Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
8
II.CHIMIOTERAPICE GENERALE
II.1. Derivati ai nitrofuranului
II.2. a) Derivati de 8-hidroxichinolina
b) derivati de 8-hidroxichinaldina
II.3. Chinolone antibacteriene
II.4. Sulfamide antibacteriene
GENERALITATI
Chimioterapicele sunt substante medicamentoase utilizate pentru
prevenirea si vindecarea unor infectii sistemice generalizate sau localizate la
nivelul unor organe si tesuturi interne.
Pentru a putea fi utilizate endosomatic ele trebuie sa aiba o selectivitate
electiva asupra germenilor patogeni si o toxicitate minima sau nula asupra
organismului gazda.
Valoarea unui chimioterapic poate fi apreciata prin raportul dintre
cantitatea maxima tolerata de organismul uman (CMT) si cantitatea minima
eficienta terapeutic (c.m.e.) numita indice terapeutic (I):
I = CMT/ c.m.e
Cu cat indicele chimioterapic este mai mare decat unitatea (I>1) substanta
medicamentoasa este mai putin nociva pentru organismul uman, terapia avand un
interval mai mare de securitate.
Substantele cu I=1au doza terapeutica egala cu doza tolerabila si se vor
utiliza cu mare precautie numai in cazul in care nu exista o alternativa terapeutica
mai buna. Cand indicele este subunitar, substantele nu pot fi utilizate intern, deci nu
se pot incadra in clasa medicamentelor chimioterapice.
In studiul chimioterapicelor trebuie tinut cont de spectrul lor de activitate,
mecanismele de actiune si relatia chimioterapic-organism gazda de care depinde
absorbtia, distributia, metabolizarea, eliminarea precum si posibilele reactii
secundare produse de aceste medicamente.
Absorbtia substantelor chimioterapice si transportul lor in organism, la
toate nivelele, pe cale sistemica (prin sange si limfa) in infectiile generalizate sau
localizate la diferite organe si tesuturi, depinde in principal de proprietatile fizicochimice ale substantei, proprietati determinate de structura sa.
Actiunea unui chimioterapic mai depinde de gradul de solubilitate la pH-ul
fiziologic, gradul de ionizare, capacitatea substantei respective de a penetra prin
membranele celulare prin transport pasiv sau prin mecanism de transport activlegat de proteine plasmatice (transportoare).
1
Formula generala :
Tabel nr.1
O2N
CH = N
R'
DCI
N1
O
N3
NITROFURANTOINA
R'
rest de aminohidantoina
N3
O
R'
1O
FURAZOLIDONA
oxazolidin -2 -ona
NHCO
OH
NIFUROXAZID
CH
N N
O
N
H
NaOH
H2O
Nitrofurantoina
O2N
CH
N N
O
N
Na+
- Prin hidroliza in mediu acid (HCl) are loc scindarea gruparii azometenice cu
formare de 5- nitro-2-furaldehida. Aceasta poate fi identificata prin condensare cu
2,4- dinitro-fenilhidrazina in mediu de acid sulfuric cu care formeaza un precipitat
microcristalin, de culoare portocalie, avand un punct de topire caracteristic.
NO2
CH
O
Rest nitrofurantoina
HCl
NO2
CH
5-nitro-2-furaldehida
NO2
H2N NH
NO2
2,4-dinitro-fenilhidrazina
H2O
NO2
O2N
CH N
NH
NO2
(CHOH)3
CH2OH
CHO
Reactia 2
CHO
NH2OH
CH NOH
O
-H20
NO2+
CH NOH
O2N
O
HNO2/HCl
CH O
O2N
O
Reactia 3
O
CHO + (CH3CO)2O
O2N
HNO3
- CH3COONO2
CH
O OCOCH
3
O2N
O
O2N
- 2CH3COOH
OCOCH3
OCOCH3
- CH3COOH
OCOCH3
CH
OCOCH3
+ H2O
CH
H+
CHO
Reactia 4
7
OCOCH3
OCOCH3
O2N
CHO +
NH2
NH CO NH2
O2N
semicarbazida
CH=N
NH CO
NH2
PROPRIETATI FARMACOCINETICE
In functie de proprietatile farmacocinetice - care depind de natura radicalului R
din structura nitrofuranilor (v. tab.1) se disting trei grupe de nitrofurani:
1. Nitrofurani cu absorbtie buna intestinala si tropism pentru tractul urinar
(nitrofurantoina, nifuratelul, nifurfolinul) sunt utilizati clinic in terapia infectiilor
urinare.
2. Nitrofurani cu absorbtie redusa intestinala (furazolidona, nifuroxazidul etc.)
sunt utilizati in terapia infectiilor intestinale.
3. Nitrofurani cu actiune topica (locala) utilizati in dermatologie.
1. Nitrofurani cu absorbtie buna intestinala
Nitrofurantoina reprezinta prototipul derivatilor de nitrofuran utilizati in infectiile
urinare. Dupa administrare orala nitrofurantoina este distribuita rapid in toate
tesuturile unde insa nu atinge conentratii prea mari. La nivelul vaselor limfatice
renale concentratia atinsa este de 5 ori mai mare decat in sange si alte tesuturi pe
acest fapt se bazeaza utilizarea ei in terapeutica infectiilor urinare.
