Curs Nr.

10

II. CHIMIOTERAPICE
II.3. CHINOLONE ANTIBACTERIENE
Formula generala
Z

X
COOH

Chinolonele sunt agenti antimicrobieni de sinteza eficienti in tratamentul

infectiilor nosocomiale. Se administreaza de regula p.o dar exista si cateva chinolone
care se administreaza i.v in tratamentul infectiilor grave. Din punct de vedere chimic
sunt compusi heterociclici izosterici cu doua nucleee hexaatomice condensate:
- nucleul A 1,4 dihidro 4 oxo-piridin -3 carboxilic (oxo-piridin-carboxilic)
- nucleul B cu structura aromatica diferita
Mecanism de actiune:
1. Inhibarea ADN-girazei
Derivatii de chinolona sunt bactericizi si actioneaza prin inhibarea ADN- girazei
bacteriene (topoizomeraza).
ADN-ul bacterian se gaseste in celula sub forma suprainfasurata, spiralata ceea ce
permite tasarea lui si ocuparea unui volum mic. Sub actiunea topoizomerazei ADN- ul
trece in conformatia relaxata. In momentul scindarii ADN-ului se produce modificarea
topologiei care permite separarea celor doua catene de catre helicaze (care desfac
legaturile de hidrogen) si replicarea lui. ADN-giraza intervine in scindarea tranzitorie a
ADNului, iar dupa replicarea acestuia sub actiunea polimerazelor, intervine in
refacerea lantului circular superspiralat.
Prin blocarea de catre chinolone a ADN-girazei structura helicoidala a ADNului si
spiralarea acesteia nu se mai poate face, lanturile de ADN ramanad libere. Aceste
fragmente de ADN vor reprezenta semnalul care induce producerea de exonucleaze,
enzime ce vor ataca de la extremitati fragmentele de ADN distrugandu-le.
Efectul bactericid al chinolonelor se realizeaza deci prin doua mecanisme
esentiale:
- blocarea ADN-girazei cu aparitia celor doua catene de ADN scindate, fragmentate, si
- biosinteza exonucleazelor.
Observatii
- La doze terapeutice chinolonele blocheaza sinteza ADN-ului dar nu influenteaza
sinteza ARN
- Concentratiile mari de chinolone care inhiba si sinteza ARN-ului bacterian, ca si
asocierea cu rifampicina si cloramfenicol, au efect de scadere a actiunii bactericide la
actiune bacteriostatica prin blocarea sintezei de exonucleaze.

- La concentratii cuprinse intre 1-10 din CMI chinolonele au un efect de bacteriopauza

(efect prelungit postantibiotic). Durata acestui efect este mai mare la germenii gram
negativi (aproximativ 4 ore) decat la cei gram pozitivi (2 ore).
2. Actiunea chelatanta
Prin prezenta gruparii -COOH si a functiei cetonice din pozitia 4 chinolonele pot forma
complecsi stabili cu diversi cationi bivalenti printr-un mecanism complexant, astfel ca
metaloproteinele reprezinta o tinta potentiala.
- Complecsii formati pot fi purtatori de sarcina pozitiva in cazul complecsilor
echimoleculari (1:1) care au efect bactericid sau coplecsi neutri (2:1) netoxici, dar care
sustrag metalele grele necesare pentru anumite enzime bacteriene.
- Datorita acestei proprietati, fluorochinolonele sunt capabile sa destructureze membrana
externa a germenilor prin complexarea ionilor de magneziu care mentin reteaua densa de
lipopolizaharide.
CH2CH3
N

H3C

N
C O
O

O
Me +

Complex 1:1

CH2CH3
H3C

N
C O
O
O

O
Me

complex 2:1

O
C O

H3C

N
CH2CH3

Clasificare

1) derivati de naftiridina
Acidul nalidixic
Acid 1-etil-1,4-dihidro 7-metil-4 oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic

C2H5
N

H3C

A
O

NAFTIRIDINA

ACID NALIDIXIC

COOH

GENERATIA I

2) derivati pirido-pirimidinici
N

N
pirido [ 2,3 ] pirimidina
R1
N

R7
R6

COOH
H

Acid oxolinic

R1 = C2H5
Generatia I
R6 = R7 = OCH2O

Peflacina

R1 = C2H5
R6 = F
N

R7 =

Generatia II
N CH3

Norfloxacin

R1 = C2H5
R6 = F
N

Generatia II
NH

R7 =

Ciprofloxacin

R1 =

Generatia II

R6 = F
N

NH

R7 =
3) derivati de chinolina obtinuti prin inlocuirea izostera a carbonului 2 din nucleul
A cu azot
Cinoxacina
C 2H5
O

