrogenismo funcional previo
Tumores productores de andrgenos (sobre todo ovricos)
Yatrogenia

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Hiperandrogenismo prepuberal
El hiperandrogenismo femenino puede manifestarse ya desde el nacimiento, o bien aparecer antes de la pubertad.
El exceso andrognico debe sospecharse en todo caso de ambigedad sexual presente en el momento del nacimiento y,
aunque el hiperandrogenismo slo est presente por definicin en los pseudohermafroditismos femeninos, algunos

HIPERANDROGENISMO Y SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO

pseudohermafroditismos masculinos como el dficit de


5-reductasa pueden manifestarse por sntomas de hiperandrogenismo en una mujer 46XY con fenotipo completamente femenino, al reiniciarse la funcin testicular en la pubertad.
Las hiperplasias suprarrenales congnitas son enfermedades
monognicas autosmicas recesivas relativamente frecuentes. Las deficiencias de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa y
3 -hidroxiesteroide-deshidrogenasa cursan con exceso andrognico. Los casos de deficiencia enzimtica grave, denominados clsicos se manifiestan en el nacimiento por insuficiencia suprarrenal primaria y un grado variable de
virilizacin de los genitales externos, asociando hipertensin
slo en el caso de la deficiencia de 11-hidroxilasa (por secrecin exagerada de 11-desoxicorticosterona en la fasciculata y la reticular suprarrenales).
Cuando el exceso andrognico se manifiesta a partir de
los 6 aos de edad, las hiperplasias suprarrenales se denominan no clsicas, y son causadas, en general, por deficiencias
enzimticas leves, generalmente de 21-hidroxilasa, salvo en
determinados pases como Turqua en los que predomina la
deficiencia no clsica de 11-hidroxilasa (que en casos no
clsicos no cursa con hipertensin).
Aunque el hiperandrogenismo de inicio prepuberal puede
deberse excepcionalmente a tumores secretores de andrgenos (suprarrenales y en menor medida ovricos), incluso dando lugar a una pubertad precoz contrasexual, la causa ms
frecuente, junto con las hiperplasias suprarrenales congnitas,
es la pubarquia o adrenarquia prematura. Esta se define en nias
por la aparicin de vello terminal axilar o pubiano antes de los
8 aos de edad en ausencia de cualquier otro sntoma o signo
de desarrollo puberal, y durante dcadas se ha considerado
una variante de la normalidad sin significacin patolgica.
El perfil hormonal de estas nias puede ser rigurosamente normal (denominndose pubarquia prematura) o mostrar
en bastantes casos unas concentraciones discretamente elevadas para la edad, pero normales para los estadios iniciales
de la pubertad, de sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEAS), sugiriendo hiperactividad suprarrenal (denominndose adrenarquia prematura). Las concentraciones circulantes de andrgenos de estas nias son normales, sus gonadotrofinas muestran un perfil de secrecin prepuberal, y su
edad sea no est avanzada respecto a la edad cronolgica.
Sin embargo, en los ltimos aos se ha acumulado evidencia cientfica sugerente de que la adrenarquia prematura puede
ser la primera manifestacin del hiperandrogenismo funcional
en ms o menos la mitad de las nias, las cuales desarrollan
sndrome de ovario poliqustico tras la pubertad1. En este
subgrupo existe evidencia de resistencia insulnica y adiposidad
visceral abdominal desde antes de la pubertad, y en algunas de
estas nias hay un discreto aumento en la edad de crecimiento
y en la edad sea, sin compromiso de la talla final, denominndose a este extremo del cuadro adrenarquia exagerada.

Hiperandrogenismo en la edad frtil


Este grupo de edad, manifestndose en la adolescencia, agrupa a la enorme mayora de casos de hiperandrogenismo femenino en la prctica diaria.

