k

OFICINA ESPANOLA
DE
PATENTES Y MARCAS

19

k
2 126 057
kInt. Cl. : C07C 69/736

11 N
umero de publicacion:
6

51

ESPANA

C07D 309/30
C12P 7/62
C07C 67/29
A61K 31/22

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kNumero de solicitud europea: 94300557.9

kFecha de presentacion : 26.01.94
kNumero de publicacion de la solicitud: 0 609 058
kFecha de publicacion de la solicitud: 03.08.94

T3

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54 Ttulo: Derivados de
ester hexahidronaftaleno, su preparaci
on y sus aplicaciones terap
euticas.

73 Titular/es: SANKYO COMPANY LIMITED

72 Inventor/es: Ishihara, Sadao;

30 Prioridad: 29.01.93 JP 13063/93

5-1 Nihonbashi Honcho 3-chome

Chuo-ku, Tokyo 103, JP

45 Fecha de la publicaci
on de la mencion BOPI:

16.03.99

ES 2 126 057 T3

45 Fecha de la publicaci
on del folleto de patente:

16.03.99

Aviso:

k
k

Kogen, Hiroshi;
Koga, Teiichiro;
Kitazawa, Eiichi y
Serizawa, Nobufusa

74 Agente: Ungra L
opez, Javier

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletn europeo de patentes,
de la mencion de concesion de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicion debera formularse por escrito y estar
motivada; solo se considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposici
on (art 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europeas).
Venta de fasc
culos: Oficina Espa
nola de Patentes y Marcas. C/Panam
a, 1 28036 Madrid

ES 2 126 057 T3
DESCRIPCION
Derivados de ester hexahidronaftaleno, su preparaci
on y sus aplicaciones terapeuticas.
5

La presente invencion se refiere a una serie de nuevos derivados de hexahidronaftaleno relacionados

con la clase de compuestos conocidos como ML-236B, que tienen capacidad para inhibir la sntesis del
colesterol, y que pueden as utilizarse para el tratamiento y profilaxis de la hipercolesterolemia y diversos
trastornos cardacos. La invencion tambien proporciona metodos y composiciones utilizando estos compuestos as como procedimiento para su preparaci
on.

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Los niveles excesivos de colesterol en el cuerpo se han implicado en muchos trastornos amenazantes
de la vida y de aqu, por lo tanto, la necesidad de f
armacos que tengan el efecto de reducir los niveles
sanguneos de colesterol. Un metodo por el cual un f
armaco puede conseguir esto es inhibir la biosntesis
del colesterol.
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Se conocen numerosos compuestos que pueden describirse generalmente como 7-[sustituido 1,2,3,
5,6,7,8,8a - octahidro - 1 - naftil] - 3,5 - dihidroxiheptanoatos, y tales compuestos se describen, inter
alia, en la Publicaci
on de Patente Europea No. 314 435, que tambien describe con mayor detalle que aqu
el desarrollo y precursores de estos tipos de compuestos. Sin embargo, se cree que los compuestos m
as
relacionados con los de la presente invencion son los compuestos descritos en la memoria de la Patente del
Reino Unido No. 2 007 264 y en la Solicitud de Patente Japonesa No. Sho 59-175450, cuyos compuestos
pueden representarse por las f
ormulas (A) y (B), respectivamente:

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Ademas, se describen derivados de hexahidronaftaleno en esta clase de compuestos de la tecnica anterior en la Solicitud de Patente Europea co-pendiente publicada como EP-A-0605230 despues de la fecha
de presentacion de la presente solicitud.

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Estos compuestos de la tecnica anterior, como los compuestos de la presente invencion, tienen la capacidad de inhibir la biosntesis del colesterol, y pueden as utilizarse para el tratamiento y profilaxis de
diversas enfermedades producidas por hipercolesterolemia, tales como aterosclerosis y diversos trastornos
cardacos.
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La presente invencion proporciona compuestos de f

ormula (I):

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donde R1 representa un grupo de f

ormula (II) o (III):
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R2 representa un atomo de hidr

ogeno o un grupo de f
ormula -OR3 ;

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ogeno, grupos hidroxi proteR3 , R3a y R3b estan seleccionados independientemente entre atomos de hidr
gidos, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcanosulfonilo que tienen de 1 a 6
atomos de carbono, grupos alcanosulfonilo halogenado que tienen de 1 a 6 atomos de carbono y grupos
arilsulfonilo, en los cuales la parte arilo es un anillo hidrocarbonado arom
atico que tiene de 6 a 14 atomos
de carbono en el anillo y esta sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre
los sustituyentes , definidos posteriormente;
ogeno o un grupo protector del carboxi;
R4 representa un atomo de hidr
R5 representa un grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo; o un grupo arilo que
tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo y sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
entre los sustituyentes , definidos posteriormente; y
W representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquileno que tiene
de 1 a 6 atomos de carbono y sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes
, definidos posteriormente;

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dichos sustituyentes estan seleccionados entre grupos alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono,
grupos alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, grupos alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alquilendioxi que tiene de 1 a 6
atomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos carboxi, atomos
de hal
ogeno, grupos amino, grupos alquilamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de
carbono, grupos dialquilamino en los que cada parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos
alcoxiamino en los cuales la parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxialcoxiamino en
los que cada parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos hidroxialquilamino en los que cada
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parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos haloalcoxiamino en los cuales la parte alcoxi tiene
de 1 a 6 atomos de carbono, grupos aralquiloxiamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos
de carbono y cada parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo, grupos hidroxiamino, grupos
aminoalquilamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos arilamino en
los cuales la parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono, grupos arilo que tienen de 6 a 14 atomos de
carbono en el anillo, grupos ciano, grupos nitro, grupos alquilo halogenados que tiene de 1 a 6 atomos de
carbono y grupos acilo.
dichos sustituyentes estan seleccionados entre grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono,
grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxialquilo en los que cada una
de las partes alcoxi y alquilo tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos arilo que tienen de 5 a 14 atomos
de carbono en el anillo, grupos arilo que tienen de 5 a 14 atomos de carbono en el anillo y sustituido
por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , anteriores, grupos hidrocarburos
policclicos fusionados que tienen de 8 a 14 atomos de carbono en el anillo; y grupos alquilo halogenados
que tiene de 1 a 6 atomos de carbono;
y sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.

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La invencion tambien proporciona una composici

on farmaceutica que comprende un agente para inhibir la biosntesis del colesterol en mezcla con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable,
donde dicho agente est
a seleccionado entre los compuestos de formula (I), como se definio anteriormente,
y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.

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Esta invenci
on proporciona adicionalmente un compuesto de f
ormula (I), como se definio anteriormente, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento de un mamfero
que padece un trastorno procedente de un desequilibrio en el colesterol sanguneo.

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La invencion proporciona tambien adicionalmente procedimientos para la preparaci

on de compuestos
de f
ormula (I) y sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, que se describen con m
as
detalle de aqu en adelante.
Incluidos dentro de los compuestos de la presente invencion estan los compuestos de formulas (Ia) y
(Ib):

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donde R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y W son como se defini
o anteriormente. Para evitar dudas, las dos f
ormulas
anteriores muestran tambien un sistema de numeracion parcial para los anillos de hexahidronaftaleno,
como se emplea aqu.
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atico que tiene

Cuando R5 representa un grupo arilo, este puede ser un grupo hidrocarbonado arom
de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 6 a 10 atomos de carbono y mas preferiblemente 6 o 10 atomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen los grupos fenilo, indenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, fenantrenilo y antracenilo, de los cuales preferimos el grupo fenilo y los grupos naftilo.
Cuando R5 representa un grupo arilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre los
sustituyentes , definidos anteriormente y ejemplificados a continuaci
on, este puede ser un grupo arilo
que contienen de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo sustituido en el anillo por de 1 a 4 sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes , definidos anteriormente y
ejemplificados a continuaci
on. Ejemplos de tales grupos incluyen los grupos 2 - metilfenilo, 3 - metilfenilo,
4 - metilfenilo, 2 - etilfenilo, 3 - propilfenilo, 4 - etilfenilo, 2 - butilfenilo, 3 - pentilfenilo, 4 - pentilfenilo,
3,5 - dimetilfenilo, 2,5 - dimetilfenilo, 2,6 - dimetilfenilo, 2,4 - dimetilfenilo, 3,5 - dibutilfenilo, 2,5 dipentilfenilo, 2,6 - dipropilmetilfenilo, 2,4 - dipropilfenilo, 2,3,6 - trimetilfenilo, 2,3,4 - trimetilfenilo,
3,4,5 - trimetilfenilo, 2,4,6 - trimetilfenilo, 2,3,6 - tributilfenilo, 2,3,4 - tripentilfenilo, 3,4,5 - tributilfenilo,
2,3,6 - tripropilfenilo, 2,4,6 - tripropilfenilo, 1 - metil - 2 - naftilo, 2 - metil - 1 - naftilo, 3 - metil - 1 naftilo, 1 - etil - 2 - naftilo, 2 - propil - 1 - naftilo, 3 - butil - 1 - naftilo, 3,8 - dimetil - 1 - naftilo, 2,3
- dimetil - 1 - naftilo, 4,8 - dimetil - 1 - naftilo, 5,6 - dimetil - 1 - naftilo, 3,8 - dietil - 1 - naftilo, 2,3
- dipropil - 1 - naftilo, 4,8 - dipentil - 1 - naftilo, 5,6 - dibutil - 1 - naftilo, 2,3,6 - trimetil - 1 - naftilo,
2,3,4 - trimetil - 1 - naftilo, 3,4,5 - trimetil - 1 - naftilo, 4,5,6 - trimetil - 1 - naftilo, 2,4,8 - trimetil - 1 naftilo, 2 - vinilfenilo, 3 - vinilfenilo, 4 - vinilfenilo, 2 - butenilfenilo, 3 - pentenilfenilo, 4 - pentenilfenilo,
3,5 - divinilfenilo, 2,5 - divinilfenilo, 2,6 - dipropenilmetilfenilo, 2,4 - dipropenilfenilo, 2,3,6 - trivinilfenilo,
2,3,4 - tripentenilfenilo, 3,4,5 - tributenilfenilo, 2,3,6 - tripropenilfenilo, 2,4,6 - tripropenilfenilo, 1 - vinil
- 2 - naftilo, alil - 1 - naftilo, 3 - vinil - 1 - naftilo, 3,8 - divinil - 1 - naftilo, 2,3 - dipropenil - 1 - naftilo,
4,8 - dipentenil - 1 - naftilo, 5,6 - dibutenil - 1 - naftilo, 2 - etinilfenilo, 3 - propinilfenilo, 4 - etinilfenilo,
2 - butinilfenilo, 3 - pentinilfenilo, 4 - pentinilfenilo, 3,5 - dibutinilfenilo, 2,5 - dipentinilfenilo, 2,6 dipropinilmetilfenilo, 2,4 - dipropinilfenilo, 2 - metoxifenilo, 3 - metoxifenilo, 4 - metoxifenilo, 2 - etoxifenilo, 3 - propoxifenilo, 4 - etoxifenilo, 2 - butoxifenilo, 3 - pentoxifenilo, 4 - pentoxifenilo, 3,5 - dimetoxifenilo, 2,5 - dimetoxifenilo, 2,6 - dimetoxifenilo, 2,4 - dimetoxifenilo, 3,5 - dibutoxifenilo, 2,5 dipentoxifenilo, 2,6 - dipropoximetoxifenilo, 2,4 - dipropoxifenilo, 2,3,6 - trimetoxifenilo, 2,3,4 - trimetoxifenilo, 3,4,5 - trimetoxifenilo, 2,4,6 - trimetoxifenilo, 2,3,6 - tributoxifenilo, 2,3,4 - tripentoxifenilo, 3,4,5
- tributoxifenilo, 2,5,6 - tripropoxifenilo, 2,4,6 - tripropoxifenilo, 1 - metoxi - 2 - naftilo, 2 - metoxi - 1
- naftilo, 3 - metoxi - 1 - naftilo, 1 - etoxi - 2 - naftilo, 2 - propoxi - 1 - naftilo, 3 - butoxi - 1 - naftilo,
3,8 - dimetoxi - 1 - naftilo, 2,3 - dimetoxi - 1 - naftilo, 4,8 - dimetoxi - 1 - naftilo, 5,6 - dimetoxi - 1 naftilo, 3,8 - dietoxi - 1 - naftilo, 2,3 - dipropoxi - 1 - naftilo, 4,8 - dipentoxi - 1 - naftilo, 5,6 - dibutoxi 1 - naftilo, 2,3,6 - trimetoxi - 1 - naftilo, 2,3,4 - trimetoxi - 1 - naftilo, 3,4,5 - trimetoxi - 1 - naftilo, 4,5,6
- trimetoxi - 1 - naftilo, 2,4,8 - trimetoxi - 1 - naftilo, 2 - fluorfenilo, 3 - fluorfenilo, 4 - fluorfenilo, 2 clorofenilo, 3 - clorofenilo, 4 - clorofenilo, 2 - bromofenilo, 3 - bromofenilo, 4 - bromofenilo, 3,5 - difluorfenilo, 2,5 - difluorfenilo, 2,6 - difluorfenilo, 2,4 - difluorfenilo, 3,5 - dibromofenilo, 2,5 - dibromofenilo,
2,6 - diclorofenilo, 2,4 - diclorofenilo, 2,3,6 - trifluorfenilo, 2,3,4 - trifluorfenilo, 3,4,5 - trifluorfenilo, 2,4,6
- trifluorfenilo, 2,3,6 - tribromofenilo, 2,3,4 - tribromofenilo, 3,4,5 - tribromofenilo, 2,3,6 - triclorofenilo,
2,4,6 - triclorofenilo, 1 - fluor - 2 - naftilo, 2 - fluor - 1 - naftilo, 3 - fluor - 1 - naftilo, 1 - cloro - 2 naftilo, 2 - cloro - 1 - naftilo, 3 - bromo - 1 - naftilo, 3,8 - difluor - 1 - naftilo, 2,3 - difluor - 1 - naftilo,
4,8 - difluor - 1 - naftilo, 5,6 - difluor - 1 - naftilo, 3,8 - dicloro - 1 - naftilo, 2,3 - dicloro - 1 - naftilo, 4,8
- dibromo - 1 - naftilo, 5,6 - dibromo - 1 - naftilo, 2,3,6 - trifluor - 1 - naftilo, 2,3,4 - trifluor - 1 - naftilo,
3,4,5 - trifluor - 1 - naftilo, 4,5,6 - trifluor - 1 - naftilo, 2,4,8 - trifluor - 1 - naftilo, 2 - aminofenilo, 3 aminofenilo, 4 - aminofenilo, 3,5 - diaminofenilo, 2,5 - diaminofenilo, 2,6 - diaminofenilo, 2,4 - diaminofenilo, 2,3,6 - triaminofenilo, 2,3,4 - triaminofenilo, 3,4,5 - triaminofenilo, 2,4,6 - triaminofenilo, 1 - amino
- 2 - naftilo, 2 - amino - 1 - naftilo, 3 - amino - 1 - naftilo, 3,8 - diamino - 1 - naftilo, 2,3 - diamino
- 1 - naftilo, 4,8 - diamino - 1 - naftilo, 5,6 - diamino - 1 - naftilo, 2,3,6 - triamino - 1 - naftilo, 2,3,4
- triamino - 1 - naftilo, 3,4,5 - triamino - 1 - naftilo, 4,5,6 - triamino - 1 - naftilo, 2,4,8 - triamino - 1
- naftilo, 2 - metilaminofenilo, 3 - metilaminofenilo, 4 - metilaminofenilo, 2 - etilaminofenilo, 3 - etil aminofenilo, 4 - etilaminofenilo, 2 - propilaminofenilo, 3 - propilaminofenilo, 4 - propilaminofenilo, 2 dimetilaminofenilo, 3 - dimetilaminofenilo, 4 - dimetilaminofenilo, 2 - dietilaminofenilo, 3 - dietilaminofenilo, 4 - dietilaminofenilo, 3,5 - bis(metilamino) fenilo, 2,5 - bis(metilamino) fenilo, 2,6 - bis(metilamino)
fenilo, 2,4 - bis(metilamino) fenilo, 3,5 - bis(dimetilamino) fenilo, 2,5 - bis(dimetilamino) fenilo, 2,6 bis(metilamino) fenilo, 2,4 - bis(dimetilamino) fenilo, 1 - metilamino - 2 - naftilo, 2 - metil - amino 1 - naftilo, 3 - metilamino - 1 - naftilo, 1 - dimetilamino - 2 - naftilo, 2 - dimetilamino - 1 - naftilo,
3 - dimetilamino - 1 - naftilo, 2 - cianofenilo, 3 - cianofenilo, 4 - cianofenilo, 3,5 - dicianofenilo, 2,5 5

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dicianofenilo, 2,6 - dicianofenilo, 2,4 - dicianofenilo, 2,3,6 - tricianofenilo, 2,3,4 - tricianofenilo, 3,4,5 tricianofenilo, 2,4,6 - tricianofenilo, 1 - ciano - 2 - naftilo, 2 - ciano - 1 - naftilo, 3 - ciano - 1 - naftilo,
3,8 - diciano - 1 - naftilo, 2,3 - diciano - 1 - naftilo, 4,8 - diciano - 1 - naftilo, 5,6 - diciano - 1 - naftilo,
2,3,6 - triciano - 1 - naftilo, 2,3,4 - triciano - 1 - naftilo, 3,4,5 - triciano - 1 - naftilo, 4,5,6 - triciano - 1 naftilo, 2,4,8 - triciano - 1 - naftilo, 2 - nitrofenilo, 3 - nitrofenilo, 4 - nitrofenilo, 3,5 - dinitrofenilo, 2,5
- dinitrofenilo, 2,6 - dinitrofenilo, 2,4 - dinitrofenilo, 2,3,6 - trinitrofenilo, 2,3,4 - trinitro - fenilo, 3,4,5 trinitrofenilo, 2,4,6 - trinitrofenilo, 1 - nitro - 2 - naftilo, 2 - nitro - 1 - naftilo, 3 - nitro - 1 - naftilo, 3,8 dinitro - 1 - naftilo, 2,3 - dinitro - 1 - naftilo, 4,8 - dinitro - 1 - naftilo, 5,6 - dinitro - 1 - naftilo, 2,3,6 trinitro - 1 - naftilo, 2,3,4 - trinitro - 1 - naftilo, 3,4,5 - trinitro - 1 - naftilo, 4,5,6 - trinitro - 1 - naftilo, 2,4,8
- trinitro - 1 - naftilo, 2 - trifluormetilfenilo, 3 - trifluormetilfenilo, 4 - trifluormetilfenilo, 2 - triclorometilfenilo, 3 - diclorometilfenilo, 4 - triclorometilfenilo, 2 - tribromometilfenilo, 3 - dibromometilfenilo, 4 dibromometilfenilo, 3,5 - bis(trifluormetil) fenilo, 2,5 - bis(trifluormetil) fenilo, 2,6 - bis(trifluormetil)
fenilo, 2,4 - bis(trifluormetil) fenilo, 3,5 - bis(tribromometil) fenilo, 2,5 - bis(dibromometil) fenilo,
2,6 - bis(diclorometil) fenilo, 2,4 - bis(diclorometil) fenilo, 2,3,6 - tris(trifluormetil) fenilo, 2,3,4 tris(trifluormetil) fenilo, 3,4,5 - tris(trifluormetil) fenilo, 2,4,6 - tris(trifluormetil) fenilo, 2,3,6 tris(tribromometil) fenilo, 2,3,4 - tris(dibromometil) fenilo, 3,4,5 - tris(tribromometil) fenilo, 2,3,6 tris(diclorometil) fenilo, 2,4,6 - tris(diclorometil) fenilo, 1 - trifluormetil - 2 - naftilo, 2 - trifluormetil 1 - naftilo, 3 - trifluormetil - 1 - naftilo, 1 - triclorometil - 2 - naftilo, 2 - diclorometil - 1 - naftilo, 3 tribromometil - 1 - naftilo, 3,8 - bis(trifluormetil) - 1 - naftilo, 2,3 - bis(trifluormetil) - 1 - naftilo, 4,8 bis(trifluormetil) - 1 - naftilo, 5,6 - bis(trifluormetil) - 1 - naftilo, 3,8 - bis(triclorometil) - 1 - naftilo, 2,3
- bis(diclorometil) - 1 - naftilo, 4,8 - bis(dibromometil) - 1 - naftilo, 5,6 - bis(tribromometil) - 1 - naftilo,
2,3,6 - tris(trifluormetil) - 1 - naftilo, 2,3,4 - tris(trifluormetil) - 1 - naftilo, 3,4,5 - tris(trifluormetil) - 1 naftilo, 4,5,6 - tris(trifluormetil) - 1 - naftilo, 2,4,8 - tris(trifluormetil) - 1 - naftilo, 2 - acetilfenilo, 3 acetilfenilo, 4 - acetilfenilo, 3,5 - diacetilfenilo, 2,5 - diacetilfenilo, 2,6 - diacetilfenilo, 2,4 - diacetilfenilo,
2,3,6 - tripropionilfenilo, 2,3,4 - tripropionilfenilo, 3,4,5 - tripropionilfenilo, 2,3,6 - tributirilfenilo, 2,4,6
- tributirilfenilo, 1 - acetil - 2 - naftilo, 2 - acetil - 1 - naftilo, 3 - acetil - 1 - naftilo, 3,8 - diacetil - 1 naftilo, 2,3 - dipropionil - 1 - naftilo, 4,8 - dibutiril - 1 - naftilo, 5,6 - dibutiril - 1 - naftilo, 2,3,6 - triacetil
- 1 - naftilo, 2,3,4 - triacetil - 1 - naftilo, 3,4,5 - tripropionil - 1 - naftilo, 4,5,6 - tributiril - 1 - naftilo y
2,4,8 - tributiril - 1 - naftilo. De estos, preferimos los grupos que contienen un sustituyente seleccionado
entre grupos alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, atomos de hal
ogeno, grupos haloalquilo que
tienen de 1 a 6 atomos de carbono, m
as preferiblemente grupos arilo sustituido por al menos un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo los grupos 2 - etilfenilo, 3 - etilfenilo, 4 etilfenilo, 2 - t - butilfenilo, 3 - t - butilfenilo, 4 - t - butilfenilo, 2,6 - diisopropilfenilo, 2 - alilfenilo, 2
- metoxifenilo, 2 - cianofenilo, 3 - trifluormetilfenilo, 2 - clorofenilo, 3 - clorofenilo, 4 - clorofenilo, 2 fluorfenilo, 3 - fluorfenilo, 4 - fluorfenilo, 2 - yodofenilo, 3 - yodofenilo, 4 - yodofenilo, 2,3 - diclorofenilo,
2,4 - diclorofenilo, 2,5 - diclorofenilo, 2,6 - diclorofenilo, 3,4 - diclorofenilo, 3,5 - diclorofenilo, 2,3 - difluorfenilo, 2,4 - difluorfenilo, 2,5 - difluorfenilo, 2,6 - difluorfenilo, 3,4 - difluorfenilo, 3,5 - difluorfenilo,
2,3 - dibromofenilo, 2,4 - dibromofenilo, 2,5 - dibromofenilo, 2,6 - dibromofenilo, 3,4 - dibromofenilo, 3,5
- dibromofenilo, 2,6 - diyodofenilo, 4 - nitrofenilo, 2 - metilfenilo, 3 - metilfenilo, 4 - metilfenilo, 2,3 dimetilfenilo, 2,4 - dimetilfenilo, 2,5 - dimetilfenilo, 2,6 - dimetilfenilo, 3,4 - dimetilfenilo, 3,5 - dimetilfenilo, 2,4,6 - trimetilfenilo, 2 - isopropilfenilo, 3 - isopropilfenilo, 4 - isopropilfenilo, 3 - diaminometilfenilo
y 2 - metil - 1 - naftilo.
Cuando W representa un grupo alquileno que tieno de 1 a 6 atomos de carbono, este es preferiblemente
un grupo metileno o un grupo alquileno lineal que tieno de 2 a 6 atomos de carbono, preferiblemente un
grupo metileno o un grupo alquileno lineal que tienen de 2 a 4 atomos de carbono y mas preferiblemente
tal grupo alquileno tieno 1 o 2 atomos de carbono, este incluye los grupos metileno, etileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno y hexametileno. El que m
as preferimos para W es un grupo metileno.
Cuando W representa un grupo alquileno que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, este es preferiblemente un grupo alquileno lineal, que tiene preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono sustituido por al
menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos anteriormente y ejemplificados a
continuacion, estos incluyen: grupos alquileno lineales sustituidos por grupos alquilo que tienen de 1 a 6
atomos de carbono, tales como los grupos metilmetileno, etilmetileno, propilmetileno, isopropilmetileno,
butilmetileno, isobutilmetileno, t - butilmetileno, dimetilmetileno dietilmetileno, dipropilmetileno, diisopropilmetileno, dibutilmetileno, diisobutilmetileno, di - t - butilmetileno, 1 - metil - 1 - etilmetileno, 1
- metil - 1 - propil - metileno, 1 - metil - 1 - butilmetileno, propileno, 1 - etiletileno, 1 - propiletileno,
1 - isopropiletileno, 1 - butiletileno, 1 - isobutiletileno, 1 - t - butiletileno, 1,1 - dimetiletileno, 1,1 dietiletileno, 1,1 - dipropiletileno, 1,1 - diisopropiletileno, 1,2 - dibutiletileno, 1,1 - diisobutiletileno, 1,2
- di - t - butiletileno, 1 - etil - 1 - metiletileno, 1 - metil - 1 - propiletileno, 1 - butil - 1 - metiletileno,
1 - metil - 2 - etiletileno, 1 - metil - 2 - propiletileno, 1 - metil - 2 - butiletileno, 1 - metiltrimetileno,
1 - etiltrimetileno, 1 - propiltrimetileno, 1 - isopropiltrimetileno, 1 - butiltrimetileno, 1 - isobutiltrime6

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tileno, 1 - t - butiltrimetileno, 1 - metiltetrametileno, 1 - etiltetrametileno, 1 - propiltetrametileno, 1 isopropiltetrametileno, 1 - butiltetrametileno, 1 - isobutiltetrametileno y 1 - t - butiltetrametileno; grupos
alquileno lineales sustituidos por grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, tales como los
grupos vinilmetileno, 1 - propenilmetileno, divinilmetileno, di - (1 - propenil)metileno, 1 - viniletileno,
1 - (1 - propenil) etileno, 1 - viniltrimetileno, 1 - (1 - propenil) trimetileno, 1 - viniltetrametileno y 1 (1 - propenil) tetrametileno; grupos alquileno lineales sustituidos por grupos alquinilo que tienen de 2
a 6 atomos de carbono, tales como los grupos etinilmetileno, 1 - propinilmetileno, dietinilmetileno, di(1
- propinil) metileno, 1 - etiniletileno, 1 - (1 - propinil) etileno, 1 - etiniltrimetileno, 1 - (1 - propinil)
trimetileno, 1 - etiniltetrametileno y 1 - (1 - propinil) tetrametileno; grupos alquileno lineales sustituidos
por grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos metoximetileno, etoximetileno, propoximetileno, isopropoximetileno, butoximetileno, isobutoximetileno, t - butoximetileno,
dimetoximetileno, dietoximetileno, dipropoximetileno, diisopropoximetileno, dibutoximetileno, diisobutoximetileno, di - t - butoximetileno, 1 - metoxi - 1 - etoximetileno, 1 - metoxi - 1 - propoximetileno, 1 metoxi - 1 - butoximetileno, 1 - metoxietileno, 1 - etoxietileno, 1 - propoxietileno, 1 - isopropoxietileno,
1 - butoxietileno, 1 - isobutoxietileno, 1 - t - butoxietileno, 1,1 - dimetoxietileno, 1,1 - dietoxietileno, 1,1
- dipropoxietileno, 1,1 - diisopropoxietileno, 1,2 - dibutoxietileno, 1,1 - diisobutoxietileno, 1,2 - di - t butoxietileno, 1 - etoxi - 1 - metoxietileno, 1 - metoxi - 1 - propoxietileno, 1 - butoxi - 1 - metoxietileno,
1 - metoxi - 2 - etoxietileno, 1 - metoxi - 2 - propoxietileno, 1 - metoxi - 2 - butoxietileno, 1 - metoxitrimetileno, 1 - etoxitrimetileno, 1 - propoxitrimetileno, 1 - isopropoxitrimetileno, 1 - butoxitrimetileno,
1 - isobutoxitrimetileno, 1 - t - butoxitrimetileno, 1 - metoxitetrametileno, 1 - etoxitetrametileno, 1 propoxitetrametileno, 1 - isopropoxitetrametileno, 1 - butoxitetrametileno, 1 - isobutoxitetrametileno y
1 - t - butoxitetrametileno; grupos alquileno lineales sustituidos por grupos alquilo que tienen de 1 a 6
atomos de carbono y por grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos 1
metoxi - 1 - etilmetileno, 1 - metoxi - 1 - metilmetileno y 1 - etoxi - 1 - etilmetileno; grupos alquileno
lineales sustituidos por grupos alcoxialquilo, en los que cada uno de las partes alcoxi y alquilo tienen
de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos metoximetilmetileno, etoximetilmetileno, propoximetilmetileno, isopropoxietilmetileno, butoximetilmetileno, isobutoximetilmetileno, t - butoximetilmetileno, di(metoximetil) metileno, di(etoximetil)metileno, di(propoximetil) metileno, di(isopropoximetil)
metileno, di(butoximetil) metileno, di(isobutoximetil) metileno, di(t - butoximetil)metileno, 1 - (metoximetil) - 1 - (estooximetil) metileno, 1 - (metoximetil) - 1 - (propoximetil)metileno, 1 - (metoxietil) 1 - (butoximetil) metileno, 1 - (metoximetil) etileno, 1 - (etoximetil)etileno, 1 - (propoximetil)etileno,
1 - (isopropoximetil)etileno, 1 - (butoximetil)etileno, 1 - (isobutoximetil)etileno, 1 - (t - butoximetil)etileno, 1,1 - di(metoximetil)etileno, 1,1 - di(etoximetil)etileno, 1,1 - di(propoximetil)etileno, 1,1 di(isopropoximetil)etileno, 1,2 - di(butoximetil)etileno, 1,1 - di(isobutoximetil)etileno, 1,2 - (di - t - butoximetil)etileno, 1 - (metoximetil) - 1 - (etoximetil) etileno, 1 - (metoximetil) - 1 - (propoximetil)etileno,
1 - (metoximetil) - 1 - (butoximetil)etileno, 1 - (metoxietil) - 2 - (etoximetil)etileno, 1 - (metoxipropil)
- 2 - (propoximetil)etileno, 1 - (metoxietil) - 2 - (butoximetil)etileno, 1 - (metoximetil)trimetileno, 1 (etoxietil)trimetileno, 1 - (propoximetil)trimetileno, 1 - isopropoximetil - trimetileno, 1 - butoximetiltrimetileno, 1 - isobutoximetiltrimetileno, 1 - t - butoximetiltrimetileno, 1 - metoximetiltetrametileno, 1 etoximetiltetrametileno, 1 - propoximetiltetrametileno, 1 - isopropoxietiltetrametileno, 1 - butoximetiltetrametileno, 1 - isobutoximetiltetrametileno y 1 - t - butoximetiltetrametileno; grupos alquileno lineales
sustituidos por grupos arilo que tienen de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo, en los cuales grupo
arilo esta sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente, preferiblemente de 1 a 4 sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes , definidos
anteriormente y ejemplificados a continuaci
on, tales como los grupos fenilmetileno, 1 - naftilmetileno,
2 - metilfenilmetileno, 3 - metilfenilmetileno, 4 - metilfenilmetileno, 2 - etilfenilmetileno, 3 - propilfenilmetileno, 4 - etilfenilmetileno, 2 - butilfenilmetileno, 3 - pentilfenilmetileno, 4 - pentilfenilmetileno,
3,5 - dimetilfenilmetileno, 2,5 - dimetilfenilmetileno, 2,6 - dimetilfenilmetileno, 2,4 - dimetilfenilmetileno,
3,5 - dibutilfenilmetileno, 2,5 - dipentilfenilmetileno, 2,6 - dipropilmetilfenilmetileno, 2,4 - dipropilfenilmetileno, 2,3,6 - trimetilfenilmetileno, 2,3,4 - trimetilfenilmetileno, 3,4,5 - trimetilfenilmetileno, 2,4,6 trimetilfenilmetileno, 2,3,6 - tributilfenilmetileno, 2,3,4 - tripentilfenilmetileno, 3,4,5 - tributilfenilmetileno, 2,3,6 - tripropilmetilfenilmetileno, 2,4,6 - tripropilfenilmetileno, 1 - metil - 2 - naftilmetileno, 2 metil - 1 - naftilmetileno, 3 - metil - 1 - naftilmetileno, 1 - etil - 2 - naftilmetileno, 2 - propil - 1 naftilmetileno, 3 - butil - 1 - naftilmetileno, 2 - fluorfenilmetileno, 3 - fluorfenilmetileno, 4 - fluorfenilmetileno, 2 - clorofenilmetileno, 3 - clorofenilmetileno, 4 - clorofenilmetileno, 2 - bromofenilmetileno, 3
- bromofenilmetileno, 4 - bromofenilmetileno, 3,5 - difluorfenilmetileno, 2,5 - difluorfenilmetileno, 2,6 difluorfenilmetileno, 2,4 - difluorfenilmetileno, 3,5 - dibromofenilmetileno, 2,5 - dibromofenilmetileno,
2,6 - diclorofenilmetileno, 2,4 - diclorofenilmetileno, 2,3,6 - trifluorfenilmetileno, 2,3,4 - trifluorfenilmetileno, 3,4,5 - trifluorfenilmetileno, 2,4,6 - trifluorfenilmetileno, 2,3,6 - tribromofenilmetileno, 2,3,4
- tribromofenilmetileno, 3,4,5 - tribromofenilmetileno, 2,3,6 - triclorofenilmetileno, 2,4,6 - triclorofenilmetileno, 1 - fluor - 2 - naftilmetileno, 2 - fluor - 1 - naftilmetileno, 3 - fluor - 1 - naftilmetileno, 1
- cloro - 2 - naftilmetileno, 2 - cloro - 1 - naftilmetileno, 3 - bromo - 1 - naftilmetileno, 3,8 - difluor
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- 1 - naftilmetileno, 2,3 - difluor - 1 - naftilmetileno, 4,8 - difluor - 1 - naftilmetileno, 5,6 - difluor 1 - naftilmetileno, 3,8 - dicloro - 1 - naftilmetileno, 2,3 - dicloro - 1 - naftilmetileno, 4,8 - dibromo
- 1 - naftilmetileno, 5,6 - dibromo - 1 - naftilmetileno, 2 - trifluormetilfenilmetileno, 3 - trifluormetilfenilmetileno, 4 - trifluormetilfenilmetileno, 2 - triclorometilfenilmetileno, 3 - diclorometilfenilmetileno, 4 - triclorometilfenilmetileno, 2 - tribromometilfenilmetileno, 3 - dibromometilfenilmetileno, 4 dibromometilfenilmetileno, 3,5 - bis(trifluormetil)fenilmetileno, 2,5 - bis(trifluormetil)fenilmetileno, 2,6 bis(trifluormetil)fenilmetileno, 2,4 - bis(trifluormetil)fenilmetileno, 3,5 - bis(tribromometil)fenilmetileno,
2,5 - bis(dibromometil) fenilmetileno, 2,6 - bis(diclorometil) fenilmetileno, 2,4 - bis(diclorometil) fenilmetileno, 2,3,6 - tris(trifluormetil) fenilmetileno, 2,3,4 - tris(trifluormetil) fenilmetileno, 3,4,5 tris(trifluormetil) fenilmetileno, 2,4,6 - tris(trifluormetil) fenilmetileno, 2,3,6 - tris(tribromometil) fenilmetileno, 2,3,4 - tris(dibromometil) fenilmetileno, 3,4,5 - tris(tribromometil) fenilmetileno, 2,3,6 tris(diclorometil) fenilmetileno y 2,4,6 - tris(diclorometil) fenilmetileno; y grupos alquileno lineales sustituidos por grupos alquilo halogenados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos trifluormetilmetileno, triclorometilmetileno, difluormetilmetileno, diclorometilmetileno, tribromometilmetileno, bis(trifluormetil)metileno, bis(triclorometil)metileno, bis(difluormetil)metileno, bis(diclorometil) metileno, bis(tribromometil)metileno, 1 - trifluormetil - 1 - triclorometilmetileno, 1 - trifluormetil - 1 diclorometilmetileno, 1 - trifluormetildimetileno, 1 - triclorometiletileno, 1 - difluormetiletileno, 1 - diclorometiletileno, 1 - tribromometiletileno, 1,1 - bis(trifluormetil) etileno, 1,1 - bis(triclorometil)etileno, 1,1
- bis(difluormetil) etileno, 1,1 - bis(dicloroetil)etileno, 1,2 - bis(tribromometil) etileno, 1 - trifluormetil
- 1 - tribromometiletileno, 1 - trifluormetil - 2 - triclorometiletileno, 1 - trifluormetiltrimetileno, 1 - triclorometiltrimetileno, 1 - difluormetiltrimetileno, 1 - dicloroetiltrimetileno, 1 - tribromometiltrimetileno,
1 - trifluormetiltetrametileno, 1 - triclorometiltetrametileno, 1 - difluormetiltetrametileno, 1 - diclorometiltetrametileno y 1 - tribromometiltetrametileno. De estos, preferimos los grupos alquileno lineales
sustituidos por un grupo alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo alquileno sustituido
por un grupo arilo que tienen de 5 a 14 atomos de carbono, mas preferiblemente grupos alquileno lineales
sustituidos por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono.
El termino grupo protector del carboxi, como se emplea en la definici
on de R4 significa un grupo
protector capaz de ser escindido por metodos qumicos (tales como hidrogenolisis, hidr
olisis, electrolisis
o fotolisis) para generar un grupo carboxi libre, o un grupo protector capaz de ser escindido in vivo por
metodos biologicos tales como hidrolisis.
Ejemplos de grupos carboxi protegidos que pueden ser escindidos por medios qumicos incluyen ester
y otros grupos, tales como:

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grupos alquilo que tienen de 1 a 20 atomos de carbono, m

as preferiblemente de 1 a 6 atomos
de carbono, tales como los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutil y 2-etilbutilo, preferiblemente los grupos metilo o etilo, y grupos alquilo superiores tales como los bien conocidos en el campo, por ejemplo
los grupos heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tridecilo, pentadecilo, octadecilo, nonadecilo e
icosilo, pero mas preferiblemente los grupos metilo, etilo y t-butilo;
grupos alquilo halogenados que tienen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono, en los
cuales la parte alquilo es como se ha definido y ejemplificado en relaci
on a los grupos alquilo anterior,
y el atomo de hal
ogeno es cloro, fl
uor, bromo o yodo, tales como los grupos 2,2,2-tricloroetilo, 2haloetilo (por ejemplo, 2-cloroetilo, 2-fluoretilo, 2-bromoetilo o 2-yodoetilo), 2,2-dibromoetilo y
2,2,2-tribromoetilo;
grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 atomos de carbono, por ejemplo los grupos ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
grupos aralquilo, en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 3 atomos de carbono y cada parte arilo es
un grupo carbocclico aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, que puede estar sustituido
o sin sustituir y, si est
a sustituido, tiene al menos uno de los sustituyentes definidos anteriormente
y ejemplificados a continuaci
on; pueden ser 1, 2 o 3 tales sustituyentes arilo sobre el grupo alquilo;
ejemplos de tales grupos aralquilo incluyen los grupos bencilo, fenetilo, 1 - feniletilo, 3 - fenilpropilo,
2 - fenilpropilo, - naftilmetilo, - naftilmetilo, 2 - (a - naftilo)etilo, 2 - (2 - naftilo)etilo, benzhidrilo (esto es, difenilmetilo), trifenilmetilo (esto es, tritilo), - naftildifenilmetilo, 4 - metilbencilo,
2,4,6 - trimetilbencilo, 3,4,5 - trimetilbencilo, 4 - metoxibencilo, 4 - metoxifenildifenilmetilo, 2 nitrobencilo, 4 - nitrobencilo, 3 - nitrobencilo, 4 - clorobencilo, 4 - bromobencilo, 4 - cianobencilo,
4 - cianofenildifenilmetilo, bis(o - nitrofenil)metilo, 9 - antrilmetilo y piperonilo;
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grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos vinilo, alilo, 2metilalilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo, de los cuales
son preferidos los grupos vinilo, alilo, 2-metilalilo, 1-propenilo, isopropenilo y butenilo, siendo los
mas preferidos los grupos alilo y 2-metilalilo.
grupos sililalquilo sustituidos, en los cuales la parte alquilo es como se ha definido y ejemplificado
anteriormente, y el grupo sililo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que
tienen de 1 a 6 atomos de carbono y grupos fenilo sin sustituir o que tienen al menos un sustituyente
seleccionado entre los sustituyentes , definidos anteriormente y ejemplificados a continuacion, por
ejemplo un grupo 2-trimetilsililetilo;
grupos arilo que tienen de 6 a 14 atomos de carbono y opcionalmente sustituidos por uno o mas
de los sustituyentes , definidos anteriormente y ejemplificados a continuaci
on, por ejemplo los
grupos fenilo, -naftilo, -naftilo, indanilo y antrenilo, preferiblemente el grupo fenilo o indanilo
y m
as preferiblemente el grupo fenilo; cualquiera de estos grupos arilo puede estar sin sustituir o
sustituido, y, si est
a sustituido, preferiblemente tiene al menos un grupo alquilo que tienen de 1 a 4
atomos de carbono o grupo acilamino; ejemplos de los grupos sustituidos incluyen los grupos tolilo
y benzamidofenilo;
grupos fenacilo, que pueden estar sin sustituir o tienen al menos uno de los sustituyentes definidos
anteriormente y ejemplificados a continuaci
on, por ejemplo el grupo fenacilo mismo o el grupo pbromofenacilo; y
grupos terpenilo cclicos y acclicos, por ejemplo los grupos geranilo, nerilo, linalilo, fitilo, mentilo
(especialmente m- y p-mentilo), tujilo, carilo, pinanilo, bornilo, norcarilo, norpinanilo, norbornilo,
mentenilo, camfenilo y norbornenilo.
Ejemplos de grupos carboxi protegidos que son capaces de ser escindidos in vivo por metodos biologicos
tales como hidr
olisis incluyen ester y otros grupos, tales como:
grupos alcoxialquilo, en los cuales las partes alcoxi y alquilo cada una tiene de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono, especialmente grupos alcoximetilo, y tales grupos que tienen
al menos un sustituyente, preferiblemente de 1 a 5, m
as preferiblemente de 1 a 3, y mas preferiblemente 1, preferiblemente: grupos alcoximetilo inferior y otros grupos alcoxialquilo (tales como los
grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo);
grupos alcoximetilo inferior sustituido con alcoxi inferior (tales como el grupo 2-metoxietoximetilo);
grupos alcoximetilo inferior halogenados [tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2cloroetoxi)metilo] y grupos etilo y alquilo superior sustituidos con alcoxi inferior (tales como los
grupos 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo y 1-isopropoxietilo);
otros grupos etilo sustituidos, preferiblemente: grupos etilo halogenados (tales como el grupo 2,2,2tricloroetilo); y grupos etilo sustituidos con arilselenilo, en los cuales la parte arilo es como se define
anteriormente, preferiblemente un grupo fenilo [tales como el grupo 2-(fenilselenil)etilo];