N
COOH

O
O

Acid -1-etil- 1,4-dihidro- 4-oxo [1,3] dioxolo [4,5-g] chinolin- 3-carboxilic

4) derivati de chinolina cu tricicluri condensate

Flumequina (generatia I)
CH3
N
F

COOH
O

Acid7-fluoro-12-metil-4-oxo-1-azatriciclo[7.3.1]trideca-2,5,7,9(13)-tetraen-3carboxilic
Ofloxacina (generatia II)
O
H3C

CH3
N

N
F

COOH
O

(R,S)-acid
9-fluor-3-metil-10(4-metil-piperazinil-1)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3]-benzoxacin-6-carboxilic
Izomeria este datorata atomului de carbon 3 asimetric. Izomerul levogir este de 128 de
ori mai activ decat izomerul dextrogir. In prezent acest izomer a fost izolat si introdus in
terapeutica sub denumirea de levofloxacina.
Relatia structura chimica activitate terapeutica
R1
R7
R5

COOH

Compusii din aceasta clasa au la baza structurii doua nuclee A si B formate din
heterocicli aromatici hexaatomici cu azot.
Modificari la nivelul nucleului A
Nucleul A cu cele trei grupe functionale (N substituit din pozitia 1, gruparea
-COOH din pozitia 3 si gruparea oxo din pozitia 4) este indispensabil pentru actiunea
6

antibacteriana. In functie de natura substituentului R1 compusul obtinut poate sa fie

lipsit de activitate, poate avea o activitate slaba, o activitate buna sau f. buna.
S-a observat ca:
- gruparea etil si ciclopropil induc actiunea antibacteriana maxima
- inlocuirea izoesterica a grupei metilenice din pozitia R1 cu o grupa NH- in
amifloxacina sau cu oxigen in miloxacina asigura acestor compusi o
biodisponibilitate mai buna comparativ cu compusii la care R1 = etil
- inlocuirea izosterica a grupei CH- din pozitia 2 cu azot este singura modificare
favorabila; astfel cinoxacina este mai activa ca acidul oxolinic, in special in
terapia pielonefritei.
- in cazul chinolonelor cu trei cicluri condensate (flumequina, ofloxacina)
substituentul R1 este angajat in formarea celui de al treilea ciclu (saturat) care
confera acestor compusi o mare stabilitate metabolica si aparitia unui centru de
asimetrie, deci a izomerilor optici).
- esterificarea gruparii carboxilice a dus la obtinerea unor esteri care se scindeaza
treptat in organism la compusul parinte cu gruparea carboxilica libera. Avem in
aceasta situatie un compus cu actiune retard. Un exemplu il reprezinta metioxatul.
Acesta se scindeaza in organism laa tioxic, activ.
- transformarea grupei oxo din pozitia 4 in grupare tio sau orice alta modificare la
C4 duce la compusi inactivi. Acest lucru se explica prin faptul ca gruparea
-COOH vecina gruparii carbonilice permite formarea de chelati stabili ai
metalelor bivalente (Cu,Fe,Zn,Ca).
CH2CH3
H3C N

NH CH3

H3C N

COOH

N
F

COOH

Pefloxacina

Amifloxacina
O CH3
O

Miloxacina

CH

O
CH2CH3

COOH

CH
COOH

CH2CH3
O

O
Acid oxolinic

COOH

O
O
Cinoxacina

CH2

CH3

H3C

COO(CH2)2

N
S
O

N CH3

O
Metioxat (promedicament)
Scindare in organism
CH2

CH3

N
COOH
H3C

N
S

O
Acid tioxic (activ)

Modificari la nivelul ciclului B

Nucleul B este un nucleu aromatic la toti compusii activi.
- Substituentii cu fluor in pozitia 6 au o actiune bactericida crescuta pentru
majoritatea germenilor.
- Un substituent bazic in pozitia 7 (substituentii piperazinici in mod special) au o
actiune bactericida considerabila asupra Pseudomonas aeruginosa.
Proprietati fizico-chimice
- chinolonele utilizate in terapeutica sunt conditionate atat ca atare (nesalefiate) cat si
sub forma de saruri la gruparile bazice
- sunt compusi anhidri, dar unele cristalizeaza sub forma de compusi hidrati (ex.
norfloxacina care poate fi si anhidra dar si pentahidrat)
- se prezinta sub forma de pulberi alb- galbui sau cristale aciculare incolore
- sunt inodore cu gust slab amarui
- au puncte de topire ridicate
- compusii salefiati se topesc cu descompunere
- se conserva ferit de lumina si umiditate
- solubilitate:
8