Los cuadros ms frecuentes, con mucho, son el sndrome


de ovario poliqustico, el hiperandrogenismo idioptico y el hirsutismo idioptico, que podemos englobar en lo que se conoce
por hiperandrogenismo funcional2. Todos estos diagnsticos reflejan mecanismos etiopatognicos y fisiopatolgicos comunes, y su diagnstico depende en gran medida de los criterios
aplicados, que han ido cambiando a lo largo de los aos.
Menos frecuentemente, la aparicin peripuberal de sntomas hiperandrognicos desenmascara una hiperplasia suprarrenal congnita no clsica por deficiencia de 21-hidroxilasa
u 11-hidroxilasa. Afortunadamente, los tumores secretores
de andrgenos son excepcionales en este rango de edad,
como excepcionales son los casos yatrognicos por administracin de compuestos con actividad andrognica.

Hiperandrogenismo tras la menopausia


La mayora de los casos son cuadros de hiperandrogenismo
funcional ya presentes antes de la menopausia que, como consecuencia del disbalance entre la secrecin de estrgenos y la
de andrgenos que ocurre tras la menopausia, pueden empeorar moderadamente, llevando a la paciente a consultar en
ese momento. Sin embargo, lo ms habitual es que los sntomas hiperandrognicos en mujeres hiperandrognicas mejoren conforme se acerca la menopausia y tras la misma, por lo
que la aparicin verdadera de signos de hiperandrogenismo,
y muy especialmente si se acompaan de virilizacin, obliga
a descartar un tumor productor de andrgenos, particularmente
tumores de clulas de Sertoli-Leydig, tumores de clulas estromales y tumores o hiperplasias de clulas tecales o hiliares
del ovario.

Etiopatogenia y fisiopatologa
del hiperandrogenismo femenino
Desde un punto de vista fisiopatolgico, los hiperandrogenismos pueden clasificarse en hiperandrogenismos congnitos de etiologa monognica, hiperandrogenismos funcionales de etiologa polignica, e hiperandrogenismos por
secrecin autnoma desregulada de andrgenos por tumores
e hiperplasias.
Los hiperandrogenismos congnitos de etiologa monognica son bsicamente las hiperplasias suprarrenales congnitas. Estos trastornos autosmicos recesivos se producen por
la presencia de mutaciones en homocigosis o doble heterocigosis (ambos alelos tienen que estar afectados) en genes que
codifican varias enzimas y factores, involucrados en la sntesis de esteroides en las zonas fasciculata y reticular de la suprarrenal y en las gnadas.
Todas comparten una reduccin de gravedad variable en
la secrecin de cortisol, y al disminuir la retroalimentacin
negativa que el cortisol ejerce sobre la secrecin de corticotrofina y factor liberador de corticotropina, aumenta la secrecin de estos factores estimulando la suprarrenal para
intentar compensar la secrecin deficitaria de cortisol.
Este aumento de funcin lleva a un aumento de sntesis
de precursores esteroideos que son derivados a la sntesis de
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

andrgenos en las deficiencias de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa y 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Dependiendo


de la gravedad de la deficiencia enzimtica existir insuficiencia suprarrenal desde el nacimiento (formas clsicas) o
bien la secrecin de cortisol ser normal (formas no clsicas)
pero a costa de una hiperactividad suprarrenal con exceso
andrognico3.
La fisiopatologa de los hiperandrogenismos funcionales no
se conoce con exactitud, pero en general se acepta que son
el resultado de la interaccin de variantes genmicas frecuentes (polimorfismos) protectores y favorecedores con
diversos factores ambientales, entre los que destacan factores dietticos y nutricionales4. En estas mujeres existe un
denominador comn que consiste en la secrecin exagerada
de andrgenos por la suprarrenal y el ovario desde etapas
muy iniciales de la vida5. Este exceso de andrgenos determina que la distribucin de la grasa corporal sea predominantemente visceral y abdominal, dando lugar a la aparicin
de resistencia insulnica e hiperinsulinismo compensador, el
cual, al ser la insulina un factor facilitador de la secrecin
andrognica tanto en la suprarrenal como en el ovario, agravara el exceso andrognico an ms cerrando el crculo vicioso5. Pero para que las pacientes desarrollen hiperandrogenismo funcional deben tener algn defecto en la secrecin
andrognica, ya que hay mujeres que a pesar de tener obesidad mrbida y resistencia insulnica graves no desarrollan
hiperandrogenismo5.
Los hiperandrogenismos por tumores e hiperplasias ocurren
por la proliferacin de clulas con capacidad esteroidognica, que en general carecen de mecanismos de regulacin,
aunque algunas hiperplasias y tumores ovricos secretan los
andrgenos en respuesta a gonadotrofinas.