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grupos aciloxialquilo alif

aticos, en los cuales el grupo acilo es preferiblemente un grupo alcanoilo
(que puede estar sin sustituir o puede que tenga al menos un sustituyente seleccionado entre grupos
amino, grupos alquilamino y grupos dialquilamino), y m
as preferiblemente un grupo alcanoilo que
tiene de 2 a 6 atomos de carbono, y la parte alquilo tiene de 1 a 6, y preferiblemente de 1 a 4,
atomos de carbono tales como los grupos acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, isobutiriloximetilo, pivaloiloximetilo, 1 - pivaloiloxietilo, 1 - acetoxietilo,
1 - isobutiriloxietilo, 1 - pivaloiloxipropilo, 2 - metil - 1 - pivaloiloxipropilo, 2 - pivaloiloxipropilo,
1 - isobutiriloxietilo, 1 - isobutiriloxipropilo, 1 - acetoxipropilo, 1 - acetoxi - 2 - metilpropilo, 1 propioniloxietilo, 1 - propioniloxipropilo, 2 - acetoxipropilo y 1 - butiriloxietilo; grupos alcoxicarboniloxialquilo, especialmente grupos 1 - (alcoxicarboniloxi)etilo, en los cuales la parte alcoxi tiene
de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6, y m
as preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono, y la parte
alquilo tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono, tales como los grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo,
butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1 - metoxicarboniloxietilo, 1 - etoxicarboniloxietilo, 1 - propoxicarboniloxietilo, 1 - isopropoxicarboniloxietilo, 1 - butoxicarboniloxietilo, 1 isobutoxicarbaniloxietilo, 1 - sec - butoxicarboniloxietilo, 1 - t - butoxicar - boniloxietilo, 1 - (1 etilpropoxi - carboniloxi)etilo y 1 - (1,1 - dipropilbutoxicarboniloxi)etilo, y otros grupos alcoxicarbonilalquilo, en los que ambos grupos alcoxi y alquilo tienen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos
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de carbono, tales como los grupos 2 - metil - 1 - (isopropoxicarboniloxi)propilo, 2 - (isopropoxicarboniloxi)propilo, isopropoxicarboniloximetilo, t - butoxicarboniloximetilo, metoxicarboniloximetilo
y etoxicarboniloximetilo;
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grupos cicloalquilcarboniloxialquilo y cicloalquiloxicarboniloxialquilo, en los cuales el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 7, atomos de carbono, es mono - o poli - cclico y esta opcionalmente sustituido por al menos un (y preferiblemente solo uno) grupo alquilo que tiene de 1 a 4
atomos de carbono (por ejemplo, seleccionado entre los grupos alquilo ejemplificados anteriormente)
y la parte alquilo tiene de 1 a 6, mas preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono (por ejemplo, seleccionado entre los grupos alquilo ejemplificados anteriormente) y es m
as preferiblemente metilo, etilo
o propilo, por ejemplo los grupos ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1 - metilciclohexilcarboniloximetilo,
1 - metilciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo,
1 - ciclohexiloxicarbaniloxietilo, 1 - ciclohexilcarboniloxietilo, 1 - ciclopentiloxicarboniloxietilo, 1 ciclopentilcarboniloxietilo, 1 - cicloheptiloxicarboniloxietilo, 1 - cicloheptilcarboniloxietilo, 1 - metil
- ciclopentilcarboniloximetilo, 1 - metilciclopentiloxicarboniloximetilo, 2 - metil - 1 - (1 - metilciclo
- hexilcarboniloxi)propilo, 1 - (1 - metilciclohexil - carboniloxi)propilo, 2 - (1 - metilciclohexilcarboniloxi)propilo, 1 - (ciclohexilcarboniloxi)propilo, 2 - (ciclohexilcarboniloxi)propilo, 2 - metil - 1 - (1
- metilciclopentilcarboniloxi)propilo, 1 - (1 - metil - ciclopentilcarboniloxi)propilo, 2 - (1 - metilciclopentilcarboniloxi)propilo, 1 - (ciclopentilcarboniloxi)propilo, 2 - (ciclopentilcarboniloxi)propilo,
1 - (1 - metilciclopentilcarboniloxi)etilo, 1 - (1 - metilciclopentilcarboniloxi)propilo, adamantiloxicarboniloximetilo, adamantilcarboniloximetilo, 1 - adamantiloxicarbaniloxietilo, 1 - adamantilcarboniloxietilo y ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexilo)metilo;
grupos aciloxialquilo alifaticos sustituidos con cicloalquilo, en los cuales el grupo acilo es preferiblemente un grupo alcanoilo y es m
as preferiblemente un grupo alcanoilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, el sustituyente cicloalquilo tiene de 3 a 7 atomos de carbono, y la parte alquilo tienen de
1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono, tales como los grupos (ciclohexilacetoxi)metilo,
1 - (ciclohexilacetoxi)etilo, 1 - (ciclohexilacetoxi)propilo, 2 - metil - 1 - (ciclohexilacetoxi)propilo,
(ciclopentilacetoxi)metilo, 1 - (ciclopentilacetoxi)etilo, 1 - (ciclopentilacetoxi)propilo y 2 - metil - 1
- (ciclopentilacetoxi)propilo;
grupos cicloalquilalcoxicarboniloxialquilo en los cuales el grupo alcoxi tiene un u
nico sustituyente
cicloalquilo, el sustituyente cicloalquilo que tienen de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 7, atomos
de carbono y es mono - o poli - ciclo, por ejemplo los grupos ciclopropilmetoxicarboniloximetilo,
ciclobutilmetoxicarboniloximetilo, ciclopentilmetoxicarboniloximetilo, ciclohexilmetoxicarboniloximetilo, 1 - (ciclopropilmetoxicarboniloxi)etilo, 1 - (ciclobutilmetoxicarboniloxi)etilo, 1 - (ciclopentilmetoxicarboniloxi)etilo y 1 - (ciclohexilmetoxicarboniloxi)etilo;
grupos terpenilcarboniloxialquilo y terpeniloxicarboniloxialquilo, en los cuales el grupo terpenilo es
como se ha ejemplificado anteriormente, y es preferiblemente un grupo cicloterpenilo, por ejemplo
los grupos 1 - (mentiloxicarboniloxi)etilo, 1 - (mentilcarboniloxi)etilo, mentiloxicarboniloximetilo,
mentilcarboniloximetilo, 1 - (3 - pinaniloxicarboniloxi)etilo, 1 - (3 - pinanilcarboniloxi)etilo, 3 pinaniloxicarboniloximetilo y 3 - pinanilcarboniloximetilo;

50

grupos 5 - alquilo o 5 - fenilo [que puede estar sustituido por al menos uno de los sustituyentes ,
definidos anteriormente y ejemplificados a continuaci
on] (2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)alquilo en
el que cada grupo alquilo (que pueden ser iguales o diferentes) tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1
a 4, atomos de carbono, por ejemplo los grupos (5 - metil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)metilo, (5
- fenil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)metilo, (5 - isopropil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)metilo,
(5 - t - butil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 - il)metilo y 1 - (5 - metil - 2 - oxo - 1,3 - dioxolen - 4 il)etilo; y

55

el grupo ftalidilo, que puede estar sin sustituir o puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos anteriormente y ejemplificados a continuaci
on,
preferiblemente un grupo alquilo o alcoxi, por ejemplo los grupos ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo;

45

cualquiera de los grupos alquilo ejemplificado anteriormente;

grupos carboxialquilo que tienen de 2 a 7 atomos de carbono, tal como el grupo carboximetilo; y
60

restos de un amino acido formando amida, tales como fenilalanina.

Ejemplos de sustituyentes , referidos anteriormente, incluyen:
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grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec - butilo, t - butilo, pentilo, isopentilo, 2 - metilbutilo, neopentilo,
1 - etilpropilo, hexilo, 4 - metilpentilo, 3 - metilpentilo, 2 - metilpentilo, 1 - metilpentilo, 3,3 dimetilbutilo, 2,2 - dimetilbutilo, 1,1 - dimetilbutilo, 1,2 - dimetilbutilo, 1,3 - dimetilbutilo, 2,3 dimetilbutilo y 2 - etilbutilo, preferiblemente los grupos metilo o etilo;
grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 atomos de carbono y mas preferiblemente 3 o 4 atomos de carbono; ejemplos de
tales grupos incluyen los grupos vinilo, 1 - propenilo, alilo (esto es, 2 - propenil), 1 - metilalilo, 2 metil - 1 - propenilo, 2 - metilalilo, 2 - etilalilo, 1 - butenilo, 2 - butenilo, 1 - metil - 2 - butenilo,
2 - metil - 2 - butenilo, 3 - metil - 2 - butenilo, 1 - etil - 2 - butenilo, 3 - butenilo, 1 - metil - 3 butenilo, 2 - metil - 3 - butenilo, 1 - etil - 3 - butenilo, 1 - pentenilo, 2 - pentenilo, 1 - metil - 2 pentenilo, 2 - metil - 2 - pentenilo, 3 - pentenilo, 1 - metil - 3 - pentenilo, 2 - metil - 3 - pentenilo, 4
- pentenilo, 1 - metil - 4 - pentenilo, 2 - metil - 4 - pentenilo, 1 - hexenilo, 2 - hexenilo, 3 - hexenilo,
4 - hexenilo y 5 - hexenilo, de los cuales preferimos los grupos vinilo, 1 - propenilo y alilo;
grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, preferiblemente
de 2 a 4 atomos de carbono y mas preferiblemente 3 o 4 atomos de carbono; ejemplos de tales grupos
incluyen los grupos etinilo, 2 - propinilo, 1 - metil - 2 - propinilo, 2 - metil - 2 - propinilo, 2 - etil 2 - propinilo, 2 - butinilo, 1 - metil - 2 - butinilo, 2 - metil - 2 - butinilo, 1 - etil - 2 - butinilo, 3 butinilo, 1 - metil - 3 - butinilo, 2 - metil - 3 - butinilo, 1 - etil - 3 - butinilo, 2 - pentinilo, 1 - metil
- 2 - pentinilo, 3 - pentinilo, 1 - metil - 3 - pentinilo, 2 - metil - 3 - pentinilo, 4 - pentinilo, 1 - metil
- 4 - pentinilo, 2 - metil - 4 - pentinilo, 2 - hexinilo, 3 - hexinilo, 4 - hexinilo y 5 - hexinilo, de los
cuales preferimos el grupo 2 - propinilo;
grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente de
1 a 4 atomos de carbono, tales como los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec - butoxi, t - butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2 - metilbutoxi, neopentoxi, hexiloxi, 4 - metilpentoxi,
3 - metilpentoxi, 2 - metilpentoxi, 3,3 - dimetilbutoxi, 2,2 - dimetilbutoxi, 1,1 - dimetilbutoxi, 1,2 dimetilbutoxi, 1,3 - dimetilbutoxi y 2,3 - dimetilbutoxi;
atomos de hal
ogeno, tales como los atomos fl
uor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un atomo
de fl
uor, cloro o bromo;

35

grupos alquilendioxi que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, tal como el grupo metilendioxi;
grupos acilamino, incluyen grupos acilamino correspondientes a los grupos acilo alif
aticos y
aromaticos ejemplificados aqu anteriormente en relaci
on a los grupos protectores de hidroxi, preferiblemente un grupo acetamido o benzamido;

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45

grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5, atomos de carbono, tales como

los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo; y
grupos dialquilamino o alquilamino en el que la, o cada, parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de
carbono, tales como los grupos metilamino, etilamino, dimetilamino, butilamino, dietilamino y
propilamino;
grupos alcoxiamino en los cuales la parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los
grupos metoxiamino, etoxiamino, butoxiamino y hexiloxiamino;

50

grupos alcoxialcoxiamino, en los que cada una de las partes alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono,
tales como los grupos 2-metoxietoxiamino, 3-metoxipropoxiamino y 2-etoxibutoxiamino;
grupos haloalcoxiamino, en los cuales la parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales como
los grupos 2,2,2-tricloroetoxiamino y 3,3-dibromometoxiamino;

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60

grupos aralquiloxiamino en los cuales la parte aralquilo es sustituida por al menos uno de los
sustituyentes como se ha definido anteriormente o est
a sin sustituir y en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y m
as preferiblemente 1 o 2 atomos de carbono, y
cada parte arilo es un grupo carbocclico aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, tales
como los grupos benciloxiamino, fenetiloxiamino, 3 - fenilpropoxiamino, 1 - naftilmetoxiamino, 2
- naftilmetoxiamino, difenilmetoxiamino, trifenilmetoxiamino, 1 - naftildifenilmetoxi - amino, 9 antrilmetoxiamino, 4 - metilbenciloxiamino, 2,4,6 - trimetilbenciloxiamino, 3,4,5 - trimetilbenciloxiamino, 4 - metoxibenciloxiamino, 4 - metoxifenildifenilmetoxiamino, 2 - nitrobenciloxiamino, 4 11

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nitrobenciloxiamino, 4 - clorobenciloxiamino, 4 - bromobenciloxiamino, 4 - cianobenciloxiamino, 4
- cianobencildifenilmetoxiamino, bis(2 - nitrofenil)metoxiamino y piperoniloxiamino;
grupos hidroxiamino, grupos ciano, grupos nitro, grupos carboxi y grupos amino;
5

grupos hidroxialquilamino, en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales
como los grupos hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 3-hidroxipropilamino;

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grupos aminoalquilamino, en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales
como los grupos 2-aminoetilamino y 3-aminopropilamino;
grupos arilamino, en los cuales la parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono y es sustancialmente
como se ha definido y ejemplificado anteriormente con respecto a R5 ;

15

grupos alquilo halogenados, en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales
como los grupos trifluormetilo, triclorometilo, difluormetilo, diclorometilo, dibromometilo, fluormetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoretilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoretilo y 2,2-dibromoetilo,
preferiblemente un grupo alquilo fluorado, m
as preferiblemente el grupo trifluormetilo; y
grupos arilo, tales como los ejemplificados anteriormente, salvo que cualquiera de tales grupo arilo
que est
an incluidos en los sustituyentes no esta ademas sustituido por un grupo arilo.

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grupos acilo alifaticos, preferiblemente: grupos alcanoilo que tienen de 1 a 25 atomos de carbono,
mas preferiblemente de 1 a 20 atomos de carbono, todava m
as preferiblemente de 1 a 6 atomos de
carbono, y lo m
as preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono, (tales como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo,
lauroilo, miristoilo, tridecanoilo, palmitoilo y estearoilo); grupos alcanoilo halogenados que tienen
de 2 a 6 atomos de carbono, especialmente grupos acetilo halogenados (tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluorcetilo); grupos alcoxialcanoilo inferior en los cuales
la parte alcoxi tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3, atomos de carbono y la parte alcanoilo tiene
de 2 a 6 atomos de carbono y es preferiblemente un grupo acetilo (tales como el grupo metoxiacetilo); y an
alogos insaturados de tales grupos, especialmente grupos alquenoilo o alquinoilo que tiene
de 3 a 6 atomos de carbono [tales como los grupos acriloilo, metacriloilo, propioloilo, crotonoilo,
isocrotonoilo y (E)-2-metil-2-butenoilo] y;
grupos acilo aromaticos, preferiblemente grupos arilcarbonilo, en los cuales la parte arilo tiene de 6
a 14, m
as preferiblemente de 6 a 10, todava m
as preferiblemente 6 o 10, y lo m
as preferiblemente
6, atomos de carbono en el anillo y es un grupo carbocclico, que esta sin sustituir o tiene de 1
a 5, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre los sustituyentes , definidos y
ejemplificados anteriormente, por ejemplo: grupos sin sustituir (tales como los grupos benzoilo,
-naftoilo y -naftoilo); grupos arilcarbonilo halogenados (tales como los grupos 2-bromobenzoilo y
4-clorobenzoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos con alquilo inferior, en el que el o cada sustituyente
alquilo tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono (tales como los grupos 2,4,6trimetilbenzoilo y 4-toluoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos con alcoxi inferior, en el que el o
cada sustituyente alquilo preferiblemente tiene de 1 a 6, m
as preferiblemente de 1 a 4, atomos de
carbono (tal como el grupo 4-anisoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos con carboxi (tales como los
grupos 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo y 4-carboxibenzoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos
con nitro (tales como los grupos 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos
con alcoxicarbonilo inferior, en el que el o cada sustituyente alcoxicarbonilo preferiblemente tiene
de 2 a 6 atomos de carbono [tal como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo] ; y grupos arilcarbonilo
aril substituidos, en el que el sustituyente arilo es como se ha definido anteriormente, excepto que,
si esta sustituido por un grupo arilo adicional, este grupo arilo el mismo no est
a sustituido por un
grupo arilo (tal como el grupo 4-fenilbenzoilo);
Donde el sustituyente es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o alquilo halogenado, este
puede ser como se ha ejemplificado anteriormente con respecto a los sustituyentes .

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Cuando el sustituyente es un grupo alcoxialquilo, este puede ser un grupo alcoxialquilo como se
ha ejemplificado anteriormente con respecto a los grupos carboxi protegidos.
Cuando el sustituyente es un grupo arilo sin sustituir o sustituido o un grupo heterocclico policclico
fusionado, este puede ser un grupo arilo como se ejemplific
o anteriormente con respecto a R5 .
Con el fin de determinar si un grupo protector es capaz de escindirse por medios biol
ogicos, se administra un compuesto conteniendo dicho grupo, o un sal farmaceuticamente aceptable del mismo por
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inyeccion intravenosa a un animal de prueba, tal como una rata o un rat

on, y los productos metab
olicos
se recuperan subsiguientemente de los fluidos corporales del animal utilizado para determinar si el grupo
se ha roto. De los grupos protectores descritos anteriormente, se prefieren aquellos capaces de escindirse
in vivo por metodos biologicos tales como hidrolisis. Se apreciara, por supuesto, que al menos alguno de
estos grupos que son capaces de escindirse in vivo por metodos biologicos pueden tambien escindirse por
medios qumicos.
El termino grupo protector de hidroxilo, como se utiliza aqu en las definiciones de R3, R3a y R3b ,
significa un grupo protector capaz de escindirse por metodos qumicos (tal como hidrogenolisis, hidrolisis,
electrolisis o fotolisis) para generar un grupo hidroxilo libre, o un grupo protector capaz de escindirse in
vivo por metodos biologicos tales como hidrolisis.
Ejemplos de los grupos protectores de hidroxilo que pueden escindirse por medios qumicos incluyen:

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grupos acilo alifaticos, preferiblemente: grupos alcanoilo que tienen de 1 a 25 atomos de carbono,
mas preferiblemente de 1 a 20 atomos de carbono, todava m
as preferiblemente de 1 a 6 atomos
de carbono, y lo m
as preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono, (tales como los grupos formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, lauroilo, miristoilo, tridecanoilo, palmitoilo y estearoilo, de los cuales el grupo acetilo es el
mas preferido);
grupos alcanoilo halogenados que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, especialmente grupos acetilo
halogenados (tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoracetilo);

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grupos alcoxialcanoilo inferior en los cuales la parte alcoxi tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3,

atomos de carbono y la parte alcanoilo tiene de 2 a 6 atomos de carbono y es preferiblemente un
grupo acetilo (tal como el grupo metoxiacetilo); y an
alogos insaturados de tales grupos, especialmente grupos alquenoilo o alquinoilo que tienen de 3 a 6 atomos de carbono [tales como los grupos
acriloilo, metacriloilo, propioloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y (E)-2-metil-2-butenoilo] ; grupos acilo
aromaticos, preferiblemente grupos arilcarbonilo, en los cuales la parte arilo tiene de 6 a 14, mas
preferiblemente de 6 a 10, todava m
as preferiblemente 6 o 10, y lo mas preferiblemente 6, atomos de
carbono en el anillo y es un grupo carbocclo, que est
a sin sustituir o tiene de 1 a 5, preferiblemente
de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado entre sustituyentes , definido y ejemplificado anteriormente,
por ejemplo: grupos sin sustituir (tales como los grupos benzoilo, -naftoilo y -naftoilo); grupos
arilcarbonilo halogenados (tales como los grupos 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos con alquilo inferior, en los cuales el o cada sustituyente alquilo tiene de 1
a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono (tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoilo y
4-toluoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos con alcoxi inferior, en los cuales el o cada sustituyente
alcoxi preferiblemente tiene de 1 a 6, mas preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono (tal como el
grupo 4-anisoilo); grupos arilcarbonilo carboxi sustituidos (tales como los grupos 2-carboxibenzoilo,
3-carboxi-benzoilo y 4-carboxibenzoilo); grupos arilcarbonilo nitrosustituidos (tales como los grupos
4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo); grupos arilcarbonilo sustituidos con alcoxicarbonilo inferior, en
los cuales el o cada sustituyente alcoxicarbonilo preferiblemente tiene de 2 a 6 atomos de carbono
[tal como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo] ; y grupos arilcarbonilo sustituidos con arilo, en los
cuales el sustituyente arilo es como se ha definido anterior, excepto que, si est
a sustituido por un
grupo arilo adicional, este grupo arilo no est
a el mismo sustituido por un grupo arilo (tal como el
grupo 4-fenilbenzoilo);
grupos heteroccliclos que tienen 5 o 6 atomos en el anillo, de los cuales 1 o 2 son heteroatomos seleccionados entre atomos de oxgeno, azufre y nitr
ogeno, preferiblemente atomos de oxgeno o azufre,
estos grupos pueden estar sin sustituir o puede que tengan al menos un sustituyente seleccionado
entre los sustituyentes y atomos de oxgeno, preferiblemente atomos de hal
ogeno y grupos alcoxi;
ejemplos incluyen: los grupos tetrahidropiranilo, que pueden estar sustituidos o sin sustituir, tales
como los grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidropiran-4ilo; grupos tetrahidrotiopiranilo, que pueden estar sustituidos o sin sustituir, tales como los grupos
tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo y grupos tetrahidrotienilo, que pueden estar sustituidos o sin sustituir, tal como el grupo tetrahidrofuran-2-ilo
y el grupo tetrahidrotien-2-ilo; grupos sililo tri-sustituidos, en los cuales los tres o dos o uno de los
sustituyentes son grupos alquilo que tienen de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono,
y ninguno, uno o dos de los sustituyentes son grupos arilo, como se ha definido anteriormente, pero
preferiblemente fenilo o grupos fenilo sustituido, preferiblemente: grupos tri(alquilo inferior)sililo,
tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butil-dimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo; y grupos tri(alquilo inferior)sililo en el cual uno
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o dos de los grupos alquilo han sido remplazados por grupos arilo, tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutil-sililo, difenil-t-butilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo;

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grupos alcoxialquilo, en los cuales las partes alcoxi y alquilo cada una tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, atomos de carbono, especialmente grupos alcoximetilo, y tales grupos que tiene al
menos uno, preferiblemente de 1 a 5, mas preferiblemente de 1 a 3, y mas preferiblemente 1, sustituyentes, preferiblemente: grupos alcoximetilo inferior y otros grupos alcoxialquilo (tales como los
grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo);
grupos alcoximetilo inferior sustituido con alcoxi inferior (tal como el grupo 2-metoxietoximetilo);
grupos alcoximetilo inferior halogenados [tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2cloroetoxi)metilo] y grupos etilo sustituidos con alcoxi inferior (tales como los grupos 1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo y 1-isopropoxietilo);
otros grupos etilo sustituidos, preferiblemente: grupos etilo halogenados (tal como el grupo 2,2,2tricloroetilo); y grupos etilo sustituidos con arilselenilo, en los cuales la parte arilo es como se ha
definido anteriormente [tal como el grupo 2-(fenilselenil)etilo];
grupos aralquilo, preferiblemente grupos alquilo que tienen de 1 a 4, m
as preferiblemente de 1
a 3 y m
as preferiblemente 1 o 2, atomos de carbono que est
an sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo, como se ha definido y ejemplificado anteriormente, que pueden estar sin sustituir (tales como los grupos bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, -naftilmetilo, -naftilmetilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, -naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo) o sustituidos sobre la parte
arilo con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un atomo de
hal
ogeno, un grupo ciano, o un grupo alquilendioxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, preferiblemente un grupo metilendioxi, tales como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo,
3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4clorobenzoilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-cianobencildifenilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo y
piperonilo;
grupos alcoxicarbonilo, especialmente tales grupos que tienen de 2 a 7, mas preferiblemente 2 a
5, atomos de carbono y que pueden estar sin sustituir (tales como los grupos metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo) o sustituidos con un atomo de hal
ogeno o
un grupo sililo trisustituido, por ejemplo, un grupo tri(alquilo inferior)sililo (tales como los grupos
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo en los cuales
la parte alquenilo tiene de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4, atomos de carbono (tales como los grupos
viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo);
grupos sulfo; y

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grupos aralquiloxicarbonilo, en los cuales la parte alquilo es como se ha definido y ejemplificado anteriormente, y en los cuales el anillo arilo, si esta sustituido, est
a sustituido por al
menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos y ejemplificados anteriormente, uno o dos sustituyentes alcoxi inferior o nitro, tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4nitrobenciloxicarbonilo grupos.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi que son capaces de ser escindidos in vivo por metodos
biol
ogicos tales como hidrolisis incluyen:

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grupos aciloxialquilo, en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales como
los grupos acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo y 1-acetoxietilo;
grupos 1 - (alcoxicarboniloxi)alquilo, en los que cada una de las partes alcoxi y alquilo tiene de
1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo,
propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxiciclohexilmetilo, 1 - metoxicarboniloxietilo, 1 - etoxicarboniloxietilo, 1 - propoxicarboniloxietilo, 1 - isopropoxicarboniloxietilo, 1 butoxicarboniloxietilo, 1 - isobutoxicarboniloxietilo, 1 - t - butoxicarboniloxietilo, 1 - ciclohexiloxicarboniloxietilo y 1 - etoxicarboniloxipropilo;
grupos carboniloxialquilo, incluyendo grupos oxodioxolenilmetilo, tales como los grupos 4 - metiloxodioxolenilmetilo, 4 - fenil - oxodioxolenilmetilo y oxodioxolenilmetilo;
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grupos dioxolenilalquilo, grupos acilo alif
aticos y grupos acilo aromaticos, tales como los ejemplificado anteriormente en relaci
on a los grupos protectores de carboxi;
el resto del cual forma una sal de un hemiester de un acido dicarboxlico, tal como acido succnico;
5

el resto del cual forma una sal o un fosfato;

el resto de un ester de un amino acido; y
grupos carboniloxialquiloxicarbonilo, tal como el grupo pivaloiloximetoxicarbonilo.

10

ormula (II), los dos grupos representados por R3a y R3b juntos
Cuando R1 representa un grupo de f
pueden formar uno de los siguientes grupos protectores bidentados:
15

un grupo alquilideno inferior que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, tal como el grupo metilideno,
etilideno o isopropilideno;
un grupo aralquilideno, en el cual la parte arilo puede ser como se ha definido anteriormente y la
parte alquilideno tiene de 1 a 4 atomos de carbono, tal como el grupo bencilideno;

20

un grupo alcoxietilideno, en el cual la parte alcoxi tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 atomos

de carbono, tal como el grupo metoxietilideno o etoxi-etilideno;
el grupo oxometileno; y

25

el grupo tioxometileno.
Puede determinarse si los grupos protectores descritos anteriormente son capaces o no de separarse
por escision por metodos biologicos de la misma forma descrita anteriormente en relacion con los grupos
protectores de carboxilo.

30

35

De estos grupos protectores de hidroxilo, preferimos el grupo sililo y los grupos protectores capaces
de escindirse in vivo por metodos biologicos.
De estos grupos protectores de hidroxilo, preferimos el grupo sililo y los grupos protectores capaces
de escindirse in vivo por metodos biologicos.
Cuando R3 , R3a o R3b representan un grupo alquilo, este puede ser cualquiera de los grupos alquilo
ejemplificados anteriormente en relacion a los sustituyentes , etc.

40

45

50

Cuando R3 , R3a o R3b representan un grupo sulfoniloxi, este puede ser un grupo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, los grupos metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi y propanosulfoniloxi.
Cuando R3 , R3a o R3b representan un grupo alcanosulfoniloxi halogenado, este puede ser cualquiera
de los grupos alcanosulfoniloxi sin sustituir enumerados anteriormente y se prefiere un grupo alcanosulfoniloxi fluorado, tal como el grupo trifluormetanosulfoniloxi o pentafluoretanosulfoniloxi.
Cuando R3 , R3a o R3brepresenta un grupo arilsulfoniloxi, la parte arilo puede ser como se defini
o y ejemplific
o anteriormente, y ejemplos de tales grupos incluyen los grupo bencenosulfoniloxi y
p-toluenosulfoniloxi.
De estos grupos, preferimos los grupos alquilo.

55

60

Aquellos compuestos de la presente invencion que contienen un grupo carboxilo libre, por ejemplo,
ormula (II) y R4 representa un atomo de hidr
ogeno, pueaquellos donde R1 representa un grupo de f
den formar sales. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con un metal alcalino, tales como sodio,
potasio o litio; sales con un metal alcalino terreo, tales como sales de bario o calcio; sales con otro
metal, tales como magnesio, aluminio, hierro, cinc, cobre, nquel o cobalto; sales de amonio; sales de
bases organicas, particularmente sales con aminas org
anicas, tales como una sal con trietilamina, diisopropilamina, ciclohexilamina, t-octilamina, dibencilamina, morfolina, glucosamina, esteres de alquilo de
la fenilglicina, etilendiamina, N-metilglucamina, guanidina, dietilamina, trietilamina, diciclohexilamina,
N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, procaina, dietanolamina, N-bencilfenetilamina, piperazina, tetrametilamonio o tris(hidroximetil)aminometano; y sales con un amino acido b
asico, tales como histidina,
15

ES 2 126 057 T3
acido ,-diaminobutrico, lisina, arginina, ornitina, acido glut
amico o acido asp
artico.

10

15

20

Tambien, cuando el compuesto de la presente invenci

on contiene un grupo b
asico en su molecula,
puede formar sales de adici
on de acido. Ejemplos de tales sales de adici
on de acido incluyen: sales con
acidos minerales, especialmente acidos hidroh
alicos (tales como acido fluorhdrico, acido bromhdrico,
acido yodhdrico o acido clorhdrico), acido ntrico, acido carb
onico, acido sulf
urico o acido fosf
orico; sales con acidos alquilsulf
onicos inferiores, tales como acido metanosulfonico, acido trifluormetanosulf
onico
o acido etanosulf
onico; sales con acidos arilsulfonicos, tales como acido bencenosulf
onico o acido ptoluenosulf
onico; sales con acidos carboxlicos organicos, tales como acido acetico, acido fum
arico, acido
tart
arico, acido oxalico, acido maleico, acido m
alico, acido succnico, acido benzoico, acido mandelico,
acido ascorbico, acido l
actico, acido gluconico o acido ctrico; y sales con amino acidos, tales como acido
glut
amico o acido asp
artico.
Los compuestos de la presente invenci
on pueden contener uno o m
as carbonos asimetricos en sus
moleculas, y, en tal caso, pueden as formar is
omeros opticos. Aunque estos estan todos representados
aqu por una u
nica f
ormula molecular, la presente invenci
on incluye los dos is
omeros individuales aislados
y sus mezclas, incluyendo los racematos de los mismos. Cuando se emplean tecnicas de sntesis estereoespecfica o se emplean compuestos opticamente activos como productos de partida, pueden prepararse
directamente isomeros individuales; por otra parte, si se prepara una mezcla de is
omeros, pueden obtenerse los isomeros individuales por tecnicas de resolucion convencionales.
Las sales preferidas de los compuestos de la presente invencion son los compuestos de formulas (I),
(Ia) y (Ib) y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos en los que:

25

ormula (II);
(A) R1 representa un grupo de f
ormula (II) y R4 representa un atomo de hidr
ogeno;
(B) R1 representa un grupo de f

30

ormula
(C) sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos en los que R1 representa un grupo de f
ogeno;
(II) y R4 representa un atomo de hidr
ogeno o un
(D) R3 , R3a y R3b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidr
grupo hidroxi protegido;

35

ogeno o un
(E) R3 , R3a y R3b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidr
grupo protector capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos;
ogeno;
(F) R3 , R3a y R3b representan atomos de hidr

40

ogeno o un grupo protector capaz de ser escindido in vivo por metodos

(G) R4 representa un atomo de hidr
biol
ogicos;
ogeno;
(H) R4 representa un atomo de hidr

45

(I) R5 representa un grupo arilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes , definidos y ejemplificados anteriormente;
(J) R5 representa un grupo fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes , definidos y ejemplificados anteriormente;

50

55

(K) R5 representa un grupo arilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes , a
continuacion;
(L) R5 representa un grupo fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes , a
continuacion;
(M) W representa un grupo alquileno lineal que tiene de 1 a 4 atomos de carbono o un grupo alquileno
lineal que tiene de 1 a 4 atomos de carbono sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes
, definidos y ejemplificados anteriormente;

60

(N) W representa un grupo alquileno lineal que tiene 1 o 2 atomos de carbono o un grupo alquileno
lineal que tiene 1 o 2 atomos de carbono sustituido por un sustituyente seleccionado entre sustituyentes
16

ES 2 126 057 T3
, definidos y ejemplificados anteriormente;
(O) W representa un grupo metileno o un grupo metileno sustituido por un sustituyente seleccionado
entre sustituyentes , definidos y ejemplificados anteriormente; y
5

(P) W representa un grupo metileno sustituido por un grupo alquilo inferior.

sustituyentes :
10

grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono y atomos de hal
ogeno.

15

Ejemplos especficos de compuestos individuales de la presente invenci

on se dan por las siguientes
f
ormulas (I-1), (I-1a), (I-2) y (I-2a), en los que los varios smbolos empleados son como se define en las
correspondientes Tablas 1 y 2, esto es la Tabla 1 se refiere a las formulas (I-1) y (I-1a) y la Tabla 2 se
refiere a las formulas (I-2) y (I-2a). En las Tablas se emplean las siguientes abreviaturas para ciertos
grupos:

20

25

30

35

Ac
All
Bu
tBu
Bz
Cum
Et
HX
Me
Mes
Np
Ph
Pn
Pr
iPr
Tol
Xy

acetilo
alilo
butilo
t-butilo
bencilo
cumenilo
etilo
hexilo
metilo
mesitilo
naftilo
fenilo
pentilo
propilo
isopropilo
tolilo
xililo

40

45

50

55

60

17

ES 2 126 057 T3

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

18

ES 2 126 057 T3
TABLA 1
Compuesto No.

R5

1-1
1-3
1-4
1-5
1-6
1-7
1-8
1-9
1-10
1-11
1-12
1-13
1-14
1-15
1-16
1-17
1-18
1-19
1-20
1-21
1-22
1-23
1-24
1-25
1-26
1-27
1-28
1-29
1-30
1-31
1-32
1-33
1-34
1-35
1-36
1-37
1-38
1-39
1-40
1-41
1-42
1-43
1-44
1-45
1-46
1-47
1-48

F
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh

-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

19

ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

1-49
1-50
1-51
1-52
1-53
1-54
1-55
1-56
1-57
1-58
1-59
1-60
1-61
1-65
1-67
1-68
1-69
1-70
1-71
1-72
1-73
1-74
1-75
1-76
1-77
1-78
1-79
1-80
1-81
1-82
1-83
1-84
1-85
1-86
1-87
1-88
1-89
1-90
1-91
1-92
1-93
1-94
1-95
1-96
1-97
1-98

2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh

-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

20

ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

1-99
1-100
1-101
1-102
1-103
1-104
1-105
1-106
1-107
1-108
1-109
1-110
1-111
1-112
1-113
1-114
1-115
1-116
1-117
1-118
1-119
1-120
1-121
1-122
1-123
1-124
1-125
1-129
1-131
1-132
1-133
1-134
1-135
1-136
1-137
1-138
1-139
1-140
1-141
1-142
1-143
1-144
1-145
1-146
1-147
1-148
1-149

4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh

-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

21

ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

1-150
1-151
1-152
1-153
1-154
1-155
1-156
1-157
1-158
1-159
1-160
1-161
1-162
1-163
1-164
1-165
1-166
1-167
1-168
1-169
1-170
1-171
1-172
1-173
1-174
1-175
1-176
1-177
1-178
1-179
1-180
1-181
1-182
1-183
1-184
1-185
1-186
1-187
1-188
1-189
1-193
1-195
1-196
1-197
1-198

3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol

-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

22

ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

1-199
1-200
1-201
1-202
1-203
1-204
1-205
1-206
1-207
1-208
1-209
1-211
1-212
1-213
1-214
1-215
1-216
1-217
1-218
1-219
1-220
1-221
1-222
1-223
1-224
1-225
1-226
1-227
1-228
1-229
1-230
1-231
1-232
1-233
1-234
1-235
1-236
1-237
1-238
1-239
1-240
1-241
1-242
1-243
1-244
1-245

4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh

-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC
-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

23

ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

1-246
1-247
1-248
1-249
1-250
1-251
1-252
1-253
1-254
1-255
1-256
1-257
1-258
1-259
1-260
1-261
1-262
1-263
1-264
1-265
1-266
1-267
1-268
1-269
1-273
1-275
1-276
1-277
1-278
1-279
1-280
1-281
1-282
1-283
1-284
1-285
1-286
1-287
1-288
1-289
1-290
1-291
1-292
1-293
1-294
1-295

4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh

-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

24

ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

1-296
1-297
1-298
1-299
1-300
1-301
1-302
1-303
1-304
1-305
1-306
1-307
1-308
1-309
1-310
1-311
1-312
1-313
1-314
1-315
1-316
1-317
1-318
1-319
1-320
1-321
1-322
1-323
1-324
1-325
1-326
1-327
1-328
1-329
1-330
1-331
1-332
1-333
1-337
1-339
1-340
1-341
1-342
1-343
1-344
1-346

2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np

-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

25

ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

1-347
1-348
1-349
1-350
1-351
1-353
1-354
1-355
1-356
1-357
1-358
1-360
1-361
1-362
1-363
1-364
1-365
1-369
1-370
1-373
1-374
1-376
1-377
1-378
1-379
1-380
1-381
1-382
1-383
1-384
1-385
1-386
1-387
1-388
1-389
1-390
1-391
1-392
1-393
1-394
1-395
1-396
1-397
1-399
1-400
1-401
1-402

2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
2-AcPh
2-AcPh
2-Me-1-Np
Ph
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol

-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-PhCH-PhCH-PhCH-PhCH-PhCH-PhCH-Me(Ph)C-Me(Ph)C-Me(Ph)C-Me(Ph)C-Me(Ph)C-EtCH-Me(Et)C-EtCH-iPrCH-diMeC-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

26

ES 2 126 057 T3
TABLA 1 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

1-403
1-404
1-405
1-406
1-407
1-408
1-409
1-410
1-411
1-412
1-413
1-414
1-415
1-416
1-417
1-418
1-419
1-420
1-422
1-423
1-424
1-425
1-426
1-427
1-428
1-429
1-430
1-431
1-432
1-433
1-434
1-435
1-436
1-437
1-438
1-439
1-440
1-441
1-442
1-443
1-444
1-445

4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh

-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

27

ES 2 126 057 T3
TABLA 2
Compuesto No.