- formele salefiate sunt usor solubile in apa, putin solubile pana la insolubile in
solventi organici
- formele nesalefiate sunt insolubile in apa si usor solubile in solventi organici
- la pH apropiat de cel fiziologic gruparea acida si cea bazica sunt disociate si
formeaza amfioni comportandu-se asemanator aminoacizilor si avand un punct
izoelectric la care solubilitatea in apa este minima (pH7 pentru ofloxacina).
Proprietati farmaco-cinetice
Absorbtia
Chinolonele se absorb rapid din intestin dupa administrarea orala, absorbtia lor
nefiind influentata de alimente. Procentul in care se absorb este direct influentat de
structura lor chimica.
Astfel:
- Acidul nalidixic se absoarbe din tubul digestiv in proportie de 96 %
- Ciprofloxacina se absoarbe in proportie de 70%
- Norfloxacina are cel mai mic procent de absorbtie doar 35%.
Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in intervale care variaza de la:
- 2 ore pentru acidul nalidixic
- 1 ora pentru norfloxacina.
Transportul
Transportul chinolonelor dupa absorbtie se face prin legarea de proteinele plasmatice,
iar natura acestei legaturi influenteaza gradul de biodisponibilitate al compusului
respectiv:
- Chinolonele din prima generatie (acidul nalidixic si acidul oxolinic) se leaga
puternic de proteinele plasmatice (70-90%) si nu pot atinge concentratii
plasmatice eficiente in infectii sistemice sau la nivelul diferitelor organe, in
schimb pot fi eficiente in infectiile urinare.
- Norfloxacina, desi are o afinitate redusa pentru proteinele plasmatice (15%), nu
creeaza concentratii plasmatice care sa o faca eficienta in infectiile sistemice din
cauza absorbtiei reduse la nivelul tubului digestiv. Din acest motiv este utilizata
numai in terapia infectiilor uro-genitale deoarece la acest nivel se elimina
metabolitii activi.
- Chinolonele fluorurate din generatia a II a (ofloxacina, pefloxacina,
ciprofloxacina) se leaga slab de proteinele plasmatice (10% ofloxacina, 20-40%
pefloxacina si ciprofloxacina) si creaza nivele ridicate in majoritatea tesuturilor
(plamani, bronhii, prostata, rinichi, tract genito-urinar, orl), nivele medii in tesutul
osos, si niveluri scazute in LCR.
Metabolizarea
9

Metabolizarea variaza in functie de compus. Cu exceptia ofloxacinei care nu se

metabolizeaza in organism, majoritatea chinolonelor sufera procese de biodegradare si
metabolizare, cel mai important fiind procesul de glucuronoconjugare la gruparea
carboxilica din pozitia 3 fara ca nucleul A sa se modifice sau sa fie afectat substituentul
din pozitia N1.
C 2H5

C 2H5

N
A

COOH

glucurono-conjugare

CO O

HO

COOH
OH

OH

Cei mai afectati in urma metabolizarii sunt radicalii din pozitia C7.
Astfel:
- metilul din acidul nalidixic se transforma in hidroximetil si apoi in carboxil, ambii
mentinandu-si activitatea antibacteriana (au o activitate superioara activitatii
antibacteriene a compusului initial), alaturi de o serie de compusi metabolici
glucurono-conjugati inactivi fata de bacterii
- ciclul piperazinic (din norfloxacina si ciprofloxacina) si metil-piperazinic (din
pefloxacina) formeaza un mare numar de metaboliti din care unii sunt activi
(lactamele si N-formilderivatii), iar altii sunt mai putin activi sau inactivi (Noxizi).
Timpul de injumatatire
Este diferit de la un compus la altul. Astfel :
- Acidul nalidixic are timpul de injumatatire in jur de 1,5 ore
- Norfloxacina 3,5ore
- Ciprofloxacina 3,5 ore
- Ofloxacina - 5 ore
- Pefloxacina - 10-11 ore
Timpul de injumatatire este influentat de starea de sanatate a organismului, insuficienta
renala si hepatica prelungind timpul de injumatatire din cauza afectarii eliminarii
compusilor din organism. La aceasta categorie de pacienti dozele trebuiesc ajustate mai
ales pentru chinolonele cu eliminare urinara crescuta (75-90% in cazul ofloxacinei).
Eliminarea din organism
Durata eliminarii la subiectii sanatosi este functie de timpul de injumatatire al
fiecarui compus. Eliminarea este mai rapida pentru compusii avand timpul de
injumatatire mai mic (norfloxacina, ciprofloxacina) si mai lent pentru cei care au timpul
de injumatatire mai lung (fluorochinolonele).
Eliminarea se face prin filtrare glomerulara si absorbtie tubulara.
10