Labio superior

Mentn

Pecho

Espalda superior

1
Espalda inferior

Abdomen superior

Abdomen inferior

Manifestaciones clnicas del


hiperandrogenismo femenino

Cambios en los caracteres sexuales secundarios


Muslos

El hiperandrogenismo induce signos consistentes en cambios en los caracteres sexuales secundarios de la mujer que se
clasifican por orden de gravedad.
Masculinizacin
Aparicin de caracteres sexuales secundarios en la piel y faneras de la mujer, incluyendo hirsutismo, acn y alopecia.
El hirsutismo se define por el exceso de pelo terminal en
reas dependientes de andrgenos en la mujer, y debe ser
diferenciado de la hipertricosis, que es el exceso de vello no
terminal (lanugo) en reas no andrgeno-dependientes. Por
lo tanto, el hirsutismo debe ser cuantificado, ya que la presencia de algunos pelos terminales en la mujer es normal.
Conviene establecer mtodos reproducibles para hacerlo,
como la escala de hirsutismo de Ferriman-Gallwey modificada (fig. 1), que punta desde 0 (ausencia) hasta 4 (patrn
masculino completo), la presencia de pelo terminal en 9
reas del cuerpo femenino. En general, se acepta que una
mujer padece hirsutismo slo si la escala supera una puntua898

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Brazos

Fig. 1. Escala de hirsutismo de Ferriman y Gallwey modificada por Hatch R,


et al14.

cin total de 7, aunque en realidad en Espaa se debera usar


un punto de corte de 10, que corresponde al percentil 95 de
la poblacin general2.
El acn se considera signo de hiperandrogenismo cuando aparece o persiste despus de cumplidos los 20 aos de
edad, ya que su presencia es casi universal durante el perio-

HIPERANDROGENISMO Y SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO

do peripuberal, sin significar la presencia de hiperandrogenismo subyacente. De hecho, en ausencia de hirsutismo,


alopecia o disfuncin menstrual, el acn no asocia complicaciones metablicas ni compromete la fertilidad en mujeres adultas2.
La alopecia hiperandrognica (no confundir con la alopecia
androgentica, trmino dermatolgico que describe el patrn pero no implica la existencia de exceso andrognico) es
poco frecuente en el hiperandrogenismo funcional, y afecta
fundamentalmente al vrtex y las regiones fronto-temporales, siendo ms difusa que la del varn.
El aumento de sudoracin y la seborrea, aunque aumentan con el exceso andrognico, son difciles de valorar y no
se usan como signos del mismo.
Virilizacin
Se refiere a la aparicin de cambios estructurales en regiones
andrgeno-dependientes, como crecimiento del cltoris y de
los labios menores de la vagina, e incluso ambigedad genital
en casos de virilizacin prenatal, aumento de la masa muscular y agravamiento de la voz por efecto de los andrgenos
sobre la laringe.
Desfeminizacin
Es el grado extremo de hiperandrogenismo que aparece junto con signos de masculinizacin y virilizacin, y consiste en
la regresin de los caracteres sexuales secundarios femeninos
con atrofia mamaria y prdida de la grasa en la cintura plvica.
Hay que destacar que los cambios en los caracteres
sexuales secundarios son signos clnicos, y no slo sntomas referidos por la paciente. Por lo tanto, siempre deben ser confirmados en la exploracin, y cuantificados en el caso del
hirsutismo. La presencia de signos de virilizacin y, sobre
todo, la desfeminizacin son muy poco frecuentes en las formas benignas funcionales o monognicas de hiperandrogenismo, y nos obligan siempre a descartar la presencia de un tumor
productor de andrgenos.