R5

2-1
2-3
2-4
2-5
2-6
2-7
2-8
2-9
2-10
2-11
2-12
2-13
2-14
2-15
2-16
2-17
2-18
2-19
2-20
2-21
2-22
2-23
2-24
2-25
2-26
2-27
2-28
2-29
2-30
2-31
2-32
2-33
2-34
2-35
2-36
2-37
2-38
2-39
2-40
2-41
2-42
2-43
2-44
2-45
2-46
2-47

Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh

-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

28

ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

2-48
2-49
2-50
2-51
2-52
2-53
2-54
2-55
2-56
2-57
2-58
2-59
2-60
2-61
2-65
2-67
2-68
2-69
2-70
2-71
2-72
2-73
2-74
2-75
2-76
2-77
2-78
2-79
2-80
2-81
2-82
2-83
2-84
2-85
2-86
2-87
2-88
2-89
2-90
2-91
2-92
2-93
2-94
2-95
2-96
2-97
2-98

2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh

-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-MeCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-

10

15

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25

30

35

40

45

50

55

60

29

ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

2-99
2-100
2-101
2-102
2-103
2-104
2-105
2-106
2-107
2-108
2-109
2-110
2-111
2-112
2-113
2-114
2-115
2-116
2-117
2-118
2-119
2-120
2-121
2-122
2-123
2-124
2-125
2-129
2-131
2-132
2-133
2-134
2-135
2-136
2-137
2-138
2-139
2-140
2-141
2-142
2-143
2-144
2-145
2-146
2-147
2-148

4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum

-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-EtCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

30

ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

2-149
2-150
2-151
2-152
2-153
2-154
2-155
2-156
2-157
2-158
2-159
2-160
2-161
2-162
2-163
2-164
2-165
2-166
2-167
2-168
2-169
2-170
2-171
2-172
2-173
2-174
2-175
2-176
2-177
2-178
2-179
2-180
2-181
2-182
2-183
2-184
2-185
2-186
2-187
2-188
2-189
2-193
2-195
2-196
2-197

2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol

-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-PrCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

31

ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

2-198
2-199
2-200
2-201
2-202
2-203
2-204
2-205
2-206
2-207
2-208
2-209
2-211
2-212
2-213
2-214
2-215
2-216
2-217
2-218
2-219
2-220
2-221
2-222
2-223
2-224
2-225
2-226
2-227
2-228
2-229
2-230
2-231
2-232
2-233
2-234
2-235
2-236
2-237
2-238
2-239
2-240
2-241
2-242
2-243
2-244

3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh
4-tBuPh
2,6-diiPrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh

-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-BuCH-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-

10

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35

40

45

50

55

60

32

ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

2-245
2-246
2-247
2-248
2-249
2-250
2-251
2-252
2-253
2-254
2-255
2-256
2-257
2-258
2-259
2-260
2-261
2-262
2-263
2-264
2-265
2-266
2-267
2-268
2-269
2-273
2-275
2-276
2-277
2-278
2-279
2-280
2-281
2-282
2-283
2-284
2-285
2-286
2-287
2-288
2-289
2-290
2-291
2-292
2-293
2-294

3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
Mes
2-Cum
3-Cum
4-Cum
2-tBuPh
3-tBuPh

-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-diMeC-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

33

ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

2-295
2-296
2-297
2-298
2-299
2-300
2-301
2-302
2-303
2-304
2-305
2-306
2-307
2-308
2-309
2-310
2-311
2-312
2-313
2-314
2-315
2-316
2-317
2-318
2-319
2-320
2-321
2-322
2-323
2-324
2-325
2-326
2-327
2-328
2-329
2-330
2-331
2-332
2-333
2-337
2-339
2-340
2-341
2-342
2-343

4-tBuPh
2,6-dii-PrPh
2-AllPh
2-MeOPh
2-CNPh
3-CF3 Ph
3-diMeNPh
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh
2-IPh
3-IPh
4-IPh
2,3-diClPh
2,4-diClPh
2,5-diClPh
2,6-diClPh
3,4-diClPh
3,5-diClPh
2,3-diFPh
2,4-diFPh
2,5-diFPh
2,6-diFPh
3,4-diFPh
3,5-diFPh
2,3-diBrPh
2,4-diBrPh
2,5-diBrPh
2,6-diBrPh
3,4-diBrPh
3,5-diBrPh
2,6-diIPh
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol

-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Et)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-Me(Pr)C-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

34

ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

2-344
2-346
2-347
2-348
2-349
2-350
2-351
2-353
2-354
2-355
2-356
2-357
2-358
2-360
2-361
2-362
2-363
2-364
2-365
2-369
2-370
2-373
2-374
2-376
2-377
2-378
2-379
2-380
2-381
2-382
2-383
2-384
2-385
2-386
2-387
2-388
2-389
2-390
2-391
2-392
2-393
2-394
2-395
2-396
2-397
2-399

Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
2-AcPh
2-AcPh
2-Me-1-Np
Ph
4-NO2 Ph
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
Ph
1-Np

-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-Me(Bu)C-PhCH-PhCH-PhCH-PhCH-PhCH-PhCH-Me(Ph)C-Me(Ph)C-Me(Ph)C-Me(Ph)C-Me(Ph)C-EtCH-Me(Et)C-EtCH-CH(iPr)-diMeC-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-PnCH-HxCH-HxCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

35

ES 2 126 057 T3
TABLA 2 (Continuacion)

Compuesto No.

R5

2-400
2-401
2-402
2-403
2-404
2-405
2-406
2-407
2-408
2-409
2-410
2-411
2-412
2-413
2-414
2-415
2-416
2-417
2-418
2-419
2-420
2-422
2-423
2-424
2-425
2-426
2-427
2-428
2-429
2-430
2-431
2-432
2-433
2-434
2-435
2-436
2-437
2-438
2-439
2-440
2-441
2-442
2-443
2-444
2-445

2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
Ph
1-Np
2-Np
2-Tol
3-Tol
4-Tol
2-EtPh
3-EtPh
4-EtPh
2,3-Xy
2,4-Xy
2,5-Xy
2,6-Xy
3,4-Xy
3,5-Xy
2-ClPh
3-ClPh
4-ClPh
2-FPh
3-FPh
4-FPh
2,6-diClPh
2-BrPh
3-BrPh
4-BrPh

-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-HxCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-CH2 EtCH-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

36

ES 2 126 057 T3

10

De los compuestos listados anteriormente los compuestos preferidos son los Compuestos No. 1-5, 1-14,
1-30, 1-65, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-81, 1-82, 1-84, 1-88, 1-89,
1-90, 1-91, 1-92, 1-94, 1-96, 1-97, 1-99, 1-100, 1-102, 1-109, 1-113, 1-121, 1-129, 1-209, 1-224, 1-240, 1-243,
1-279, 1-337, 1-341, 1-364, 1-369, 1-370, 2-5, 2-14, 2-30, 2-65, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-74, 2-75,
2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-81, 2-82, 2-84, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-94, 2-96, 2-97, 2-99, 2-100, 2-102,
2-109, 2-113, 2-121, 2-129, 2-209, 2-224, 2-240, 2-243, 2-279, 2-337, 2-341, 2-364, 2-369 y 2-370.
Los compuestos m
as preferidos son los Compuestos No. 1-65, 1-67, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75,
1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-81, 1-82, 1-89, 1-90, 1-91, 1-94, 1-96, 1-97, 1-99, 1-100, 1-102, 1-109, 1-113, 1-121,
1-129, 1-209, 1-240, 1-243, 1-279, 1-337, 1-341, 1-347, 1-369, 2-65, 2-67, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-74, 2-75,
2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-81, 2-82, 2-89, 2-90, 2-91, 2-94, 2-96, 2-97, 2-99, 2-100, 2-102, 2-109, 2-113, 2-121,
2-129, 2-209, 2-240, 2-243, 2-279, 2-337, 2-341 y 2-369.
Los compuestos m
as preferidos son los Compuestos No.:

15

1 - 65. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - fenoxibutiriloxi) - 2 metil - 1 - naftil]heptanoico;

20

1 - 67. acido 3,5, - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi]

- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 69. acido 3,5, - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - metilfenoxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

25

1 - 70. acido 3,5, - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3 - metilfenoxi)butiriloxi]

- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 71. acido 3,5, - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

30

35

1 - 74. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi]

- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 75. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 77. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

40

1 - 78. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil)heptanoico;
1 - 79. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

45

50

1 - 81. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,4,6 - trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 82. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 89. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

55

1 - 96. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi)butiriloxi]

- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 97. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

60

1 - 99. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi]

- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
37

ES 2 126 057 T3

1 - 100. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi]

- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
5

1 - 109. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 113. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

10

15

1 - 121. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 129. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - fenoxivaleriloxi) - 2 metil - 1 - naftil]heptanoico;
1 - 209. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - fenoxi - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil]heptanoico;

20

1 - 243. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
1 - 279. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi) - 2 metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

25

30

1 - 369. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 65. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 5 - (2 - fenoxibutiriloxi) - 2 - metil - 1 naftil]heptanoico;
2 - 67. acido 3,5, - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil 1 - naftil}heptanoico;

35

2 - 69. acido 3,5, - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil

- 1 - naftil}heptanoico;
2 - 70. acido 3,5, - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (3 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil
- 1 - naftil}heptanoico;

40

45

2 - 71. acido 3,5, - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil

- 1 - naftil}heptanoico;
2 - 74. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil 1 - naftil}heptanoico;
2 - 75. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

50

2 - 77. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 78. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

55

60

2 - 79. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 81. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,4,6 - trimetilfeniloxi)butiriloxi] - 2
- metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 82. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 38

ES 2 126 057 T3
metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 89. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil 1 - naftil}heptanoico;
5

10

2 - 96. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil

- 1 - naftil}heptanoico;
2 - 97. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil
- 1 - naftil]heptanoico;
2 - 99. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - 11,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil
- 1 - naftil}heptanoico;

15

2 - 100. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil) - heptanoico;
2 - 109. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

20

25

2 - 113. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 5 - [2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil) - heptanoico;
2 - 121. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil) - heptanoico;
2 - 129. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - (2 - fenoxivaleriloxi) - 2 - metil - 1 naftil]heptanoico;

30

2 - 209. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - (2 - fenoxi - 2 - metilpropioniloxi) - 2 metil - 1 - naftil]heptanoico;
2 - 243. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

35

40

2 - 279. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi]

- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
2 - 369. acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
y las lactonas de anillo cerrado correspondientes a los hidroxi acidos listados anteriormente;
y sales farmaceuticamente aceptables y esteres de los mismos.

45

Los compuestos de la presente invenci

on pueden prepararse por una diversidad de metodos bien
conocidos para la preparaci
on de compuestos de este tipo. Por ejemplo, en terminos generales, pueden
prepararse por reaccion de un compuesto de f
ormula (XX):
50

55

60

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15

20

(donde R2 representa un atomo de hidr

ogeno o un grupo de f
ormula R3 O-, y los smbolos R3 representan
ogeno) con
cada uno cualquiera de los grupos representados por R3 pero no representan un atomo de hidr
un compuesto reactivo que contiene el grupo R5 -O-W-CO-, preferiblemente con un agente acilante, para
dar un compuesto de f
ormula (XXI):

25

30

35

40
0

(donde R5 , R3 , R2 y W son los definidos anteriormente) y, si es necesario, someter el compuesto de

f
ormula (XXI) a una hidr
olisis de apertura de anillo o solvolisis, y, si se desea, cuando R2 representa un
atomo de hidr
ogeno, introducir un grupo de f
ormula R3 O-.
45

En m
as detalle, los compuestos de la presente invencion pueden prepararse como se ilustra en los
siguientes Esquemas de Reaccion A, B y C.
Esquema de reacci
on A
50

Los compuestos de f
ormula (Ia) pueden prepararse como se ilustra en el siguiente Esquema de Reaccion
A.
55

60

En este metodo, el producto de partida, el compuesto de f

ormula (VI), puede ser el compuesto
pravastatina conocido, en el que el grupo hidroxilo en la posici
on 6 esta en la configuraci
on b. La
estereoqumica de los correspondiente grupos en la posicion 6 se mantiene como configuracion b a traves
de la totalidad del esquema de reacci
on. Alternativamente, puede utilizarse un isomero epmero en la
posicion 6 de la pravastatina como producto de partida en la Etapa A1, en cuyo caso es posible preparar
los compuestos deseados de formulas (VIII), (IX) y (X) en las que los sustituyentes en la posici
on 6 estan
en la configuraci
on a. Aunque la estereoqumica en la posicion 6 y otras posiciones no se muestra en
las f
ormulas, la presente invenci
on contempla el uso de los isomeros individuales aislados, por ejemplo,
pravastatina o su epmero, o mezclas de estos isomeros.
40

ES 2 126 057 T3
Esquema de reacci
on A

10

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20

25

30

35

40

45

En las f
ormulas anteriores:
0

50

R3 representa un grupo protector de hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo

alcanosulfonilo halogenado o un grupo arilsulfonilo, todos como se definieron y ejemplificaron anteriormente con relacion a R3 , etc.;
0

ogeno, un grupo protector de carboxilo, como se defini

o para R4 , o la
R4 representa un atomo de hidr
parte cati
onica de una sal.;
55

Z representa un grupo de f
ormula:
R5 -O-W-CO60

(donde R5 y W son los definidos anteriormente); y

M representa un atomo de hidr
ogeno o la parte cati
onica de una sal.

41

ES 2 126 057 T3
Etapa A1

10

En la etapa A1 de este esquema de reacci

on, se prepara un compuesto de f
ormula (V) por hidr
olisis
de un compuesto de f
ormula (IV) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La hidrolisis puede
llevarse a cabo por medios convencionales, por ejemplo utilizando una base en un disolvente para convertir la cadena lateral ester en la posicion 8 en un grupo hidroxi.
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos
en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua y disolventes org
anicos tales como:
eteres, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; alcoholes,
por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamlico,
dietilen glicol o metil cellosolve; y mezclas de agua con uno o mas de estos disolventes organicos.

15

20

25

No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza de la base utilizada, y cualquier base

com
unmente utilizada como una base en reacciones convencionales puede utilizarse igualmente aqu.
Ejemplos de las bases preferidas incluyen: bases inorg
anicas, tales como carbonatos de metal alcalino (por
ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio), hidr
ogenocarbonatos de metal
alcalino (por ejemplo hidr
ogeno carbonato de sodio, hidr
ogenocarbonato de potasio o hidr
ogenocarbonato
de litio), hidr
oxidos de metal alcalino (por ejemplo hidr
oxido de sodio, hidr
oxido de potasio, hidr
oxido
de bario o hidr
oxido de litio), y alc
oxidos de metal alcalino (por ejemplo, met
oxido de sodio, et
oxido de
sodio, met
oxido de potasio, et
oxido de potasio, t-but
oxido de potasio o met
oxido de litio).
Cuando se utiliza como base un carbonato de metal alcalino, un hidr
ogenocarbonato de metal alcalino o un hidr
oxido de metal alcalino, la reacci
on se lleva a cabo preferiblemente utilizando uno o m
as
equivalentes de la base por mol del compuesto de f
ormula (IV). Cuando se utiliza un alc
oxido de metal
alcalino como base, la reaccion procede cuando se utiliza una cantidad de base mayor que la cantidad
cataltica.

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35

40

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55

La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 80C a 120 C, o a la temperatura del punto
temperatura de -20C a 150 C, m
de ebullici
on del disolvente utilizado. El tiempo requerido para la reacci
on puede variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los
reactivos, base y disolvente empleado. Sin embargo, con la condici
on de que la reacci
on se efect
ue bajo
las condiciones preferidas indicadas anteriormente, sera suficiente con un perodo de tiempo de 3 a 100
horas, m
as preferiblemente entre 24 y 60 horas.
Despues de completarse la reaccion, el producto deseado de f
ormula (V) puede recuperarse de la
mezcla de reaccion por medios convencionales. Por ejemplo, en un procedimiento de recuperaci
on adecuado: la mezcla de reaccion se neutraliza adecuadamente; si existen materiales insolubles, se separan
por filtraci
on; se a
naden agua y un disolvente org
anico inmiscible con el agua, tal como acetato de etilo
a la mezcla de reaccion o al filtrado; y el producto se extrae en el disolvente; el extracto se lava con agua
y se seca, por ejemplo sobre sulfato de magnesio anhidro; y despues el disolvente se destila, dejando el
producto deseado como residuo.
El compuesto de f
ormula (V) as obtenido es una sal de un hidroxi acido y, si es necesario, puede purificarse por medios convencionales, por ejemplo, por recristalizaci
on, reprecipitaci
on o diversas tecnicas
cromatogr
aficas. Ejemplos de las tecnicas cromatograficas incluyen: cromatografa de reparto a traves
de un adsorbente sintetico tal como SephadexT M LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M XAD-11 (Rohm
and Haas Co.) o DiaionT M HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); cromatografa de columna a traves de
una columna de fase reversa o regular empaquetada con gel de slice o con un una gel de slice alquilada
(preferiblemente cromatografa de lquidos de alta eficacia); o una combinaci
on de estas tecnicas; seguido
por eluci
on con un disolvente eluyente adecuado.
Etapa A2

60

En esta etapa, se prepara un compuesto lactona de f

ormula (VI) por reaccion de la sal con un compuesto hidroxi acido de f
ormula (V) con uno o m
as equivalentes de un acido para producir un acido
carboxlico libre y despues someter el producto a una reaccion de cierre de anillo.

42

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25

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricci
on
particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a
la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierta medida.
Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua y disolventes organicos tales como: eteres, (por ejemplo
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, dietilen glicol, ciclohexanol y metil
cellosolve; y mezclas de agua con uno o mas de estos disolventes organicos.
No hay limitaci
on particular en cuanto a la naturaleza del acido utilizado en la primera parte de
esta etapa, y cualquier catalizador convencionalmente utilizado en este tipo de reacciones puede utilizarse igualmente aqu. Los ejemplos de acidos preferidos incluyen acidos inorg
anicos, tales como acido
clorhdrico, acido bromhdrico, acido sulf
urico, acido perclorico o acido fosf
orico.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 0 C y la temperatura ambiente. El tiempo requetemperatura de -20 C a 50C, m
rido para la reacci
on tambien puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente
de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos, acido y disolvente empleado. Sin
embargo, con la condicion de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, puede completarse inmediatamente despues de a
nadir el acido; alternativamente, puede permitirse
un perodo de tiempo de hasta 2 horas, m
as preferiblemente un perodo de tiempo de hasta 30 minutos.
Despues de completarse la reaccion, el producto deseado de esta reaccion puede recuperarse de la
mezcla de reaccion por medios convencionales. Por ejemplo, en un procedimiento de recuperaci
on adecuado: la mezcla de reaccion se neutraliza adecuadamente; si existen materiales insolubles, se separan
por filtraci
on; se a
naden agua y un disolvente org
anico inmiscible con el agua, tal como acetato de etilo
a la mezcla de reaccion o al filtrado; y el producto se extrae en el disolvente; el extracto se lava con agua
y se seca, por ejemplo sobre sulfato de magnesio anhidro; y despues el disolvente se destila, dejando el
producto deseado como residuo.

30

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45

50

Alternativamente, despues de completarse la reaccion, el compuesto deseado puede recuperarse por

destilacion del disolvente de la mezcla de reaccion; mezclado del residuo con un disolvente organico; filtrado de los materiales insolubles. Los ejemplos de disolventes organicos que pueden utilizarse en este
procedimiento de recuperaci
on incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano, heptano, ligrona o
eter de petr
oleo; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno
y diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de
butilo y carbonato de dietilo; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y eter dimetlico del dietilen glicol; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, dietilen glicol, ciclohexanol o metil cellosolve; y cetonas, tales
como acetona y metil etil cetona.
El compuesto deseado as obtenido puede, si se desea, purificarse por medios convencionales, por ejemplo, por recristalizacion, reprecipitaci
on o diversas tecnicas cromatograficas. Ejemplos de las tecnicas cromatogr
aficas incluyen: cromatografa de reparto a traves de un adsorbente sintetico tal como SephadexT M
LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M XAD-11 (Rohm and Haas Co.) o DiaionT M HP-20 (Mitsubishi
Kasei Corporation); cromatografa de columna a traves de una columna de fase reversa o regular empaquetada con gel de slice o con un una gel de slice alquilada (preferiblemente cromatografa de lquidos
de alta eficacia); o una combinacion de estas tecnicas; seguido por elucion con un disolvente eluyente
adecuado.
La lactonizaci
on con cierre de anillo en la segunda parte de la etapa hace que el acido se convierta en
una anillo lactona. La reaccion puede llevarse a cabo por una diversidad de metodos, por ejemplo:

55

Metodo 1:, que implica simplemente el calentamiento del correspondiente hidroxi

acido en un disolvente;
Metodo 2:, que implica el tratamiento del correspondiente hidroxi acido con un agente esterificante en
un disolvente.

60

Metodo 1
La reaccion se efect
ua en presencia de un disolvente anhidro. No hay restricci
on particular sobre la
43

ES 2 126 057 T3

naturaleza del disolvente a emplear, con la condicion de que no tenga efecto adverso sobre la reacci
on o
sobre los reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Ejemplos
de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano o heptano; hidrocarburos
aromaticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; esteres, tales
como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo;
eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona
o ciclohexanona; y nitrilos, tales como acetonitrilo o isobutironitrilo.

10

15

La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente entre la
temperatura de 0 C hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, m
on tambien puede variar ampliamente,
temperatura ambiente y 100C. El tiempo requerido para la reacci
dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los
reactivos y del disolvente empleados. Sin embargo, con la condicion de que la reaccion se efect
ue bajo las
condiciones preferidas indicadas anteriormente, puede completarse inmediatamente despues de a
nadir el
acido; alternativamente, sera suficiente normalmente un perodo de tiempo de 10 minutos hasta 6 horas,
mas preferiblemente de 30 minutos hasta 3 horas.

20

25

La reaccion puede acelerarse por el uso de un acido como catalizador. No hay limitaci
on particular
en cuanto a la naturaleza del acido utilizado, y cualquier acido que pueda utilizarse como catalizador en reacciones convencionales puede utilizarse aqu igualmente. Ejemplos de dichos acidos incluyen:
acidos organicos, tales como acido acetico, acido f
ormico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido ptoluenosulf
onico, acido sulfonico, acido trifluoracetico o acido trifluormetanosulf
onico; y acidos de Lewis,
tales como tricloruro de boro, trifluoruro de boro o tribromuro de boro. De estos, preferimos los acidos
org
anicos; m
as preferiblemente los acidos organicos fuertes.
Metodo 2

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55

60

La reaccion del Metodo 2 se efect

ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente.
No hay restriccion particular en cuanto a la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de
que no tenga efecto adverso sobre la reacci
on o sobre los reactivos implicados y de que pueda disolver
los reactivos, al menos en cierta medida. El disolvente debera, sin embargo, ser anhidro. Ejemplos
de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano o heptano; hidrocarburos
aromaticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; eteres, tales como
eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen
glicol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona o ciclohexanona; y
nitrilos, tales como acetonitrilo o isobutironitrilo; y amidas, tales como formamida, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hexametilfosforica.
Los ejemplos de agentes esterificantes que pueden utilizarse en el Metodo 2 incluyen: agentes condensantes, como se ejemplifican abajo; haloformiatos de alquilo, tales como cloroformiato
de metilo o cloroformiato de etilo; y diesteres de acido cianofosf
orico, tales como cianofosfonato
de dietilo. Los ejemplos de agentes condensantes incluyen: N-hidroxi derivados, tales como Nhidroxisuccinimida y 1-hidroxibenzotriazol; compuestos disulfuro, tales como disulfuro de 2,2-dipiridilo;
compuestos de acido succnico, tales como carbonato de N,N-disuccinimidilo; compuestos de cloruro
de fosfnico, tales como cloruro de N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfnico; derivados de oxalato, tales
como oxalato de N,N-disuccinimidilo (DSO), oxalato de N,N-diftalimida (DPO), oxalato de N,N-bis(norbornenilsuccinimidilo) (BNO), oxalato de 1,1-bis(benzotriazolilo) (BBTO), oxalato de 1,1-bis(6clorobenzotriazolilo) (BCTO) o oxalato de 1,1-bis(6-trifluormetilbenzotriazolilo) (BTBO); triarilfosfinas,
tales como trifenilfosfina; una combinaci
on de un azodicarboxilato de di(alquilo inferior) y una triarilfosfina, tales como una combinaci
on de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina; N-(alquilo inferior)5-arilisoxazolio-3-sulfonatos, tales como N-etil-5-fenilisoxazolio-3-sulfonato; derivados de carbodiimida
incluyendo N,N-dicicloalquilcarbodiimidas, tales como N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAPC); diselenuros de diheteroarilo, tales como diselenuro de
di-2-piridilo; triazoluros de arilsulfonilo, tales como triazoluro de p-nitrobencenosulfonilo; haluros de 2halo-1-(alquil inferior)piridinio, tales como yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio; azidas de diarilfosforilo,
tales como azida de difenilfosforilo (DPPA); derivados de imidazol, tales como 1,1-oxalildiimidazol o
N,N-carbonildiimidazol; derivados de benzotriazol, tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); y derivados de dicarboximida, tales como N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida (HONB). De estos, preferimos
44

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las azidas diarilfosforilo y los diesteres del acido cianofosf
orico.

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La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 0 C hasta la temperatura ambiente. El
temperatura de -20C hasta 100C, m
tiempo requerido para la reaccion tambien puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos y del disolvente empleados. Sin embargo, con la condici
on de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas
anteriormente, sera suficiente normalmente un perodo de tiempo de 10 minutos hasta 8 horas, m
as preferiblemente de 30 minutos hasta 4 horas.
Despues de completarse la reaccion, el compuesto deseado de f
ormula (VI) puede recuperarse de la
mezcla de reaccion por medios convencionales. Por ejemplo, en un procedimiento de recuperaci
on adecuado: la mezcla de reaccion se neutraliza; si existen materiales insolubles, se separan por filtracion; se
a
naden agua y un disolvente org
anico inmiscible con el agua, tal como acetato de etilo al filtrado o a la
mezcla de reaccion neutralizada; y el producto se extrae en el disolvente; el extracto se lava con agua
y se seca, por ejemplo sobre sulfato de magnesio anhidro; y despues el disolvente se destila, dejando el
producto deseado como residuo.
El compuesto deseado as obtenido puede, si es necesario, purificarse adicionalmente por medios convencionales, por ejemplo, recristalizaci
on, reprecipitaci
on o diversas tecnicas cromatograficas. Ejemplos
de las tecnicas cromatograficas adecuadas incluyen: cromatografa de absorcion a traves de un portador
tal como gel de slice, al
umina o Florisil (gel de slice conteniendo magnesio); cromatografa de reparto a
traves de un absorbente sintetico tal como SephadexT M LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M XAD-11
(Rohm and Haas Co.) o DiaionT M HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); cromatografa de columna
a traves de una columna de fase reversa o regular empaquetada con gel de slice o con un una gel de
slice alquilada (preferiblemente cromatografa de lquidos de alta eficacia); o una combinaci
on de estas
tecnicas; seguido por elucion con un disolvente eluyente adecuado.
Etapa A3
En esta etapa, se prepara un compuesto de f
ormula (VII) mediante la proteccion selectiva de los dos
grupos hidroxi distintos del grupo hidroxi en la posici
on 8, de un compuesto de f
ormula (VI), con un
0
grupo R3 .

35

La proteccion puede efectuarse por una diversidad de metodos, por ejemplo, los siguientes Metodos 1
a 3, dependiendo, en parte, de la naturaleza del grupo protector seleccionado.
Metodo 1
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50

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Este
implica hacer reaccionar un compuesto de formula (VI) con una cantidad adecuada, por ejemplo
0
de 1 a 4 equivalentes (mas preferiblemente de 2 a 3 equivalentes) de un compuesto de f
ormula: R3 -X o
0
0
0
un compuesto de f
ormula: R3 -O-R3 (donde R3 es como se definio anteriormente, pero preferiblemente
representa un grupo acilo, y X representa un grupo saliente) en un disolvente en presencia o ausencia
0
de una base. En las f
ormulas anteriores, R3 es como se definio anteriormente, pero representa preferiblemente un grupo protector de hidroxilo, m
as preferiblemente un grupo sililo, y m
as preferiblemente un
grupo t-butildimetilsililo.
No hay limitaci
on particular acerca de la naturaleza del grupo saliente, con la condici
on de que sea un
grupo capaz de salir como un residuo nucle
ofilo, tal como es bien conocido en el campo. Ejemplos de los
grupos salientes preferidos incluyen: atomos de hal
ogeno, tales como atomos de cloro, bromo y yodo; grupos alcoxicarboniloxi inferior, tales como grupos metoxicarboniloxi y etoxicarboniloxi; grupos alquilcarboniloxi halogenados, tales como los grupos cloroacetoxi, dicloroacetoxi, tricloroacetoxi y trifluoracetoxi;
grupos alcanosulfoniloxi inferiores, tales como metanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi; grupos haloalcanosulfoniloxi inferior, tales como los grupos trifluormetanosulfoniloxi y pentafluoretanosulfoniloxi; y grupos
arilsulfoniloxi, tales como los grupos bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y p-nitrobencenosulfoniloxi.
De estos, preferimos los atomos de hal
ogeno, los grupos haloalcanosulfoniloxi y los grupos arilsulfoniloxi.
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
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10

15

20

25

cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif

aticos, tales como hexano
y heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y
carbonato de dietilo; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas,
tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona
y triamida hexametilfosf
orica.
No hay limitaci
on particular en cuanto a la naturaleza de la base utilizada en el Metodo 1, y cualquier
base que pueda utilizarse en reacciones convencionales de este tipo puede igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de las bases preferidas incluyen: bases organicas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-(1-pirrolidinil)piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina y N,Ndietilanilina. Si se desea, es posible utilizar una cantidad cataltica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina,
4-(1-pirrolidinil)piridina en combinaci
on con otras bases. Con el fin de promover la reacci
on eficazmente,
puede a
nadirse al sistema de reaccion una sal de amonio cuaternario (tal como cloruro de benciltrietilamonio o cloruro de tetrabutilamonio) o un eter corona (tal como dibenzo-18-corona-6).
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 0 C hasta la
temperatura de -20 C hasta la temperatura de reflujo del disolvente, m
temperatura de reflujo del disolvente utilizado. El tiempo requerido para la reacci
on puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza
de los reactivos, base y disolvente empleado. Sin embargo, con la condicion de que la reaccion se efect
ue
bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, sera suficiente con un perodo de tiempo de 10
minutos a 3 das, mas preferiblemente entre 1 y 6 horas.
Metodo 2

30

Este metodo comprende la reacci

on de un compuesto de f
ormula (VI) con un compuesto de f
ormula:
0
0
R3 -OH (donde R3 es como se definio anteriormente y preferiblemente representa un grupo acilo) en un
disolvente en presencia de un agente esterificante, tal como los ejemplificados en el Metodo 2 de la Etapa
A2, y una cantidad cataltica de una base.
35

40

45

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano
y heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y
carbonato de dietilo; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas,
tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona
y triamida hexametilfosf
orica.
Los ejemplos de las bases que pueden utilizarse en el Metodo 2 son los mismos que los descritos para
uso en el Metodo 1 anterior.

50

55

60

La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 0 C hasta la temperatura ambiente. El tiempo
temperatura de -20C y 80C, m
requerido para la reaccion puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reaccion y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado. Sin
embargo, con la condicion de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, ser
a suficiente con un perodo de tiempo de 10 minutos a 3 das, mas preferiblemente entre 30
minutos y un da.
Metodo 3
Este metodo comprende la reacci
on de un compuesto de f
ormula (VI) con un compuesto de f
ormula:
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0

R3 -OH (donde R3 es como se definio anteriormente y preferiblemente representa un grupo acilo) en un

disolvente en presencia de un ester dialqulico de acido fosf
orico halogenado, tal como clorofosfato de
dietilo, y una base.
5

10

15

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano
y heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y
carbonato de dietilo; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas,
tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona
y triamida hexametilfosf
orica.
Los ejemplos de las bases que pueden utilizarse en el Metodo 3 son los mismos que descritos para uso
en el anterior Metodo 1.

20

25

La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente desde
temperatura de 0 C hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, m
on puede tambien variar ampliala temperatura ambiente hasta 50 C. El tiempo requerido para la reacci
mente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza
de los reactivos y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condici
on de que la reaccion se efect
ue
bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, sera suficiente con un perodo de tiempo de 10
minutos a 3 das, mas preferiblemente entre 30 minutos y un da.
0

30

Cuando R3 representa un grupo alquilo inferior, este puede introducirse en el compuesto de formula
(VI) por medios convencionales, por ejemplo, por reaccion del compuesto (VI) con un sulfato de dialquilo,
tal como sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo.
Utilizando reactivos de proteccion que tengan diferentes reactividades, es posible preparar un com0
puesto que tenga dos grupo hidroxilo que esten protegidos por diferentes grupos R3 .

35

40

45

50

Despues de completarse la reaccion, el compuesto deseado de f

ormula (VII) puede recuperarse de la
mezcla de reaccion por medios convencionales. Por ejemplo, en un procedimiento de recuperaci
on adecuado: la mezcla de reaccion se neutraliza; si existen materiales insolubles, se separan por filtracion; se
a
naden a la mezcla de reaccion agua y un disolvente inmiscible con el agua, tal como acetato de etilo,
o a la mezcla de reaccion neutralizada, y el producto se extrae en el disolvente; el extracto se lava con
agua y se seca, por ejemplo, sobre sulfato de sodio anhidro; y despues el disolvente se destila, dejando el
producto deseado.
El compuesto as obtenido puede, si es necesario, purificarse por medios convencionales, por ejemplo,
recristalizacion, reprecipitaci
on o diversas tecnicas cromatograficas. Ejemplos de las tecnicas cromatogr
aficas adecuadas incluyen: cromatografa de absorcion a traves de un portador tal como gel de slice,
al
umina o Florisil (gel de slice conteniendo magnesio); cromatografa de reparto a traves de un absorbente
sintetico tal como SephadexT M LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M XAD-11 (Rohm and Haas Co.) o
DiaionT M HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); cromatografa de columna a traves de una columna de
fase reversa o regular empaquetada con gel de slice o con un una gel de slice alquilada (preferiblemente
cromatografa de lquidos de alta eficacia); o una combinaci
on de estas tecnicas; seguido por elucion con
un disolvente eluyente adecuado.
Etapa A4

55

En esta etapa, un compuesto ester de formula (VIII) se prepara por acilaci

on de un grupo hidroxi en
la posicion 8 de un compuesto de f
ormula (VII) con un grupo Z. La reacci
on se lleva a cabo siguiendo el
procedimiento descrito en la Etapa A3, utilizando uno de los descritos a continuacion:
60

Metodo 1

Este
comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) con una cantidad adecuada, por
47

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ejemplo de 1 a 4 equivalentes (mas preferiblemente de 2 a 3 equivalentes) de un compuesto de f
ormula:
Z-X o Z-O-Z (donde Z y X son como se defini
o anteriormente) en un disolvente en presencia o ausencia
de una base.
5

10

Metodo 2

Este
comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) con un compuesto de f
ormula (ZOH) (donde Z es como se defini
o anteriormente) en un disolvente en presencia de un agente esterificante,
tales como se ejemplifico anteriormente en el Metodo 2 de la Etapa A2, y una cantidad cataltica de una
base.
Metodo 3

15

Este
comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) con un compuesto de f
ormula (ZOH) (donde Z es como se defini
o anteriormente) en un disolvente en presencia de ester dietlico de acido
fosf
orico halogenado, tal como clorofosfato de dietilo y una base.
Etapa A5

20

En esta etapa, se prepara un compuesto de f

ormula (IX) separando el grupo protector de hidroxilo
0
ormula (VIII) y, si se desea, despues proteger alguno o
representado por R3 a partir del compuesto de f
todos de los grupos hidroxilo libres con grupos protectores iguales o diferentes, preferiblemente con unos
capaces de escindirse in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis.

25

Las condiciones de reaccion empleadas para separar el grupo protector de hidroxilo representado por
0
a dependiendo de la naturaleza del grupo protector pero la reacci
on se lleva a cabo generalmente
R3 variar
por medios bien conocidos en el campo, por ejemplo como sigue.
Separaci
on con un ani
on fluoruro o un a
cido org
anico

30

35

40

Cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo sililo, puede habitualmente eliminarse por tratamiento del compuesto protegido con un compuesto capaz de producir un ani
on fluoruro, tal como fluoruro
de tetrabutilamonio o acido fluorhdrico, o por tratamiento del mismo con un acido org
anico, tal como
acido metanosulfonico, acido p-toluenosulf
onico, acido trifluoracetico o acido trifluormetanosulf
onico.
Cuando se emplea un ani
on fluoruro como agente de desprotecci
on, la reaccion puede a veces acelerarse
por adici
on de un acido org
anico, tal como acido f
ormico, acido acetico o acido propi
onico. Esta reaccion
de separacion tiene la ventaja de que las colaterales estan suprimidas.
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos
en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua y disolventes org
anicos tales como:
eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; y nitrilos tales como acetonitrilo e isobutironitrilo.

45

50

La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
temperatura de 0 C a 50 C, mas preferiblemente alrededor de la temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacci
on puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente
de la temperatura de reaccion y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado. Sin embargo,
con la condicion de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente,
ser
a suficiente normalmente con un perodo de tiempo de 2 a 24 horas.
Separaci
on por reducci
on u oxidaci
on

55

Cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo aralquilo o alralquiloxicarbonilo, puede preferiblemente separarse poniendo en contacto el compuesto protegido con agentes reductores (preferiblemente
por reducci
on cataltica empleando hidr
ogeno en presencia de un catalizador, por ejemplo a temperatura
ambiente) en un disolvente o utilizando un agente oxidante.
60

La reaccion de reduccion se efect

ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No
hay una restricci
on particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no
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afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos,
al menos en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como etanol
e isopropanol; eteres, tales como eter dietlico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos arom
aticos,
tales como tolueno, benceno y xileno; hidrocarburos alif
aticos, tales como ciclohexano; esteres, tales
como acetato de etilo y acetato de propilo; amidas, tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-piridona y triamida hexametilfosforica; acidos alifaticos, tales como acido f
ormico y
acido acetico; o agua. Puede utilizarse uno solo de estos disolventes o una mezcla de dos o mas de ellos.

De estos, preferimos los alcoholes, los acidos alifaticos, una mezcla de un alcohol y un eter, una mezcla
de un alcohol y agua, o una mezcla de un acido alifatico y agua.

10

No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza del catalizador utilizado, y cualquier catalizador com
unmente utilizado en la reduccion cataltica puede utilizarse aqu. Ejemplos de los catalizadores
alif
aticos incluyen: paladio sobre carb
on, negro de paladio, nquel Raney, oxido de platino, negro de
platino, rodio sobre al
umina, una combinaci
on de trifenilfosfina y cloruro de rodio y paladio sobre bario.
15

La presion de hidr
ogeno utilizada en la reaccion no es crtica, pero la reaccion se lleva a cabo normalmente a una presi
on entre la presi
on ambiente y 10 atm
osferas.

20

25

30

35

40

45

La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on precisa no es crtica para la invenci
on, aunque la temperatura preferida pueda variar dependiendo de factores
tales como la naturaleza de los reactivos y el catalizador. En general, encontramos conveniente efectuar
la reaccion a una temperatura de 0 C a 100C, mas preferiblemente de 20C a 70C. El tiempo requerido
para la reacci
on puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de
la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado. Sin embargo, con
la condicion de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, sera
suficiente con un perodo de tiempo de 5 minutos a 48 horas, m
as preferiblemente de 1 a 24 horas.
En el caso de la reaccion de oxidaci
on, a reaccion se efect
ua de igual modo normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente
a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y
de que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados
incluyen disolventes organicos acuosos. Ejemplos de dichos disolventes organicos incluyen: cetonas, tales
como acetona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de
carbono; nitrilos, tales como acetonitrilo; eteres tales como eter dietlico, tetrahidrofurano y dioxano;
amidas, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosforica; y sulf
oxidos, tales
como dimetil sulfoxido.
No hay limitaci
on particular en cuanto a la naturaleza del agente oxidante utilizado, y cualquier
agente oxidante com
unmente utilizado en las reacciones de oxidacion convencionales de este tipo puede
igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de los agentes oxidantes preferidos incluyen: persulfato de potasio,
persulfato de sodio, nitrato de amonio y cerio (CAN) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
on puede tambien variar ampliamente,
temperatura de 0C a 150C. El tiempo requerido para la reacci
dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los
reactivos y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condici
on de que la reacci
on se efect
ue bajo las
condiciones preferidas indicadas anteriormente, sera normalmente suficiente con un perodo de tiempo de
10 minutos a 24 horas.