- Acidul nalidixic se elimina prin urina in proportie de 80 % sub forma conjugata activa
si 20% sub forma de compusi conjugati inactivi
- Norfloxacina se gaseste in urina 70 % in forma nemodificata si 30% ca metabolit slab
activ. Aceasta se mai elimina si prin scaun in proportie de 60-65%
- Ciprofloxacina se elimina in proportie de 65% prin urina si 15-35% prin scaun.
Indicatii terapeutice
1. Chinolonele din prima generatie se utilizeaza in:
- tratamentul infectiilor urinare cauzate de bacili gram negativi sensibili: E. coli,
Klebsiella, Proteus, Shigella, Salmonella
- nu sunt activi pentru Pseudomonas, enterococi, stafilococi si anaerobi.
Induc rezistenta bacteriana.
Se utilizeaza in terapia infectiilor urinare necomplicate.
2. Chinolonele din generatia a II-a au un spectru bacterian mai larg si buna distributie
tisulara, ceea ce le face adecvate utilizarii in terapia unor infectii sistemice sau
localizate.
a. Infectii ale tractului uro-genital:
- in cistite necomplicate flourochinolonele se administreaza in doza unica sau timp de
trei zile, o data /zi, asigurand o rata a vindecarii de peste 90%
- in prostatitele bacteriene cauzate de E. coli
- in infectiiile gonococice necomplicate administrarea unei doze unice asigura o rata a
vindecarii de 97%
- in infectii veneriene (sexuale) produse de Chlamidii s-au obtinut rate de vindecare in
proportie de 97-100% comparabil cu tratamentul cu Doxiciclina. Durata tratamentului
este de 7 zile.
Cu toate ca rezultatele obtinute sunt remarcabile, utilizarea fluorochinolonelor
trebuie rezervata acelor infectii care sunt rezistente la alti agenti terapeutici standard si
numai dupa verificarea in prealabil a sensibilitatii germenilor respectivi pentru a evita
aparitia de tulpini bacteriene rezistente la aceste chimioterapice.
b. Infectii intestinale
- in diareea cauzata de Salmonella, Shigella, Camphylobacter si Vibrio cholerae se
administreaza cure scurte (3 zile)
- in infectiile cu Salmonella typhi si paratyphi (care produc febra tifoida si paratifoida)
tratamentul se aplica 7-10 zile
- fluorochinolonele se folosesc cu succes pentru sterilizarea purtatorilor cronici de
Salmonella typhi (rata de vindecare de 100%, datorita proprietatii lor de a penetra si a se
concentra in ficat si vezica biliara.