Disfuncin ovrica y reproductiva


El exceso intraovrico de andrgenos interfiere con el proceso de reclutamiento y maduracin folicular, con el resultado frecuente de ciclos anovulatorios. Esto se traduce en
disfuncin menstrual con oligomenorrea (periodos intermenstruales mayores de 36 das) y/o baches amenorreicos (periodos
intermenstruales superiores a 3 meses) y subfertilidad que en
algunos casos llega a la infertilidad.
Adems, al perderse el efecto protector que la secrecin
cclica de progesterona y la menstruacin peridica ejercen
sobre el endometrio, y agravado por el hiperestrogenismo
relativo de estas mujeres resultante de la aromatizacin perifrica de los andrgenos, las pacientes con disfuncin menstrual estn en riesgo de desarrollar hiperplasia y carcinoma
endometrial a largo plazo. Pero a pesar del hiperestrogenismo, sobre todo en mujeres obesas, no se ha descrito un aumento en la prevalencia de otros cnceres estrgeno-dependientes en ellas.

Alteraciones metablicas y riesgo cardiovascular


Las mujeres con hiperandrogenismo funcional, y de forma
particular aquellas con sndrome de ovario poliqustico, agrupan todo tipo de factores clsicos y no clsicos de riesgo cardiovascular. Algunos de estos factores de riesgo, como el aumento de grosor mediointimal carotdeo, dependen
directamente del exceso andrognico6, mientras que otros,
como la elevada frecuencia de sndrome metablico e intolerancia hidrocarbonada7 o las anomalas en la regulacin de la
presin arterial8 dependen fundamentalmente de la asociacin del sndrome de ovario poliqustico con la obesidad. Sin
embargo, no existe actualmente evidencia definitiva de un aumento de eventos cardiovasculares en estas mujeres9.

Diagnstico y diagnstico diferencial


del hiperandrogenismo femenino
Antecedentes personales y familiares
Por su relacin con la adiposidad abdominal y la resistencia
insulnica, el hiperandrogenismo funcional es ms prevalente
en enfermedades endocrino-metablicas que comparten este
mecanismo etiopatognico. De hecho, el sndrome de ovario
poliqustico es la complicacin ms frecuente (28%) de la obesidad en la mujer premenopusica7, y es la complicacin ms
prevalente de la diabetes mellitus tipo 110, aunque raramente se
piensa en l al evaluar a mujeres con estas enfermedades.

Historia clnica y exploracin fsica


Son, con diferencia, las herramientas diagnsticas ms importantes. Los puntos clave a investigar son, por orden de
importancia, los que enumeramos a continuacin (fig. 2).
Confirmacin de la existencia verdadera de signos
de hiperandrogenismo
En la sociedad actual, son poco frecuentes las mujeres que
aceptan como normal la presencia de pelo terminal, por lo
que es esencial cuantificar la presencia del mismo aplicando
la escala de hirsutismo antes de darle un significado patolgico. Lo mismo se aplica al acn o a la alopecia, e incluso a la
disfuncin menstrual, que debe ser confirmada al menos con
un calendario menstrual fiable. No se debe iniciar un estudio de
hiperandrogenismo sin confirmar la presencia de signos del mismo.
Inicio de los sntomas y signos hiperandrognicos
Si estn presentes en el nacimiento se debe descartar de inmediato una hiperplasia suprarrenal congnita, por la posibilidad inmediata de una crisis suprarrenal, y la historia nos
sugerir el posible origen gestacional del hiperandrogenismo. Por el contrario, las formas funcionales de hiperandrogenismo presentan un curso clnico indolente y progresivo
que prcticamente descarta la presencia de un tumor secretor de andrgenos, y se originan en el periodo peripuberal.
En nias, la pubarquia prematura se caracteriza por no
asociar ni aumento de la velocidad de crecimiento ni increMedicine. 2012;11(15):895-903