50

Separaci
on por tratamiento con un metal alcalino

55

El grupo protector puede eliminarse por tratamiento con un metal alcalino, tal como metal litio o metal sodio, en amonaco lquido o en un alcohol, tal como metanol o etanol, a una temperatura adecuada,
por ejemplo, a una temperatura de -78 C a -20C.
Separaci
on por tratamiento con cloruro de aluminio

60

Es tambien posible separar el grupo protector poniendo en contacto el compuesto protegido con una
mezcla de cloruro de aluminio con yoduro de sodio o con un haluro de alquilsililo, tal como yoduro de
trimetilsililo.

49

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10

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricci
on
particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente
a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierta
medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen nitrilos, tales como acetonitrilo; e hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo. Puede utilizarse uno solo de estos disolventes
o u una mezcla de dos o mas de ellos.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
on puede tambien variar ampliamente,
temperatura de 0C a 50 C. El tiempo requerido para la reacci
dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los
reactivos y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condici
on de que la reacci
on se efect
ue bajo las
condiciones preferidas indicadas anteriormente, sera normalmente suficiente con un perodo de tiempo de
5 minutos a 3 das.

15

Cuando el sustrato de reaccion contiene un atomo de azufre, se prefiere utilizar una mezcla de cloruro
de aluminio y yoduro de sodio.
Separaci
on por tratamiento con una base
20

Cuando el grupo protector de hidroxi es un grupo acilo alif

atico, acilo aromatico o alcoxicarbonilo, el
grupo protector puede separarse por tratamiento del compuesto protegido con una base en un disolvente.

25

No hay limitaci
on particular en cuanto a la naturaleza de la base utilizada, con la condici
on de que las
otras partes del compuesto no se vean afectadas cuando se separe el grupo protector. Ejemplos de las bases preferidas incluyen: alcoxidos met
alicos tales como metoxido de sodio; carbonatos de metal alcalino,
tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio; hidr
oxidos de metal alcalino,
tales como hidr
oxido de sodio, hidr
oxido de potasio, hidr
oxido de litio e hidr
oxido de bario, y amonaco,
por ejemplo en forma de amonaco acuoso o de una mezcla de amonaco concentrado y metanol.

30

35

40

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos
en cierta medida. Ejemplos de Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua; disolventes org
anicos,
por ejemplo, alcoholes, tales como etanol y propanol; eteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; o
una mezcla de agua y uno cualquiera o m
as de estos disolventes organicos.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 0 C hasta la temperatura ambiente. El tiempo
temperatura de 0 C y 150 C, m
requerido para la reaccion puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado.
Sin embargo, con la condici
on de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas
anteriormente, sera suficiente con un perodo de tiempo de 1 a 10 horas.

45

Cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo es un grupo alqueniloxicarbonilo, la desprotecci

on
puede tambien efectuarse con una base y las condiciones de reaccion son similares a las empleadas cuando
el grupo protector de hidroxilo es un grupo acilo alif
atico, acilo aromatico o alcoxicarbonilo.
50

Separaci
on por tratamiento con un a
cido
Cuando el grupo protector de hidroxi es un grupo alcoximetilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo o etilo sustituido, puede separarse normalmente por tratamiento
del compuesto protegido con un acido.

55

60

No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza del acido empleado, y cualquier acido
com
unmente utilizado para esta finalidad, incluidos los acidos de Br
onsted y los acidos de Lewis, pueden igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de los acidos preferidos incluyen: acidos inorg
anicos, tales
como cloruro de hidr
ogeno; acido clorhdrico, acido sulf
urico o acido ntrico; acidos de Br
onsted, incluyendo acidos organicos, tales como acido acetico, acido trifluoracetico, acido metanosulfonico o acido
p-toluenosulfonico; acidos de Lewis, tales como trifluoruro de boro; y resinas cati
onicas fuertemente acidas
tales como Dowex-50WT M .
50

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10

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano
y heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo
y carbonato de dietilo; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; alcoholes, tales como etanol, propanol, isopropanol,
butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamlico, dietilen glicol, ciclohexanol y metil cellosolve; cetonas,
tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; o agua. Puede
utilizarse una mezcla de estos disolventes o una mezcla de dos o mas de ellos. De estos, preferimos los
hidrocarburos halogenados, esteres y eteres.

15

20

La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
on
temperatura de -10C a 100 C, mas preferiblemente de -5C a 50C. El tiempo requerido para la reacci
puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de
reaccion y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condici
on de
que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, sera suficiente con un
perodo de tiempo de 5 minutos a 48 horas, m
as preferiblemente entre 30 minutos y 10 horas.
Separaci
on con paladio y trifenilfosfina o tetracarbonil nquel

25

Cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo alcoxicarbonilo, puede separarse simplemente

utilizando una combinaci
on de paladio y trifenilfosfina o tetracarbonil niquel, que tiene la ventaja de que
se suprimen las reacciones colaterales.
30

Introducci
on de un grupo protector de hidroxilo

35

Si se desea, el grupo hidroxilo libre resultante puede ser protegido subsiguientemente con un grupo
protector, especialmente con un grupo protectora capaz de escindirse in vivo por metodos biologicos,

tales como hidr

olisis. Esta
puede llevarse a cabo utilizando un reactivo correspondiente que contenga el
grupo protector deseado siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa A3.
Cuando hay m
as de un grupo hidroxilo para proteger, ellos pueden protegerse con el mismo grupo
protector o con diferentes grupos protectores, por ejemplo:

40

(1) cuando se protegen dos grupos hidroxi pro diferentes grupos protectores representado cada uno por
0
R3 , cada uno de estos grupos puede eliminarse selectivamente y el grupo hidroxilo libre resultante puede
despues protegerse con reactivos protectores apropiados para producir un compuesto que tiene grupos
hidroxilo protegidos por diferentes grupos R3 ; o

45

(2) se protegen dos grupos hidroxilo con grupos protectores diferentes representados por R3 utilizando la
diferencia entre las reactividades de los reactivos protectores, como es bien conocido en el campo.

50

55

60

Despues de completarse la reaccion, el compuesto deseado de f

ormula (IX) puede recuperarse de la
mezcla de reaccion por medios convencionales. Por ejemplo, en un procedimiento de recuperaci
on adecuado: la mezcla de reaccion se neutraliza; si existen materiales insolubles, se separan por filtracion; se
a
naden agua y un disolvente inmiscible con el agua, tal como acetato de etilo al filtrado o a la mezcla
de reaccion neutralizada; y el producto se extrae en el disolvente; el extracto se lava con agua y se seca,
por ejemplo sobre sulfato de magnesio anhidro; y despues el disolvente se destila, dejando el producto
deseado como residuo.
El compuesto deseado as obtenido puede, si es necesario, purificarse adicionalmente por medios convencionales, por ejemplo, recristalizaci
on, reprecipitaci
on o diversas tecnicas cromatograficas. Ejemplos
de las tecnicas cromatograficas adecuadas incluyen: cromatografa de absorcion en columna a traves de un
portador tal como gel de slice, al
umina o Florisil (gel de slice conteniendo magnesio); cromatografa de
reparto a traves de un absorbente sintetico tal como SephadexT M LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M
XAD-11 (Rohm and Haas Co.) o DiaionT M (Mitsubishi Kasei Corporation); cromatografa de lquidos a
traves de una columna de fase reversa o regular empaquetada con gel de slice o con una gel de slice al51

ES 2 126 057 T3
quilada (preferiblemente cromatografa de lquidos de alta eficacia); o una combinaci
on de estas tecnicas;
seguido por eluci
on con un disolvente eluyente adecuado.
Etapa A6
5

En esta etapa, un compuesto de f

ormula (X), que es un compuesto de la presente invenci
on, se prepara
por hidr
olisis o solvolisis del anillo de lactona del compuesto de f
ormula (IX) para producir una sal de
un acido carboxlico o un ester de un acido carboxlico. La reaccion puede, si se desea, efectuarse por:
10

(1) producci
on de un acido carboxlico libre;
(2) protecci
on de alguno o todos los grupos hidroxilo libres con los mismos o diferentes grupos protectores,
preferiblemente capaces de ser escindidos in vivo por metodos biologicos tales como hidrolisis;

15

20

(3) protecci
on del grupo carboxi resultante con un grupo protector, preferiblemente uno capaz de ser
escindido in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis, o producci
on de otra sal del acido carboxlico; y/o
(4) si se desea, someter el compuesto acido carboxlico a cierre de anillo de nuevo para producir un compuesto lactona.
La preparaci
on de la sal de un acido carboxlico puede efectuarse por una reacci
on de hidr
olisis convencional utilizando una base, preferiblemente de 1 a 2 moles de base.

25

30

35

40

45

50

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos
en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua o una mezcla de agua con uno o
mas disolventes organicos, por ejemplo: eteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano o eter dimetlico del
dietilen glicol; alcoholes, tales como etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol; cetonas tales
como acetona o metil etil cetona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas, tales como
formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosf
orica.
No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza de la base utilizada, y cualquier base
com
unmente utilizada como una base en reacciones convencionales puede utilizarse igualmente aqu.
Ejemplos de las bases preferidas incluyen: carbonatos de metal alcalino tales como, carbonato de
sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; hidr
ogenocarbonatos de metal alcalino tales como
hidr
ogenocarbonato de sodio, hidr
ogenocarbonato de potasio o hidr
ogenocarbonato de litio); hidr
oxidos
de metal alcalino tales como hidr
oxido de sodio, hidr
oxido de potasio, hidr
oxido de calcio, hidr
oxido de
bario o hidr
oxido de litio, y alc
oxidos de metal alcalino tales como metoxido de sodio, et
oxido de sodio,
metoxido de potasio, et
oxido de potasio, t-but
oxido de potasio o met
oxido de litio.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
as preferiblemente de 0 C hasta la temperatura amtemperatura comprendida entre -10 C y 100 C, m
biente. El tiempo requerido para la reacci
on puede del mismo modo variar ampliamente, dependiendo
de muchos factores, especialmente de la temperatura de reaccion, de la base y de la naturaleza de los
reactivos. Sin embargo, en la mayora de los casos, sera suficiente con un perodo de tiempo de 30 minutos
a 10 horas, m
as preferiblemente de 1 a 5 horas.
La reaccion para la preparaci
on del ester de acido carboxlico puede efectuarse por solvolisis en presencia de un catalizador acido y un disolvente conteniendo un alcohol.

55

60

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como
hexano y heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno
y diclorobenceno; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil
52

ES 2 126 057 T3
cetona, isoforona o ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas, tales como
formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosf
orica. Sin embargo preferimos utilizar como disolvente el alcohol que corresponde al resto
ester que se desea introducir, por si mismo.
5

10

De igual modo no hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza del catalizador acido utilizado, y
cualquier acido com
unmente utilizado en las reacciones convencionales puede igualmente utilizarse aqu.
Ejemplos de los catalizadores acidos preferidos incluyen: acidos inorg
anicos, tales como acido clorhdrico,
acido bromhdrico, acido sulf

urico, acido perclorico o acido fosf

orico; acidos de Br
onsted, por ejemplo,
acidos organicos, incluyendo acidos carboxlicos (tales como acido acetico, acido oxalico, acido f

ormico
y acido trifluoracetico) y acidos sulfonicos (tales como acido metanosulfonico, acido p-toluenosulf
onico
y acido trifluormetanosulf
onico); acidos de Lewis, tales como tricloruro de boro, trifluoruro de boro o
tribromuro de boro; y resinas acidas de intercambio i
onico. De estos, preferimos los acidos organicos y
mas preferiblemente los acidos organicos fuertes.

15

20

25

30

La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
on del disolvente empleado, m
as preferiblemente
temperatura comprendida entre 0 C y el punto de ebullici
on del disolvente utilizado. El tiempo requerido para la reacci
on puede
de 50C hasta el punto de ebullici
de igual modo variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura
de reaccion y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado. Sin embargo, en la mayora de
los casos, sera normalmente suficiente, un perodo de 10 minutos a 6 das, mas preferiblemente entre 30
minutos y 3 das.
Despues de completarse la reaccion, el compuesto deseado puede recuperarse de la mezcla de reaccion
por medios convencionales. Por ejemplo, cuando la reacci
on se lleva a cabo utilizando una resina acida
de intercambio ani
onico como catalizador acido, un procedimiento de recuperaci
on adecuado comprende:
filtrar la mezcla de reaccion, y despues separar el disolvente por destilaci
on del filtrado, dejando el producto deseado como un residuo. Cuando la reacci
on se lleva a cabo utilizando otro acido como catalizador
acido, un procedimiento de recuperaci
on adecuado comprende: neutralizar la mezcla de reaccion; si existen materiales insolubles, separarlos por filtraci
on; a
nadir agua y un disolvente inmiscible con el agua,
tal como acetato de etilo, a la mezcla de reaccion neutralizada o al filtrado, y extraer el producto en el
disolvente; lavar el extracto con agua y secarlo, por ejemplo, sobre sulfato de magnesio anhidro; y despues
separar el disolvente por destilaci
on, dejando el producto como residuo.

35

40

45

50

El producto deseado as obtenido, si es necesario, se purifica por medios convencionales, por ejemplo,
recristalizacion, reprecipitaci
on o diversas tecnicas cromatograficas. Ejemplos de las tecnicas cromatogr
aficas adecuadas incluyen: cromatografa de reparto en columna a traves de un absorbente sintetico
tal como SephadexT M LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M XAD-11 (Rohm and Haas Co.) o DiaionT M
HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); cromatografa de lquidos a traves de una columna de fase reversa
o regular empaquetada con gel de slice o con un una gel de slice alquilada (preferiblemente cromatografa
de lquidos de alta eficacia); o una combinaci
on de estas tecnicas; seguido por elucion con un disolvente
eluyente adecuado.
Preferiblemente, un acido carboxlico libre se prepara ajustando el pH del filtrado conteniendo una
sal de acido carboxlico obtenida anteriormente a menos de pH 5, preferiblemente a un pH de 3 a 4, por
adicion de un acido adecuado.
No hay limitaci
on particular en cuanto al tipo de acido utilizado, y cualquier acido org
anico o acido
mineral puede utilizarse, con la condicion de que no afecte adversamente al compuesto deseado. Ejemplos de los acidos preferidos incluyen, acidos inorg
anicos, tales como acido clorhdrico, acido bromhdrico,
acido sulf
urico, acido perclorico o acido fosf
orico; acidos de Br
onsted incluyendo acidos organicos, tales
como acido acetico, acido f
ormico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulf
onico, acido
trifluoracetico o acido trifluormetanosulf
onico; y resinas de intercambio ionico acidas.

55

El compuesto de acido carboxlico libre as obtenido puede recuperarse y purificarse por medios convencionales, por ejemplo, por extraccion, lavado, secado o similares y despues puede utilizarse en las
siguientes reacciones.
60

El grupo hidroxi del compuesto resultante (que contiene un grupo sal de acido carboxlico, un grupo
ester de acido carboxlico o un grupo acido carboxlico libre en su molecula) puede protegerse, preferiblemente mediante un grupo protector capaz de escindirse in vivo por metodos biologicos tales como
53

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hidr
olisis. Las condiciones de reaccion empleadas para la introducci
on de este grupo protector son similares a las empleadas en la etapa A5.

10

15

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25

30

35

40

Cuando el producto incluye un grupo de f

ormula (II) conteniendo dos grupos carboxilo libres, los
grupos hidroxilo pueden protegerse simult
aneamente por un grupo protector de diol, tal como un grupo
isopropilideno, bencilideno o etilideno, por reacci
on del compuesto con un reactivo adecuado, en presencia
de un catalizador acido.
No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza del reactivo utilizado para introducir el grupo
protector de diol y cualquier reactivo com
unmente utilizado en la proteccion de un grupo diol puede
igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de los reactivos preferidos incluyen; derivados de aldehdo, tales
como benzaldehdo; derivados de cetona, tales como acetona; y compuestos dimetoxi, tales como 2,2dimetoxipropano o dimetoxibencilo.
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte
adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos
en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como
cloruro de metileno o cloroformo; eteres, tales como dioxano o tetrahidrofurano; hidrocarburos alif
aticos,
tales como hexano o pentano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno o tolueno; esteres, tales
como acetato de etilo; y disolventes polares, tales como dimetilformamida o acetona.
No hay limitaci
on particular en cuanto a la naturaleza del catalizador acido utilizado, y cualquier
acido com
unmente utilizado como un catalizador en reacciones convencionales de este tipo puede igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de catalizadores acidos preferidos incluyen; acidos organicos, tales como
acido p-toluenosulf
onico, acido camforsulf
onico y p-toluenosulfonato de piridinio; y acidos inorg
anicos,
tales como acido clorhdrico.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on precisa escogida no es crtica para la invencion, aunque la temperatura preferida puede variar, dependiendo
de la naturaleza del catalizador acido utilizado y del compuesto de partida empleado. Sin embargo, en
general, encontramos conveniente efectuar la reaccion en un rango de temperatura entre 0 C y 100 C. El
tiempo requerido para la reaccion puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado.
Sin embargo, en la mayora de los casos, sera normalmente suficiente con un perodo de tiempo de 0,1 a
24 horas.
Cuando el grupo protector capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos utilizado como el
grupo protector de carboxi es un grupo alquilo o an
alogo, conteniendo el compuesto un grupo sal de acido
carboxlico o un grupo acido carboxlico libre puede protegerse por los siguientes metodos:
Metodo 1
00

45

50

55

60

En este metodo, el compuesto a proteger se hace reaccionar con un compuesto de f

ormula R4 -X
400
(donde R representa un grupo protector capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos, incluidos en la definici
on de R4 , y X representa un grupo o atomo capaz de salir como un resto nucleofilo).
Ejemplos de grupos y atomos capaces de salir como un resto nucleofilo incluyen: atomos de hal
ogeno, tales como atomos de cloro, bromo y yodo; grupos alcanosulfoniloxi inferior, tales como metanosulfoniloxi y
etanosulfoniloxi; grupos haloalcanosulfoniloxi, tales como los grupos trifluormetanosulfoniloxi y pentafluoretanosulfoniloxi; y grupos arilsulfoniloxi, tales como los grupos bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi
y p-nitrobencenosulfoniloxi. Ejemplos de tales compuestos incluyen: haluros de aciloximetilo alif
aticos,
tales como cloruro de acetoximetilo, bromuro de pivaloiloximetilo y cloruro de pivaloiloximetilo; haluros
de alcoxicarboniloxialquilo inferior, tales como cloruro de etoxicarboniloximetilo, cloruro de isopropoxicarboniloximetilo, cloruro de 1-(etoxicarboniloxi)etilo y yoduro de 1-(etoxicarboniloxi)etilo; haluros de
ftalidilo; y haluros de (5-metil-2-oxo-5-metil-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restriccion particular en cuanto a la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no tenga
efecto adverso sobre la reaccion o los reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta extension. Ejemplos de los disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales
como hexano o heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos
halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, cloro54

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10

15

20

25

benceno y diclorobenceno; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano eter dimetlico del dietilen glicol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil
isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas,
tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidona y
triamida hexametilfosforica.
La reaccion se efect
ua tambien en presencia de una base. No hay limitacion particular en cuanto
a la naturaleza de la base utilizada, y cualquier base com
unmente utilizada como una base en reacciones convencionales puede utilizarse igualmente aqu. Ejemplos de las bases preferidas incluyen: carbonatos de metal alcalino tales como, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio;
hidr
ogenocarbonatos de metal alcalino tales como hidr
ogenocarbonato de sodio, hidr
ogenocarbonato
de potasio e hidr
ogenocarbonato de litio; hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de sodio e
hidruro de potasio; hidr
oxidos de metal alcalino (por ejemplo hidr
oxido de sodio, hidr
oxido de potasio, hidr
oxido de bario e hidr
oxido de litio; fluoruros de metal alcalino, tales como fluoruro de sodio
y fluoruro de potasio; alc
oxidos de metal alcalino tales como, met
oxido de sodio, et
oxido de sodio,
metoxido de potasio, et
oxido de potasio, t-but
oxido de potasio y met
oxido de litio; alquiltiolatos de
metal alcalino, tales como metiltiolato de sodio y etiltiolato de sodio; bases organicas, tales como Nmetilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina,
piridina, 4-(1-pirrolidinil)piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0] nona-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]
octano (DABCO) y 1,8-diazabicilo[5,4,0] -undec-7-eno (DBU); bases de metal org
anicas, tales como butillitio, diisopropilamiduro de litio y bis(trimetilsilil)amiduro de litio.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa escogida no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion
a una temperatura entre -20 C y 120C, mas preferiblemente de 0 C a 80 C. El tiempo requerido para la
reaccion puede del mismo modo variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de
la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, en la mayora de los casos,
ser
a normalmente suficiente con un perodo de tiempo de 0,5 a 10 horas.

30

Metodo 2

35

Este metodo comprende la reacci

on del compuesto desprotegido con un compuesto de f
ormula R4 -OH
400
(donde R es como se definio anteriormente) en un disolvente en presencia de un agente esterificante y
de una cantidad cataltica de una base. La reaccion se lleva a cabo siguiendo el procedimiento descrito
en el Metodo 2 de la Etapa A3.
Metodo 3
00

40

Este metodo comprende la reacci

on del compuesto desprotegido con un compuesto de f
ormula R4 -OH
400
(donde R es como se definio anteriormente) en un disolvente en presencia de un ester dietlico de acido
fosf
orico halogenado, tal como clorofosfato de dietilo, y una base. La reacci
on se lleva a cabo siguiendo
el procedimiento descrito en el Metodo 3 de la Etapa A3.

45

Metodo 4

50

55

60

Este metodo puede utilizarse cuando el grupo protector es un grupo alquilo inferior y comprende
hacer reaccionar el compuesto sin proteger con el correspondiente alcohol utilizado como reactivo, tal
como metanol, etanol, propanol y butanol en un disolvente. No hay una limitaci
on particular sobre la
naturaleza del disolvente a emplear, con la condicion de que no afecte adversamente a la reaccion y de
que pueda disolver al producto de partida, al menos en cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados
incluyen: los mismos alcoholes utilizados como reactivos; hidrocarburos alifaticos, tales como hexano y
heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; eteres, tales como eter dietlico, eter diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano
o eter dimetlico del dietilen glicol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; y amidas, tales como
formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosf
orica. De estos, preferimos utilizar los mismos alcoholes que se utilizaron como reactivo. La
reaccion se efect
ua en presencia de un catalizador acido. No hay limitacion particular acerca de la naturaleza del catalizador acido utilizado, y cualquier acido com
unmente utilizado en reacciones convencionales
de este tipo puede igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de los catalizadores acidos preferidos incluyen:
55

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10

acidos inorg
anicos, tales como acido clorhdrico, acido bromhdrico, acido sulf
urico, acido perclorico y
acido fosf
orico; acidos de Br
onsted incluyendo acido org
anicos, tales como acido acetico, acido f
ormico,
acido oxalico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulf
onico, acido trifluoracetico y acido trifluormetanosulf
onico; acidos de Lewis, tales como tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y
resinas de intercambio ionico.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa escogida no es crtica para la invenci
on. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion
a una temperatura entre 0C y 100C, mas preferiblemente de 20 C a 60 C. El tiempo requerido para la
reaccion puede del mismo modo variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de
la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, en la mayora de los casos,
ser
a normalmente suficiente con un perodo de tiempo de 1 a 24 horas.
Metodo 5

15

Este metodo comprende hacer reaccionar el compuesto de acido carboxlico desprotegido con bien:

20

25

(i) un agente halogenante, por ejemplo, pentacloruro de f

osforo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo,
a una temperatura adecuada, por ejemplo aproximadamente temperatura ambiente, durante un perodo
de tiempo adecuado, por ejemplo un perodo de 30 minutos a 5 horas, para producir el correspondiente
haluro de acido, o
(ii) un cloroformiato, tal como cloroformiato de metilo o cloroformiato de etilo, en presencia de una
amina org
anica (tal como trietilamina), que puede llevarse a cabo a una temperatura similar y durante
un tiempo similar al de (i) anterior, para producir el correspondiente anhdrido de acido;
seguido por tratamiento del anhdrido de acido o haluro de acido resultante con un alcohol o alcoxido de
metal alcalino adecuado para dar el ester deseado. Para preparar el ester t-butlico, se prefiere el uso de
t-but
oxido de potasio.

30

35

40

45

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay una
restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condici
on de que no afecte adversamente a la reaccion o a los reactivos implicados y de que pueda disolver a los reactivos, al menos en
cierta medida. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; esteres,
tales como acetato de etilo y acetato de propilo; eteres, tales como eter dietlico, tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; y nitrilos, tales como acetonitrilo. Se efect
ua tambien en presencia de una base,
cuya naturaleza no es crtica, por ejemplo trietilamina.
La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci
on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
temperatura entre -10 C y 150 C, mas preferiblemente a la temperatura ambiente aproximadamente. El
tiempo requerido para la reaccion puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente de la temperatura de reacci
on y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado.
Sin embargo, con la condici
on de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas
anteriormente, sera normalmente suficiente con un perodo de tiempo de 10 minutos a 15 horas, m
as
preferiblemente de 30 minutos a 10 horas.
Metodo 6

50

Este metodo comprende la reacci

on del compuesto de acido carboxlico libre sin proteger con un diazoalcano, tal como diazometano o diazoetano (generalmente una soluci
on eterea del diazoalcano) a una
temperatura adecuada, por ejemplo, aproximadamente la temperatura ambiente, pero, si es necesario, la
reaccion se efect
ua con calentamiento.
55

Alternativamente, puede utilizarse un ester de acido carboxlico como compuesto de partida, en cuyo
caso, el compuesto deseado puede prepararse por medios convencionales, esto es por transesterificaci
on
00
00
con un compuesto de la f
ormula R4 -OH, donde R4 es como se definio anteriormente.
60

Cuando el grupo protector de carboxilo capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos es un
grupo tipo amida, la reacci
on de protecci
on puede llevarse a cabo por:

56

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Metodo 7

Este metodo comprende convertir una sal del acido carboxlico o el acido carboxlico libre, que puede
haberse preparado como se describi
o anteriormente, en un haluro de acido o anhdrido de acido siguiendo
el procedimiento descrito en el Metodo 5, y despues hacer reaccionar el haluro de acido o anhdrido de
acido con la correspondiente base, por ejemplo amonaco gaseoso o dimetilamina.
Metodo 8

10

Este metodo comprende someter un ester de acido carboxlico, que puede haberse preparado como se
describio anteriormente en los Metodos 1 a 6, en una reacci
on de intercambio eter-amida convencional.
Preparaci
on de sales

15

Las reacciones que producen una sal del acido carboxlico pueden llevarse a cabo como sigue:
(1) Sales de metal de a
cidos carboxlicos

20

25

La sal deseada puede prepararse poniendo en contacto un acido carboxlico libre con un compuesto
de metal adecuado, por ejemplo de a partir de un hidr
oxido met
alico o un carbonato met
alico, en un
disolvente acuoso.
Ejemplos de los disolvente acuosos preferidos incluyen agua sola o una mezcla de agua y un disolvente
org
anico tal como: un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol; o una cetona, por ejemplo acetona. Preferimos especialmente utilizar una mezcla de agua y un disolvente organico hidr
ofilo.
En general, la reaccion se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura ambiente aproximadamente
o, si es necesario, puede efectuarse opcionalmente con calentamiento.

30

(2) Sales de amina de

acidos carboxlicos
La sal deseada puede prepararse poniendo en contacto un acido carboxlico libre con una amina adecuada en un disolvente acuoso.

35

Ejemplos de disolventes acuosos preferidos incluyen agua sola o una mezcla de agua y un disolvente
org
anico tal como: un alcohol, por ejemplo metanol o etanol; un eter, por ejemplo tetrahidrofurano; o un
nitrilo, por ejemplo, acetonitrilo. De estos, preferimos particularmente acetona acuosa.

40

En general, la reaccion se lleva a cabo preferiblemente en el rango de pH de 7,0 a 8,5 a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, particularmente a una temperatura de 5 C a 10C. Procede
inmediatamente hasta completarse.

45

Alternativamente, la sal deseada puede prepararse por una reacci

on de intercambio sal-amina, esto
es, disolviendo una sal met
alica de acido carboxlico, que puede haberse preparado como se describi
o en
(1) anterior, en un disolvente acuoso y despues a
nadiendo un a sal de acido mineral de la amina deseada
(por ejemplo una sal de acido hidroh
alico), tal como el hidrocloruro). La reacci
on puede efectuarse bajo
las mismas condiciones que se describieron anteriormente.
(3) Sales de amino a
cido de
acidos carboxlicos

50

La sal deseada puede prepararse poniendo en contacto un acido carboxlico libre con el amino
acido
deseado en un disolvente acuoso.

55

Ejemplos de los disolventes acuosos preferidos incluyen agua sola o una mezcla de agua y un disolvente
org
anico tal como: un alcohol, por ejemplo metanol o etanol; o un eter, tal como tetrahidrofurano.
La reaccion se lleva a cabo normalmente con calentamiento, preferiblemente a una temperatura de
50C a 60C.

60

Preparaci
on de una lactona
El compuesto de lactona deseado puede prepararse poniendo en contacto el compuesto de acido car57

ES 2 126 057 T3
boxlico libre preparado como se describio anteriormente con una cantidad cataltica de un acido.

10

15

La reaccion se efect
ua normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restriccion particular en cuanto a la naturaleza del disolvente a emplear con la condici
on de no tenga efecto
adverso sobre la reaccion o sobre los reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, al menos
en cierta extension. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, eteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y eter dimetlico del dietilenglicol, cetonas, tales como acetona y metil
etil cetona; nitrilos, tales como acetonitrilo e isobutironitrilo; amidas, tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y triamida hexametilfosforica; sulfoxidos, tales como
dimetilsulf
oxido y sulfolano; o una mezcla de uno o m
as de estos disolventes organicos con agua.
No hay limitaci
on particular en cuanto a la naturaleza del catalizador acido utilizado, y cualquier
catalizador acido com
unmente utilizado en reacciones de este tipo puede utilizarse igualmente aqu.
Ejemplos de los catalizadores acidos preferidos incluyen: acidos inorg
anicos, tales como acido clorhdrico,
acido bromhdrico, acido sulf
urico, acido perclorico y acido fosf
orico; acidos de Br
onsted incluyendo
acidos organicos, tales como acido acetico, acido f
ormico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido ptoluenosulf
onico, acido trifluoracetico o acido trifluormetanosulf
onico; acidos de Lewis, tales como cloruro
de cinc, tetracloruro de esta
no, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y resinas de
intercambio i
onico acidas. De estos, preferimos los acidos organicos.

20

25

La reaccion puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacci

on
precisa no es crtica para la invencion. En general, encontramos conveniente efectuar la reaccion a una
on
temperatura de -20 C y 170C, mas preferiblemente de 0 C a 50 C. El tiempo requerido para la reacci
puede tambien variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura
de reaccion y de la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condici
on
de que la reaccion se efect
ue bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, sera habitualmente
suficiente con un perodo de tiempo de 10 minutos a un da.

40

Despues de completarse la reaccion, el compuesto resultante de f

ormula (X) puede recuperarse y
purificarse por cualquier combinaci
on adecuada de diversos tipos de metodos de recuperacion y purificacion, tales como los descritos y ejemplificados anteriormente, especialmente las diversas tecnicas
cromatogr
aficas. Ejemplos tales tecnicas incluyen: cromatografa de columna de reparto a traves de un
absorbente sintetico tal como SephadexT M LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M XAD-11 (Rohm and
Haas Co.) o DiaionT M HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); cromatografa de intercambio ionico; filtracion en gel a traves de una columna de Sephadex; cromatografa de lquidos a traves de una columna
de fase reversa o regular empaquetada con gel de slice o con una gel de slice alquilada (preferiblemente
cromatografa de lquidos de alta eficacia); o cualquier combinacion adecuada de estos metodos cromatogr
aficos. El compuesto deseado puede despues eluirse con un disolvente eluyente adecuado. De otro
modo el producto puede extraerse eficazmente con un disolvente org
anico, tal como eter dietlico, acetato
de etilo o cloroformo.

45

Cuando el compuesto deseado obtenido en las etapas descritas anteriormente se produce como una
mezcla de estereoisomeros y se requiere la resolucion de los isomeros individuales, cada uno de los isomeros
puede separarse y purificarse por metodos convencionales descritos anteriormente al final de cada una de
las reacciones o en cualquier momento deseado despues de completarse cada reaccion.

30

35

Esquema de reacci
on B

50

Un metodo alternativo de preparacion de los compuestos de la presente invencion se muestra en el

Esquema de reaccion B:

55

60

58

ES 2 126 057 T3
Esquema de reacci
on B

10

15

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59

ES 2 126 057 T3
0

En las f
ormulas anteriores, Z, R3 , R3a, R3b , R , R4 y M son como se definieron anteriormente.

El Esquema de Reacci
on B proporciona un metodo de preparaci
on de compuestos de f
ormulas (XVI)
y (XVII), que son compuestos de la presente invenci
on, y un metodo alternativo de preparaci
on de los
compuestos de f
ormulas (IX) y (X), que son tambien compuestos de la presente invencion.
Etapa B1

10

En esta etapa, un compuesto de f

ormula (XII) se prepara por hidr
olisis de la cadena lateral ester en
la posicion 8 de un compuesto de partida de f
ormula (XI), utilizando una base en un disolvente. Esta
reaccion es esencialmente la misma que la descrita en la Etapa A1 del Esquema de Reaccion A, y puede
llevarse a cabo utilizando los mismos reactivos y condiciones de reaccion.
Etapa B2

15

En esta etapa, un compuesto lacto de f

ormula (XIII) se prepara neutralizando la sal de un hidroxi
acido de f
ormula (XII), preferiblemente en un disolvente con uno o m
as equivalentes de un acido, y
despues cierre de anillo del acido libre resultante. Esta reaccion es esencialmente la misma que se describi
o en la Etapa A2 del Esquema de Reaccion A, y puede llevarse a cabo utilizando los mismos reactivos
y condiciones de reaccion.

20

Etapa B3

25

En esta etapa, se prepara un compuesto de f

ormula (XIV) protegiendo selectivamente un grupo hi0
droxi distinto del grupo hidroxi en la posici
on 8, del compuesto de f
ormula (XIII), con un grupo R3 .
Esta reaccion es esencialmente la misma que la descrita en la Etapa A3 del Esquema de Reaccion A, y
puede llevarse a cabo utilizando los mismos reactivos y condiciones de reaccion.
Etapa B4

30

35

40

En esta etapa, se prepara un compuesto de f

ormula (XV) acilando el grupo hidroxi en la posici
on 8 del
compuesto de f
ormula (XIV) con un grupo Z. Esta reaccion es esencialmente la misma que se describio
en la Etapa A4 del Esquema de Reaccion A, y puede llevarse a cabo utilizando los mismos reactivos y
condiciones de reaccion.
Etapa B5
En esta Etapa, se prepara un compuesto de f
ormula (XVI), que es un compuesto de la presente inormula (XV)
vencion, eliminando el grupo protector de hidroxi representado por R3 del compuesto de f
y despues, si se desea, proteger el grupo hidroxi resultante con otro grupo protector, preferiblemente uno
capaz de escindirse in vivo por metodos biologicos, tal como hidr
olisis. Esta reaccion es esencialmente la
misma que la descrita en la Etapa A5 del Esquema de Reacci
on A, y puede llevarse a cabo utilizando los
mismos reactivos y condiciones de reaccion.
Etapa B6

45

En esta etapa, se prepara un compuesto de f

ormula (XVII) o por hidr
olisis o solvolisis de un anillo de
lactona en un compuesto de f
ormula (XVI), para producir una sal de un acido carboxlico o un ester de
acido carboxlico y despues, si se desea, someter el producto a cualquiera de las siguientes reacciones:
(1) producir un acido carboxlico libre;

50

(2) proteger alguno o todos los grupos hidroxilo libres con grupos protectores, preferiblemente grupos
capaces de ser escindidos in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis;
55

(3) proteger el grupo carboxi resultante con un grupo protector, preferiblemente uno capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis, o producir otras sales del acido carboxlico;
y/o
(4) si se desea, producir de nuevo un compuesto lactona por cierre de anillo. La reacci
on se lleva a cabo
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 6.

60

Etapa B7, B8 y B9
En estas etapas, los compuestos de f
ormulas (IX) y (X) se preparan introduciendo estereoes60

ES 2 126 057 T3
pecficamente un grupo hidroxi en la posici
on 6 del compuesto acido carboxlico de f
ormula (XVII),
una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, o un compuesto lactona de f
ormula (XVI) por
hidr
olisis enzimatica. Esto puede efectuarse utilizando el procedimiento descrito aqu despues bajo el
encabezado Preparacion por Metodos Biologicos.
5

10

Etapa B10
En esta etapa, se prepara un compuesto de f
ormula (X), que es un compuesto de la presente invenci
on,
por hidr
olisis o solvolisis del anillo de lactona del compuesto de f
ormula (IX) para producir una sal de un
acido carboxlico, o un ester de acido carboxlico. La reaccion puede, si se desea, efectuarse mediante:

(1) producci
on de un acido carboxlico libre;

15

(2) protecci
on de alguno o de todos los grupos carboxilo libres con grupos protectores, preferiblemente
unos capaces de ser escindidos in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis, cuyos grupos pueden
ser iguales entre s o diferentes unos de otros;
(3) protecci
on del grupo carboxilo resultante con un grupo protector que es preferiblemente capaz de
escindirse in vivo por metodos biologicos, tales como hidr
olisis, o producci
on de otras sales de un acido
carboxlico; y/o

20

(4) si se desea, someter el compuesto de acido carboxlico a cierre de anillo de nuevo, para producir un
compuesto lactona.
25

Estas reacciones son esencialmente las mismas que se describieron para la Etapa A6 del Esquema de
Reaccion A, y pueden llevarse a cabo utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacci
on.
Esquema de reacci
on C

30

Este
proporciona un metodo alternativo para la preparaci
on del compuesto de f
ormula (IX) utilizado
como un intermedio en el Esquema de Reaccion A y el compuesto de f
ormula (XVI) utilizado como un
intermedio en el Esquema de Reaccion B.
Esquema de reacci
on C

35

40

45

50

55

60

61

ES 2 126 057 T3
En las f
ormulas anteriores, R3 , R3a y Z son las definidas anteriormente.

10

15

Los compuestos de f
ormulas (IX) y (XVI) utilizados como intermedios pueden prepararse por acilaci
on
de todos los grupos hidroxilo en un compuesto de f
ormula (VI) o (XIII) con un grupo Z para producir un
compuesto de f
ormula (XVIII) o (XIX), respectivamente. Esta reaccion es esencialmente la misma que
se describi
o en la Etapa A4 del Esquema de Reaccion A, y puede llevarse a cabo utilizando los mismos
reactivos y condiciones de reaccion. Despues se separan selectivamente uno o dos grupos protectores
distintos del grupo hidroxi acilado en la posici
on 8 siguiendo el procedimiento descrito en la memoria de
la Patente Brit
anica No. 2.255.974A, despues de los cual, cada uno o ambos de los grupos desprotegidos
se protegen con un grupo protector, preferiblemente uno capaz de ser escindido in vivo por metodos
biol
ogicos tales como hidrolisis, cuyos grupos pueden ser iguales entre s o diferentes unos de otros. Esta
reaccion es esencialmente la misma que se describio en la Etapa A5 del Esquema de Reaccion A, y puede
llevarse a cabo utilizando los mismos reactivos y condiciones de reaccion.
El compuesto de f
ormula (XI) utilizado como producto de partida en Esquema de Reacci
on B puede
prepararse qumicamente siguiendo el procedimiento descrito en una cualquiera de las siguientes referencias bibliograficas:
(1) D. J. Clive y col., J. Am. Chem. Soc., 112, 3018 (1990);

20

(2) C. T. Hsu y col., J. Am. Chem. Soc., 105, 593 (1983);

(3) N. N. Girotra y col., Tetrahedron Lett., 23, 5501 (1982); ibid., 24, 3687 (1983) e ibid., 25, 5371
(1984);

25

(4) M. Hirama y col., J. Am. Chem. Soc., 104, 4251 (1982);

(5) P. A. Grieco y col., J. Am. Chem. Soc., 108, 5908 (1986);
(6) T. Rosen y col., J. Am. Chem. Soc., 107, 3731 (1985);

30

(7) G. E. Keck y col., J. Org. Chem. 51, 2487 (1986);

(8) A. P. KozikowskiJ. Org. Chem., 52, 3541 (1987);
(9) S. J. Danishefsky y col., J. Am. Chem. Soc., 111, 2599 (1989);

35

Siguiendo los procedimientos descritos en la Publicacion de Patente Japonesa No. Sho 56-12114 y en
la Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Sho 51-136885, pueden prepararse microbiol
ogicamente los
compuestos de partida de f
ormulas (XI) y (XIII) empleados en los Esquemas de Reaccion B y C.
40

La pravastatina, que puede utilizarse como producto de partida, puede prepararse enzim
aticamente
por hidroxilaci
on estereoselectiva de un compuesto de formula (XI) en la posicion 6 para producir un
compuesto que tiene un grupo 6b-hidroxi siguiendo el procedimiento descrito en la Publicaci
on de Patente Japonesa No. 61-13699 o en las Etapas B7, B8 y B9.