11

c. Infectii ale pielii si tesuturilor moi

Fluorochinolonele sunt eficiente in tratamentul unor infectii localizate la aceste
nivele. Din acest motiv sunt recomandate in tratamentul infectiilor postoperatorii sau
post traumatice, in escarele de decubit infectate, arsuri, ulcere ischemice si diabetice.
d. Osteomielite si artrite septice
Fluorochinolonele sunt folosite in tratamentul osteomielitelor si artritelor
provocate de germeni gram negativi aerobi datorita penetratiei bune la nivelul tesutului
osos. Tratamentul se instituie pe o perioada de 4-6 saptamani in functie de stadiul bolii
(acut sau cronic).
e. Infectii ale cailor respiratorii
- in infectiile pulmonare cauzate de germeni gram negativi (Haemophylus influentzae,
Moraxella catharhalis) se obtin rezultate comparabile cu cele obtinute dupa tratamente
clasice cu amoxicilina sau augmentin
- utilizarea lor in infectiile pulmonare provocate de Streptococcus pneumoniae
(pneumococ), Pseudomonas si germeni anaerobi au demonstrat o lipsa de eficacitate ce
au condus la esecuri terapeutice
- fluorochinolonele nu pot fi considerate o medicatie de prima alegere in tratamentul
infectiilor pulmonare, dar ele pot fi luate in calcul si utilizate in doze adecvate in
situatiile in care nu se inregistreaza un raspuns eficient la o terapie clasica, in cazul de
alergii ale pacientului la antibiotice sau in mucoviscidioza.
f. Meningitele
- proprietatile fluorochinolonelor de a penetra bariera encefalica si a se concentra in
LCR in concentratii bactericide (ofloxacina 90% si pefloxacina 40% fata de cea
plasmatica) pentru Haemophylus influentzae, Neisseria meningitidis si alti bacili gram
negativi anaerobi, fac posibila utilizarea acestora in cazul unor meningite date de bacili
gram negativi la bolnavii supusi unor interventii chirurgicale la care administrarea se
face intravenos
- pot fi alternative terapeutice fata de medicatia standard la pacientii cu meningite date
de tulpini multirezistente de germeni gram negativi aerobi si de Pseudomonas
aeruginosa
- ciprofloxacina este eficienta in sterilizarea purtatorilor nasofaringieni de Neisseria
meningitidis.
Efecte secundare, contraindicatii
Chinolonele sunt in general bine tolerate, efectele secundare aparand rar (8-10%
dintre pacienti) si fiind in general usoare si reversibile.
12

Tulburari gastro intestinale: greata, voma, diaree pot fi ameliorate prin diminuarea
dozei si administrarea in timpul mesei
Tulburari neurologice: cefalee, vertij, tulburari de somn, halucinatii, convulsii apar mai
ales la varstnici si la pacientii cu functie renala dereglata sau in cazul asocierii cu alte
medicamente cu structura purinica (cafeina, teofilina) a caror eliminare este intarziata de
chinolone.
Fotosensibilitatea si fototoxicitatea.
Toate fluorochinolonele pot provoca eriteme, iar in caz de expunere la soare pot merge
pana la arsuri de gradul II sau III. Fototoxicitatea este datorata prezentei halogenilor in
molecula, iar prezenta halogenului in pozitia 8 induce o fototoxicitate maxima
compusului respectiv (lomefloxacin).
Tulburari mai rare: neutropenie, trombocitopenie, cresterea pasagera a transaminazelor
serice, cristaluria (dependenta de doza si pH).
Interactiuni cu alte medicamente
- Medicamentele antiacide - care contin ioni bivalenti (Ca, Mg) sau trivalenti (Al)
si protectoarele mucoasei digestive cu aluminiu (sucralfat) sau cu bismut
formeaza complecsi cu chinolonele reducand absorbtia lor. Din acest motiv se
recomanda ca administrarea sa se faca la un interval de 2-3 ore intre cele doua
tipuri de medicamente. Tot din acelasi motiv se recomanda ca administrarea sa nu
se faca in timpul unei mese bogata in branzeturi si lactate.
- Medicamentele antianemice care contin fier dau acelasi tip de incompatibilitate
- Solutiile alcaline administrate concomitent cu fluorochinolonele pot da
fenomenul de cristalurie din cauza modificarii pH-ului si scaderii solubilitatii lor,
care se vor depune astfel sub forma de cristale la nivelul structurilor renale.
- Medicamentele cu structura xantinica (cafeina, teofilina si derivatii) a caror
eliminare din organism este incetinita de unele chinolone si care prin acumulare
pot da o serie de fenomene secundare. Din acest motiv pacientii carorara li se
administreaza chinolone vor fi averizati asupra reducerii consumului de cafea si
alte bauturi continand cafeina.
- Medicatia anticoagulanta.
Se recomanda prudenta in administrarea chinolonelor la pacientii care sunt sub
tratament cu anticoagulante avand in vedere faptul ca unele chinolone
(pefloxacina) cresc nivelul seric al anticoagulantelor putand duce la aparitia de
hemoragii.
Contraindicatii
- Alergie la chinolone
- Sarcina si alaptare (risc de anemie hemolitica)
- Epilepsie (favorizeaza aparitia convulsiilor)
13

- Copii sub 16 ani cu exceptia unor pielonefrite sau in mucoviscidioza)

- Persoanele in varsta risc hemolitic crescut.

14