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Sospecha de hiperandrogenismo femenino


Historia y exploracin fsica

Inicio peripuberal
Curso indolente
Ausencia de signos de virilizacin

Inicio brusco
Curso rpido
Signos de virilizacin
TC o RMN suprarrenal
Ecografa ovrica

Imagen
normal

Hirsutismo, acn o alopecia


Calcular testosterona libre circulante
Monitorizar ovulacin
Morfologa ovrica
17-OHP srica
Excluir otras etiologas

Valorar laparotoma
o laparoscopia exploradora

Tumor o hiperplasia

Signos hiperandrognicos
Testosterona libre aumentada
Oligoovulacin y/o morfologa
poliqustica
17-OHP normal
Sndroma de ovario
poliqustico

Signos hiperandrognicos
Testosterona libre aumentada
Ni oligoovulacin ni morfologa
poliqustica
17-OHP normal

Hirsutismo
Testosterona libre normal
Ni oligoovulacin ni morfologa
poliqustica
17-OHP normal

17-OHP normal > 10 ng/ml


tras ACTH

Hiperandrogenismo
idioptico

Hirsutismo
idioptico

HSC no clsica

Fig. 2. Algoritmo diagnstico del hiperandrogenismo femenino durante la edad frtil. TC: tomografa computadorizada; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona srica;
HSC: hiperplasia suprarrenal congnita; RNM: resonancia nuclear magntica.
Adaptada de Escobar-Morreale et al15.

mento de la edad sea, que de estar presentes orientan el


diagnstico hacia una forma no clsica de hiperplasia suprarrenal congnita.
En adolescentes y adultas premenopusicas con hiperandrogenismo funcional y en las hiperplasias suprarrenales
congnitas no clsicas los signos hiperandrognicos y la disfuncin menstrual se manifiestan alrededor de la pubertad,
destacando que la presencia de ciclos oligomenorreicos tras
la menarquia, que ocurre a la edad normal, son un marcador
de trastorno hiperandrognico subyacente y no deben seguir
siendo considerados normales.
Progresin de los sntomas y signos
Las formas funcionales de hiperandrogenismo y la hiperplasia suprarrenal congnita no clsica progresan muy lentamente, e incluso en muchos casos en que la paciente refiere
aparicin brusca del hirsutismo, el interrogatorio dirigido
pone de manifiesto la presencia de pelo terminal desde la
pubertad en otras zonas andrgeno-dependientes del cuerpo,
que la paciente consideraba normal. La progresin rpida de
los signos de hiperandrogenismo, y sobre todo el inicio brusco
fuera del periodo peripuberal, nos obligan a descartar la presencia de un tumor secretor de andrgenos mediante tcnicas de
imagen, sin esperar a disponer de concentraciones circulantes de andrgenos ni otras pruebas complementarias.
Gravedad de los signos de hiperandrogenismo
Las formas funcionales y las hiperplasias suprarrenales congnitas rara vez presentan virilizacin y nunca presentan des900

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feminizacin. La presencia de ellas, por tanto, obliga a descartar de inmediato una fuente tumoral de andrgenos.
Deteccin de trastornos metablicos asociados
Buscaremos la presencia de acantosis ngricans en cuello y
axilas como marcador fidedigno de resistencia insulnica,
y estimaremos los permetros de cintura y cadera para valorar la adiposidad abdominal.