45

El acido carboxlico de formula Z-OH, que se utiliza como un producto de partida en el procedimiento
de la presente invenci
on, puede prepararse f
acilmente por metodos conocidos, por ejemplo, el metodo
divulgado por Bettoni y col. en Chirality, vol 4, No. 3, (1992) 193.
Preparaci
on por metodos biol
ogicos

50

Algunos de los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse por metodos biologicos,
como se describe con m
as detalle seguidamente.
Hidroxilaci
on de un compuesto de f
ormula (Ib) para dar un compuesto de f
ormula (Ia)
55

Un compuesto de f
ormula (Ib):

60

62

ES 2 126 057 T3

10

15

en que R1 es como se definio anteriormente o un compuesto correspondiente en el que los grupos reactivos
estan protegidos, puede convertirse en un compuesto de f
ormula (Ia):

20

25

30

en que R1 es como se definio anteriormente o un compuesto correspondiente en el que los grupos reactivos
estan protegidos por medio de una enzima hidrolizante.
35

40

La enzima hidrolizante puede proceder de un microorganismo de un genero seleccionado entre Amycolata, Nocardia, Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus,Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella,
Phycomyces, Absidia, Cunninghamella, Mortierella, Pychnoporus (antiguo nombre del genero: Trametes),
Streptomyces y Rhizoctonia.
Esta hidr
olisis puede efectuarse por cualquiera de los metodos siguientes:
Metodo 1: que comprende a
nadir un compuesto de f
ormula (Ib) en un caldo de cultivo en el transcurso
del cultivo de los microorganismos de conversion, y despues continuar el cultivo;

45

50

55

60

Metodo 2: que comprende poner en contacto un compuesto de f

ormula (Ib) con celulas cultivadas recogidas de un caldo de cultivo del citado microorganismo; o
Metodo 3: que comprende poner en contacto un compuesto de f
ormula (Ib) con un extracto libre de
celulas preparado a partir del citado microorganismo.
En cualquiera de estos metodos, el microorganismo se cultiva bajo condiciones adecuadas para maximizar la produccion y eficacia de la enzima en un medio de cultivo adecuado, por ejemplo un medio
natural o sintetico. Tales medios son por lo general bien conocidos en el campo, y seran frecuentemente
del tipo com
unmente utilizado en la produccion de otros productos de fermentaci
on.
Tpicamente, sera necesario que el medio comprenda cualquier combinacion de una fuente de carbono,
una fuente de nitr
ogeno y una o m
as sales inorganicas asimilables por el microorganismo relevante. El
requerimiento mnimo para el medio ser
a que contenga estos ingredientes esenciales para el crecimiento
del microorganismo.
Las fuentes de carbono adecuadas incluyen cualquier material conteniendo carbono que sea asimilable por el microorganismo, por ejemplo: carbohidratos, tales como glucosa, fructosa, maltosa, lactosa,
63

ES 2 126 057 T3

sacarosa, almidon, manitol, dextrina, glicerina, jarabe de malta espeso, melazas, melazas finales, polvo
de avena, polvo de centeno, almid
on de maz, patata, polvo de maz, polvo de soja, o extracto de malta;
aceites o grasas, tales como aceite de soja, aceite de semilla de algodon, aceite de oliva, aceite de hgado
de bacalao, o manteca de cerdo; acidos org
anicos, tales como acido ctrico, ascorbato de sodio, acido
malico, acido acetico, acido fum
arico, acido tart
arico, acido succnico o acido gluconico; alcoholes, tales
como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol o t-butanol; y amino acidos, tales como
acido glut
amico. Estas sustancias pueden utilizarse solas o puede utilizarse una mezcla de dos o mas de
ellas. Las cantidades tpicas estaran dentro del rango de aproximadamente 1 a 10 % p/v de la cantidad
del medio, aunque la cantidad puede variarse como se desee y de acuerdo con el resultado deseado.

10

15

20

25

30

Las fuentes de nitr

ogeno adecuadas incluyen cualquier material conteniendo nitr
ogeno que sea asimilable por el microorganismo, por ejemplo cualquier sustancia conteniendo una protena, u otra fuente
f
acilmente asimilable de nitrogeno. Ejemplos representativos de fuentes de nitr
ogeno son: fuentes de
nitr
ogeno org
anico procedentes de animales y plantas, y pueden ser extractos procedentes de dichas fuentes naturales como harina de arroz, harina de soja, salvado de trigo, germen de trigo, harina de cacahuete,
harina de semilla de algodon, aceite de semilla de algod
on, casena de soja, aislado de protena de soja,
casamino acidos, hidrolizado de casena, fermamina, harina de pescado, licor de maceracion de maz,
peptona, extracto de carne, levadura, autolisado de levadura, extracto de levadura, extracto de malta
y urea; amino acidos, tales como acido asp
artico, glutamina, cistina, o alanina; sales de amonio, tales
como sulfato de amonio, nitrato de amonio, cloruro de amonio o fosfato de amonio; y compuestos de
nitr
ogeno inorg
anicos, tales como nitrato de sodio o nitrato de potasio. Como con la fuente de carbono,
estos pueden emplearse solos o en cualquier combinacion. Las cantidades adecuadas est
an tpicamente
dentro de un rango de aproximadamente 0,2 a 6 % p/v de la cantidad de medio.
Las sales inorg
anicas nutrientes adecuadas son aquellas que proporcionan elementos traza as como
el constituyente mayoritario de la sal. Preferiblemente, las sales proporcionar
an iones tales como sodio,
potasio, magnesio, amonio, calcio, fosfato, sulfato, cloruro o carbonato en una forma asimilable, y preferiblemente dichos metales traza como molibdeno, boro, cobre, cobalto, manganeso y hierro. Ejemplos de
compuestos adecuados incluyen: cloruro de sodio, cloruro de manganeso, cloruro de cobalto, cloruro de
potasio, cloruro de calcio, carbonato de calcio, sulfato de potasio y aluminio, sulfato de manganeso, sulfato c
uprico, sulfato de cobalto, sulfato de cinc, sulfato ferroso, sulfato de magnesio, fosfato monopot
asico,
fosfato dipot
asico, fosfato dis
odico o molibdato de amonio. Adem
as, pueden utilizarse cualesquiera otros
aditivos necesarios para el crecimiento del microorganismo y para promover la formaci
on de un compuesto
de la invencion, en cualquier combinaci
on adecuada.

35

40

45

50

La adicion de un compuesto de azufre asimilable por el microorganismo del medio puede a veces
elevar la produccion del compuesto deseado. Compuestos de azufre adecuados incluyen compuestos de
azufre inorg
anicos comprendiendo: sulfatos, tales como sulfato de cinc, sulfato c
uprico, sulfato ferroso o
sulfato am
onico; tiosulfatos, tales como tiosulfato de amonio, y sulfitos, tales como sulfito de amonio; o
compuestos de azufre organicos incluyendo: amino acidos conteniendo azufre, tales como cistina, cisteina
o acido L-tiazolin-4-carboxlico; peptidos conteniendo azufre, tales como hipotaurina y glutation; compuestos sulfato de metales pesados, tales como sulfato ferroso o sulfato c
uprico; vitaminas, tales como
vitamina B1 o biotina; y factores promotores del crecimiento bacteriano, tales como triamina.
Puede a
nadirse al medio un agente antiespumante tal como un aceite de silicona, un eter de polialquilen glicol, un aceite vegetal, un aceite mineral o un tensoactivo adecuado. Dicha adicion puede ser
particularmente apropiada cuando el microorganismo se fermenta como un cultivo lquido.
No hay limitacion particular en cuanto a la naturaleza de las especies de microorganismos utilizados,
con la condicion de que sea un microorganismo capaz de introducir un grupo hidroxi en la posici
on 6 del
compuesto de f
ormula (Ib). Los ejemplos de dichos microorganismos incluyen:
hongos de la clase Zygomycetes: generos Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella,
Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella y mortierella;

55

hongos otras clases distintas de Zygomycetes: generos Pychnoporus (nombre anterior del genero: Trametes) y Rhizoctonia;
actinomycetes: generos Amycolata, Nocardia y Streptomyces; preferiblemente
60

cepas pertenecientes al genero Syncephalastrum, incluyendo:

Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP-4107); Syncephalastrum
64

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nigricans Vuillemin SANK 42372, IFO 4814 (FERM BP-4106);
Syncephalastrum nigricans SANK 42172 (FERM P-6041), Syncephalastrum nigricans SANK 42272
(FERM P-6042) y Syncephalastrum racemosum IFO 4828;
5

10

15

cepas pertenecientes al genero Mucor, incluyendo:

Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372, IFO 5834 (FERM BP-4108); Mucor hiemalis f. hiemalis
IFO 5303; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8567; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8449; Mucor
hiemalis f. hiemalis IFO 8448; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8565; Mucor hiemalis f. hiemalis
CBS 117.08; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 109.19; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 200.28;
Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 242.35; Mucor hiemalis, f. hiemalis CBS 110.19; Mucor hiemalis
f. hiemalis CBS 201.65; Mucor bacilliformis NRRL 2346; mucor circinelloides f. circinelloides IFO
4554; Mucor circinelloides f. circinelloides IFO 5775; Mucor hiemalis f. corticolus SANK 34572
(FERM P-5913); Mucor dimorphosporus IFO 4556; Mucor fragillis CBS 23635; Mucor genevesis
IFO 4585; Mucor globosus SMK 35472 (FERM P-5915); y Mucor circinelloides f. griseocyanus IFO
4563;
cepas pertenecientes al genero Rhizopus, incluyendo:

20

Rhizopus chinensis IFO 4772; Rhizopus circinans ATCC 1225; y Rhizopus arrhizus ATCC 11145;
cepas pertenecientes al genero Zygoynchus, incluyendo:
Zygoynchus moelleri IFO 4833;

25

cepas pertenecientes al genero Circinella, incluyendo:

Circinella muscae IFO 4457; Circinella umbellata IFO 4452: y Circinella umbellata IFO 5842;

30

cepas pertenecientes al genero Actinomucor, incluyendo:

Actinomucor elegans ATCC 6476;
cepas pertenecientes al genero Gongronella, incluyendo:

35

Gongronella butleri IFO 8080;

cepas pertenecientes a los generos Phycomyces, incluyendo:
Phycomyces blakesleeanus SANK 45172 (FERM P-5914);

40

cepas pertenecientes al genero Absidia, incluyendo:

Absidia coerulea IFO 4423; y Absidia glauca var. paradoxa IFO 4431;

45

cepas pertenecientes al genero Cunninghamella, incluyendo:

Cunninghamella echinulata IFO 4445; Cunninghamella echinulata IFO 4444; y Cunninghamella
echinulata ATCC 9244;
cepas pertenecientes al genero Mortierella, incluyendo:

50

Mortierella isabellina IFO 6739;

cepas pertenecientes al genero Amycolata, incluyendo:
55

Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105); Amycolata autotrophica SANK 62781
(FERM P-6181); Amycolata autotrophica subsp. canberrica subsp. nov SANK 62881 (FERM
P-6182); y Amycolata autotrophica IFO 12743;
cepas pertenecientes al genero Nocardia, incluyendo:

60

Nocardia asteroides IFO 3424; Nocardia farcinica ATCC 3318; y Nocardia coeliaca ATCC 17040;
cepas pertenecientes al genero Pycnoporus, incluyendo:
65

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Pycnoporus coccineus SANK 11280 (FERM P-5916);
cepas pertenecientes al genero Streptomyces, incluyendo:
5

Streptomyces carbophilus SANK 62585 (FERM BP-4128); Streptomyces roseochromogenus IFO

3363; Streptomyces roseochromogenus IFO 3411; y Streptomyces halstedii IFO 3199;
cepas pertenecientes al genero Rhizoctonia, incluyendo:

10

Rhizoctonia solani SANK 22972 (FERM P-5917).

de estos, los microorganismos mas preferidos son:
Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105);

15

Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP-4107);

Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372 (FERM BP-4106);
Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372 (FERM BP-4108);

20

y
Streptomyces carbophilus SANK 62585 (FERM BP-4128).

25

Los microorganismos descritos anteriormente han sido depositados en la coleccion de cultivos Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International
Trade and Industry o son asequibles a partir de agencias oficiales (IFO, CBS, NRRL y ATCC) sin
restriccion en cuanto a su asequibilidad. Se proporcionan los siguientes Ejemplos utilizando los hongos
anteriores mas preferidos con el fin de que la presente invenci
on pueda entenderse de forma m
as completa.

30

Se apreciar
a que las cepas mencionadas anteriormente, o cualesquiera otras cepas capaces de actividad
similar puede ser sub-cultivadas o alteradas biologicamente o modificadas para producir un organismo
con diferentes caractersticas. El u
nico requerimiento es que el organismo resultante sea capaz de producir
el compuesto requerido. Pueden surgir alteraciones naturalmente o artificialmente por inducci
on.

35

Dichas alteraciones y modificaciones pueden tomar cualquier forma deseada, o pueden ser consecuentes de dichas consideraciones como condiciones de cultivo, por ejemplo. Las cepas pueden modificarse
por cultivo y as seleccionarse de modo que exhiban caractersticas tales como crecimiento mejorado, o
crecimiento a temperaturas mas bajas/m
as altas.

40

Las modificaciones biotecnol

ogicas seran generalmente intencionadas, y pueden introducirse caractersticas seleccionables, tales como resistencia bacteriostatica o susceptibilidad, o combinaciones de las
mismas, con el fin de mantener la pureza, o permitir la purificaci
on de cultivos, especialmente de cultivos
de semillas, de cuando en cuando.

45

Otras caractersticas que pueden introducirse por manipulaci

on genetica son cualesquiera de las que
sean permisibles en las especies a las cuales pertenecen las anteriores cepas. Por ejemplo, pueden incorporarse resistencias codificantes de plasmidos o pueden separarse cualesquiera plasmidos de aparici
on
natural. Los pl
asmidos ventajosos incluyen aquellos que confieren auxotrofia. Los plasmidos pueden obtenerse a partir de cualquier fuente adecuada, o pueden ser construidos por aislamiento de un pl
asmido de
aparici
on natural e insertar un gen o genes deseados procedentes de otra fuente. Los pl
asmidos naturales
tambien pueden ser modificados de cualquier otra forma que pueda considerarse deseable.

50

55

Cualquiera de dichas cepas modificadas puede emplearse en el procedimiento de la presente invencion,

con la condici
on de solamente de la cepa sea capaz de la actividad requerida, una cuestion que puede ser
f
acilmente comprobada por experimentacion simple y rutinaria.
Las propiedades micologicas de estas cepas son como sigue:

60

Propiedades micol
ogicas de Amycolata autotrophyca SANK 62981
De acuerdo con los metodos de Shirling y Gottlieb [International Journal of Systematic Bacteriology
o durante 14 das a una
16, 313-340 (1968)] y S. A. Waksman [The Actinomycetes], la cepa se observ
66

ES 2 126 057 T3
temperatura de 28C.
(1) Caractersticas morfol
ogicas
5

Configuraci
on de la parte superior de la hifa aerea: Recta flexible
Modo de ramificaci
on de la hifa: ramificaci
on simple
Division de la hifa: observable

10

Estructura superficial del cuerpo de la hifa (conidio t

alico-artrtico)
Otros organos: ninguno
15

(2) Propiedades de diversos tipos de medios para clasificaci

on
La cepa crece bien en cualquiera de los medios ensayados.

20

La cepa SANK 62981 crece mostrando una luz blanca pardusca a color naranja amarillento p
alido.
Cuando el cultivo progresa, se observan manchas marr
on claro a violeta.
En otros medios distintos de extracto de medio levadura - extracto de malta - agar, se observa formacion de hifas aereas gris pardusco claro.

25

No se observa formacion de pigmentos solubles.

TABLA 3
Propiedades despues de cultivar durante 14 das a 28 C sobre diversos tipos de medios

30

Medio

35

Extracto de levaduraextracto de malta agar

(ISP 2)

Item

AM
R

40

SP

SANK 62981

Muy bueno, blanco pardusco

(2-9-8) a pardo rojizo
gris
aceo (4-3-5)
Trazas, blanco
Blanco pardusco (2-9-8) a
pardo rojizo gris
aceo
(4-3-5)
No producido

45

Harina de avena agar

(ISP 3)

G
AM

50

R
SP
55

60

67

Muy bueno, pardo rojizo

oscuro (4-3-4)
Ordinario, rosa p
alido
(2-8-4)
Violeta pardusco (3-3-2)
No producido

ES 2 126 057 T3
TABLA 3 (Continuacion)

Medio

Item

SANK 62981

Sal inorg
anica - almidon
agar (ISP 4)

G
AM

10

R
SP

15

Glicerina - aspargina
agar (ISP 5)

20

AM
R
25

SP

30

Tirosina agar (ISP 7)

G
AM
R

35

SP

40

Sacarosa nitrato agar

AM
R

45

SP

50

55

Glucosa - asparagina
agar

AM
R

SP

Muy bueno, violeta pardusco

(3-3-2)
Bueno, gris pardusco claro
(2-8-2)
Pardo rojizo oscuro
(4-3-4)
No producido

Muy bueno, marr

on p
alido
(2-9-9) a violeta pardusco
(3-3-2)
Abundante, blanco
Naranja amarillento p
alido
(2-9-9) a pardo rojizo
gris
aceo (4-3-6)
No producido

Bueno, pardo gris

aceo
(4-6-6)
Trazas, blanco
naranja amarillento p
alido
(2-9-9) a violeta pardusco
(3-3-2)
No producido

No demasiado bueno, naranja

amarillento palido
(2-9-9)
Ordinario, blanco
Naranja amarillento p
alido
(2-9-9)
No producido

Muy bueno, naranja amarillento

p
alido (2-9-9) a
violeta pardusco (3-3-2)
Ordinario, blanco
naranja amarillento p
alido
(2-9-9) a pardo rojo
gris
aceo (4-3-6)
No producido

60

68

ES 2 126 057 T3
TABLA 3 (Continuacion)

Medio

Item

SANK 62981

Bueno, naranja amarillento

p
alido (2-9-9)
Trazas, blanco
Naranja amarillento palido
(2-9-9)
No producido

Agar nutriente

AM
R

10

SP
15

Agua agar

20

AM
R
SP

No demasiado bueno, naranja

amarillento palido
(2-9-9)
Ordinario, blanco
Naranja amarillento palido
(2-9-9)
No producido

25

Extracto de patata-extracto
de zanahoria agar
30

AM
R
SP

No demasiado bueno, naranja

amarillento p
alido
(2-9-9)
Ordinario, blanco
Naranja amarillento palido
(2-9-9)
No producido

35

En la tabla, G, AM, R y SP significan crecimiento, micelio aereo, reversa y pigmento soluble

respectivamente.
40

Los tonos de color se indican en la Tabla anterior de acuerdo con Color Tip Number descritos en
[Standard Color Table] publicada por Nihon Shikisai Kenkyujo.
(3) Propiedades fisiol
ogicas

45

Reduccion de nitrato: positivo

Hidr
olisis de almid
on: Negativo
Formacion de pigmento melanoide: Negativo

50

Determinado en los siguientes 3 medios:

Medio 1: Tryptonacaldo de extracto de levadura (ISP 1)

55

Medio 2: Peptonaextracto de levadurahierro agar (ISP 6)

Medio 3: Tirosina agar (ISP 7)
(4) Asimilabilidad de las diversas clases de fuentes de carbono

60

Utilizando el medio Pridham-Gottlieb agar (ISP 9), se examin

o la asimilacion de fuentes de carbono
y se juzg
o despues del cultivo durante 14 das a 28 C.

69

ES 2 126 057 T3
En la siguiente tabla:
+ significa asimilacion
5

significa poca asimilacion y

- significa no asimilacion.
D-Glucosa: +

10

L-Arabinosa: +
D-Xilosa: +
15

D-Fructosa: +
L-Ramnosa:
Inositol: +

20

Sacarosa: Rafinosa: 25

D-Manitol: +
Control: (5) Componentes Intracelulares

30

35

De acuerdo con los metodos de B. Becker y col. [Applied Microbiology 12, 236 (1965)] y M. P.
Lechevalier y col. [The Actinomycetales by H. Prauser,p. 311 (1979)], se analizaron los hidrolizados
acidos de las celulas de estas cepas mediante cromatografa de papel. En las paredes celulares se encontro
acido meso-2,6-diaminopimelico, y se observaron arabinosa y galactosa como componentes az
ucares de las
celulas bacterianas, a partir de lo cual se confirm
o que los componentes bacterianos eran del tipo IV-A.
Se encontr
o que el componente fosfolpido de la celula era del tipo PII, no conteniendo acido micolico,
y que el peptidoglicano era del tipo acetilo.

40

Sobre la base de estos resultados, se determin

o que la cepa SANK 62981 perteneca a la especie Amycolata autotrophica.
Sin embargo, como el crecimiento vegetativo de la cepa de SANK 62981 revela un tono de color tipo
amatista, se concluye que la especie es una subespecie de Amycolata autotrophica.

45

Esta cepa ha sido depositada bajo las condiciones del Tratado de Budapest en la colecci
on de cultivos
permanente del Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry
of International Trade and Industry, Japon, bajo el N
umero de Acceso FERM BP-4105.
50

55

Esta cepa se identifico de acuerdo los patrones del International Streptomyces Project; [Bergeys Manual of Determinative Bacteriology, 8th Ed.], [The Actinomycetes, Vol. 2] de S.A. Waksman; y recientes
publicaciones sobre Actinomycetes. El genero Amycolata estaba clasificado hasta ahora como parte del
genero Nocardia. Sin embargo, debido a las diferencias en los componentes de las celulas bacterianas,
se considera ahora que Amycolata es un genero independiente de Nocardia, y cada una forma un nuevo
genero [International Journal of Systematic Bacteriology] 36, 29 (1986)] .
Propiedades micol
ogicas de Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872

60

Esta cepa se obtuvo por transferencia de una cepa depositada en el IFO bajo el n
umero de acceso IFO
4814. Se redeposit
o en el Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology,
the Ministry of International Trade and Industry y se le asign
o el n
umero de acceso FERM BP-4107.

70

ES 2 126 057 T3
Propiedades micol
ogicas de Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372
Desarrolla bien la hifa vegetativa y crece r
apidamente.
5

Los esporangioforos se mantienen verticalmente desde la hifa, son de color marron p

alido con rizoides
y ramas irregulares, y forma septos.
Las ramas laterales a veces se curvan agudamente.

10

15

En la parte superior del eje principal y de las ramas laterales, se forman vesculas. Las vesculas son
sub-esfericas u ovales, a veces de forma elptica, y las que se forman encima del eje principal son de 28 m
a 50 m de di
ametro, y las que forman encima de las ramas laterales son de 15 m a 25 m de di
ametro.
Se forman muchos merosporangios sobre toda la superficie. Los esporangios son varillas sencillas o
con forma de dedo, y frecuentemente se forman de 5 a 10 esporas en una lnea.
Las esporas son casi incoloras con superficies suaves, unicelulares y de forma sub-esferica a oval, de
3,5 m a 6,5 m de di
ametro.

20

No se observan zigosporos.
Comparando estas propiedades con las de las cepas conocidas, las propiedades de esta cepa concuerdan bien con las de Syncephalastrum nigricans Vuillemin descrita en An Illustrated of Fungi Editado
por Keisuke Tsubaki & Shun-ichi Udagawa, Kodansha; p 303-304 (1978).

25

Esta cepa ha sido depositada bajo las condiciones del Tratado de Budapest en el Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry,
Jap
on, bajo el N
umero de Acceso FERM BP-4106.
30

Propiedades micol
ogicas de Mucol hiemalis Wehmer SANK 36372
Esta cepa se ha obtenido por transferencia de una cepa depositada en la IFO bajo el n
umero de acceso
IFO 5834. Se redeposit
o en el Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry, Jap
on, bajo el N
umero de Acceso FERM BP-4108.

35

Propiedades micol
ogicas de Streptomyces carbophilus SANK 62585
(1) Caractersticas morfol
ogicas
40

45

Se observo la morfologa de la cepa bajo un microscopio despues de 14 das de cultivo a 28 C en un

medio prescrito por International Streptomyces Project (ISP).
Hifas de sustrato bien elongadas y ramificadas y micelios aereos ramificados simplemente. Los esporangioforos eran rectos o curvados o a veces formaban espirales y la superficie de las esporas era suave.No
se observaron organos especiales como giros, esclerotias, fragmentos de hifa de sustrato o esporangios.
(2) Propiedades en diversas clases de medios para clasificaci
on

50

Las propiedades de la cepa SANK 62585 se determinaron en diversos medios de cultivo despues de 14
das de incubaci
on a 28C. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

55

60

71

ES 2 126 057 T3
TABLA 4
Medio

Item

Propiedades de la cepa SANK 62585

10

Extracto de levaduraextracto de malta

agar (ISP 2)

G:

AM:
R:
SP:

Muy bueno, marr

on amarillento
(6-7-9)
Muy abundante, pulverulento, gris
oliva claro (2-8-11)
marr
on amarillento (6-5-9)
No producido

15

Harina de avena
agar (ISP 3)

G:

R:
SP:

Muy bueno, pardo amarillento gris

aceo
(4-5-9)
Muy abundante, pulverulento, gris
oliva claro (2-8-12)
Gris pardusco oscuro (2-3-9)
No producido

G:

Muy bueno, gris pardusco (2-6-9)

AM:

20

25

Sal inorg
anica almid
on agar (ISP 4)

AM:
30

R:
SP:

35

40

Glicerina - aspargina
agar (ISP 5)

G:
AM:
R:
SP:

Abundante, pulverulento, gris

amarillento (1-9-10) a gris oliva
claro (2-8-12)
marr
on claro (2-8-9) a gris pardusco
(2-4-9)
No producido

No demasiado bueno, pardo amarillento

p
alido (2-7-9)
Moderado, pulverulento, blanco
gris
aceo (N-9)
Marr
on amarillento palido (4-8-9)
No producido

45

Tirosina agar
(ISP 7)
50

55

G:
AM:

R:
SP:

Bueno, pardo amarillento oscuro

(4-4-9)
Muy abundante, pulverulento, gris
amarillento (1-9-10) a gris oliva
claro (2-8-11)
Gris pardusco oscuro (2-3-9)
No producido

60

72

ES 2 126 057 T3
TABLA 4
Medio

Item

Propiedades de la cepa SANK 62585

Sacarosa-nitrato
agar

G:
AM:

10

R:
SP:

No demasiado bueno, naranja amarillento

p
alido (2-9-9)
Moderado, pulverulento, blanco
gris
aceo (N-9)
Naranja amarillento p
alido
(2-9-9)
No producido

15

Glucosa - asparagina
agar

G:

20

AM:
R:
SP:

25

Agar nutriente
(Difco)
30

G:
AM:
R:
SP:

No demasiado bueno, gris amarillento

(2-5-9) a gris pardusco
(1-9-10)
Pobre, blanco gris
aceo (N-9)
Gris amarillento (2-5-9) a gris
pardusco (1-9-10)
No producido

No demasiado bueno, gris oliva

claro (4-8-10)
Ninguno
Gris oliva claro (4-8-10)
No producido

35

Peptona - extracto
de levadura - hierro
agar (ISP 6)

AM:
R:
SP:

40

45

G:

Extracto de patataextracto de
zanahoria agar

Ninguno
Pardo amarillento (4-6-9)
No producido

G:

Pobre, gris amarillento (1-9-10)

a naranja apagado (6-8-6)

AM:

Moderado, pulverulento, naranja

amarillento p
alido (2-9-9)
Marr
on p
alido (3-8-6)
No producido

50

R:
SP:
55

Bueno, pardo amarillento (4-6-9)

En la tabla anterior, las abreviaturas se utilizan como se defini

o en la Tabla 3.
Los tonos de color se indican en la Tabla anterior de acuerdo con Color Tip Numbers descritos
en [Standard Color Table] publicada por Nihon Shikisai Kenkyujo.

60

(3) Propiedades fisiol

ogicas
Hidr
olisis de almid
on: positivo

73

ES 2 126 057 T3
Licuacion de gelatina: negativo
Reduccion de nitrato: positivo
5

Coagulaci
on de leche: positivo
Peptonizaci
on de leche: positivo
Rango de temperatura para crecimiento

10

(Medio 1): 4-45 C

Rango de temperatura para crecimiento optimo

15

(Medio 1): 15-35C

Produccion de pigmentos melanoides
(Medio 2): negativo

20

(Medio 3): pseudo-positivo

(A veces se produce pigmento melanoide en el u
ltimo periodo de incubaci
on)
25

(Medio 4): negativo

Los medios utilizados en los ensayos anteriores fueron:
Medio 1: Levadura malta agar (ISP 2)

30

Medio 2: Triptona-caldo de extracto de levadura (ISP 1)

Medio 3: Peptona-extracto de levadura-hierro agar (ISP 6)
35

Medio 4: Tirosina agar (ISP 7)

(4) Asimilabilidad de fuentes de carbono

40

45

La asimilabilidad de la fuente de carbono que se utilizo en agar basal de Pridham-Gottlieb (ISP 9)

se examino a
nadiendo D-glucosa, L-arabinosa, D-xilosa, inositol, D-manitol, D-fructosa, L-ramnosa, sacarosa, rafinosa, celobiosa o trehalosa. La fermentaci
on empleando este microorganismo se efectuo a una
temperatura de 28 C durante 14 das. Como la cepa crecio bien en el medio de control sin la adicion
de ninguna fuente de carbono, quedaba por determinar la asimilabilidad de las fuentes de carbono. Sin
embargo, el crecimiento vegetativo de esta cepa en medios conteniendo D-glucosa, D-xilosa, inositol, rafinosa, celobiosa o trehalosa fue bastante superior a la del medio de control.
(5) Componentes intracelulares

50

Los componentes de pared celular de la cepa SANK 62585 se analizaron siguiendo el metodo descrito
por B. Becker y col. [Applied Microbiology, 12, 421-423 (1964)] . Se detectaron acido L,L-diaminopimelico
y glicina. Se confirm
o que las paredes celulares de esta cepa eran del tipo de pared celular 1. Los componentes de az
ucar de la celula completa se analizaron siguiendo el metodo descrito por M.P. Lechevalier y
col. [Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 71, 934 (1968)], pero se encontraron patrones caractersticos.

55

Sobre la base de los datos anteriores, es evidente que SANK 62585 pertenece al genero Streptomyces,
uno de los generos de actinomycetes.

60

La identificacion de la cepa SANK 62585 se hizo de acuerdo con el patr

on de ISP (The International
Streptomyces Project), Bergeys Mannual of Determinative Bacteriology (8a edicion), S. A. Waskman:
The actinomycetes and recent literature on Actinomycetes. Una comparacion cuidadosa de los datos
anteriores con las descripciones publicadas de microorganismos conocidos revelo diferencias significativas
74

ES 2 126 057 T3
que indican que SANK 62585 se clasificara como una nueva especie perteneciente al genero Streptomyces.
Sobre esta base, se design
o Streptomyces carbophilus. La cepa ha sido depositada en la coleccion permanente de cultivos del Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the
Ministry of International Trade and Industry, y se le ha asignado el n
umero de acceso FERM BP-4128.
5

10

No hay limitaci
on particular en cuanto al metodo de cultivo empleado para el crecimiento del microorganismo de conversion, y puede utilizarse cualquier metodo com
unmente utilizado para el cultivo de
microorganismos puede igualmente utilizarse aqu. Ejemplos de tales metodos incluyen: cultivo solido,
cultivo estacionario, cultivo con sacudida, cultivo con agitaci
on y cultivo con aireaci
on. De estos, se
prefiere un metodo de cultivo aerobico, esto es, cultivo con agitacion, cultivo con sacudida o cultivo con
aireaci
on, m
as preferiblemente cultivo con sacudida.
La fermentacion para fines industriales se lleva a cabo preferiblemente mediante agitacion del cultivo
con aireacion forzada.

15

El pH del medio nutriente para el crecimiento del microorganismo de conversion est

a normalmente en
el rango de pH de 5,0 a 8,0, preferiblemente de pH 6,0 a 7,0.

20

La fermentacion empleando el microorganismo de conversion se efect

ua preferiblemente a una tempeas preferiblemente entre 26C y 30C, y m
as preferiblemente
ratura comprendida entre 15C y 35C, m
a 28 C.
Metodo 1

25

Este metodo de llevar a cabo la hidr

olisis enzimatica se efect
ua incubando una cepa del microorganismo de conversion y a
nadiendo un compuesto de f
ormula (Ib) en el curso de la fermentacion.

30

El tiempo al cual se a
nade el compuesto puede variar, dependiendo de las condiciones de cultivo
optimas para el microorganismo de conversi
on empleado, particularmente del aparato de cultivo, la composicion del medio, la temperatura de cultivo y otras condiciones, se prefiere a
nadir el compuesto de
f
ormula (Ib) cuando la capacidad hidroxilante del microorganismo de conversi
on comienza a elevarse. En
general, se prefiere un punto de tiempo de 1 a 3 das despues de comenzar la incubacion del microorganismo de conversion.

35

La cantidad del compuesto de f

ormula (Ib) a a
nadir est
a normalmente en el rango de 0,01 a 5,0 %,
mas preferiblemente de 0,05 a 2,0 %, en base al volumen del medio.

40

El tiempo requerido para la incubaci

on puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
incluyendo las condiciones de cultivo y la naturaleza del microorganismo, pero, en general, es apropiado
un perodo de 3 a 5 das despues de la adicion del compuesto de f
ormula (Ib).
Metodo 2

45

50

Este metodo se efect

ua incubando el microorganismo de conversi
on en presencia de una peque
na
cantidad de sustrato siguiendo el procedimiento del Metodo 1, hasta que la hidroxilaci
on por el microorganismo alcanza la productividad maxima.
La capacidad de hidroxilaci
on variar
a dependiendo del tipo de medio de cultivo, la temperatura de
fermentaci
on y dem
as condiciones, pero generalmente alcanza un maximo entre 4 y 5 das despues de
comenzar el cultivo. El cultivo se termina normalmente en este tiempo.
Las celulas se recogen despues sometiendo el caldo de cultivo a centrifugacion, filtraci
on o similares.
Se prefiere que las celulas as recogidas se laven antes de su uso con salino fisiologico o con una solucion
tamp
on apropiada.

55

El compuesto de f
ormula (Ib) se pone usualmente en contacto con las celulas as obtenidas en un
disolvente acuoso, por ejemplo, un tamp
on fosfato de pH 5 a 9.

60

La reaccion de hidr
olisis se efect
ua preferiblemente a una temperatura de 20 a 45 C, mas preferiblemente de 25 a 35 C.
La concentracion del compuesto de f
ormula (Ib) est
a preferiblemente en el rango de 0,01 a 5,0 % en
75

ES 2 126 057 T3
base al volumen del medio.

El tiempo requerido para la reacci

on variar
a ampliamente dependiendo de muchos factores, tales como
la concentracion del compuesto de f
ormula (Ib), la temperatura de reaccion y dem
as condiciones, pero la
reaccion se completa normalmente dentro de un perodo de 1 a 5 das.
Metodo 3

10

En este metodo, se prepara un extracto libre de celulas por ruptura de las celulas, la cual puede conseguirse por medios fsicos o qumicos, por ejemplo, por molienda o tratamiento ultrasonico, para producir
una suspension conteniendo los componentes celulares, incluyendo la enzima. Alternativamente, puede
efectuarse por tratamiento de las celulas con un disolvente org
anico, un agente tensoactivo o una enzima
para producir un extracto libre de celulas. Las celulas pueden obtenerse como se describe en el Metodo
2. El extracto se pone despues en contacto con el compuesto de formula (Ib).

15

Las condiciones empleadas para poner en contacto el extracto libre de celulas con el compuesto de
f
ormula (Ib) son similares a las descritas en el Metodo 2.

20

25

De acuerdo con los metodos descritos anteriormente, se hace reaccionar un sustrato adecuado (un
hidroxi-
acido o un compuesto lactona) con el microorganismo de conversi
on o con un extracto conteniendo la enzima libre de celulas del mismo para introducir estereoselectivamente un grupo hidroxi en
la posicion 6 del sustrato. Los compuestos deseados que tienen un grupo 6b-hidroxi pueden prepararse
selectivamente utilizando una combinaci
on apropiada, por ejemplo:
(1) un compuesto lactona y una cepa de Mucor hiemalis Wehmer;
(2) un compuesto hidroxi-
acido y una cepa de Streptomyces carbophilus; o
(3) un compuesto hidroxi-
acido y una cepa de Amycolata autotrophica.

30

Los compuestos deseados que tiene un grupo 6a-hidroxi pueden prepararse utilizando una combinaci
on
apropiada, por ejemplo:
(1) un compuesto lactona y una cepa de Syncephalastrum nigricans Vuillemin; o
35

(2) un compuesto lactona y una cepa de Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter.

40

Los productos preparados por los m

etodos anteriores de la presente invencion se encuentran en el
filtrado del caldo y micelio al final de la fermentaci
on. El compuesto de la presente invencion existe
en la forma del hidroxi-
acido o la lactona y las formas son interconvertibles una en otra. Una ventaja
importante del compuesto hidroxi-
acido es que puede formar una sal estable.
Consecuentemente, la extraccion y recuperacion del producto deseado del caldo de fermentaci
on completo puede, por ejemplo, llevarse a cabo por el siguiente Metodo 1 o Metodo 2.

45

Metodo 1

50

El caldo de fermentacion completo se centrifuga o se filtra utilizando un adyuvante de la filtraci

on,

tal como tierra de diatomeas, para separar el sobrenadante del micelio y dem
as materiales solidos. Estos
se tratan despues como sigue:
(1) Sobrenadante

55

60

Cuando el sobrenadante contiene un compuesto lactona, se somete a hidr

olisis bajo condiciones alcalinas (preferiblemente a un pH 12 o m
as) con el fin de abrir el anillo de lactona. El hidrolizado se acidula
despues cuidadosamente para producir un hidroxi-
acido libre. Este hidrolizado acidulado o el sobrenadante conteniendo un hidroxi-
acido libre se extrae despues con un disolvente org
anico inmiscible con el
agua, y el disolvente se separa del extracto, por ejemplo por destilacion a presion reducida. Ejemplos
de disolventes organicos inmiscibles con el agua incluyen: hidrocarburos alifaticos, tales como hexano
o heptano; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados,
tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; eteres, tales como eter dietlico o eter diisoproplico; esteres, tales como formiato de etilo,
76

ES 2 126 057 T3
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; y mezclas de cualesquiera
dos o mas de los anteriores disolventes.
(2) Microorganismos
5

10

Se a
nade un disolvente org
anico inmiscible con agua a los microorganismos de tal modo que la concentracion final de la torta sea de 50 a 90 % en volumen de la mezcla. La mezcla resultante se trata
despues de forma similar a la descrita anteriormente para el tratamiento del sobrenadante. Ejemplos de
disolventes org
anicos inmiscibles con agua incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; cetonas, tales
como acetona; nitrilos, tales como acetonitrilo o isobutironitrilo; y amidas, tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosf
orica.
Metodo 2

15

El caldo de fermentacion se hidroliza bajo condiciones (preferiblemente a pH 12 o mas), ya sea con

calentamiento o a temperatura ambiente. para abrir el anillo de lactona al mismo tiempo que se destruye
el micelio. La totalidad de los compuestos activos en el caldo se convierten forzadamente en una sal del
compuesto hidroxi-
acido y el hidroxi-
acido libre deseado puede recuperarse de la mezcla por tratamiento
similar al descrito anteriormente para el sobrenadante.

20

El compuesto hidroxi-
acido libre as obtenido puede, si se desea, disolverse en una soluci
on acuosa de
una sal de metal alcalino o un hidr
oxido de metal alcalino, tal como hidr
oxido de sodio, para formar la
correspondiente sal, siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 6. El hidroxi-
acido puede despues
recuperarse convenientemente en la forma de su sal mas estable.
25

Alternativamente, con el fin de recuperar el compuesto deseado, el compuesto hidroxi-

acido libre as
obtenido se deshidrata por calentamiento en un disolvente org
anico para producir un compuesto que tiene
un anillo lactona, siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 6.
30

35

Normalmente puede separarse una mezcla constituida por compuestos que incluyen el hidroxi-
acido
libre, una o m
as sales del hidroxi-
acido y el compuesto lactona y recuperarse por los medios convencionales utilizados en qumica org
anica. Por ejemplo, pueden separarse y recuperarse por diversas tecnicas
cromatogr
aficas, incluyendo: cromatografa de absorcion a traves de un portador tal como gel de slice,
al
umina o Florisil (gel de slice conteniendo magnesio); cromatografa de columna de reparto a traves de
un absorbente sintetico tal como SephadexT M LH-20 (Pharmacia Inc.), AmberliteT M XAD-11 (Rohm
and Haas Co.) o DiaionT M HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); cromatografa de lquidos a traves de
una columna de fase reversa o regular empaquetada con gel de slice o con un una gel de slice alquilada
(preferiblemente cromatografa de lquidos de alta eficacia); o una combinaci
on de estas tecnicas; despues
de lo cual el compuesto puede obtenerse por eluci
on con un disolvente eluyente adecuado.

