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10. Neoplasias endocrinas mltiples

ENDOCRINOLOGA
Enfermedades de la hipfisis y
el hipotlamo
Enfermedades tiroideas
Enfermedades de las
glndulas suprarrenales
Diabetes mellitus
Recomendaciones para la
atencin y el cuidado de
pacientes diabticos
Dislipidemias
Sobrepeso y obesidad
Trastornos del metabolismo
del calcio
Osteoporosis y osteomalacia
Neoplasias endocrinas
mltiples
Tumores de las clulas de los
islotes pancreticos
Tumores carcinoides
Trastornos del desarrollo
sexual
Medicamentos antidiabticos
Casos clnicos en
Endocrinologa

TV

P ERL AS

ENDO CRINO LO G A

INTRODUCCIN
Las neoplasias endocrinas mltiples (MEN) son un grupo de enfermedades
neoplasias
hereditarias caracterizadas por lesiones proliferativas (hiperplasia, Las
endocrinas
mltiples
adenoma o carcinoma) de algunos tejidos endocrinos (Cuadro 5-10-1). El se heredan de forma
autosmica
trmino de neoplasia endocrina mltiple implica tumores multifocales, la
dominante.
secrecin de mltiples hormonas y numerosos rganos afectados durante
el curso de la enfermedad. Estas neoplasias se heredan de forma
autosmica dominante, la mayora son benign as y aparecen a una edad ms temprana que los
tumores espordicos de las mismas localizaciones. Las neoplasias pueden ser sincrnicas
(presentarse al mismo tiempo) o metacrnicas (aparecer tiempo despus de la neoplasia ndice).
Cuadro 5-10-1. Clasificacin de las neoplasias endocrinas mltiples
Tipo

Mutacin

Caractersticas

MEN 1

Gen MEN 1 (menin)

Hiperparatiroidismo
primario, tumores de las
clulas de los islotes
pancreticos y adenomas
hipofisiarios

MEN 2 A

Protooncogn RET

Protooncogn RET

Cncer medular de
tiroides, feocromocitoma e
hiperparatiroidismo
primario

Carcinoma medular de
tiroides familiar

Protooncogn RET

Ausencia de
feocromocitoma e
hiCncer medular de
tiroides, feocromocitoma e
hiperparatiroidismo
primarioperparatiroidismo
primario en dos
generaciones de una
misma familia

MEN 4

Gen del inhibidor de

cinasa dependiente de
ciclina

Hiperparatiroidismo
primario, adenomas
hipofisiarios y otras
neoplasias endocrinas

MEN 2 B

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO 1 (MEN 1)

Esta neoplasia, tambin llamada sndrome de Wermer, es una enfermedad rara, con una prevalencia
de 1 a 10 casos por cada 100 000 habitantes; se caracteriza por neoplasias en paratiroides,
pncreas endocrino y adenohipfisis. MEN 1 puede presentarse adems con tumores carcinoides
localizados en estmago, bronquios o timo; adenomas tiroideos o suprarrenales; angiofibromas
faciales; colagenomas, y lipomas tanto viscerales como cutneos (Cuadro 5-10-2). Se hereda de
forma autosmica dominante, y la mayor parte de los pacientes presenta sntomas antes de los 50
aos de edad.

Enfermedades tiroideas

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Cuadro 5-10-2. Asociaciones en MEN I

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Cuadro 5-10-2. Asociaciones en MEN I

RET OS

Endocrinas
Hiperplasia o adenoma paratiroideo (80 a 100%)
Tumores de las clulas de los islotes pancreticos (80%)
Gastrinoma (60%)
Insulinoma (30%)
Polipptido pancretico (20%)
Glucagonoma (5 a 10%)
VIPoma (3 a 5%)
Somatostatinoma (1 a 5%)
Adenomas hipofisiarios (20 a 65%)
Prolactinoma (20%)
Adenoma no funcionante
Somatotropinoma
Adenoma productor de adrenocorticotropina
Tumores carcinoides
Adenoma tiroideo
Adenoma suprarrenal no funcionante

ENDO CRINO LO G A

Adenoma hipofisiario

No endocrinas
Angiofibromas faciales (85%)
Colagenomas (70%)
Lipomas (30%)
Leiomioma
Ependimoma
Mculas hipopigmentadas en tronco
Ppulas gingivales mltiples

En esta neoplasia el gen MEN 1 que codifica la protena menin se

encuentra mutado (el locus se localiza en el cromosoma 11); este gen
pertenece a la familia de genes supresores de tumores, cuyo
funcionamiento normal ayuda a evitar el desarrollo de hiperplasias y
neoplasias, las cuales aparecen cuando los dos alelos son inactivados; en
este caso el primero se inactiva por una mutacin germinal y el segundo
por una delecin somtica.

MEN I se caracteriza
por
neoplasias
en
paratiroides, pncreas
endocrino
y
adenohipfisis; en este
padecimiento el gen
MEN I que codifica la
protena menin se
encuentra mutado.