Pruebas complementarias
Slo sirven como complemento a la historia clnica y la exploracin, pero jams deben sustituirlas. Su objetivo ser alguno de los que exponemos a continuacin.
Localizar tumores productores de andrgenos
Slo si la historia clnica sugiere la presencia de un tumor suprarrenal productor de andrgenos haremos inmediatamente
una tomografa computadorizada (TC) o resonancia magntica (RM) de las suprarrenales y de los ovarios; estos tambin
deben explorarse mediante ultrasonografa transvaginal.
Precisar el diagnstico en casos de hiperandrogenismo
funcional
Las pruebas complementarias irn dirigidas a establecer de
forma fiable la presencia de sndrome de ovario poliqustico,
que es la causa ms frecuente y la que tiene ms repercusiones para la salud de las pacientes.

HIPERANDROGENISMO Y SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO

Para ello aplicaremos los criterios diagnsticos ms actuales, que son los recomendados por la Androgen Excess and
Polycystic Ovary Syndrome Society en 200611: presencia de hiperandrogenismo clnico y/o bioqumico, junto con evidencia de disfuncin ovrica, ya sea disfuncin menstrual y/o
morfologa ovrica poliqustica, tras descartar trastornos especficos como hiperplasia suprarrenal congnita, hiperprolactinemia, sndrome de Cushing, menopausia precoz, etc.
Para ello haremos un protocolo diagnstico que incluya:
Concentraciones circulantes de andrgenos en la fase
folicular del ciclo menstrual o en amenorrea. Medir al
menos testosterona total y SHBG, con las cuales calcularemos el marcador de hiperandrogenismo ms sensible, que es
la testosterona libre. Nunca se debe medir testosterona libre
por radioinmunoanlisis (RIA) directo (mtodos de anlogo),
ya que este mtodo es notablemente inexacto. La determinacin de androstenediona o DHEAS circulantes aporta poco
al diagnstico, y las concentraciones muy elevadas de andrgenos son un marcador poco fiable de tumor secretor de andrgenos.
Monitorizacin de la ovulacin
No es necesaria cuando la paciente tiene oligomenorrea o
amenorrea francas, pero en casos ms dudosos o en mujeres
con ciclos regulares se debe monitorizar la ovulacin mediante grficas de temperatura corporal central basal y/o determinacin de progesterona circulante en la fase lutenica.
Ecografa ovrica. Slo es diagnstica de morfologa poliqustica si el volumen ovrico supera los 10 ml y/o hay
ms de 12 folculos entre 2 y 9 mm de dimetro, en al menos
uno de los dos ovarios. Otras descripciones menos precisas
como ovarios micropoliqusticos, poliquistosis ovrica,
etc. no sirven para nada y no deben ser utilizadas como criterio diagnstico.
Tcnicas para la exclusin de trastornos especficos. Dficit de 21-hidroxilasa. Utilizaremos una determinacin
nica de 17-hidroxiprogesterona circulante en fase folicular
del ciclo menstrual. Un valor inferior a 1,7 ng/ml descarta
esta enfermedad con una seguridad diagnstica del 98%3. En
mujeres con valores superiores se debe realizar una prueba
de estmulo administrando 250 g de 1-24 corticotrofina
sinttica (cosintropina, Synacthen) en bolo intravenoso, descartando el dficit de esta enzima si el pico a los 30 minutos
es inferior a 10 ng/ml. Slo se debe medir 11-desoxicortisol
para descartar dficit de 11-hidroxilasa en etnias de riesgo.
Hiperprolactinemia. No es una causa de hiperandrogenismo, pero hay que descartarla como causa de oligo-ovulacin.
Basta con determinar la cifra de prolactina evitando el estrs
de venopuncin y descartando la presencia de macroprolactinemia ante cifras elevadas.
Otros. El sndrome de Cushing se descarta por la exploracin fsica, la disfuncin tiroidea mediante determinacin
de hormona tirotrofa (TSH), la menopausia precoz midiendo hormona foliculoestimulante (FSH), etc. La determinacin

de hormona luteinizante (LH) o de su cociente con FSH no aporta


nada al diagnstico y no se debe usar.
Sobrecarga oral de glucosa (75 g) para glucemia e insulinemia. Obligada si hay obesidad, con ella detectaremos
trastornos de la tolerancia hidrocarbonada y estimaremos la
sensibilidad a la insulina.
Perfil lipdico con fracciones de colesterol y triglicridos. Debe incluirse tambin en el protocolo diagnstico.