40

Tambien puede purificarse un compuesto lactona por cromatografa de columna de absorci

on a traves
de un portador tal como gel de slice, al
umina o Florisil (conteniendo magnesio y gel de slice).
45

Ejemplos de los disolvente preferidos utilizados para la eluci

on incluyen: hidrocarburos alif
aticos, tales como hexano, heptano, ligrona y eteres de petroleo; hidrocarburos arom
aticos, tales como benceno,
tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de
carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de
etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; y eteres, tales como eter dietlico, eter
diisoproplico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o eter dimetlico del dietilen glicol.

50

55

60

Alternativamente, el extracto puede purificarse por cromatografa de columna de absorci

on para separar las impurezas. El compuesto hidroxi-
acido deseado puede obtenerse absorbiendolo en una columna
de absorcion y despues eluyendolo con un disolvente eluyente, por ejemplo: un alcohol acuosa, tal como
metanol acuoso, etanol acuoso, propanol acuoso o isopropanol acuoso; o una cetona acuosa. Ejemplos
de dichos absorbentes incluyen: carb
on activo, o una resina de absorci
on, tal como AmberliteT M XAD-4
(Rohm and Haas Co.) o DiaionT M HP-10, HP-20, CHP-20 o HP-50 (Mitsubishi Kasei Corporation).
Para fines de purificaci
on, el compuesto deseado puede utilizarse en la forma del hidroxi-
acido libre
o de una sal del hidroxi-
acido debido a que ambas formas son mutuamente interconvertibles siguiendo el
procedimiento descrito en la etapa 6.
Los compuestos de la presente invenci
on tienen una marcada capacidad para reducir los niveles de
77

ES 2 126 057 T3

colesterol en suero. Especficamente, los compuesto inhiben la biosntesis de colesterol en un sistema

enzimatico o en un sistema de celulas en cultivo separado de un animal experimental inhibiendo la 3hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA), la enzima limitante de la velocidad de la biosntesis
de esteroles, mediante competencia con la HMG-CoA. Esto demuestra que los compuestos exhibir
an un
potente efecto reductor del colesterol en suero cuando se empleen para el tratamiento de humanos u otros
animales.
Experimento 1

10

Determinaci
on de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa

15

Se determino la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de la HMG-CoA reductasa por el metodo de Koga y col. [Eur. J. Biochem. 209, 315-319 (1992)], el procedimiento mejorado
de Kuroda y col. [Biochem. Biophys, Acta, 485, 70-81 (1977)] que es una modificaci
on del metodo de
Shapiro y col. [Anal. Biochem. 31, 383-390, (1969)] .

20

25

30

Se a
nadi
o una soluci
on de 5 l del compuesto de prueba preferido en agua destilada a 45 l de
una mezcla de reaccion conteniendo 100 mM de tamp
on fosfato de potasio (pH7,4), 0,2 mM de [14 C]
HMC-CoA, 10 mM de la sal dis
odica del acido etilendiaminotetraacetico, 10 mM de ditiotreitol, 10 mM
de NADPH (= nicotinamida adenina dinucle
otido fosfato reducido) y una soluci
on enzimatica (fracci
on
microsomal de hgado de rata). Las concentraciones se expresan en terminos de los 50 l finales de la
o
mezcla de ensayo. La mezcla resultante se incubo durante 15 minutos a 37 C. La reaccion se termin
despues a
nadiendo 10 l de acido clorhdrico acuoso 2N, para lactonizar el [14 C] mevalonato producido.
Al cabo de 15 minutos de incubacion, se a
nadi
o 1 l de una suspension acuosa 1:1 en volumen de Biorex-5
y los tubos se mezclaron vigorosamente utilizando un mezclador Vortex. La mezcla se centrifug
o despues
a 3.000 x g durante 10 minutos a 4C. El sobrenadante (400 l) se mezclo con 4,5 ml de OptiflowT M
en viales de centelleo y se determino la actividad de [14 C] mevalonolactona mediante un contador de
centelleo de lquidos.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 5.
TABLA 5

35

40

45

Compuesto de Prueba

Actividad Inhibidora de HMG-CoA

Reductasa IC50 (nM)

Ejemplo 3
Ejemplo 6
Compuesto tecnica anterior

30,6
33,5
44,9

El compuesto de la tecnica anterior empleado tiene la siguiente f

ormula (XXIII) y es el compuesto
del Ejemplo 4 descrito en la Publicaci
on de Patente Japonesa No. Hei 3-33698.

50

55

60

78

ES 2 126 057 T3

Como puede verse claramente de los resultados dados anteriormente, los compuestos de la presente
invencion compiten con la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, que es responsable de la etapa determinante de
la velocidad de la biosntesis del colesterol en el sistema enzimatico separado de animales de laboratorio
o en el hgado de rat
on. Consecuentemente, se inhibe la actividad de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa y se evita la biosntesis de colesterol.

10

Los compuestos de la presente invenci

on revelan una fuerte actividad reductora del colesterol en el
suero sanguneo de los animales. Adem
as, su toxicidad es muy baja. Consecuentemente son u
tiles como
un medicamento para el tratamiento de la hiperlipemia y la profilaxis de la arterioesclerosis, y tambien
como agentes antif
ungicos o antineopl
asicos.

35

Para estos fines, los compuestos de f

ormula (I) pueden administrarse oralmente en forma de tabletas, c
apsulas, gr
anulos, polvos o jarabes, o parenteralmente por inyecci
on intravenosa, supositorios o
similares. Estas formulaciones farmaceuticas pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invencion con uno o m
as adyuvantes (por ejemplo, excipientes org
anicos incluyendo derivados de
az
ucares, tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados de almidon, tales como
almid
on de maz, pata amasada, -almid
on, dextrina o carboximetilalmid
on; derivados de celulosa, tales
como celulosa cristalina, celulosa con baja sustitucion de hidroxipropilmetilo, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica o carboximetilcelulosa sodica puenteada internamente;
goma arabiga; dextrano; y Pululano; excipientes inorg
anicos incluyendo silicatos, tales como anhdrido
del acido silcico ligero, silicato de aluminio sintetico o aluminato acido de magnesio meta-silcico; fosfatos, tales como fosfato calcico; carbonatos, tales como carbonato calcico; y sulfatos, tales como sulfato
calcico); lubricantes (por ejemplo, estearatos metalicos, tales como acido estearico, estearato de calcio o
estearato de magnesio; talco;: slice coloidal; ceras, tales como cera de abeja o espermaceti; acido b
orico;
acido adpico; sulfatos, tales como sulfato de sodio; glicol; acido fum
arico; benzoato de sodio; DL-leucina;
sales de sodio de acidos alifaticos; sulfatos de laurilo, tales como laurilsulfato de sodio o laurilsulfato de
magnesio; silicatos, tales como anhdrido del acido silcico o hidrato del acido silcico; y los derivados
de almid
on anteriores); aglutinantes (por ejemplo, polvinil piridona, Macrogol; y compuestos similares a
los excipientes descritos anteriormente); agentes desintegrantes (por ejemplo, compuestos similares a los
excipientes descritos anteriormente, y almidon-celulosas qumicamente modificadas, tales como croscaramelosa de sodio, carboximetil almidon de sodio o polivinil pirrolidona puenteada); estabilizantes (por
ejemplo, p-hidroxibenzoatos, tales como metilparaben o propilparaben; alcoholes, tal como clorobutanol,
alcohol benclico o alcohol feniletlico; cloruro de benzalconio; fenoles, tales como fenol o cresol; timerosal;
acido deshidroacetico; y acido s

orbico); correctores (por ejemplo, edulcorantes, vinagre o perfumes, tales

como los utilizados convencionalmente); diluyentes y similares.

40

Las dosis varan dependiendo de la situaci

on y edad del paciente y de la va y tipo de administraci
on
pero, por ejemplo, los compuestos de la presente invenci
on pueden administrarse oralmente en una dosis
diaria de 0,01 a 1000 mg/kg de peso corporal (preferiblemente de 0,05 a 200 mg/kg de peso corporal), ya
sea como una dosis u
nica o como dosis divididas.

15

20

25

30

45

50

La preparaci
on de algunos compuestos de la invenci
on se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Las
Preparaciones posteriores, as como los Ejemplos A y B, ilustran la preparacion de alguno de los productos de partida utilizados en los Ejemplos. El resto de los productos de partida o bien son com
unmente
asequibles, descritos en JCS Perkin I (1977) 1200-1203 o f
acilmente obtenibles siguiendo los procedimientos descritos en, por ejemplo, Bull. Chem. Soc. Japan, 36, No. 3, (1963) 290-295 y Chirality, 4, No. 3,
(1992) 193.
Estos Ejemplos incluyen la preparaci
on de compuestos representativos de la invencion por aislamiento
directo de microorganismos. Los procedimientos descritos en estos Ejemplos son puramente ilustrativos,
y estos pueden modificarse, por ejemplo, en base a las propiedades de los compuestos deseados, con el fin
de recuperar el compuesto deseado.

55

60

79

ES 2 126 057 T3
Ejemplo A
(4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]
- etil]tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

10

15

20

A - (1) (3R, 5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1,2,6,7,8,8a hexahidro - 1 - naftil]heptanoato de sodio
25

30

35

40

Se adicionaron 50 l (0,24 mol) de una soluci

on de met
oxido de sodio al 28 % p/v en metanol a una
solucion de 100 g (0,31 mol) de (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6 - hidroxi - 2 - metil
- 8 - [(S) - 2 - metilbutiriloxi] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 1 - naftil]heptanoato (pravastatina: preparado
como se describe en la Patente U.S. No. 4.346.227) en 900 ml de metanol, y la mezcla resultante se
calento a reflujo durante 60 horas. Al final de este tiempo, la mezcla se enfri
o a temperatura ambiente, y
el metanol fue entonces eliminado de la mezcla de reaccion por destilacion a presi
on reducida. El residuo
resultante se lavo con 200 ml de hexano y se sec
o a vaco para da 120 g del compuesto del ttulo.

A - (2) Acido
(3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 1 - naftil] - heptanoico
El (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 1 - naftil]heptanoato de sodio preparado como se describe en la Etapa 1 anterior, en su totalidad, se
disolvio directamente y sin purificaci
on adicional en 300 ml de agua. El pH de la soluci
on se ajust
o a
pH 4,0 por adici
on de una soluci
on acuosa de cloruro de hidr
ogeno al 35 % p/v. El agua fue entonces
eliminada de la mezcla por destilacion a presi
on reducida. El residuo se seco a vaco, despues de lo cual el
residuo seco se disolvi
o en 300 ml de etanol. El cloruro de sodio formado durante la reacci
on fue entonces
eliminado por filtraci
on, despues de lo cual el filtrado resultante se concentr
o por evaporaci
on a presi
on
reducida. El residuo obtenido se seco para dar 94 g del compuesto del ttulo.

45

A - (3) (4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1

- naftil]etil} - tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
50

55

60

El acido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1,2,6,7,8,8a

- hexahidro - 1 - naftil]heptanoico bruto en su totalidad, preparado como se describe en la Etapa 2,
anterior, se mezcl
o con 1000 ml de tetrahidrofurano. Se adicionaron 38 ml (0,27 mol) de trietilamina a
la mezcla, seguido por 38 ml (0,25 mol) de cianofosfonato de dietilo, mientras se enfra con hielo y se
agita. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Al final de este tiempo,
el tetrahidrofurano se elimino de la mezcla de reaccion por destilacion a presi
on reducida y el residuo se
tritur
o con una mezcla de eter dietlico y etanol para estimular la cristalizacion. Los cristales resultantes

se recogieron por filtracion para proporcionar 47,7 g del compuesto del ttulo. Este
se recristalizo de una
mezcla de acetato de etilo y etanol para producir placas incoloras que funden entre 161 y 163C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear:
(270 MHz, dimetil sulf
oxido hexadeuterado) ppm:

80

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0,82 (3H, doblete, J=6,8 Hz);
4,07 - 4,15 (2H, multiplete);
5

4,29 (1H, doblete, J=4,4 Hz, intercambiable con D2 O);

4,23 - 4,35 (1H, multiplete);
4,52 (1H, doblete, J=6,4 Hz, intercambiable con D2 O);

10

4,51 - 4,62 (1H, multiplete);

5,15 (1H, doblete, J=2,9 Hz, intercambiable con D2 O);
15

5,40 (1H, singlete ancho);

5,84 (1H, doblete de dobletes, J=6,2 y 9,8 Hz);
5,90 (1H, doblete, J=9,8 Hz).

20

An
alisis elemental:
Calculado para C18 H26 O5 :
Encontrado:
25

C: 67,06 %;
C: 66,81 %;

H: 8,13 %;
H: 8,37 %.

Espectro infrarrojo de absorci

on (KBr) max cm1 :
3436, 3339, 3222, 1730, 1260, 1217, 1042.

30

Espectro de masas (m/e):

322 (M+ ), 304, 286, 268.

[]25
D +188,6 (c=0,59, etanol).

35

Ejemplo B
(4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi
- 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsilil - oxi - 2H - piran - 2 - ona
40

45

50

55

60

Se adicion
o gota a gota una soluci
on de 9,04 g (60,0 mol) de cloruro de t - butildimetilsililo en 35
ml de dimetilformamida a una soluci
on de 9,65 g (30,0 mmol) de (4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6,8 - dihidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2
- ona (preparado como se describe en el Ejemplo A, anterior] y 6,12 g (90,0 mmol) de imidazol en 45 ml
81

ES 2 126 057 T3

10

de dimetilformamida, mientras se enfra con hielo y se agita. La mezcla resultante se agito a temperatura
ambiente durante 5 horas, despues de lo cual el disolvente se elimin
o por destilacion a presi
on reducida.
El residuo resultante se disolvi
o en 500 ml de acetato de etilo, y la soluci
on se lavo entonces primero con
agua y despues con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La soluci
on fue entonces secada
sobre sulfato de magnesio anhidro, despues de lo cual la solucion fue filtrada. El filtrado resultante se
concentro por evaporaci
on a presi
on reducida. El concentrado se purific
o por cromatografa instant
anea
en columna a traves de gel de slice empleando un metodo de elucion en gradiente, con mezclas de hexano
y acetato de etilo comprendido entre 2 : 1 a 1 : 1 en volumen como eluyente, para proporcionar 13,3 g
del compuesto del ttulo como un s
olido incoloro. Este se recristalizo de eter diisoproplico para producir
agujas incoloras, que funden entre 132 y 134C.
An
alisis elemental:

15

Calculado para C30 H54 O5 Si2 :

Encontrado:

C: 65,40;
C: 65,29;

H: 9,88;
H: 9,96.

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear:

(270 MHz, dimetil sulf
oxido hexadeuterado) ppm:
20

0,79 - 0,92 (21H, multiplete);

4,07 - 4,15 (1H, multiplete);

25

4,27 - 4,34 (1H, multiplete);

4,38 (1H, doblete, J=3,9 Hz, intercambiable con D2 O);
4,48 - 4,60 (2H, multiplete);

30

5,33 (1H, singlete ancho);

5,82 (1H, doblete de dobletes, J=6,2 y 9,8 Hz);

35

5,92 (1H, doblete, J=9,8 Hz).

Espectro infrarrojo de absorci
on (KBr) max cm1
3497, 2956, 2929, 2857, 1736, 1711, 1361, 1257, 1071, 837.

40

Espectro de masas (m/e):

550 (M+ ), 532, 493, 475, 343, 275

45

[]25
D +89,70 (c=0,50, acetona).
Ejemplo 1

50

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 71)

55

60

Se disolvieron 0,84 g de acido (2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi)butrico en 20 ml de benceno, despues de

lo cual se adicionaron a la soluci
on resultante 1,01 ml de trietilamina y 0,78 g de clorofosfato de dietilo,
seguidos por un exceso de 4 - (1 - pirrolidinil)piridina. La mezcla se agit
o a temperatura ambiente durante
30 minutos. Se adiciono 1,0 g de (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t
- butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior] a la mezcla de reacci
on, y la mezcla
se agit
o durante 30 minutos m
as. Al final de este tiempo, se adicionaron 150 ml de acetato de etilo a la
mezcla de reaccion, la mezcl resultante se lavo con una soluci
on acuosa de cloruro de hidr
ogeno, agua,
82

ES 2 126 057 T3

una soluci
on acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y una soluci
on acuosa de cloruro de sodio, en este
orden, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue entonces eliminado por destilacion a
presion reducida. El aceite resultante se separ
o y purific
o por cromatografa en columna de gel de slice,
empleando una mezcla de hexano y acetato de etilo 4 : 1 en volumen como eluyente, para dar 1,31 g del
compuesto del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:

10

1,12 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

2,31 (3H, singlete);
15

4,16 - 4,26 (1H, multiplete);

4,45 - 4,65 (2H, multiplete);
5,46 (1H, singlete ancho);

20

5,52 (1H, singlete ancho);

5,83 - 5,93 (1H, multiplete);
25

6,00 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

6,81 (2H, doblete, J=8,6 Hz);
7,07 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

30

Ejemplo 2
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35

(Compuesto No. 1 - 71)

40

45

50

Se disolvieron 1,31 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t butildimetilsililoxi] - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 1 anterior] en 10 ml
de tetrahidrofurano, y la soluci
on resultante se adicion
o a una mezcla de 2,6 ml de acido acetico y 27,2
ml de una soluci
on 1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, mientras se enfriaba
con hielo. Se agit
o la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 14 horas. Al final de este
tiempo, el disolvente se elimino por destilacion a presi
on reducida, y se adicionaron 100 ml de acetato de
etilo al residuo resultante. La mezcla se lavo con una soluci
on acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y
con una soluci
on acuosa de cloruro de sodio, en ese orden, y se sec
o sobre sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente fue entonces eliminado por destilaci
on a presi
on reducida. El aceite resultante se separ
oy
purific
o por cromatografa en columna de gel de slice, empleando una mezcla en volumen de eter dietlico
y hexano 3 : 1 y despues una mezcla en volumen de acetato de etilo y hexano 3 : 1 como eluyente, para
dar cristales blancos. Estos cristales blancos se recristalizaron de una mezcla de cloruro de metileno y
eter diisoproplico para dar 0,235 g del compuesto del ttulo, que funde entre 128 y 130 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

55

(270MHz, CDCl3 ) ppm:

0,85 (3H, doblete, J=7,3 Hz);
1,06 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

60

2,26 (3H, singlete);

83

ES 2 126 057 T3
4,27 - 4,60 (3H, multiplete);
5,45 (1H, singlete ancho);
5

5,57 (1H, singlete ancho);

5,83 - 5,93 (1H, multiplete);
5,98 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

10

6,77 (2H, doblete, J=8,6 Hz);

7,04 (2H, doblete, J=8,6 Hz).
15

Ejemplo 3
Sal de sodio del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - {(1S,2S, 6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6
- hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico

20

(Compuesto No. 1 - 71)

25

Se disolvieron 30,0 mg de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi

- 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metil - fenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetra - hidro - 4 - hidroxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 2 anterior] en una mezcla de 1 ml de dioxano
y 0,5 ml de agua dioxano. Se adicionaron a la mezcla 0,60 ml de una soluci
on acuosa de hidr
oxido de
sodio 0,1 N, mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se dejo estar a temperatura ambiente durante 30
minutos. Al final de este tiempo, el disolvente fue secado por congelaci
on para dar 36,0 mg del compuesto
del ttulo como una espuma blanca.

30

Ejemplo 4
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona

35

(Compuesto No. 1 - 78)

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero empleando 0,76 g de
acido (2RS) - 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - one [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior], para dar 1,22 g
del compuesto del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

45

(270MHz, CDCl3 ) ppm.

1,03 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
50

2,27 (6H, singlete);

4,23 - 4,45 (2H, multiplete);
4,47 - 4,65 (2H, multiplete);

55

5,44 (1H, singlete ancho);

5,47 (1H, singlete ancho);
60

5,79 - 5,92 (1H, multiplete);

5,97 (1H, doblete, J=9,2 Hz);
84

ES 2 126 057 T3

6,82 - ,05 (3H, multiplete).

Ejemplo 5
5

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 78)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero empleando 1,17 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butil - dimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildi - metilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 4 anterior] y 23,7 ml de una soluci
on de
fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 molar en tetrahidrofurano, para dar 0,48 g del compuesto del ttulo, que
funden entre 125 y 127C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

20

(270MHz, CDCl3 ) ppm:

1,00 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
2,27 (6H, singlete);

25

3,98 (1H, singlete ancho);

4,34 (1H, singlete ancho);
30

4,47 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

4,50 - 4,65 (1H, multiplete);
5,49 (2H, singlete);

35

5,81 - 5,94 (1H, multiplete);

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
40

6,85 - 7,02 (2H, multiplete).

Ejemplo 6

45

Sal de sodio del a

cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,1,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 78)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero empleando 30,0 mg
de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describe en el Ejemplo 5 anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa de hidr
oxido de sodio 0,1 N,
para dar 33,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo incoloro higrosc
opico.

55

60

85

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 7

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 82)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero empleando 0,92 g de
acido (2M) - 2 - (isopropilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - {(1S, 2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior], para dar 0,76
g del compuesto del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:
1,15 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

1,20 - 1,28 (6H, multiplete);

3,30 - 3,48 (1H, multiplete);
25

4,34 (1H, multiplete);

4,40 - 4,61 (2H, multiplete);
4,68 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

30

5,43 (1H, singlete ancho);

5,49 (1H, singlete ancho);
35

5,76 - 5,88 (1H, multiplete);

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
6,71 (1H, doblete, J=7,9 Hz);

40

6,93 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

7,09 (1H, triplete, J=7,9 Hz);
45

7,23 (1H, doblete, J=7,9 HZ).

Ejemplo 8

50

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 82)

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero empleando 700 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - meti1 - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 7 anterior] y 14,0 ml de una solucion de fluoruro
de tetrabutilamonio 1,0 molar en tetrahidrofurano, para dar 470 mg del compuesto del ttulo como una
espuma incolora.

60

86

ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:
5

1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz)

1,14 - 1,21 (6H, multiplete);
3,20 - 3,40 (1H, multiplete);

10

4,30 - 4,50 (3H, multiplete);

4,62 (1H, triplete, J=5,9 Hz)
15

5,39 (1H, singlete ancho);

5,53 (1H, singlete ancho);
5,75 - 5,85 (1H, multiplete);

20

5,93 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,69 (1H, doblete, J=7,9 Hz);
25

6,89 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

7,07 (1H, triplete, J=7,9 Hz);
7,18 (1H, doblete, J=7,9 Hz).

30

Ejemplo 9
Sal de sodio del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]heptanoico
35

(Compuesto No. 1 - 82)

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero empleando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1R,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describe en el Ejemplo 8 anterior] y 0,57 ml de una soluci
on acuosa de hidr
oxido de sodio 0,1 N,
para dar 28,6 mg del compuesto del ttulo, como un polvo incoloro higrosc
opico.
Ejemplo 10

45

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - (1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
50

55

60

(Compuesto No. 1 - 69)

Se disolvieron 600 mg de acido (2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi)butrico en 5 ml de cloruro de metileno
anhidro, despues de lo cual se adicionaron a la mezcla 0,53 ml de cloruro de oxalilo y varias gotas de
dimetilformamida, mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. La mezcla se agit
o a temperatura ambiente
durante 1 hora, despues de lo cual cualquier exceso de cloruro de oxalilo y de disolvente se elimin
o por
destilacion a presi
on reducida.
El cloruro de acido oleoso producido se disolvio en 5 ml de cloruro de metileno y la solucion resultante
se adicion
o gota a gota a una soluci
on de 850 mg de (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butil - dimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior] disuelto
en 5 ml de piridina, mientras se enfriaba con hielo. La mezcla se agito durante 30 minutos mientras se
87

ES 2 126 057 T3

enfriaba con hielo, despues de lo cual la mezcla se vertio sobre 50 ml de hielo agua. La mezcla resultante
se extrajo con 200 ml de acetato de etilo, y el extracto se lavo con una solucion acuosa de cloruro de
hidr
ogeno, una soluci
on acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y una soluci
on acuosa saturada de cloruro
de sodio, en ese orden. La mezcla entonces se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
elimin
o por destilacion a presi
on reducida. El residuo as obtenido se separ
o y purific
o por cromatografa
en columna de gel de slice, empleando una mezcla de hexano y acetato de etilo 6 : 1 en volumen como
eluyente, para dar 671 mg del compuesto del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

10

(270MHz, CDCl3 ) ppm:

1,13 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
15

2,25 y 2,28 (3H total, cada uno singlete);

4,10 - 4,60 (3H, multiplete);
4,67 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

20

5,41 (1H, singlete ancho);

5,50 y 5,53 (1H total, cada uno singlete ancho);
25

5,78 - 6,05 (2H, multiplete);

6,65 - 6,78 (1H, multiplete);
6,80 - 6,93 (1H, multiplete);

30

7,03 - 7,20 (2H, multiplete).

Ejemplo 11
35

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S - 6S,8S,8aR] - 2 - {1,2 - 6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 69)

40

45

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero empleando 590 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butil - dimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 10 anterior] y 11,6 ml de una soluci
on de fluoruro
de tetrabutilamonio 1,0 molar en tetrahidrofurano, para dar 220 mg del compuesto del ttulo, que funde
entre 152 y 155C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:

50

2,20 y 2,23 (3H total, cada uno singlete);

4,20 - 4,60 (3H, multiplete);
55

4,62 - 4,75 (1H, multiplete);

5,41 (1H, singlete ancho);
5,51 y 5,56 (total 1H, cada uno singlete ancho);

60

5,80 - 6,05 (2H, multiplte);

88

ES 2 126 057 T3
6,63 - 6,93 (2H, multiplete);
7,02 - 7,20 (2H, multiplete).
5

Ejemplo 12
Sal de sodio del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - {(1S,2S, 6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6
- hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}helptanoico

10

15

(Compuesto No. 1 - 69)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero empleando 30,0 mg
de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describe en el Ejemplo 11 anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa de hidr
oxido de sodio 0,1
N, para dar 33,6 mg del compuesto del ttulo, como un polvo incoloro higrosc
opico.
Ejemplo 13

20

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 109)

25

30

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero empleando 0,78 g de
cido (2RS) - 2 - (2,6 - diclorofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a
a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior], para dar 1,56
g del compuesto del ttulo como un aceite incoloro.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270MHz, CDCl3 ) ppm:

35

1,02 - 1,12 (3H, multiplete);

4,23 - 4,33 (1H, multiplete);
40

4,35 - 4,50 (1H, multiplete);

4,50 - 4,66 (1H, multiplete);
5,00 (1H, triplete, J=5,3 Hz);

45

5,40 - 5,70 (2H, multiplete);

5,76 - 5,90 (1H, multiplete);
50

5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,90 - 7,05 (1H, multiplete);
7,20 - 7,35 (2H, multiplete).

55

60

89

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 14
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil]etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

(Compuesto No. 1 - 109)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero empleando 1,41 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo 13 anterior] y 43,3 ml de una soluci
on de
fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 molar en tetrahidrofurano, para dar 0,29 g del compuesto del ttulo, que
funde entre 107 y 109C.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270MHz, CDCl3 ) ppm:
1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

4,26 - 4,43 (2H, multiplete);

4,53 - 4,65 (1H, multiplete);
25

4,91 (1H, triplete, J=5,3 Hz);

5,54 (2H, singlete ancho);
5,80 - 6,02 (2H, multiplete);

30

6,91 - 7,03 1H, multiplete);

7,25 - 7,32 (2H, multiplete).
35

Ejemplo 15
Sal de sodio del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - {(1S,2S, 6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6
- hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptenoico

40

45

(Compuesto No. 1 - 109)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero empleando 30,0 mg
de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describe en el Ejemplo 14 anterior] y 0,54 ml de una soluci
on acuosa de hidr
oxido de sodio 0,1
N, para dar 33,2 mg del compuesto del ttulo, como un polvo incoloro higrosc
opico.
Ejemplo 16

50

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (3 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 70)

55

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero empleando 0,71 g de
acido (2RS) - 2 - (3 - metilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2 - H - piran - 2 - ona [preparado como se describe en el Ejemplo B anterior], para dar 1,30 g
del compuesto del ttulo como una espuma incolora.

90

ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5

1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

2,29 (3H, singlete);
4,26 (1H, multiplete);

10

4,37 - 4,55 (2H, multiplete);

4,58 (1H, triplete, J=5,3 Hz);
15

5,39 (1H, singlete ancho);

5,47 (1H, singlete ancho);
5,81 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

20

5,96 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

6,62 (1H, multiplete);
25

6,74 (2H, multiplete);

7,10 (1H, triplete, J=8,6 Hz).
Ejemplo 17

30

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 metilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 70)

35

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,15 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (3 - metilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 16, anterior] y 38,0 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,46 g del compuesto del ttulo, que
funde entre 147 y 149C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

45

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
2,30 (3H, singlete);

50

4,25 - 4,53 (3H, multiplete);

4,56 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
55

5,43 (1H, singlete ancho);

5,58 (1H, singlete ancho);
5,87 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

60

5,99 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

91

ES 2 126 057 T3
6,60 - 6,80 (3H, multiplete);
7,13 (1H, triplete, J=7,3 Hz).
5

Ejemplo 18
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico

10

15

(Compuesto No. 1 - 70)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 17, anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 19

20

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - bromofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 100)

25

30

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,94 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - bromofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,42
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

35

1,12 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,29 (1H, multiplete);
40

4,43 - 4,60 (2H, multiplete);

4,73 (1H, triplete, J=5,3 Hz);
5,43 (2H, singlete ancho);

45

5,77 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

5,93 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
50

6,75 - 6,85 (2H, multiplete);

7,10 - 7,22 (1H, multiplete);
7,50 (1H, doblete, J=7,9 Hz).

55

60

92

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 20
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

(Compuesto No. 1 - 100)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 1,33 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 19, anterior] y 40,3 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,57 g del compuesto del ttulo, que
funde entre 160 y 162C.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

oxido hexadeuterado) ppm:
(270 MHz, CDCl3 + dimetil sulf
1,11 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

4,27 (1H, multiplete);

4,35 - 4,60 (2H, multiplete);
25

4,68 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,43 (1H, singlete ancho);
5,57 (1H, singlete ancho);

30

5,81 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

5,95 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
35

6,76 - 6,90 (2H, multiplete);

7,17 - 7,28 (1H, multiplete);
7,51 (1H, doblete, J=6,6 Hz).

40

Ejemplo 21
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
45

(Compuesto No. 1 - 100)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 20, anterior] y 0,53 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 34,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 22

55

60

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (4 - fluorfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 99)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,72 g de
93

ES 2 126 057 T3
acido (2RS) - 2 - (4 - fluorfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,30
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
5

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
10

1,13 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,34 (1H, multiplete);
4,43 - 4,65 (3H, multiplete);

15

5,44 (1H, singlete ancho);

5,51 (1H, singlete ancho);
20

5,87 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

5,96 - 6,07 (1H, multiplete);
6,83 - 7,05 (4H, multiplete).

25

Ejemplo 23
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
30

(Compuesto No. 1 - 99)

35

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 1,20 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 22, anterior] y 24,6 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,30 g del compuesto del ttulo, que funde
entre 149 y 150C.

40

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

45

4,30 - 4,52 (3H, multiplete);

4,50 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
50

5,42 (1H, singlete ancho);

5,56 (1H, singlete ancho);
5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

55

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,75 - 7,00 (4H, multiplete).
60

94

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 24
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5

(Compuesto No. 1 - 99)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 23, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 35,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 25

15

20

25

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2,3 - dimetilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 75)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 708 mg de
cido (2RS) - 2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,25
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,14 (3H, triplete, J=7,3 Hz)
2,17 y 2,20 (3H total, cada uno singlete);

35

2,26 y 2,28 (3H total, cada uno singlete);

4,00 - 4,80 (4H, multiplete);
40

5,41 (1H, singlete ancho);

5,50 (1H, singlete ancho);
5,78 - 6,05 (2H, multiplete);

45

6,60 (1H, multiplete);

6,77 (1H, multiplete);
50

6,96 (1H, multiplete).

Ejemplo 26

55

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 75)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,25 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2,3 - diemtilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 25, anterior] y 33,8 ml de una soluci
on 1,0
95

ES 2 126 057 T3
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 187 mg del compuesto del ttulo,
que funde entre 148 y 150C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
5

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,09 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
10

2,12 y 2,15 (3H total, cada uno singlete);

2,22 y 2,26 (3H total, cada uno singlete);
4,30 - 4,55 (3H, multiplete);

15

4,67 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,40 (1H, singlete ancho);
20

5,55 (1H, singlete ancho);

5,83 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);
5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz).;

25

6,60 (1H, doblete, J=7,9 Hz);

6,73 (1H, doblete, J=7,3 Hz);
30

6,95 (1H, triplete, J=7,3 Hz).

Ejemplo 27

35

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 75)

40

45

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,6 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 26, anterior] y 0,40 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 25,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 28
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - clorofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona

50

(Compuesto No. 1 - 96)

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 730 mg de
acido (2RS) - 2 - (4 - clorofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,42
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

60

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

96

ES 2 126 057 T3
1,12 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
4,12 - 4,66 (4H, multiplete);
5

5,44 (1H, singlete ancho);

5,49 (1H, singlete ancho);
5,82 - 6,06 (2H, multiplete);

10

6,85 (2H, doblete, J=9,2 Hz);

7,22 (2H, doblete, J=9,2 Hz).
15

Ejemplo 29
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

20

25

(Compuesto No. 1 - 96)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,42 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 28, anterior] y 38,0 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 653 mg del compuesto del ttulo, que funde
entre 140 y 142 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,06 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
35

4,30 - 4,50 (3H, multiplete);

4,53 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
5,41 (1H, singlete ancho);

40

5,56 (1H, singlete ancho);

5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
45

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,83 (2H, doblete, J=9,2 Hz);
7,21 (2H, doblete, J=9,2 Hz).

50

Ejemplo 30
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
55

(Compuesto No. 1 - 96)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 21,7 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 29, anterior] y 0,42 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 25,3 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
97

ES 2 126 057 T3

Ejemplo 31

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 279)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 600 mg de
acido (2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutrico y 1,32 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,51 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
20

1,45 (3H, singlete);

4,25 - 4,50 (2H, multiplete);
4,52 - 4,72 (1H, multiplete);

25

5,47 (1H, singlete ancho);

5,53 (1H, singlete ancho);
30

5,82 - 5,95 (1H, multiplete);

5,99 (1H, doblete, J=9,2 Hz);
6,83 (2H, doblete, J=8,6 Hz);

35

7,04 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

Ejemplo 32
40

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 279)

45

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,50 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 31, anterior] y 30,4 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 840 mg del compuesto del ttulo,
como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

55

1,40 y 1,46 (3H total, cada uno singlete);

3,93 - 4,20 (1H, multiplete);
60

4,35 (1H, multiplete);

4,50 - 4,65 (1H, multiplete);
98

ES 2 126 057 T3

5,51 (2H, singlete ancho);

5,80 - 5,92 (1H, multiplete);
5

5,98 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,78 (2H, doblete, J=8,6 Hz);
10

7,03 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

Ejemplo 33

15

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 279)

20

25

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,1 mg
de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 32, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de
hidr
oxido de sodio, para dar 29,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 34
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona

30

(Compuesto No. 1 - 369)

35

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 830 mg de
acido (2RS) - 2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,52 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

40

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,05 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
45

2,48 (3H, singlete);

4,23 (1H, multiplete);
4,37 (1H, multiplete);

50

4,57 (1H, multiplete);

4,72 (1H, multiplete);
55

5,45 (1H, singlete ancho);

5,51 (1H, singlete ancho);
5,85 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

60

5,98 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

99

ES 2 126 057 T3
7,20 - 7,33 (1H, multiplete);
7,37 - 7,60 (3H, multiplete);
5

7,75 - 7,82 (1H, multiplete);

8,10 - 8,23 (1H, multiplete).
Ejemplo 35

10

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metil

- 1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 369)

15

20

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,52 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 34, anterior] y 36,0 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,79 g del compuesto del ttulo
como una espuma.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

25

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,01 (3H, triplete, J=7,3 Hz)
2,44 (3H, singlete);

30

3,53 (1H, multiplete);

4,27 (1H, multiplete);
35

4,46 - 4,64 (2H, multiplete);

5,36 (1H, singlete ancho);
5,41 (1H, singlete ancho);

40

5,76 - 6,03 (2H, multiplete);

7,25 (1H, multiplete);
45

7,36 - 7,60 (1H, multiplete);

7,77 (1H, doblete, J=9,3 Hz);
8,16 (1H, doblete, J=7,9 Hz).

50

Ejemplo 36
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
55

(Compuesto No. 1 - 369)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 25,3 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metil - 1
- naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 35, anterior] y 0,46 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 29,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
100

ES 2 126 057 T3

Ejemplo 37

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - fenoxi - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2
- ona
(Compuesto No. 1 - 65)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,66 g de
acido (2RS) - 2 - fenoxibutrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,20 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
20

1,12 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,15 - 4,70 (4H, multiplete);
5,44 (1H, singlete ancho);

25

5,48 - 5,60 (1H, multiplete);

5,80 - 6,05 (1H, multiplete);
30

6,85 - 7,05 (3H, multiplete);

7,27 (2H, triplete, J=7,3 Hz).
Ejemplo 38

35

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 65)

40

45

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,10 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona
[preparado como se describi
o en el Ejemplo 37, anterior] y 37,7 ml de una soluci
on 1,0 molar de fluoruro
de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,29 g del compuesto del ttulo como cristales blancos,
que funden entre 120 y 122C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

50

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

3,85 - 4,65 (4H, multiplete);
5,35 - 5,63 (2H, multiplete);

55

5,78 - 6,03 (2H, multiplete);

6,87 (2H, doblete, J=7,3 Hz);
60

6,95 (1H, triplete, J=7,3 Hz);

7,26 (1H, triplete, J=7,3 Hz).
101

ES 2 126 057 T3

Ejemplo 39

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 65)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o
en el Ejemplo 38, anterior] y 0,62 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para dar 32,5
mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 40
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (3,4 - dimetilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona

20

(Compuesto No. 1 - 79)

25

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,76 g de
acido (2RS) - 2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,38
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,06 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
35

2,16 (3H, singlete);

2,17 (3H, singlete);
4,27 (1H, multiplete);

40

4,40 - 4,62 (2H, multiplete);

5,40 (1H, singlete ancho);
45

5,47 (1H, singlete ancho);

5,82 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

50

6,55 (1H, doblete de dobletes, J=2,6 y 7,9 Hz);

6,73 (1H, doblete, J=2,6 Hz);
55

6,95 (1H, doblete, J=7,9 Hz).

60

102

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 41
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

(Compuesto No. 1 - 79)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,94 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 40, anterior] y 31,0 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,26 g del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funden entre 137 y 139C.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,06 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

2,16 (3H, singlete);

2,19 (3H, singlete);
25

4,33 (1H, multiplete);

4,38 - 4,65 (2H, multiplete);
4,54 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

30

5,45 (1H, singlete ancho);

5,58 (1H, singlete ancho);
35

5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

5,98 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
6,59 (1H, doblete de dobletes, J=2,6 y 7,9 Hz);

40

6,70 (1H, doblete, J=2,6 Hz);

6,98 (1H, doblete, J=7,9 Hz).
45

Ejemplo 42
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico

50

55

(Compuesto No. 1 - 79)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 41, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 34,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

60

103

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 43

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2,6 - dibromofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 121)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 1,23 g de acido
(2RS) - 2 - (2,6 - dibromofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,46
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

4,28 (1H, multiplete);

4,40 - 4,65 (2H, multiplete);
25

5,08 (1H, triplete, J=5,3 Hz);

5,45 (1H, singlete ancho);
5,49 (1H, singlete ancho);

30

5,82 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
35

6,82 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

7,47 (2H, doblete, J=7,9 Hz).
Ejemplo 44

40

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 121)

45

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,36 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 43, anterior] y 37,5 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,37 g del compuesto del ttulo,
como cristales blancos, que funden entre 114 y 116 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

55

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,13 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
4,43 (2H, multiplete);

60

4,60 - 4,75 (1H, multiplete);

104

ES 2 126 057 T3
5,05 (1H, triplete, J=5,3 Hz);
5,61 (2H, singlete ancho);
5

5,93 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

6,04 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
6,90 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

10

7,55 (2H, doblete, J=7,9 Hz).