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Es la manifestacin ms comn (80 a 100%) y temprana del MEN 1. La causa ms frecuente del
hiperparatiroidismo es la hiperplasia paratiroidea y en algunos casos es secundario a un adenoma.
La mayora de las veces el hiperparatiroidismo es asintomtico, pero puede manifestarse con
sntomas y signos de hipercalciemia a nivel de sistema nervioso central (fatiga, alteraciones en la
memoria o personalidad, depresin, psicosis, letargia), gastrointestinal (nusea, enfermedad
acidopptica, pancreatitis, estreimiento), renal (polidipsia, poliuria, urolitiasis, nefrocalcinosis,
insuficiencia renal) y seo (osteoporosis u ostetis fibrosa).
El diagnstico diferencial se realiza con el hiperparatiroidismo familiar y con la hipercalciemia
hipocalcirica familiar; en ambas enfermedades hay antecedentes familiares y ausencia de otras
manifestaciones de MEN 1. El tratamiento de eleccin es la paratiroidectoma subtotal; se
recomienda realizar timectoma de rutina para disminuir el riesgo de carcinoide de timo, una de las
principales causas de muerte.

TUMORES DE LAS CLULAS DE LOS ISLOTES

PANCRETICOS

El gastrinoma es el
tumor de las clulas
de
los
islotes
pancreticos
ms
frecuente y es la
causa ms importante
de morbimortalidad.

Son la segunda neoplasia ms frecuente en MEN 1 (80%). Los tumores

pueden ser gastrinomas (los ms frecuentes), insulinomas, glucagonomas,
VIPomas, somatostatinomas o secretar polipptido pancretico. Una
tercera parte de estas neoplasias es maligna. Los gastrinomas son la
causa ms importante de morbimortalidad y la mayora son mltiples. Los insulinomas son
generalmente benignos y nicos.

ADENOMAS HIPOFISIARIOS
Habitualmente son multicntricos, lo que dificulta el tratamiento quirrgico.
Se presentan en 20 a 65% de los pacientes, siendo el prolactinoma la
neoplasia ms frecuente, seguido del adenoma no funcionante, el

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La enfermedad de
Cushing es secundaria

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neoplasia ms frecuente, seguido del adenoma no funcionante, el

somatotropinoma o tumor secretor de hormona del crecimiento y el
adenoma productor de adrenocorticotropina (enfermedad de Cushing).

Cushing es secundaria
a
un
adenoma
hipofisiario productor
de
adrenocorticotropina.

DIAGNSTICO
El diagnstico se realiza en un paciente con dos de las tres neoplasias caractersticas de este
sndrome. MEN 1 familiar se define como la presencia de un paciente afectado con esta enfermedad
y un familiar de primer grado que presente al menos una de las tres neoplasias caractersticas. En
los familiares de los pacientes se debe buscar la mutacin, y tanto los pacientes como los
portadores de la mutacin deben recibir seguimiento con el fin de detectar las neoplasias en etapa
temprana, lo que se asocia a menor morbilidad y mortalidad (Cuadro 5-10-3).
Cuadro 5-10-3. Seguimiento de los pacientes con el diagnstico o la
mutacin del gen MEN I

Visitas mdicas

Estudios de
laboratorio

Estudios de imagen

Inicio

Frecuencia

Contenido

5 aos

Bianual

Historia clnica y
exploracin fsica

5 aos

Bianual

Calcio ionizado, cloro,

fsforo, hormona
paratiroidea, glucosa,
insulina, pptido C,
glucagon, gastrina,
polipptido pancretico,
prolactina, factor de
crecimiento similar a la
insulina tipo I, serotonina
plaquetaria y cromogranina
A

15 aos

Bianual
Cada 2 a 3 aos
Cada 3 a 5 aos

Resonancia magntica de
abdomen
Resonancia magntica de
hipfisis
Tomografa computada de
trax

TRATAMIENTO Y PRONSTICO
La mayora de los pacientes requiere ciruga sobre dos o ms glndulas durante el transcurso de su
vida. El tratamiento del hiperparatiroidismo y de los adenomas hipofisiarios productores de hormona
del crecimiento, adrenocorticotropina y no funcionantes con sntomas compresivos es quirrgico. En
los prolactinomas el tratamiento con bromocriptina o cabergolina es satisfactorio en casi todos los
pacientes. La mayora de los tumores de las clulas de los islotes pancreticos requieren ciruga.
Los pacientes con MEN 1 tienen una sobrevida menor que el resto de la poblacin, siendo los
tumores malignos de las clulas de los islotes pancreticos la principal causa de muerte, seguidos
por el carcinoide de timo. MEN 1 se asocia adems a morbilidad importante por complicaciones
posquirrgicas.

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO 2 (MEN 2)

Se divide en MEN 2A (cncer medular de tiroides, feocromocitoma e
hiperparatiroidismo primario), MEN 2B (cncer medular de tiroides,
feocromocitoma, neuromas mucosos, ganglioneuromatosis intestinal,
hbito marfanoide e incapacidad para llorar) y cncer medular de tiroides
familiar. Estas neoplasias se heredan de forma autosmica dominante. La
MEN 2, cuyo locus se localiza en el cromosoma 10, es causada por la
mutacin del protooncogn RET.