Categoras diagnsticas
Tras aplicar estos criterios, las pacientes con historia sugerente de hiperandrogenismo funcional quedarn englobadas
en las siguientes categoras diagnsticas (fig. 2)3.
Sndrome de ovario poliqustico (aproximadamente
60-70%)
Hiperandrogenismo clnico y/o bioqumico, junto con disfuncin ovrica (oligoovulacin y/o morfologa poliqustica).
Hiperandrogenismo idioptico (aproximadamente 20%)
Hiperandrogenismo clnico y/o bioqumico sin evidencia de
disfuncin ovrica (ovulacin confirmada y morfologa ovrica normal).
Hirsutismo idioptico (aproximadamente 10%)
Hirsutismo con andrgenos sricos normales, ovulacin
confirmada y morfologa ovrica normal.
Hiperplasia suprarrenal congnita no clsica
(aproximadamente 2%)
17-hidroxiprogesterona tras 1-24 cosintropina mayor de
10 ng/ml con confirmacin mediante estudio del gen CYP21.
Adems, tendremos una estimacin de las enfermedades
metablicas asociadas y de su riesgo cardiovascular global.

Tratamiento del hiperandrogenismo


femenino
Salvo en los afortunadamente poco frecuentes tumores secretores de andrgenos, en los que se debe intentar un tratamiento etiolgico, y en los casos de hiperandrogenismo
gestacional, que se resuelven espontneamente al finalizar
la gestacin y tan slo debemos corregir mediante ciruga
plstica la ocasional ambigedad sexual de las hijas, el tratamiento del hiperandrogenismo es crnico y deben considerar no slo los signos hiperandrognicos y las alteraciones reproductivas, sino tambin las comorbilidades
metablicas y el riesgo cardiovascular de estas mujeres, que
son especialmente importantes en el sndrome de ovario
poliqustico.
En todas las pacientes se deben recomendar estilos de vida
saludables que incluyan el abandono del tabaquismo, el mantenimiento de una dieta equilibrada y la realizacin regular
de ejercicio fsico, recomendaciones que deben extenderse a
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

En mujeres en las cuales la fertilidad no es una preocupacin inHiperandrogenismo funcional