Ejemplo 45
15

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 121)

20

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 44, anterior] y 0,47 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 34,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

25

Ejemplo 46

30

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (1 - naftiloxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 67)

35

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 829 mg de
cido (2RS) - 2 - (1 - naftiloxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a a
hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 719
mg del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,26 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

45

3,90 - 4,65 (3H, multiplete);

4,94 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
50

5,45 (2H, singlete ancho);

5,70 - 6,06 (2H, multiplete);
6,81 (1H, doblete, J=7,3 Hz);

55

7,30 - 7,63 (4H, multiplete);

7,83 (1H, doblete, J=7,9 Hz);
60

8,37 (1H, doblete, J=9,2 Hz).

105

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 47
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (1 naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

(Compuesto No. 1 - 67)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 719 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 46, anterior] y 18,8 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 272 mg del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funden entre 138 y 140C.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,20 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

4,31 (2H, multiplete);

4,49 (1H, multiplete);
25

4,89 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,43 (1H, singlete ancho);
5,52 (1H, singlete ancho);

30

5,76 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

5,87 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
35

6,83 (1H, doblete, J=7,3 Hz);

7,25 - 7,60 (4H, multiplete);
7,80 (1H, doblete, J=7,3 Hz);

40

8,33 (1H, doblete, J=9,2 Hz).

Ejemplo 48
45

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 67)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,1 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se
describio en el Ejemplo 47, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para
dar 33,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

55

60

106

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 49

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2,4 - difluorfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 113)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,79 g de
acido (2RS) - 2 - (2,4 - difluorfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,26
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,14 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

4,10 - 4,73 (4H, multiplete);

5,40 - 5,55 (2H, multiplete);
25

5,80 - 6,05 (2H, multiplete);

6,70 - 7,05 (3H, multiplete).
Ejemplo 50

30

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 113)

35

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,24 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 49, anterior] y 24,8 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 163 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 153 y 155 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

45

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,09 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
4,38 (2H, multiplete);

50

4,45 - 4,60 (1H, multiplete);

4,61 (1H, triplete, J=5,3 Hz);
55

5,48 (1H, singlete ancho);

5,56 (1H, singlete ancho);
5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

60

5,97 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

107

ES 2 126 057 T3
6,70 - 7,03 (3H, multiplete).
Ejemplo 51
5

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 113)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 50, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 35,2 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

15

Ejemplo 52

20

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2,5 - dimetilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 77)

25

30

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,76 g de
acido (2RS) - 2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,38
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

35

2,16 (3H, singlete);

2,25 (3H, singlete);
40

4,26 (1H, multiplete);

4,45 (2H, multiplete);
4,69 (1H, triplete, J=5,3 Hz);

45

5,38 (1H, singlete ancho);

5,44 (1H, singlete ancho)
50

5,80 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

5,94 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
6,56 (1H, singlete);

55

6,64 (1H, doblete, J=7,3 Hz);

6,96 (1H, doblete, J=7,3 Hz).
60

108

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 53
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

(Compuesto No. 1 - 77)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,32 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 52, anterior] y 43,0 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,20 g del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funden entre 138 y 140C.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

2,16 (3H, singlete);

2,26 (3H, singlete);
25

4,30 - 4,52 (3H, multiplete);

4,63 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
5,42 (1H, singlete ancho);

30

5,56 (1H, singlete ancho);

5,85 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
35

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz).;

6,55 (1H, singlete);
6,65 (1H, doblete, J=7,9 Hz);

40

6,97 (1H, doblete, J=7,9 Hz).

Ejemplo 54
45

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 77)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 53, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 34,4 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

55

60

109

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 55

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - fluorfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 97)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,72 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - fluorfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,30
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,10 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

4,15 - 4,60 (3H, multiplete);

4,66 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
25

5,35 - 5,55 (2H, multiplete);

5,76 - 6,03 (2H, multiplete);
6,85 - 7,12 (4H, multiplete).

30

Ejemplo 56
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35

(Compuesto No. 1 - 97)

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,26 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 55, anterior] y 25,9 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 635 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 136 y 138 C.

45

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,09 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

50

4,30 - 4,60 (3H, multiplete);

4,64 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
55

5,47 (1H, singlete ancho);

5,56 (1H, singlete ancho);
5,80 - 5,93 (1H, multiplete);

60

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

110

ES 2 126 057 T3
6,85 - 7,15 (4H, multiplete).
Ejemplo 57
5

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 97)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 56, anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

15

Ejemplo 58

20

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2,4,6 - trimetilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 81)

25

30

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 800 mg de
cido (2RS) - 2 - (2,4,6 - trimetoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,44
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,02 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

35

2,20 y 2,23 (total 9H, cada uno singlete);

4,28 (1H, multiplete);
40

4,30 - 4,41 (1H, multiplete);

4,49 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
4,50 - 4,63 (1H, multiplete);

45

5,40 - 5,52 (2H, multiplete);

5,84 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
50

5,97 (1H, doblete, J=9,2 Hz)

6,75 (2H, singlete).
Ejemplo 59

55

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 81)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,44 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
111

ES 2 126 057 T3
- 2 - (2,4,6 - trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 58, anterior] y 38,0 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 694 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funde entre 134 y 136 C.
5

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
10

0,99 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

2,22 (9H, singlete);
4,05 (1H, singlete ancho);

15

4,34 (1H, singlete ancho);

4,44 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
20

5,50 - 5,62 (1H, multiplete);

5,50 (2H, singlete ancho);
5,87 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

25

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,77 (2H, singlete).
30

Ejemplo 60
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 - trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico

35

40

(Compuesto No. 1 - 81)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 59, anterior] y 0,57 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 33,3 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 61

45

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - fenoxivaleriloxi)] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 ona
(Compuesto No. 1 - 129)

50

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,70 g de
acido (2RS) - 2 - fenoxivalerico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,34 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

60

4,15 - 4,33 (1H, multiplete);

112

ES 2 126 057 T3
4,35 - 4,55 (2H, multiplete);
4,60 - 4,70 (1H, multiplete);
5

5,35 - 5,60 (2H, multiplete);

5,86 - 6,05 (2H, multiplete);
6,85 - 7,02 (3H, multiplete);

10

7,25 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

Ejemplo 62
15

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxivaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 129)

20

25

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,20 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - fenoxivaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona
[preparado como se describi
o en el Ejemplo 61, anterior] y 9,7 ml de una soluci
on 1,0 molar de fluoruro
de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,27 g del compuesto del ttulo como cristales blancos,
que funden entre 134 y 136C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

30

3,80 - 4,70 (4H, multiplete);

5,35 - 5,65 (2H, multiplete);
35

5,78 - 6,04 (2H, multiplete);

6,85 (2H, doblete, J=7,3 Hz);
6,95 (1H, triplete, J=7,3 Hz);

40

7,26 (2H, triplete, J=7,3 Hz).

Ejemplo 63
45

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxivaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 129)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxivaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o
en el Ejemplo 62, anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para dar 34,3
mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

55

60

113

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 64

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - alilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 89)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,80 g de acido
(2RS) - 2 - (2 - alilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,30 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
3,44 (2H, multiplete)

20

4,33 (1H, multiplete);

4,40 - 4,60 (2H, multiplete);
25

4,70 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,00 - 5,15 (2H, multiplete);
5,42 (1H, singlete ancho);

30

5,51 (1H, singlete ancho);

5,78 - 6,10 (3H, multiplete);
35

6,75 (1H, doblete, J=7,9 Hz);

6,91 (1H, triplete, J=7,3 Hz);
7,08 - 7,22 (2H, multiplete).

40

Ejemplo 65
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
45

(Compuesto No. 1 - 89)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,12 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 24, anterior] y 22,3 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,27 mg del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funde entre 143 y 145C.

55

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
3,37 (2H, multiplete)

60

4,30 - 4,50 (3H, multiplete);

114

ES 2 126 057 T3
4,65 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
4,95 - 5,12 (2H, multiplete)
5

5,40 (1H, singlete ancho);

5,56 (1H, singlete ancho);
5,78 - 6,05 (3H, multiplete);

10

6,74 (1H, doblete, J=7,9 Hz);

6,87 (1H, triplete, J=7,9 Hz);
15

7,05 - 7,16 (2H, multiplete).

Ejemplo 66

20

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 89)

25

30

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 65, anterior] y 0,57 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 67
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - etilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona

35

(Compuesto No. 1 - 74)

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 416 mg de
acido (2RS) - 2 - (4 - etilfenoxi)butrico y 551 mg de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 850
mg del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

45

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
50

1,19 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,27 (1H, multiplete);
4,45 - 4,60 (2H, multiplete);

55

4,56 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,42 (1H, singlete ancho);
60

5,47 (1H, singlete ancho);

5,82 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);
115

ES 2 126 057 T3

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,77 (2H, doblete, J=8,6 Hz);
5

7,05 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

Ejemplo 68
10

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 74)

15

20

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 850 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 67, anterior] y 20,0 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 84 mg del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funde entre 139 y 140 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

25

1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

1,19 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
30

4,34 (1H, multiplete);

4,40 - 4,60 (2H, multiplete);
4,55 (1H, triplete, J=5,9 Hz)

35

5,47 (1H, singlete ancho);

5,57 (1H, singlete ancho);
40

5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

5,98 (1H, doblete, J=9,2 Hz);
6,79 (2H, doblete, J=8,6 Hz);

45

7,07 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

Ejemplo 69
50

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 74)

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,7 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 68, anterior] y 0,40 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 22,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

60

116

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 70

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2,4 - dimetilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 76)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,46 g de acido
(2RS) - 2 - (2,4 - dimetilfenoxi)butrico y 0,81 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,16
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

2,18 (3H, singlete);

2,21 (3H, singlete);
25

4,28 (1H, multiplete);

4,45 - 4,60 (2H, multiplete);
4,64 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

30

5,39 (1H, singlete ancho);

5,46 (1H, singlete ancho);
35

5,80 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

5,94 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
6,57 (1H, doblete, J=8,6 Hz);

40

6,81 (1H, doblete, J=8,6 Hz);

6,90 (1H, singlete).
45

Ejemplo 71
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

50

55

(Compuesto No. 1 - 76)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,16 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 70, anterior] y 37,6 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 180 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 159 y 160 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

60

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

117

ES 2 126 057 T3
1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
2,16 (3H, singlete);
5

2,22 (3H, singlete);

4,35 (1H, multiplete);
4,44 (2H, multiplete);

10

4,62 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,43 (1H, singlete ancho);
15

5,55 (1H, singlete ancho);

5,84 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
5,96 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

20

6,60 (1H, doblete, J=8,6 Hz);

6,85 (1H, doblete, J=8,6 Hz);
25

6,90 (1H, singlete).

Ejemplo 72

30

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 76)

35

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 71, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 33,6 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 73
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - etilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona

45

(Compuesto No. 1 - 72)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 416 mg de
acido (2RS) - 2 - (2 - etilfenoxi)butrico y 551 mg de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 900
mg del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

55

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,10 (3H, triplete, J=7,3 Hz)
60

1,17 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,28 (1H, multiplete);
118

ES 2 126 057 T3

4,45 - 4,60 (2H, multiplete);

4,65 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
5

5,38 (1H, singlete ancho);

5,44 (1H, singlete ancho);
10

5,76 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

5,92 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
6,68 (1H, doblete, J=8,6 Hz);

15

6,84 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

7,02 - 7,15 (2H, multiplete).
20

Ejemplo 74
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

25

30

(Compuesto No. 1 - 72)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 900 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 73, anterior] y 20,0 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 304 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 108 y 110 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

35

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
40

1,16 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,30 - 4,50 (3H, multiplete);
4,66 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

45

5,40 (1H, singlete ancho);

5,54 (1H, singlete ancho);
50

5,81 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

5,94 (1H, doblete, J=9,2 Hz);
6,72 (1H, doblete, J=7,9 Hz);

55

6,87 (1H, triplete, J=8,6 Hz);

7,00 - 7,20 (2H, multiplete) .
60

119

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 75
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5

(Compuesto No. 1 - 72)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 27,8 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 74, anterior] y 0,54 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 28,6 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 76

15

20

25

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 341)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,35 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvalerico y 0,46 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 0,36 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

2,20 (3H, singlete);
4,28 (1H, multiplete);

35

4,35 - 4,45 (1H, multiplete);

4,45 - 4,70 (1H, multiplete);
40

5,43 (1H, singlete ancho);

5,47 (1H, singlete ancho);.
5,80 - 5,90 (1H, multiplete);

45

5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,72 (1H, doblete, J=7,9 Hz);
50

6,84 (1H, triplete, J=7,3 Hz);

7,00 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
7,11 (1H, doblete, J=7,3 Hz).

55

60

120

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 77
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

(Compuesto No. 1 - 341)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,35 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 76, anterior] y 11,1 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,16 g del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 161 y 163 C.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
2,19 (3H, singlete)

20

4,07 (1H, multiplete);

4,35 (1H, multiplete);
25

4,53 (1H, multiplete);

5,49 (2H, singlete ancho);
5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

30

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,73 (1H, doblete, J=7,9 Hz);
35

6,87 (1H, triplete, J=8,6 Hz);

7,04 (1H, triplete, J=9,2 Hz);
7,12 (1H, doblete, J=6,6 Hz).

40

Ejemplo 78
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
45

(Compuesto No. 1 - 341)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi) - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
[preparado como se describi
o en el Ejemplo 28b, anterior] y 0,57 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de
hidr
oxido de sodio, para dar 32,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 79

55

60

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [2 - (4

- clorofenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 240)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,78 g de
121

ES 2 126 057 T3
acido (2RS) - 2 - (4 - clorofenoxi) - 2 - metilpropi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,08 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
5

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
10

1,56 (3H, singlete);

1,59 (3H, singlete);
4,20 - 4,38 (2H, multiplete);

15

4,55 - 4,68 (1H, multiplete);

5,43 (1H, singlete ancho);
20

5,49 (1H, singlete ancho);

5,84 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

25

6,84 (2H, doblete, J=8,6 Hz);

7,19 (2H, doblete, J=8,6 Hz).
30

Ejemplo 80
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi)
- 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

35

40

(Compuesto No. 1 - 240)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,98 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [2 - (4
- clorofenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 79, anterior] y 31,5 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,46 g del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 140 y 142 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

45

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,53 (3H, singlete);
50

1,55 (3H, singlete);

4,00 - 4,13 (1H, multiplete);
4,30 (1H, multiplete);

55

4,55 - 4,70 (1H, multiplete);

5,47 (1H, singlete ancho);
60

5,52 (1H, singlete ancho);

5,85 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
122

ES 2 126 057 T3

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,82 (2H, doblete, J=9,2 Hz);
5

7,21 (2H, doblete, J=9,2 Hz).

Ejemplo 81
10

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi) - 2 - metilmetilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 240)

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi) - 2
- metilpropionilfenoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 80, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 30,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

20

Ejemplo 82

25

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (4 - bromofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 102)

30

35

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,94 g de
acido (2RS) - 2 - (4 - bromofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,38
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

40

4,29 (JH, multiplete);

4,40 - 4,68 (2H, multiplete);
45

4,58 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,40 (1H, singlete ancho);
5,44 (1H, singlete ancho);

50

5,82 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

5,94 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
55

6,76 (2H, doblete, J=8,6 Hz);

7,31 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

60

123

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 83
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

(Compuesto No. 1 - 102)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,34 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 2
- (4 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 82, anterior] y 40,6 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,49 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 118 y 120 C.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,06 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

4,30 - 4,50 (3H, multiplete);

4,54 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
25

5,41 (1H, singlete ancho);

5,55 (1H, singlete ancho);
5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

30

5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,78 (2H, doblete, J=8,6 Hz);
35

7,34 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

Ejemplo 84

40

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 102)

45

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 83, anterior] y 0,53 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,4 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 85
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - clorofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona

55

(Compuesto No. 1 - 94)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,78 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,34
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
124

ES 2 126 057 T3

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5

1,12 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,29 (1H, multiplete);
10

4,42 - 4,58 (2H, multiplete);

4,72 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
5,44 (2H, singlete ancho);

15

5,76 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

5,93 (1H, doblete, J=9,2 Hz);
20

6,86 (2H, multiplete);

7,06 - 7,15 (1H, multiplete);
7,33 (1H, doblete, J=8,6 Hz).

25

Ejemplo 86
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
30

(Compuesto No. 1 - 94)

35

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,27 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 85, anterior] y 40,8 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,54 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 145 y 147 C.

40

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,11 (3H, triplete, J=7,3 Hz)

45

4,30 - 4,55 (3H, multiplete);

4,69 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
50

5,46 (1H, singlete ancho);

5,55 (1H, singlete ancho);
5,83 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

55

5,96 (1H, doblete, J=9,2 Hz)

6,89 (2H, multiplete);
60

7,16 (1H, multiplete);

7,33 (1H, doblete, J=7,9 Hz).
125

ES 2 126 057 T3

Ejemplo 87

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 94)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 86, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 88
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - fenoxi - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona

20

(Compuesto No. 1 - 337)

25

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,30 g de
acido (2RS) - 2 - fenoxi - 2 - metilvalerico y 0,64 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 0,34
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,46 (3H, singlete);
35

4,20 - 4,65 (3H, multiplete);

5,40 - 5,65 (2H, multiplete);
5,85 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

40

5,97 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

6,80 - 7,03 (3H, multiplete);
45

7,18 - 7,30 (2H, multiplete).

Ejemplo 89

50

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxi 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 337)

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,32 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 2
- fenoxi - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 88, anterior] y 6,48 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,11 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 151 y 153 C.

60

126

ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5

1,45 (3H, singlete);

3,83 y 4,07 (total 1H, cada uno singlete ancho);
4,35 (1H, singlete ancho);

10

4,56 (1H, multiplete);

5,50 (2H, singlete ancho);
15

5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,3 y 9,9 Hz);

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
6,88 (2H, doblete, J=7,9 Hz);

20

6,99 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

7,24 (2H, triplete, J=8,6 Hz).
25

Ejemplo 90
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxi - 2 - metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico

30

35

(Compuesto No. 1 - 337)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxi - 2 metilvaleriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 89, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 32,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 91

40

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - metoxifenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 90)

45

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,42 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - metoxifenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,30
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

55

1,10 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

3,82 (3H, singlete);
60

4,18 - 4,35 (1H, multiplete);

4,42 - 4,58 (2H, multiplete);
127

ES 2 126 057 T3

4,62 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,40 - 5,55 (1H, multiplete);
5

5,80 - 6,05 (2H, multiplete);

6,80 - 7,00 (4H, multiplete).
10

Ejemplo 92
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 metoxifenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

15

20

(Compuesto No. 1 - 90)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,30 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - metoxifenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 91, anterior] y 36,0 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,25 g del compuesto del ttulo, que
funde entre 116 y 117C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

25

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
30

3,81 (3H, singlete);

3,92 - 4,70 (4H, multiplete);
5,44 (1H, singlete ancho);

35

5,54 (1H, singlete ancho);

5,84 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
40

5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,78 - 7,00 (4H, multiplete).
Ejemplo 93

45

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metoxifenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 90)
50

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 23,2 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metoxifenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 92, anterior] y 0,45 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 23,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

60

128

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 94

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - cianofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 91)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 739 mg de
cido (2RS) - 2 - (2 - cianofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a a
hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,08
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,14 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

4,32 (1H, multiplete);

4,45 - 4,70 (2H, multiplete);
25

4,89 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,47 (2H, singlete ancho);
5,73 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

30

5,91 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,97 (2H, multiplete);
35

7,40 - 7,60 (2H, multiplete).

Ejemplo 95

40

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 cianofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 91)

45

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,08 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 2
- (2 - cianofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 94, anterior] y 29,4 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,40 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 95 y 97C.

50

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
55

4,40 (1H, multiplete);

4,45 - 4,65 (2H, multiplete);
4,87 (1H, triplete, J=5,3 Hz);

60

5,50 (1H, singlete ancho);

129

ES 2 126 057 T3
5,57 (1H, singlete ancho);
5,79 (1H, doblete de dobletes, J=5,3 y 9,2 Hz);
5

5,93 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

6,95 - 7,05 (2H, multiplete);
7,43 - 7,60 (2H, multiplete).

10

Ejemplo 96
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - cianofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
15

(Compuesto No. 1 - 91)

20

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 29,9 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - cianofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 95, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 34,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 97

25

30

35

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - acetilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 364)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,81 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - acetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,22
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

40

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,11 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
2,63 (3H, singlete);

45

4,30 (1H, multiplete);

4,40 - 4,55 (2H, multiplete);
50

4,83 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,42 (2H, singlete ancho);
5,77 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);

55

5,91 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

6,84 (1H, doblete, J=7,9 Hz);
60

6,98 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

7,36 (1H, triplete, J=8,6 Hz);
130

ES 2 126 057 T3

7,73 (1H, doblete, J=7,9 Hz).

Ejemplo 98
5

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 acetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 364)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,11 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 2
- (2 - acetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran
- 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo 97, anterior] y 35,3 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,34 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 148 y 150 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

20

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,10 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
2,62 (3H, singlete);

25

4,32 - 4,52 (3H, multiplete)

4,81 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
30

5,44 (1H, singlete ancho);

5,52 (1H, singlete ancho);
5,82 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

35

5,93 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,88 (1H, doblete, J=7,9 Hz);
40

7,00 (1H, triplete, J=8,6 Hz);

7,41 (1H, triplete, J=8,6 Hz);
7,72 (1H, doblete, J=7,9 Hz).

45

Ejemplo 99
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - acetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
50

(Compuesto No. 1 - 364)

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - acetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 98, anterior] y 0,57 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

60

131

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 100

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - naftiloxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 68)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,84 g de acido
(2RS) - 2 - (2 - naftiloxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,31 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
4,03 - 4,70 (3H, multiplete);

20

4,93 (1H, triplete, J=6,6 Hz);

5,45 - 5,76 (2H, multiplete);
25

5,85 - 5,95 (1H, multiplete);

6,01 - 6,20 (1H, multiplete);
7,00 - 7,92 (7H, multiplete).

30

Ejemplo 101
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35

(Compuesto No. 1 - 68)

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,25 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 100, anterior] y 24,6 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,25 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 124 y 127 C.

45

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,11 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

50

3,72 (1H, multiplete);

4,13 (1H, multiplete);
55

4,26 - 4,56 (2H, multiplete);

4,75 (1H, triplete, J=5,9 Hz);
5,40 (1H, singlete ancho);

60

5,61 (1H, singlete ancho);

132

ES 2 126 057 T3
5,78 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
5

7,05 - 7,20 (2H, multiplete);

7,26 - 7,58 (2H, multiplete);
7,65 - 7,80 (3H, multiplete).

10

Ejemplo 102
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
15

(Compuesto No. 1 - 68)

20

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 101, anterior] y 0,56 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 34,2 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 103

25

30

35

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2,6 - dimetilfenoxi) - propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 14)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,81 g
de acido (2RS) - 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)propi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,25 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

40

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

2,26 (6H, singlete);
4,22 - 4,32 (1H, multiplete);

45

4,32 - 4,47 (1H, multiplete);

4,47 - 4,68 (2H, multiplete);
50

5,46 (2H, singlete ancho);

5,84 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

55

6,85 - 7,05 (3H, multiplete).

60

133

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 104
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 dimetilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

(Compuesto No. 1 - 14)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,21 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 103, anterior] y 23,8 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,50 g del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 85 y 88C.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,46 (3H, doblete, J=6,6 Hz);

20

2,26 (6H, singlete);

4,08 - 4,40 (2H, multiplete);
25

4,50 - 4,70 (2H, multiplete);

5,50 (1H, singlete ancho);
5,55 (1H, singlete ancho);

30

5,82 - 5,90 (1H, multiplete);

5,98 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
35

6,86 - 7,03 (3H, multiplete).

Ejemplo 105

40

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 14)

45

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - dimetilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 104, anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 35,5 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 106
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona

55

(Compuesto No. 1 - 92)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,90 g de acido
(2RS) - 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,51
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
134

ES 2 126 057 T3

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5

1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,15 - 4,65 (3H, multiplete);
10

4,72 - 4,86 (1H, multiplete);

5,48 (2H, singlete ancho);
5,80 - 6,08 (2H, multiplete);

15

7,03 - 7,45 (4H, multiplete).

Ejemplo 107
20

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 92)

25

30

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,40 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 106, anterior] y 43,0 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,37 g del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 135 y 137 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

35

1,09 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,30 - 4,58 (3H, multiplete);
40

4,67 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,46 (1H, singlete ancho);
5,55 (1H, singlete ancho);

45

5,85 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
50

7,02 - 7,44 (4H, multiplete).

Ejemplo 108

55

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 92)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - trifluormetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 107, anterior] y 0,54 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
135

ES 2 126 057 T3
sodio, para dar 33,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 109
5

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 3 - metil - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 370)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,71 g de
acido (2RS) - 3 - metil - 2 - fenoxibutrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,33
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

20

1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,26 (1H, multiplete);
25

4,41 (1H, doblete, J=5,9 Hz);

4,30 - 4,50 (2H, multiplete);
5,41 (1H, singlete ancho);

30

5,46 (1H, singlete ancho);

5,81 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
35

5,95 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,82 - 6,95 (3H, multiplete);
7,15 - 7,28 (2H, multiplete).

40

Ejemplo 110
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 3 - metil - 2
- fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
45

(Compuesto No. 1 - 370)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,20 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) - 3
- metil - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 109, anterior] y 39,6 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,62 g del compuesto del ttulo como cristales
blancos, que funden entre 143 y 145 C.

55

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
1,06(6H, doblete de dobletes, J=4,0 y 6,6 Hz);

60

2,26 (1H, multiplete);

136

ES 2 126 057 T3
4,34 (1H, doblete, J=5,9 Hz);
4,35 - 4,50 (2H, multiplete);
5

5,42 (1H, singlete ancho);

5,58 (1H, singlete ancho);
5,83 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

10

5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

6,80 - 7,00 (3H, multiplete);
15

7,25 (2H, triplete, J=8,6 Hz).

Ejemplo 111

20

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 3 - metil - 2 - fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 370)

25

30

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 3 - metil - 2 fenoxibutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como
se describi
o en el Ejemplo 110, anterior] y 0,60 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio,
para dar 33,8 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 112
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona

35

(Compuesto No. 1 - 88)

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,36 g de acido
(2RS) - 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butrico y 0,5 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 0,12
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

45

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

4,30 - 4,53 (3H, multiplete);
50

4,62 - 4,75 (1H, multiplete);

5,54 (1H, singlete ancho);
5,58 (1H, singlete ancho);

55

5,90 - 6,00 (1H, multiplete);

6,08 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
60

7,17 (3H, singlete).

137

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 113
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
5

(Compuesto No. 1 - 88)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,11 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 112, anterior] y 7,07 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 28 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 119 y 121 C.

15

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
0,95 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

20

1,18 (6H, multiplete);

3,39 (2H, multiplete);
25

3,65 (1H, multiplete);

4,30 - 4,42 (2H, multiplete)
4,53 - 4,68 (1H, multiplete);

30

5,43 (2H, singlete ancho);

5,85 (1H, multiplete);
35

5,96 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

7,09 (3H, singlete).
Ejemplo 114

40

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 88)
45

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 11,4 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - diisopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 113, anterior] y 0,20 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 12,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 115

55

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (4 - isopropilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 84)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 756 mg de
acido (2RS) - 2 - (4 - isopropilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildi138

ES 2 126 057 T3
metilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,42
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
5

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
10

1,20 (6H, doblete, J=5,9 Hz);

2,83 (1H, multiplete);
4,28 (1H, multiplete);

15

4,48 - 4,66 (3H, multiplete);

5,44 (1H, singlete ancho);
20

5,48 (1H, singlete ancho);

5,82 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);
5,97 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

25

6,78 (2H, doblete, J=9,2 Hz);

7,08 (2H, doblete, J=8,6 Hz).
30

Ejemplo 116
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

35

40

(Compuesto No. 1 - 84)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,42 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (4 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 115, anterior] y 38,0 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 80 mg del compuesto del ttulo,
como un polvo amarillo p
alido
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

45

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,06 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
50

1,20 (6H, doblete, J=5,9 Hz);

2,83 (1H, multiplete);
4,33 (1H, multiplete);

55

4,40 - 4,62 (3H, multiplete);

5,48 (1H, singlete ancho);
60

5,57 (1H, singlete ancho);

5,85 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);
139

ES 2 126 057 T3

5,98 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

6,78 (2H, doblete, J=9,2 Hz);
5

7,10 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

Ejemplo 117
10

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 84)

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 24,5 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 116, anterior] y 0,47 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 26,3 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.

20

Ejemplo 118

25

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - clorofenoxi) - propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 30)

30

35

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,72 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)propi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,29
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
4,10 - 4,35 (1H, multiplete);

40

4,42 - 4,65 (2H, multiplete)

4,87 (1H, multiplete);
45

5,35 - 5,55 (2H, singlete ancho);

5,75 - 6,02 (2H, multiplete);
6,90 (2H, multiplete);

50

7,15 (1H, multiplete);

7,37 (1H, multiplete).
55

Ejemplo 119
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 clorofenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

60

(Compuesto No. 1 - 30)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,0 g de
140

ES 2 126 057 T3

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (2 - clorofenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 118, anterior] y 29,4 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,14 g del compuesto del ttulo, que
funde entre 152 y 155C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

10

3,85 (1H, multiplete);

4,20 - 4,58 (2H, multiplete);
15

4,80 (1H, cuartete, J=6,6 Hz);

5,32 - 5,52 (2H, multiplete);
5,72 - 5,96 (2H, multiplete);

20

6,72 - 6,92 (2H, multiplete);

7,10 (1H, multiplete);
25

7,29 (1H, multiplete).

Ejemplo 120

30

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 30)

35

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 21,3 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - clorofenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 119, anterior] y 0,42 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 22,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 121
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - metilfenoxi) - propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona

45

(Compuesto No. 1 - 5)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,65 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi)propi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,04
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

55

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

2,24 (3H, singlete);
60

4,05 - 4,60 (3H, multiplete);

4,85 (1H, cuartete, J=6,6 Hz);
141

ES 2 126 057 T3

5,40 (1H, singlete ancho);

5,50 (1H, singlete ancho);
5

5,80 - 6,05 (2H, multiplete);

6,68 - 6,73 (1H, multiplete);
10

6,81 - 6,91 (1H, multiplete);

7,03 - 7,20 (2H, multiplete).
Ejemplo 122

15

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 metilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 5)

20

25

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,03 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - metilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 121, anterior] y 30,9 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 434 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 85 y 87C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

2,20 (3H, singlete)
4,30 - 4,55 (3H, multiplete);

35

4,83 (1H, cuartete, J=6,6 Hz);

5,40 (1H, singlete ancho);
40

5,56 (1H, singlete ancho);

5,84 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

45

16,74 (1H, doblete, J=7,9 Hz);

6,84 (1H, multiplete);
50

7,03 - 7,20 (2H, multiplete).

Ejemplo 123

55

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 5)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 25,6 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - metilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 122, anterior] y 0,58 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
142

ES 2 126 057 T3
sodio, para dar 29,4 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 124
5

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - fenoxihexanoiloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2
- ona
(Compuesto No. 1 - 93)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,71 g de
acido (2RS) - 2 - fenoxihexanoico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,04 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

20

4,14 - 4,70 (4H, multiplete)

5,35 - 5,60 (2H, singlete ancho);
25

5,80 - 6,05 (2H, multiplete);

6,84 - 7,00 (3H, multiplete);
7,20 - 7,34 (2H, multiplete) .

30

Ejemplo 125
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxihexanoiloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
35

(Compuesto No. 1 - 193)

40

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,03 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - fenoxihexanoiloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 124, anterior] y 20,8 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,7 g del compuesto del ttulo, que funden
entre 139 y 141 C.

45

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
0,91 (3H, triplete, J=7,3 Hz)

50

3,85 - 4,70 (4H, multiplete);

5,35 - 5,65 (2H, multiplete);
55

5,78 - 6,04 (2H, multiplete);

6,85 (2H, doblete, J=7,9 Hz);
16,95 (1H, triplete, J=7,3 Hz);

60

7,26 (2H, triplete, J=7,3 Hz).

143

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 126
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxihexanoiloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5

(Compuesto No. 1 - 193)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,2 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxihexanoiloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se
describio en el Ejemplo 125, anterior] y 0,62 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para
dar 33,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 127

15

20

25

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2
- ona
(Compuesto No. 1 - 1)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 598 mg de
acido (2RS) - 2 - fenoxipropionico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 944 mg del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

4,15 - 4,60 (3H, multiplete);
4,81 (1H, cuartete, J=6,6 Hz);

35

5,42 (1H, singlete ancho);

5,51 (1H, singlete ancho);
40

5,80 - 5,93 (1H, multiplete);

6,00 (1H, doblete, J=9,2 Hz);
6,88 (2H, doblete, J=7,9 Hz);

45

6,96 (1H, triplete, J=7,3 Hz);

7,20 - 7,35 (2H, multiplete).
50

Ejemplo 128
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

55

60

(Compuesto No. 1 - 1)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 800 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 127, anterior] y 24,7 ml de una soluci
on 1,0 molar
de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 324 mg del compuesto del ttulo como un
polvo blanco.
144

ES 2 126 057 T3

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5

4,35 (1H, multiplete)

4,44 (2H, multiplete);
10

4,78 (1H, cuartete, J=6,6 Hz);

5,43 (1H, singlete ancho);
5,57 (1H, singlete ancho);

15

5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

5,98 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
20

6,87 (2H, doblete, J=8,6 Hz);

6,95 (1H, triplete, J=7,3 Hz);
7,20 - 7,32 (2H, multiplete).

25

Ejemplo 129
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
30

(Compuesto No. 1 - 1)

35

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,3 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se
describio en el Ejemplo 128, anterior] y 0,69 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de sodio, para
dar 33,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 130

40

45

50

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - isopropilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 18)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 749 mg
de acido (2RS) - 2 - (2 - isopropilfenoxi)propi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,31 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

55

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

3,25 - 3,45 (1H, multiplete);
4,28 (1H, multiplete);

60

4,42 - 4,60 (2H, multiplete);

145

ES 2 126 057 T3
4,80 - 4,90 (1H, multiplete);
5,42 (1H, singlete ancho);
5

5,50 (1H, singlete ancho);

5,83 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);
5,97 (1H, doblete, J=9,9 Hz);

10

6,71 (1H, doblete, J=7,9 Hz);

6,93 (1H, doblete, J=7,9 Hz);
15

7,10 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

7,24 (1H, doblete, J=6,6 Hz).
Ejemplo 131

20

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 isopropilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 18)

25

30

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,31 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (2 - isopropilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 130, anterior] y 35,4 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 488 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 138 y 141 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

35

(270 MHz, CDCl3 ) ppm.:

1,60 (6H, doblete, J=6,6 Hz);
3,20 - 3,40 (1H, multiplete);

40

4,20 - 4,60 (3H, multiplete);

4,79 (1H, cuartete, J=6,6 Hz);
45

5,32 - 5,57 (2H, multiplete);

5,77 - 5,98 (2H, multiplete);
6,70 (1H, doblete, J=8,6 Hz);

50

6,90 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

7,07 (1H, triplete, J=7,3 Hz);
55

7,18 (1H, doblete, J=7,9 Hz).

60

146

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 132
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - isopropilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5

(Compuesto No. 1 - 18)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 29,9 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - isopropilfenoxi)propioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 131, anterior] y 0,59 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 34,1 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 133

15

20

25

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (2 - t - butilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 85)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 0,86 g de
acido (2RS) - 2 - (2 - t - butilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,46
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,13 (3H, triplete, J=7,3 Hz)
4,29 (1H, multiplete);

35

4,35 - 4,54 (2H, multiplete);

4,67 (1H, doblete, J=5,9 Hz);
40

5,41 (2H, singlete ancho);

5,75 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);
5,89 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

45

6,65 (1H, doblete, J=7,3 Hz);

6,86 (1H, triplete, J=7,3 Hz);
50

7,05 (1H, triplete, J=7,9 Hz);

7,27 (1H, doblete, J=7,9 Hz).
Ejemplo 134

55

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 85)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,40 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 147

ES 2 126 057 T3
2 - (2 - t - butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 133, anterior] y 43,7 ml de una soluci
on 1,0
molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 0,40 g del compuesto del ttulo como
cristales blancos, que funden entre 176 y 178C.
5

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
10

1,12 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

4,30 - 4,50 (3H, multiplete);
4,65 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

15

5,41 (1H, singlete ancho);

5,51 (1H, singlete ancho);
20

5,79 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,9 Hz);

5,91 (1H, doblete, J=9,9 Hz);
6,69 (1H, doblete, J=7,3 Hz);

25

6,87 (1H, triplete, J=7,3 Hz);

7,08 (1H, triplete, J=6,6 Hz);
30

7,27 (1H, doblete, J=7,9 Hz).

Ejemplo 135

35

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t - butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 85)

40

45

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 134, anterior] y 0,55 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 32,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 136
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (3 - dimetilaminofenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona

50

(Compuesto No. 1 - 93)

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 766 mg de
acido (2RS) - 2 - (3 - dimetilaminofenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,26 g del compuesto del ttulo, como una espuma amarilla.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

60

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

148

ES 2 126 057 T3
1,08 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
2,90 (6H, singlete);
5

4,10 - 4,65 (4H, multiplete);

5,37 - 5,63 (2H, multiplete);
5,80 - 6,04 (2H, multiplete);

10

6,15 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

6,31 (2H, multiplete);
15

7,04 (1H, triplete, J=9,2 Hz).

Ejemplo 137

20

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 dimetilaminofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 93)

25

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,26 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS) 2 - (3 - dimetilaminofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 136, anterior] y 33,4 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 156 mg del compuesto del ttulo
como cristales amarillos, que funden entre 124 y 126 C.

30

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
35

1,06 (3H, triplete, J=7,3 Hz);

2,90 (6H, singlete);
4,24 - 4,48 (3H, multiplete);

40

4,56 (1H, triplete, J=5,9 Hz);

5,41 (1H, singlete ancho);
45

5,57 (1H, singlete ancho);

5,85 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,2 Hz);
5,98 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

50

6,24 (1H, doblete, J=7,9 Hz);

6,30 (1H, singlete);
55

6,37 (1H, doblete de dobletes, J=2,0 y 7,9 Hz);

7,09 (1H, triplete, J=7,9 Hz).

60

149

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 138
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - dimetilaminofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5

(Compuesto No. 1 - 93)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 25,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - dimetilaminofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 137, anterior] y 0,47 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 27,5 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico amarillo.
Ejemplo 139

15

20

25

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)

- 2 - (4 - t - butilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 87)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 803 mg de
acido (2RS) - 2 - (2 - t - butilfenoxi)butrico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,41
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
4,13 - 4,34 (1H, multiplete);

35

4,45 - 4,62 (3H, multiplete);

5,37 - 5,58 (2H, multiplete);
40

5,76 - 6,02 (2H, multiplete);

6,78 (2H, doblete, J=9,2 Hz);
7,24 (2H, doblete, J=9,2 Hz).

45

Ejemplo 140
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
50

(Compuesto No. 1 - 87)

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,39 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - t - butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 139, anterior] y 36,0 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 647 mg del compuesto del ttulo
como polvo blanco.

60

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
150

ES 2 126 057 T3

3,90 - 4,70 (4H, multiplete);

5,45 - 5,70 (2H, multiplete);
5

5,82 - 6,10 (2H, multiplete);

6,78 (2H, doblete, J=8,6 Hz);
10

7,25 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

Ejemplo 141

15

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - t - butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 87)

20

25

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 24,7 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - t butilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 140, anterior] y 0,46 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 27,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 142
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona

30

(Compuesto No. 1 - 357)

35

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 0,32 g de
acido (2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - fenilacetico y 0,61 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 0,42 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

40

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

2,20 (3H, singlete);
45

3,85 - 4,40 (3H, multiplete);

5,36 (1H, singlete ancho);
5,46 (1H, singlete ancho);

50

5,60 (1H, singlete);

5,82 - 5,92 (1H, multiplete);
55

6,02 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

6,86 (2H, doblete, J=8,6 Hz);
7,10 (2H, doblete, J=8,6 Hz);

60

7,52 (3H, multiplete);

151

ES 2 126 057 T3
7,76 (2H, doblete, J=6,6 Hz).
Ejemplo 143
5

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 metilfenoxi) - 2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 357)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 0,42 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [(2RS)
- 2 - (4 - metilfenoxi)2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 142, anterior] y 8,1 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 220 mg del compuesto del ttulo
como un polvo blanco, que funde entre 130 y 133C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

20

2,30 (3H, singlete);

4,10 - 4,50 (3H, multiplete);
25

5,40 - 5,75 (3H, multiplete);

5,85 - 6.10 (2H, multiplete);
6,88 (2H, multiplete);

30

7,10 (2H, multiplete);

7,39 (3H, multiplete);
35

7,61 (2H, multiplete).