MEN 2A

MEN 2A se asocia a
cncer medular de
tiroides,
feocromocitoma
e
hiperparatiroidismo
primario.
MEN 2B se relaciona
con cncer medular de
tiroides,
feocromocitoma,
neuromas
mucosos,
ganglioneuromatosis
intestinal,
hbito
marfanoide
e
incapacidad para llorar.

Tambin conocido como sndrome de Sipple, el cncer medular de tiroides

es la manifestacin ms frecuente (95%), aparece en la infancia y es
secundario a una hiperplasia de clulas C; suele ser multifocal y bilateral. El feocromocitoma ocurre
en 50% de los pacientes, es bilateral en la mitad de los casos y produce mayor cantidad de
adrenalina que de noradrenalina. El hiperparatiroidismo primario (10 a 30%) es secundario a
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hiperplasia, generalmente es asintomtico y suele ser menos grave que el de la MEN 1.

La enfermedad de Hirschsprung y la amiloidosis tipo liquen cutneo son dos variantes raras
asociadas con MEN 2. La enfermedad de Hirschsprung es causada por la ausencia de ganglios
autonmicos a nivel intestinal, lo que produce dilatacin colnica, estreimiento y obstruccin
intestinal; la amiloidosis tipo liquen cutneo es una lesin cutnea liquenoide y pruriginosa, localizada
en la mitad superior de la espalda.

MEN 2B (ANTES MEN 3)

El cncer medular de tiroides aparece a una edad ms temprana y es ms agresivo que el de la
MEN 2A; se presenta en 100% de los casos. El feocromocitoma aparece en 50% de los pacientes.
No existe afeccin paratiroidea. Los sntomas ms tempranos son el estreimiento y la incapacidad
para llorar. Los neuromas mucosos, caractersticos del MEN 2B, se localizan en la punta de la
lengua, labios, prpados o en el tracto gastrointestinal, causando obstruccin intestinal intermitente o
diarrea; deben ser diferenciados de los neurofibromas que aparecen en la neurofibromatosis.

CNCER MEDULAR DE TIROIDES FAMILIAR

Para realizar este diagnstico es necesario demostrar la ausencia de feocromocitoma e
hiperparatiroidismo primario en dos o ms generaciones de una misma familia.

DIAGNSTICO, TRATAMIENTO Y PRONSTICO

El cncer medular de tiroides cursa con calcitonina y antgeno carcinoembrionario elevados; se
detecta por ultrasonido, tomografa computada o resonancia magntica; el tratamiento es quirrgico
y el pronstico depende de la clasificacin TNM (tumor primario, ndulos linfticos regionales,
metstasis distante). El carcinoma medular de tiroides es la causa de muerte en 15 a 25% de los
pacientes con MEN 2. El feocromocitoma requiere ciruga, previo bloqueo alfa (fenoxibenzamina) y
beta (propranolol).
La deteccin de la mutacin del protooncogn RET est indicada en todos
los pacientes con cncer medular de tiroides y en los familiares de primer
grado de los pacientes afectados; en el ltimo caso permite la
identificacin de los pacientes en riesgo de desarrollar la neoplasia, ya que
la mutacin se asocia a un riesgo cercano a 100% de desarrollar cncer
medular de tiroides; en estos pacientes se recomienda realizar
tiroidectoma profilctica, lo que se ha asociado a aumento en la sobrevida.

La
mutacin
del
protooncogn RET se
asocia a un riesgo
cercano a 100% de
desarrollar
cncer
medular de tiroides.

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO 4 (MEN 4)

MEN 4 es una nueva forma de neoplasia endocrina mltiple que se
considera una variante de MEN 1; se ha asociado a una mutacin en el gen MEN 4 es una nueva
forma de neoplasia
del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, el cual es un gen supresor endocrina mltiple que
de tumor. Los pacientes presentan hiperparatiroidismo primario, se considera una
variante de MEN 1.
adenomas hipofisiarios y otras neoplasias endocrinas (carcinoma
neuroendocrino de clulas pequeas en cuello uterino (cervix), sndrome de
Zollinger-Ellison, tumores de las clulas de los islotes pancreticos), y a excepcin del
hiperparatiroidismo primario, no se asocia a neoplasias relacionadas con MEN 2.

Lectura recomendada
Alevizaki M, Stratakis CA. Multiple endocrine
neoplasias: advances and challenges for the
future. J Intern Med. 2009;266(1):1-4.
Almeida MQ, Stratakis CA. Solid tumors
associated with multiple endocrine neoplasias.
Cancer Genet Cytogenet. 2010;203(1):30-6.
Georgitsi M. MEN-4 and other multiple endocrine
neoplasias due to cyclin-dependent kinase
inhibitors (p27(Kip1) and p18(INK4C)) mutations.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2010;24(3):425-37.

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Pieterman CR, Vriens MR, Dreijerink KM, van der

Luijt RB, Valk GD. Care for patients with multiple
endocrine neoplasia type 1: the current evidence
base. Fam Cancer. 2011;10:157-71.
Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1
(MEN1). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2010;24(3):355-70.
Wohllk N, Schweizer H, Erlic Z, Schmid KW, Walz
MK, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
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