mediata, los anticonceptivos orales
mejoran prcticamente todas las
Recomendaciones de estilo de vida
manifestaciones del hiperandrogenismo sin agravar su perfil de riesgo cardiovascular12. Deben usarse
No deseo gensico
Deseo gensico
anticonceptivos orales de tercera
generacin, y especficamente los
Monitorizar ovulacin
que contienen un progestgeno anAnticonceptivos contraindicados?
Metformina 6 meses?
tiandrognico como acetato de ciproterona, clormadinona o drosperinona, ya que son muy eficaces ante el
Induccin de ovulacin
No
S
ART
hirsutismo siempre que se administren de forma continuada y se
Anticonceptivo oral con:
Antiandrgeno con
mantengan de forma crnica sin
Ciproterona
contracepcin eficaz
Clormadinona
descansos innecesarios. A este resMetformina
Drosperidona
pecto, hay que explicar a las pacientes que el efecto del tratamienHirsutismo moderado o grave.
to no se nota antes de 6 meses, y
Respuesta insuficiente
alcanza su mximo a los 2 aos de
tomar el frmaco de forma ininteAadir ciproterona, finasteride o
rrumpida, pero que su efecto se
espironolactona
pierde al suspenderlos. El tratamiento se debe monitorizar meFig. 3. Algoritmo teraputico del hiperandrogenismo funcional. ART: tcnicas de reproduccin asistida.
diante la escala de hirsutismo, ya
que en algunos casos es necesario
aadir un antiandrgeno como acetato de ciproterona en dosis de
TABLA 2
50 mg al da los 10 primeros das de cada ciclo, finasteride
Comparacin de los frmacos disponibles para el tratamiento
5 mg al da o espironolactona 100 mg al da (slo la ciproterodel hiperandrogenismo funcional
na est aprobada para su uso en mujeres), para obtener un
Anticonceptivos orales
Sensibilizadores
efecto satisfactorio.
Efecto
antiandrgenos
a insulina
Los anticonceptivos orales, adems de mejorar los signos
Regularizacin menstrual
Todos los casos
Mitad de los casos
hiperandrognicos, regularizan el sangrado menstrual en toMejora del hiperandrogenismo
Marcada
Efecto neutro o muy
dos los casos y evitan el riesgo de hiperplasia endometrial,
clnico
leve
Reduccin de andrgenos
Marcada
Leve
por lo que siguen siendo el frmaco de eleccin en el hipecirculantes
randrogenismo funcional, y cada vez se usan ms en mujeres
Aumento de SHBG
Marcado
Leve
con hiperplasia suprarrenal congnita no clsica, ya que los
Perfil lipdico
Aumento del
Efecto neutro
signos hiperandrognicos rara vez se controlan aceptablecolesterol HDL
mente con glucocorticoides.
Tolerancia hidrocarbonada y
Efecto neutro
Mejora
resistencia insulnica
En mujeres en las que estn contraindicados los anticonPresin arterial
Aumento leve
Reduccin leve
ceptivos (hipertensas, fumadoras mayores de 35 aos, anteUricemia
Mejora
Efecto neutro
cedentes de trombofilia o de cefalea grave, etc.) podemos
Fuente: Luque-Ramrez M, et al12.
utilizar antiandrgenos en lugar de anticonceptivos orales,
pero nicamente si la anticoncepcin est garantizada por un
mtodo fiable para evitar el riesgo ineludible de feminizacin
sus familiares. Las comorbilidades metablicas y la obesidad,
de un feto varn. El acetato de ciproterona no debe usarse de
de estar presentes, deben ser tratadas agresivamente, consiforma diaria continua, ya que por su potente efecto progesderando que estas mujeres son diagnosticadas en su mayora
tgeno induce atrofia endometrial y amenorrea.
a edades tempranas.
Alternativamente, podemos utilizar sensibilizadores a la
El tratamiento especfico del hiperandrogenismo funcioinsulina como metformina en las dosis administradas para el
nal debe individualizarse teniendo en cuenta los deseos y las
tratamiento de la diabetes, aunque su eficacia sobre los sigparticularidades de cada paciente (fig. 3 y tabla 2). No hay
nos de hiperandrogenismo rara vez satisface a las pacientes,
limitacin alguna para el uso de medidas cosmticas en el tray slo consiguen la regularizacin de los sangrados menstamiento del hirsutismo (incluyendo depilacin por traccin,
truales en la mitad de los casos de sndrome de ovario poliafeitado, decoloracin, fotodepilacin y electrolisis) y del
qustico12. La asociacin de anticonceptivos, antiandrgenos
y sensibilizadores a la insulina no ha sido estudiada a fondo,
acn, ya que estas medidas no agravan el proceso en ningn
por lo que no es recomendable.
caso.
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HIPERANDROGENISMO Y SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO

En mujeres con deseo gensico inmediato se debe monitorizar la ovulacin mediante grficas de temperatura basal y,
en el caso de que esta no ocurra regularmente, se puede intentar un ciclo de seis meses de tratamiento con metformina.
Sin embargo, la eficacia de la metformina en la induccin de
la ovulacin es escasa13, por lo que si no se restaura la ovulacin en este plazo, o directamente en el caso de mujeres de
cierta edad, es preferible remitir a la paciente a una unidad
de medicina reproductiva para proceder a una estimulacin
de la ovulacin clsica con citrato de clomifeno o gonadotrofinas exgenas, o someterla a tcnicas de reproduccin asistida que son mucho ms eficaces.

Conflicto de intereses

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.


10.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

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