Ejemplo 144

40

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi)2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 357)

45

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 30,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - metilfenoxi)2 - fenilacetoxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 143, anterior] y 0,55 ml de una soluci
on acuosa 0,1 N de hidr
oxido de
sodio, para dar 33,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 172
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - (2 metil - 2 - fenoxipropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H piran - 2 - ona

55

(Compuesto No. 1 - 209)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, anterior, pero utilizando 654 g de acido
2 - metil - 2 - fenoxipropi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H
- piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,13 g del compuesto
del ttulo, como una espuma incolora.
152

ES 2 126 057 T3

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5

4,22 - 4,29 (2H, multiplete);

4,51 - 4,58 (1H, multiplete);
10

5,47 (1H, singlete ancho) 5,48 (1H, singlete ancho)

5,73 - 5,85 (1H, multiplete);

15

5,94 (1H, doblete, J=9,8 Hz);

6,83 - 6,88 (2H, multiplete);
20

6,93 - 6,98 (1H, multiplete);

7,05 - 7,33 (2H, multiplete).
Ejemplo 173

25

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - metil - 2 fenoxipropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 209)

30

35

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,0 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - (2 - metil
- 2 - fenoxipropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2
- ona [preparado como se describio en el Ejemplo 172, anterior] y 19,6 ml de una soluci
on 1,0 molar de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 520 mg del compuesto del ttulo como cristales
incoloros, que funden entre 155 y 158C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

40

(270 MHz, CDCl3 ppm:

0,89 (3H, doblete, J=6,6 Hz);
3,85 - 3,89 (1H, multiplete);

45

4,31 - 4,36 (1H, multiplete);

4,55 - 4,60 (1H, multiplete);
50

5,45 (1H, singlete ancho);

5,49 (1H, singlete ancho);
5,83 - 5,87 (1H, multiplete);

55

5,94 (1H, doblete, J=9,5 Hz);

6,78 - 6,88 (2H, multiplete);
60

6,94 - 6,99 (1H, multiplete);

7,04 - 7,29 (2H, multiplete).
153

ES 2 126 057 T3

Ejemplo 174

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - metil - 2 - fenoxipropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 209)

10

15

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - metil - 2 - fenoxipropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 173, anterior], para dar 22,7 mg del compuesto del ttulo, como un polvo
higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 175
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [2 - (4
- fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona

20

(Compuesto No. 1 - 243)

25

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 719 mg de
acido 2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 - metilpropi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a
- hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describio en el Ejemplo B, anterior], para dar 1,26
g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,49 (6H, singlete);
35

4,21 - 4,30 (2H, multiplete);

4,51 - 4,61 (1H, multiplete);
5,41 - 5,45 (2H, multiplete);

40

5,84 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,8 Hz);

5,94 (1H, doblete, J=9,8 Hz);
45

6,83 - 6,93 (4H, multiplete).

Ejemplo 176

50

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi)

- 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 243)

55

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,08 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [2 - (4
- fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 175, anterior] y 20,8 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 565 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 142 y 145 C.

60

154

ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5

0,88 (3H, doblete, J=6,8 Hz);

1,52 (6H, doblete, J=4,4 Hz) - ;
4,10 - 4,15 (1H, multiplete);

10

4,33 - 4,39 (1H, multiplete);

4,52 - 4,61 (1H, multiplete);
15

5,46 (1H, singlete ancho);

5,51 (1H, singlete ancho);
5,89 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,3 Hz);

20

5,98 (1H, doblete, J=9,3 Hz);

6,83 - 6,97 (4H, multiplete).
25

Ejemplo 177
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico

30

35

(Compuesto No. 1 - 243)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2
- metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 176, anterior], para dar 22,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo
higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 178

40

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [2 - (3,5

- dimetilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 224)

45

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 755 mg de
acido 2 - (3,5 - dimetilfenoxi) - 2 - metilpropi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,10 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

55

1,52 (6H, doblete, J=3,4 Hz);

2,23 (6H, singlete);
60

4,22 - 4,29 (2H, multiplete)

4,54 - 4,59 (1H, multiplete);
155

ES 2 126 057 T3

5,42 (1H, multiplete);

5,50 (1H, multiplete);
5

5,83 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,8 Hz);

5,96 (1H, doblete, J=9,8 Hz);
10

6,51 (2H, singlete);

6,62 (1H, singlete).
Ejemplo 179

15

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3,5 - dimetilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 224)

20

25

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 978 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [2 - (3,5
- dimetilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 178, anterior] y 18,5 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 464 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 129 y 131 C.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

0,88 (3H, doblete, J=6,8 Hz);
1,52 (3H, singlete);

35

1,58 (3H, singlete);

2,25 (6H, singlete);
40

3,84 - 3,91 (1H, multiplete);

4,31 - 4,37 (1H, multiplete);
4,51 - 4,61 (1H, multiplete);

45

5,45 (1H, singlete ancho);

5,49 (1H, singlete ancho);
50

5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,8 Hz);

5,96 (1H, doblete, J=9,8 Hz);
6,49 (2H, singlete);

55

6,66 (1H, singlete).

60

156

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 180
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (3,5 - dimetilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5

(Compuesto No. 1 - 224)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3,5 - dimetilfenoxi)
- 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 179, anterior], para dar 21,9 mg del compuesto del ttulo, como un polvo
higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 181

15

20

25

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - [2 - (4

- t - butilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi
- 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 231)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 858 mg de
acido 2 - (4 - t - butilfenoxi) - 2 - metilpropi
onico y 1,0 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 1,12 g del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

30

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,27 (9H, singlete);
1,51 (6H, doblete, J=5,3 Hz);

35

4,27 - 4,29 (1H, multiplete);

4,36 - 4,39 (1H, multiplete);
40

4,58 - 4,64 (1H, multiplete);

5,44 (1H, singlete);
5,51 (1H, singlete);

45

5,84 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,8 Hz);

5,96 (1H, doblete, J=9,8 Hz);
50

6,78 (2H, doblete, J=8,7 Hz);

7,22 (2H, doblete, J=8,7 Hz).
Ejemplo 182

55

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - t - butilfenoxi)

- 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 231)

60

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 1,01 g de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [2 - (4 157

ES 2 126 057 T3
t - butilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 181, anterior] y 18,6 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 547 mg del compuesto del ttulo
como cristales blancos, que funden entre 160 y 163 C.
5

Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
10

0,89 (3H, doblete, J=6,9 Hz);

1,28 (9H, singlete);
1,53 (3H, singlete);

15

1,58 (3H, singlete);

3,89 (1H, singlete ancho);
20

4,34 - 4,36 (1H, multiplete);

4,59 - 4,64 (1H, multiplete);
5,45 (1H, singlete);

25

5,52 (1H, singlete);

5,86 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,7 Hz);
30

5,96 (1H, doblete, J=9,7 Hz);

6,78 (2H, doblete, J=8,8 Hz);
7,23 (2H, doblete, J=8,8 Hz).

35

Ejemplo 183
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (4 - t - butilfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
40

(Compuesto No. 1 - 231)

45

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - t - butilfenoxi) 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 182, anterior], para dar 23,0 mg del compuesto del ttulo, como un polvo
higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 184

50

55

60

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - (2 - (4

- nitrofenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 373)
Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, anterior, pero utilizando 597 mg de
acido 2 - (4 - nitrofenoxi) - 2 - metilpropi
onico y 731 mg de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsililoxi - 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo B, anterior], para
dar 880 mg del compuesto del ttulo, como una espuma incolora.

158

ES 2 126 057 T3
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:
5

1,65 (6H, singlete);

4,16 - 4,20 (1H, multiplete);
4,30 - 4,32 (1H, multiplete);.

10

4,62 - 4,68 (1H, multiplete);

5,38 (1H, singlete);
15

5,51 (1H, singlete);

5,83 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,6 Hz);
5,94 (1H, doblete, J=9,6 Hz);

20

6,90 (2H, doblete, J=9 Hz);

8,14 (2H, doblete, J=9 Hz).
25

Ejemplo 185
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - nitrofenoxi)
- 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

30

35

(Compuesto No. 1 - 373)

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, anterior, pero utilizando 801 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - t - butildimetilsilililoxi - 8 - [2 - (4
- nitrofenoxi) - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el Ejemplo 184, anterior] y 14,8 ml de una soluci
on
1,0 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar 548 mg del compuesto del ttulo
como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

40

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

0,87 (3H, doblete, J=7,0 Hz);
45

1,65 (6H, singlete);

4,04 - 4,09 (1H, multiplete)
4,38 - 4,40 (1H, multiplete);

50

4,57 - 4,62 (1H, multiplete);

5,48 (2H, singlete);
55

5,87 (1H, doblete de dobletes, J=5,9 y 9,7 Hz);

5,96 (1H, doblete, J=9,7 Hz);
6,90 (2H, doblete, J=9,4 Hz);

60

8,15 (2H, doblete, J=9,0 Hz).

159

ES 2 126 057 T3
Ejemplo 186
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [2 - (4 - nitrofenoxi) - 2 - etilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
5

(Compuesto No. 1 - 373)

10

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 20,0 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - nitrofenoxi) - 2
- metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado
como se describio en el Ejemplo 185, anterior], para dar 22,4 mg del compuesto del ttulo, como un polvo
higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 187

15

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 8 - [(2R) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi]

- 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona
(Compuesto No. 1 - 71)

20

25

30

35

187 - (1): (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 8 - [(2R) - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona
Se disolvieron 1,97 g (4,68 mmoles) de (4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro
- 8 - hidroxi - 2 - metil - 1 - naftil]etil}tetrahidro - 4 - t - bbutildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 - ona
[preparado como se describe en la Publicacion de Patente Japonesa sin examinar (Kokai) No. Sho 59 175450], 2,15 ml (15,4 mmoles) de trietilamina y una cantidad cataltica de 4 - (1 - pirrolidinil)piridina
en 50 ml de benceno anhidro. Se a
nadi
o despues gota a gota una solucion de 1,0 g (5,15 mmoles) de
acido (2R) - 2 - (4 - metilfenoxi)butrico y 1,76 ml (20,6 mmoles) de cloruro de oxalilo en 10 ml de cloruro
de metileno anhidro a la mezcla, mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. La mezcla resultante se
agit
o a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se a
nadieron 100 ml de acetato de etilo a la
mezcla de reaccion. La mezcla se lavo despues con una solucion acuosa de acido ctrico, con una solucion
de hidr
ogenocarbonato de sodio y con una soluci
on de cloruro de sodio acuoso, en ese orden, y despues
se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separ
o despues por evaporacion a presion
reducida. El residuo resultante se separ
o y se purific
o por cromatografa de columna en gel de slice,
utilizando una mezcla 5:1 en volumen de hexano y acetato de etilo como eluyente, para dar 2,57 g del
compuesto del ttulo como un aceite incoloro.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear

40

(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

1,06 (3H, triplete, J=7,3 Hz);
45

2,25 (3H, singlete);

4,16 - 4,18 (1H, multiplete);
4,42 - 4,62 (2H, multiplete);

50

5,40 - 4,58 (2H, multiplete);

5,75 (1H, doblete de dobletes, J=6 y 10 Hz);
55

5,97 (1H, doblete, J=10 Hz);

6,76 (2H, doblete, J=8,6 Hz);
7,02 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

60

160

ES 2 126 057 T3
187 - (2): (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - Hexahidro - 8 - [(2R) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona

10

15

Se disolvieron 2,57 g de (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [(2R) - (4 metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}etil)tetrahidro - 4 - t - butildimetilsililoxi - 2H - piran - 2 ona [preparado como se describi
o en la Etapa (1), anterior] en 30 ml de una mezcla 5:95 en volumen de
fluoruro de hidr
ogeno acuoso y acetonitrilo al 48 % v/v a una temperatura de 2 horas. Al final de este
tiempo, la mezcla de reaccion se neutralizo por adici
on de bicarbonato de sodio acuoso, y se separ
o el
acetonitrilo por destilacion a presi
on reducida. El residuo resultante se extrajo despues por adici
on de
100 ml de acetato de etilo al residuo, tras lo cual se separ
o el extracto y se lavo con una soluci
on acuosa
saturada de hidr
ogenocarbonato de sodio y con una soluci
on acuosa de cloruro de sodio. La mezcla
se seco despues sobre sulfato de magnesio anhidro u el disolvente se separ
o por evaporaci
on a presion
reducida. El aceite as obtenido se purific
o mediante cromatografa de columna en gel de slice, utilizando
una mezcla de hexano y acetato de etilo 1:1 en volumen como eluyente, para dar 1,22 g del compuesto
del ttulo como una espuma incolora.
Espectro de Resonancia Magnetica Nuclear
(270 MHz, CDCl3 ) ppm:

20

1,07 (3H, triplete, J=7,3 Hz)

2,25 (3H, singlete);
25

4,17 (1H, singlete ancho);

4,40 - 4,60 (1H, multiplete);
4,57 (1H, triplete, J=6,0 Hz);

30

5,52 (2H, singlete ancho);

5,77 (1H, doblete de dobletes, J=6,6 y 9,9 Hz);
35

6,00 (1H, doblete, J=9,2 Hz);

6,77 (2H, doblete, J=8,6 Hz);
7,03 (2H, doblete, J=8,6 Hz).

40

Ejemplo 188
Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [(2R)
- 2 - (4 - metilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
45

(Compuesto No. 1 - 71)

50

Se sigui
o un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, anterior, pero utilizando 500 mg de
(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [(2R) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}etil}tetrahidro - 4 - hidroxi - 2H - piran - 2 - ona [preparado como se describi
o en el
Ejemplo 187, anterior] y una soluci
on acuosa de hidr
oxido de sodio 0,1 N, para dar 537 mg del compuesto
del ttulo, como un polvo higrosc
opico incoloro.
Ejemplo 189

55

Sal s
odica del a
cido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi - 7 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 hidroxi - 8 - [(2R) - 2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico
(Compuesto No. 1 - 71)
60

Se utiliz
o la cepa Streptomices carbophilus SANK 62585 para inocular un matraz Erlenmeyer de 100
ml conteniendo 20 ml de medio SC, que tena la composicion mostrada abajo, y se cultiv
o el matraz sobre
161

ES 2 126 057 T3

10

15

un sacudidor rotatorio a 28 C y a una velocidad de 200 revoluciones por minuto. Al cabo de tres das de
cultivo, se utilizaron 0,5 ml del cultivo para inocular un matraz Erlenmeyer de 100 ml conteniendo 10 ml
de medio SC fresco. Este medio se cultiv
o despues a 28 C sobre un sacudidor rotatorio a una velocidad
de 200 revoluciones por minuto. Despues de 18 horas de cultivo bajo estas condiciones, se a
nadieron al
cultivo 100 ml de una soluci
on acuosa (1 mg/ml) de la sal sodica del acido (3R,5R) - 3,5 - dihidroxi 7 - ([1S,2S,8S,8aR] - 1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [(2R) - 2 - (4 - metilfenoxi) - butiriloxi] - 2 - metil 1 - naftil}heptanoico [preparado como se describio en el Ejemplo 188, anterior] y 50 ml de una soluci
on
acuosa de glucosa al 25 % p/v, y la mezcla se cultivo adicionalmente utilizando un sacudidor rotatorio
o el cula 28 C y 200 revoluciones por minuto durante 24 horas. Al final de ester tiempo, se centrifug
tivo lquido a 10.000 revoluciones por minuto durante 10 minutos, tras lo cual se verti
o en sobrenadante
ametro x 100 mm, Millipore). El lquido se
en una columna Novopack Cartridge C18T M (18 mm de di
analiz
o utilizando una mezcla de acetonitrilo y tamp
on fosfato al 0,1 % p/v conteniendo 0m1 % p/v de
trietilamina (pH 3,2) como capa m
ovil, a una velocidad de flujo de 1,5 ml/min. La detecci
on se llevo a
cabo mediante monitorizacion de la absorci
on ultravioleta a 237 nm. El compuesto del ttulo se eluy
oa
7,70 min. La cromatografa de lquidos de alta eficacia (HPLC) del lquido de cultivo indic
o que la cepa
Streptomyces carbophilus SANK 62585 era responsable de la producci
on de 23,5 mg del compuesto del
ttulo en el lquido de cultivo.
Medio SC

20

25

Extracto de levadura (Difco)

Polipeptona
(Nihon Pharmaceutical Co., Ltd.)
Glucosa
Agua del grifo
pH antes de la esterilizacion:

0,1 % (p/v)
1,0 % (p/v)
2,0 % (p/v)
hasta 100 %
pH 7,0

Preparacion 1
30

Preparaci
on de ML - 236B

35

40

45

50

(1) Cultivo
Medio de cultivo de siembra

55

60

Glicerina
Glucosa
Harina de soja
Peptona Mikuni
(Mikuni Chemical Industries Co., Ltd.)
Nitrato de sodio

30
20
20
8

g
g
g
g

2g

162

ES 2 126 057 T3
Sulfato de magnesio
Agua del grifo

1g
hasta 1000 ml

(pH: 6,0 - 6,5)

5

10

15

Se cargaron 50 ml del medio de cultivo de siembra que tena la composicion descrita anteriormente en
o asepticamente
un matraz Erlenmeyer de 500 ml y se autoclavo a 120C durante 30 minutos. Se transfiri
un lazo de platino de un cultivo en pendiente de Penicillium citrinum Thom SANK 13380 (FERM BP
- 4129) al matraz conteniendo dicho medio. El matraz inoculado se incub
o a 24 C durante 3 das en un
sacudidor rotatorio a una velocidad de 210 revoluciones por minuto.
Un matraz Erlenmeyer de 2000 ml conteniendo 700 ml del medio de cultivo de siembra se autoclav
o
o con la totalidad (aproximadamente 50 ml)
despues a 120 C durante 30 minutos, tras lo cual se inocul
del caldo de fermentaci
on obtenido como se describi
o anteriormente. Este matraz se incub
o durante 2
das a 24 C sobre un sacudidor rotatorio a una velocidad de 210 revoluciones por minuto, para preparar
una segunda generacion de cultivo.
Se utilizaron los siguientes medios en la subsiguiente producci
on del compuesto del ttulo.

20

25

30

35

Medio de cultivo de producci

on
Glicerol
(esterilizado separadamente antes de la adicion)
Lquido Sanmalt (Sanwa Denpun)
(esterilizado separadamente antes de la adicion)
Harina de soja
Peptona Mikuni
(Mikuni Chemical Industries Co., Ltd.
Honen CSL
(Honen Corp.)
Harina de gluten
(Nihon Food Processing Co.
Sulfato de magnesio

150 g
600 g
300 g
150 g
300 g
150 g
15 g

Elaborado para 15 litros por adici

on de agua del grifo (pH 6,0 a 6,5).
Licor de alimentaci
on A

40

45

Se a
nadi
o agua del grifo a una mezcla de 1600 g de glicerina y 6400 g de Sanmalt S (Sanwa
Cornstarch Industry, Ltd.), y despues se calento la mezcla por encima de 90C. Despues de que
el Sanmalt S se hubo disuelto por completo, se a
nadi
o agua del grifo a la solucion para hacer un
volumen total de 1o litros. La soluci
on se autoclavo despues a 120C durante 30 minutos.
Licor de alimentaci
on B
Se autoclavaron 600 ml de medio Sannicks PP 2000 (Sanyo Chemical Industries Ltd.) a 120C
durante 30 minutos.

50

55

60

Se cargaron 15 litros del medio de cultivo de producci

on que tena la composicion mostrada anteriormente en un tanque de fermentaci
on de 30 litros de acero inoxidable, y el tanque se autoclav
o a 120C
durante 30 minutos.
Se utilizaron despues los contenidos completos de un matraz Erlenmeyer (aproximadamente 700 ml)
conteniendo el cultivo de segunda generacion preparado como se describi
o anteriormente para inocular el
medio de cultivo de producci
on autoclavado en el fermentador vibrador. El fermentador se incub
o a 24C
con agitacion controlada autom
aticamente entre 260 y 500 revoluciones por minuto, mientras se aireaba
con un flujo de aire de 7,5 litros por minuto y a una presi
on de 0,5 kg/cm2 tal como para mantener una
concentracion de oxgeno disuelto de 3 a 5 ppm.
Durante el perodo del tercer al sexto da despues del comienzo de la incubacion, se a
nadieron 150 ml
del licor de alimentacion B al cultivo una vez al da (un total de cuatro veces). Despues de estimar que la
concentracion de az
ucares reductores no era mayor del 1 %, se a
nadi
o continuamente licor de alimentaci
on
163

ES 2 126 057 T3
A con el fin de asegurar que el pH del caldo se mantuviera a un valor de aproximadamente pH 4.
Al cabo de 14 das se cosecho el caldo resultante.
5

10

15

(2) Aislamiento
Se ajust
o el pH del cultivo (40 litros) a un valor de 12 por adici
on de 800 ml de una soluci
on acuosa
de hidr
oxido de sodio 6N, y la mezcla resultante se agito durante 60 minutos a temperatura ambiente. Al
cabo de este tiempo, el caldo se mezclo con 1,5 kg de un adyuvante de filtraci
on de Celita (Celita #545,
una marca comercial para un producto de Johns - Manville Products Corp.) y la mezcla se agito. La
mezcla resultante se filtro a traves de una prensa filtro para producir un filtrado.
Se a
nadieron cuidadosamente 850 ml de acido clorhdrico 6 N al filtrado, y el pH de la mezcla se
ajusto a un valor de 5,0. Se a
nadieron 80 litros de acetato de etilo a la soluci
on resultante, y la mezcla
se agit
o para extraer el producto deseado. La capa org
anica se separ
o y la capa acuosa de trat
o con 40
litros de acetato de etilo y se agito para extraer el producto deseado. Los extractos de acetato de etilo
se extrajeron despues con 10 litros de una solucion acuosa al 3 % p/v de hidr
ogenocarbonato de sodio.
La capa acuosa se separo y la capa org
anica se extrajo de nuevo con una solucion acuosa al 3 % p/v de
hidr
ogenocarbonato de sodio.

20

25

30

35

40

Se a
nadieron cuidadosamente 1600 ml de acido clorhdrico acuoso 6N a los extractos acuosos combinados hasta un valor de 5,0. Se a
nadieron 20 litros de acetato de etilo a la mezcla resultante, y la mezcla
se agit
o para extraer el producto deseado. Se separ
o la capa organica y la capa acuosa se trat
o con 10
litros de acetato de etilo y se agito para extraer el producto deseado. Los extractos de acetato de etilo
combinados se lavaron con 15 litros de una soluci
on acuosa al 10 % p/v de cloruro de sodio. El extracto
se seco despues sobre 3000 g de sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separ
o por evaporaci
on hasta
sequedad a presion reducida, utilizando un evaporador rotatorio para proporcionar un residuo oleoso.
Este residuo oleoso se disolvio en 100 ml de acetato de etilo. Se a
nadieron 0,5 ml de acido trifluoracetico a la solucion, y la mezcla se calento a reflujo durante 30 minutos en un recipiente equipado con
un condensador de reflujo. Los contenidos se enfriaron hasta 10 Cm, y despues se lavaron dos veces,
cada vez con 500 ml de una soluci
on acuosa al 3 % p/v de hidr
ogenocarbonato de sodio, y despues dos
veces mas, cada vez con 500 ml de una soluci
on acuosa de cloruro de sodio al 10 % p/v, en ese orden.
La capa organica se seco sobre 100 g de sulfato de magnesio anhidro y se filtr
o. El filtrado se liber
o del
disolvente por evaporaci
on hasta sequedad a presi
on reducida, utilizando un evaporador rotatorio, para
proporcionar 50 g de un residuo oleoso.
La totalidad de este residuo oleoso se disolvi
o en 500 ml de acetonitrilo, y la soluci
on resultante se
dividi
o en cinco partes. Cada parte se purific
o por cromatografa a traves de una columna de fase reversa
ODS [ODS - 1050 - 20SR, 10 cm (di
ametro interno) x 50 cm, 15 - 30 mm (tama
no de partcula); Kurita
Water Industries Ltd.] La columna se eluy
o con acetonitrilo acuoso al 70 % v/v, se utilizo como la fase
movil, a una velocidad de flujo de 200 ml/minuto. Las fracciones recuperadas de la columna se monitorizaron por absorci
on ultravioleta y, sobre la base de los picos as detectados, se recogieron aquellas
fracciones que tenan tiempos de retencion entre 30 y 36 minutos.

45

50

55

La pureza de estas fracciones se comprobo por cromatografa de lquidos de alta eficacia a traves de
una columna (ODS - 262, Senshu Scientific Co., Ltd) utilizando metanol acuoso al 70 % v/v como fase
movil a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto, mientras se monitorizaban las fracciones por absorci
on
ultravioleta a 236 nm. Una fracci
on que tena un tiempo de retencion de 11 minutos mostro un pico
u
nico de absorci
on ultravioleta caractersticas.
Aquellas fracciones que tenan un tiempo de retenci
on entre 30 y 36 minutos procedentes de la cromatografa de columna de fase reversa se concentraron por destilaci
on a presi
on reducida, utilizando un
evaporador rotatorio para destilar el acetonitrilo. El concentrado se extrajo dos veces con una mitad de
su volumen de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se concentraron por
evaporacion hasta sequedad a presi
on reducida, para proporcionar 30 g de un residuo oleoso.
El aceite se tritur
o con una mezcla de etanol y agua para inducir la cristalizaci
on. Se obtuvieron 17
g del compuesto del ttulo como cristales incoloros de tipo aguja.

60

Las propiedades fsico - qumicas de este compuesto son conocidas y son identicas a las descritas en
la Publicaci
on de Patente Japonesa No. Sho 56 - 12114 (=Patente GB No. 1453425) y otra literatura.
164

ES 2 126 057 T3

Preparacion 2
Preparaci
on de la sal s
odica de Pravastatina
5

Un matraz Erlenmeyer de 500 ml conteniendo 100 ml de medio de cultivo de levadura MY con la

composici
on mostrada abajo, se inocul
o con un lazo de platino de un cultivo en pendiente de Amycolata
autotrophica SANK 62981 (FERM BP - 4105). El matraz se incub
o a 28 C sobre un sacudidor rotatorio
a una velocidad de 200 revoluciones por minuto para formar un cultivo de siembra.
10

15

Al cabo de 3 das, se inocularon veinte matraces Erlenmeyer de 500 ml conteniendo cada uno 100
ml del medio de cultivo MY, que tena la composicion mostrada abajo, con 0,5 % de los contenidos del
matraz del cultivo de siembra. Los cultivos se incubaron despues a 28 C en un sacudidor rotatorio a una
velocidad de 200 revoluciones por minuto. Al cabo de dos das, se a
nadi
o una soluci
on acuosa de la sal
de sodio de ML - 236B hasta una concentraci
on final de 0,1 % de la sal de sodio, y la mezcla se incub
oa
28C en un sacudidor rotatorio a una velocidad de 200 revoluciones por minuto durante 5 das.
Medio de levadura MY

20

25

Extracto de levadura (Difco)

Extracto de malta (Difco)
Polipeptona (Daigo Nutrition Chemical Co.
Glucosa
Agua del grifo

0,3 % (p/v)
0,3 % (p/v)
0,5 % (p/v)
1,0 % (p/v)
hasta 100 %

El pH no se ajust
o.

30

35

40

Al cabo de este tiempo, el caldo de fermentaci

on se filtr
o, y el filtrado se absorbi
o sobre 200 ml de
una resina no i
onica, Diaion HP - 20 (marca registrada). La resina se lavo con 300 ml de agua destilada
yn
as fracciones conteniendo el compuesto del ttulo se eluyeron con 800 ml de acetona acuosa al 50 %
v/v.
El eluato se concentro por evaporaci
on hasta sequedad a presi
on reducida, y el concentrado se purific
o
por cromatografa a traves de una columna ODS preparativa (ODS - H - 5251) utilizando una mezcla
de acetonitrilo, agua y acido acetico 480:520:1 en volumen como eluyente, mientras se monitorizaban las
fracciones por absorci
on ultravioleta a 237 nm. Las fracciones deseadas se recogieron, y su pH se ajusto a
un valor de 8,0 por adici
on de una soluci
on acuosa de hidr
oxido de sodio. La mezcal se concentro despues
por evaporaci
on a presi
on reducida. El concentrado se disolvi
o en 50 ml de agua, y la soluci
on acuosa
resultante se trato con 50 ml de Diaion HP - 20. La resina se lav
o con 100 ml de agua destilada y despues
se eluyo con 200 ml de acetona acuosa al 50 % v/v, para proporcionar 618 mg del compuesto del ttulo.
Las propiedades fsico - qumicas son conocidas y son identicas a las descritas en la Publicacion de
Patente Japonesa No. Sho 61 - 13699 (=Patente Gb No. 2077264) y otra literatura.

45

Formulaci
on 1
C
apsulas Duras

50

Se cargaron los siguientes ingredientes en capsulas de gelatina dura de 2 piezas estandar para preparar
una c
apsula unitaria, que despues se lavo y seco.

55

Compuesto del Ejemplo 3

Hidroxipropil celulosa (baja sustituci
on)
Hidroxipropil celulosa
Estearato de magnesio
Lactosa
Total

5
10
3
1
81
100

mg
mg
mg
mg
mg
mg

60

165

ES 2 126 057 T3
Formulaci
on 2
Formulaci
on en polvo
5

10

15

Se prepar
o una formulaci
on en polvo que contena los ingredientes listados abajo utilizando tecnicas
convencionales.
Compuesto del Ejemplo 6
Hidroxipropil celulosa (baja sustituci
on)
Hidroxipropil celulosa
Estearato de magnesio
Lactosa
Total

5
20
40
5
930
1000

mg
mg
mg
mg
mg
mg

Formulaci
on 3
Formulaci
on de tabletas

20

25

30

Se prepararon tabletas conteniendo los ingredientes listados abajo utilizando tecnicas convencionales.
Compuesto del Ejemplo 3
Hidroxipropil celulosa (baja sustituci
on)
Hidroxipropil celulosa
Estearato de magnesio
Lactosa
Total

5
10
3
1
81
100

mg
mg
mg
mg
mg
mg

Las tabletas pueden, si se desea, recubrirse. Los procedimientos de recubrimiento y los componentes
de los recubrimientos son bien conocidos en el campo.

35

40

45

50

55

60

166

ES 2 126 057 T3
REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de f
ormula (I):
5

10

15

donde R1 representa un grupo de f

ormula (II) o (III):
20

25

30

R2 representa un atomo de hidr

ogeno o un grupo de f
ormula - OR3 ;
35

40

ogeno, grupos hidroxi proteR3 , R3a y R3b estan seleccionados independientemente entre atomos de hidr
gidos, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcanosulfonilo que tienen de 1 a 6
atomos de carbono, grupos alcanosulfonilo halogenado que tienen de 1 a 6 atomos de carbono y grupos
arilsulfonilo, en los cuales la parte arilo es un anillo hidrocarbonado arom
atico que tiene de 6 a 14 atomos
de carbono en el anillo y esta sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre
los sustituyentes , definidos posteriormente;
ogeno o un grupo protector del carboxi;
R4 representa un atomo de hidr

45

50

55

60

R5 representa un grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo; o un grupo arilo que
tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo y sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
entre los sustituyentes , definidos posteriormente; y
W representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquileno que tiene
de 1 a 6 atomos de carbono y sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes
, definidos posteriormente;
dichos sustituyentes estan seleccionados entre grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono,
grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alquilendioxi que tiene de 1 a 6
atomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos carboxi, atomos
de hal
ogeno, grupos amino, grupos alquilamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de
carbono, grupos dialquilamino en los que cada parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos
alcoxiamino en los cuales la parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxialcoxiamino en
los que cada parte alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos hidroxialquilamino en los que cada
parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos haloalcoxiamino en los cuales la parte alcoxi tiene
de 1 a 6 atomos de carbono, grupos aralquiloxiamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos
de carbono y cada parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo, grupos hidroxiamino, grupos
167

ES 2 126 057 T3
aminoalquilamino en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupos arilamino en
los cuales la parte arilo tiene de 6 a 14 atomos de carbono, grupos arilo que tienen de 6 a 14 atomos de
carbono en el anillo, grupos ciano, grupos nitro, grupos alquilo halogenados que tiene de 1 a 6 atomos de
carbono y grupos acilo;
5

10

15

dichos sustituyentes estan seleccionados entre grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono,
grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 atomos de
carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos alcoxialquilo en los que cada una
de las partes alcoxi y alquilo tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos arilo que tienen de 5 a 14 atomos
de carbono en el anillo, grupos arilo que tienen de 5 a 14 atomos de carbono en el anillo y sustituido
por al menos un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , anteriores, grupos hidrocarburos
policclicos fusionados que tienen de 8 a 14 atomos de carbono en el anillo; y grupos alquilo halogenados
que tienen de 1 a 6 atomos de carbono;
y sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene la f
ormula (Ia):

20

25

30

3. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene la f

ormula (Ib):
35

40

45

4. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R1 representa un grupo de f

ormula (II).
50

55

ormula (II) y R4
5. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R1 representa un grupo de f
representa un atomo de hidr
ogeno.
ormula (II) y R4
6. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R1 representa un grupo de f
representa un atomo de hidr
ogeno, en forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
7. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R3 , R3a y R3b pueden ser iguales o diferentes y
cada uno representa un atomo de hidr
ogeno o un grupo protector de hidroxi.

60

8. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R3 , R3a y R3b pueden ser iguales o diferentes y cada
uno representa un atomo de hidr
ogeno o un grupo protector capaz de ser escindido in vivo por metodos
biol
ogicos.

168

ES 2 126 057 T3
9. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R3 , R3a y R3b cada uno regresen un atomo de
hidr
ogeno.

ogeno o un grupo
10. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R4 representa un atomo de hidr
protector capaz de ser escindido in vivo por metodos biologicos.
ogeno.
11. El compuesto de la Reivindicaci
on 1, en el que R4 representa un atomo de hidr

10

12. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R5 representa un grupo arilo sustituido por un

sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos en la Reivindicaci
on 1.
13. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R3 representa un grupo fenilo sustituido por un
sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos en la Reivindicaci
on 1.

15

20

14. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R5 representa un grupo arilo sustituido por un

sustituyente seleccionado entre los sustituyentes :
los sustituyentes se seleccionan entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, grupos
alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono
y atomos de hal
ogeno.
15. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que R5 representa un grupo fenilo sustituido por un
sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos en la Reivindicacion 14.

25

30

35

16. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que W representa un grupo alquileno lineal que tienen
de 1 a 4 atomos de carbono o un grupo alquileno lineal que tiene de 1 a 4 atomos de carbono sustituido
por un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos en la Reivindicaci
on 1.
17. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que W representa un grupo alquileno lineal que tiene
1 o 2 atomos de carbono o un grupo alquileno lineal que tiene 1 o 2 atomos de carbono sustituido por un
sustituyente seleccionado entre los sustituyentes definidos en la Reivindicaci
on 1.
18. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que W representa un grupo metileno o un grupo metileno sustituido por un sustituyente seleccionado entre los sustituyentes , definidos en la Reivindicaci
on
1.
19. El compuesto de la Reivindicacion 1, en el que W representa un grupo metileno sustituido por un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.

40

20. El compuesto de la Reivindicaci

on 1, seleccionado entre:
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 5 - (2 - fenoxibutiriloxi) - 2 - metil - 1 naftil]heptanoico;

45

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

50

55

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

60

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

169

ES 2 126 057 T3
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 5 - [2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

10

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,4,6 - trimetilfeniloxi)butiriloxi]

- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

15

20

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

25

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

30

35

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

40

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - fenoxivaleriloxi) - 2 - metil - 1 naftil]heptanoico;

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - (2 - fenoxi - 2 - metilpropioniloxi) 2 - metil - 1 - naftil]heptanoico;

45

50

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 6 - hidroxi - 8 - [2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi]
- 2 - metil - 1 - naftil}heptanoico;

55

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - (2 - fenoxibutiriloxi) - 2 - metil - 1 - naftil]heptanoico;

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 naftil}heptanoico;

60

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 naftil}heptanoico;

170

ES 2 126 057 T3
cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (3 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a
naftil}heptanoico;

cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a

naftil}heptanoico;
cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - etilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a
naftil}heptanoico;

10

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,3 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1

- naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,5 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1

- naftil}heptanoico;

15

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - (1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,6 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1

- naftil}heptanoico;

20

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (3,4 - dimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1

- naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,4,6 - trimetilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil 1 - naftil}heptanoico;

25

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - isopropilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1

- naftil}heptanoico;
cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - alilfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a
naftil}heptanoico;

30

35

cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - clorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a

naftil}heptanoico;
cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a
naftil}heptanoico;
cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a
naftil}heptanoico;

40

cido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - bromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 a

naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,6 - diclorofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1
- naftil)heptanoico;

45

50

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,4 - difluorfenoxi)butiriloxi] - 2 - metil - 1 naftil}heptanoico;

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2,6 - dibromofenoxi)butiriloxi] - 2 - metil 1 - naftil}heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - (2 - fenoxivaleriloxi) - 2 - metil - 1 - naftil]heptanoico;

55

cido 3,5 - dihidroxi - 7 - [1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - (2 - fenoxi - 2 - metilpropioniloxi) - 2 - metil - 1 a

naftil]heptanoico;
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - fluorfenoxi) - 2 - metilpropioniloxi] - 2
metil - 1 - naftil}heptanoico;

60

acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (4 - metilfenoxi) - 2 - metilbutiriloxi] - 2 metil - 1 - naftil}heptanoico;

171

ES 2 126 057 T3
acido 3,5 - dihidroxi - 7 - {1,2,6,7,8,8a - hexahidro - 8 - [2 - (2 - metil - 1 - naftiloxi)butiriloxi] - 2 - metil
- 1 - naftil}heptanoico;
y las correspondientes lactonas de anillo cerrado de los hidroxi - acidos listados anteriormente;
5

y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.

21. Un procedimiento para preparar un compuesto de f
ormula (Ia):
10

15

20

donde R1 representa un grupo de f

ormula (II) o (III):
25

30

35

40

o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, cuyo procedimiento comprende hidroxilar un
compuesto de f
ormula (Ib):

45

50

55

donde R1 es como se ha definido anteriormente, o una sal o ester del mismo, por medio de un enzima de
hidroxilaci
on producido por un microorganismo del genero Amycolata, Nocardia, Syncefalastrum, Mucor,
Rhizopus, Zygorinchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella,
Mortierella, Pychnoporus, Streptomyces o Rhizoctonia.

60

22. El procedimiento de la Reivindicaci

on 21, donde dicho microorganismo es del genero Amycolata,
Syncefalastrum, Mucor o Streptomyces.

172

ES 2 126 057 T3
23. El procedimiento de la Reivindicaci
on 21, donde dicho microorganismo es del genero Streptomyces.
24. El procedimiento de la Reivindicaci
on 21, donde la hidroxilaci
on se realiza cultivando dicho microorganismo en un medio nutriente que contiene dicho compuesto de f
ormula (Ib).
5

25. El procedimiento de la Reivindicaci

on 21, donde la hidroxilaci
on se realiza poniendo en contacto
un compuesto de f
ormula (Ib) con celulas cultivadas recogidas de un caldo de cultivo de dicho microorganismo.
10

26. El procedimiento de la Reivindicaci

on 21, donde la hidroxilaci
on se realiza poniendo en contacto
un compuesto de f
ormula (Ib) con un extracto libre de celulas preparado a partir de dicho microorganismo.

15

27. Una composicion farmaceutica que comprende un agente para inhibir la biosntesis de colesterol en
mezcla con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable, donde dicho agente est
a seleccionado
entre los compuestos de f
ormula (I) y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos,
como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20.

20

28. El uso para la fabricaci

on de un medicamento para el tratamiento de un mamfero que padece
una enfermedad procedente de un desequilibrio en el colesterol sanguneo, de un compuesto seleccionado
entre los compuestos de f
ormula (I), y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos,
como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20.

25

29. Un compuesto de f
ormula (I), como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20, para
el uso en la inhibici
on de la biosntesis del colesterol.
30. Un procedimiento para la preparaci
on de un compuesto de f
ormula (I), como se ha definido en la
Reivindicacion 1, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (XX):

30

35

40

45

50

(donde R2 representa un atomo de hidr

ogeno o un grupo de f
ormula R3 O-, y los smbolos R3 representan
ogeno) con
cada uno cualquiera de los grupos representados por R3 pero no representan un atomo de hidr
un compuesto reactivo que contiene el grupo R5 -O-W-CO-, (donde R5 y W son como se ha definido en
la Reivindicacion 1) preferiblemente con un agente acilante, para dar un compuesto de f
ormula (XXI):

55

60

173

ES 2 126 057 T3

10

15

20

(donde R2 , R3 , R5 y W son como se ha definido anteriormente), y, si es necesario, eliminar los grupos

protectores y, si es necesario, someter al compuesto de la formula (XXI) a solvolisis o hidrolisis para abrir
ogeno, introducir un grupo de f
ormula
el anillo, y, si se desea, cuando R2 representa un atomo de hidr
R3 O- en lugar de R2 .

25

30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposici
on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicaci
on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
Espa
na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir
an ning
un efecto en Espa
na en
la medida en que confieran protecci
on a productos qumicos y farmaceuticos como
tales.
Esta informaci
on no prejuzga que la patente este o no includa en la mencionada
reserva.

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