Nitrofurantoina se elimina din organism prin filtrare glomerulara, secretie tubulara
si excretie biliara sub forma de metaboliti rezultati prin degradare enzimatica. Daca
pH-ul urinar este acid reabsorbtia tubulara si concentratiile tisulare renale cresc,
deci creste si efectul bactericid.
La pacientii cu insuficienta renala apar concentratii crescute si risc de toxicitate
mai mare dependent de gradul de functionare al rinichilor.
Derivatii nitrofurantoinei de tip promedicament: Nifurtoinol (Hidroxi metilennitrofurantoina) si Nifurfolinul (Morfolinometilen-nitrofurantoina) dupa
administrare orala se absorb din intestin si se concentreaza la nivel renal unde sub
actiunea pH-ului acid se scindeaza punand treptat in libertate nitrofurantoina si
formaldehida conform reactiei:
8
O2N
CH N
H2O/H
O2N
CH2OH
O2N
CH N
O
CH
N
O
N
O
+
CH2O
+
H2O/H
O
N
CH2
+ CH2O
O2N
CH
N
O
N
N
HN
10
8
9
7
6
N
1
10 4
R2
2
3
R5
R2 =
R2 =
Derivati de chinolina
OH
NH
CH2
CH2
NH2
+
CH
CH2
OHC
OH
OHC
OH
H
N
H3AsO4
-
H2
CH3
CH
NH2
+
NH CH3
CH
CH
CH2
OHC
OH
OH
H
N
OHC
OH
N
CH3 H3AsO4
H2
11
CH3
ACTIUNE.
RELATII
STRUCTURA
CHIMICA
R
Me
O
Me
O
OH
R
+
N
-
O
Me+
In ceea ce priveste halogenii, s-a constatat ca derivatii halogenati cei mai activi
sunt cei in care halogenii ocupa pozitia 5 (pentru monohalogenuri) si pozitia 5 si 7
pentru dihalogenuri.
De mentionat ca tipul de halogen determina sfera de actiune a compusului.
12
Astfel
- derivatii clorurati sunt in general antibacterieni
- derivatii iodurati sunt mai puternic antifungici
- derivatii bromurati sunt antiprotozoarici (antiamoebieni).
Spectru de actiune:
Sunt agenti antibacterieni cu spectru relativ larg care cuprinde:
- coci Gram pozitivi (stafilicoci, streptococci, enterococi)
- bacilli Gram-negativi ai unor infectii intestinale
- vibrion holeric, protozoare amoebe (in special derivatii bromurati)
- fungi (Candida)
- trichomonas (in special clorchinaldolul).
La administrare interna nu afecteaza flora intestinala normala si nu determina
rezistenta microbiana.
La administrare externa efectul antiseptic nu este influentat de produse biologice ca
ser, sange, puroi.
Toti derivatii sunt iritanti pentru mucoasa oculara si nazala
N
OH
Proprietati
-insolubil la rece in apa etanol si eter, solubil la fierbere in etanol, acetat de etil,
acid acetic glacial, solubil la rece in cloroform si piridina.
-produsul de calitate trebuie sa contina 38-41,5% iod si 11,4-12,2% clor.
-la incalzire atenta (aprox 178-179 C) in prezenta acidului sulfuric substanta se
descompune eliberand iod sub forma de vapori violeti
-la tratarea solutiei alcoolice de clinochinol cu o solutie de clorura ferica rezulta o
coloratie verde-cenusie datorita functiei hidroxil fenolice din molecula.
13
Spectru de actiune
-amoebicid, bactericid pe germeni Gram negativi si antifungic si antitricomonazic.
Utilizari
- ca antiseptic local
- in dermatologie (in tratamentul eczemelor, pruritului, in impetigo, micoze etc)
- in ginecologie
- este un inlocuitor al iodoformului mult mai putin iritant decat acesta
- foarte bun dezinfectant intestinal fiind utilizat in colite, dezinteria bacilara
amoebiana, forme acute si cronice.
Contraindicatii
- insuficienta hepatica, hipertiroidism, tuberculoza pulmonara evolutiva
- poate provoca neuropatie mielo-optica
Conservare:
- vase brune bine inchise
Produse farmaceutice
-ENTEROSEPTOL- comprimate 250mg
-VIODERM crema 3%
-LOCACORTEN-VIOFORM unguent
REPREZENTANTI AI 8-HIDROXICHINALDINEI
CLORCHINALDOL
5,7-Diclor-8-hidroxi-2-metil-chinolina
Sinonim: Hidroxiclorchinaldina
Cl
Cl
CH3
OH
Proprietati
- substanta cristalizata, colorata in galben brun deschis, fara gust, cu miros slab,
caracteristic
14
15