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Antipsicticos de primera

generacin (tpicos,
neurolpticos, convencionales):
una introduccin

1 Historia y definiciones
o

1.1 Neurolpticos

1.2 Antagonistas dopaminrgicos

1.3 Antipsicticos tpicos

2 Mecanismo de accin
o

2.1 Efectos de los antipsicticos de primera


generacin en las cuatro vas dopaminrgicas

3 Clasificacin qumica
o

3.1 Butirofenonas, tioxantenos, dihidroindolonas,


dibenzepinas y difenilbutilpiperidinas

4 Potencia antipsictica: dosis equivalentes de


clorpromazina

Los antipsicticos de primera generacin (tpicos, convencionales) son


frmacos utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos
psicticos.
Las prescripciones de antipsicticos de primera generacin han disminuido
significativamente en los ltimos aos, principalmente debido al aumento
paralelo de las prescripciones de antipsicticos de segunda generacin
(tambin conocidos como atpicos).
Este grupo de frmacos representa una opcin importante en el tratamiento de
los trastornos psicticos. Esto es por un lado debido a que los antipsicticos
tpicos son considerablemente ms econmicos que los atpicos. Por otro lado,
el descubrimiento que los nuevos antipsicticos traen aparejados efectos
adversos como aumento del riesgo cardiometablico, aumento de peso y
diabetes hacen que el inters en los viejos antipsicticos se haya renovado.
En este artculo se realizar una introduccin a la terminologa, mecanismo de
accin, clasificaciones y potencia de los antipsicticos tpicos.

Historia y definiciones
Los antipsicticos de primera generacin son tambin conocidos como:
antipsicticos tpicos, antagonistas dopaminrgicos, neurolpticos y
antipsicticos clsicos. Cada uno de estos trminos tiene implicancias
importantes desde el punto de vista conceptual e histrico.

Neurolpticos
El trmino neurolptico hace referencia a la capacidad de un frmaco de
producir un sndrome conocido como neurolepsis. Este sndrome tiene tres
caractersticas principales [1]:

Enlentecimiento psicomotor

Indiferencia afectiva

Aquietamiento emocional
Inicialmente se dedujo que esta sintomatologa era un signo confiable de eficacia
antipsictica. Posteriormente se descubri que estos efectos no son necesarios para lograr
efectos teraputicos.

Antagonistas dopaminrgicos
El uso del trmino antagonistas dopaminrgicos propone diferenciar los
antipsicticos de primera y segunda generacin basndose en diferencias
farmacodinmicas generales. De acuerdo a esta terminologa, los antipsicticos
de segunda generacin son denominados antagonistas de serotoninadopamina, principalmente por su alta afinidad por receptores 5HT2A [2].

Antipsicticos tpicos
Esta es la denominacin ms comnmente usada en la prctica clnica
cotidiana. Se basa en la visin que los antipsicticos de segunda generacin
tienen propiedades atpicas, como por ejemplo un menor riesgo de sntomas
extrapiramidales (SEP). Los frmacos que no poseen propiedades atpicas son
consideradosantipsicticos tpicos o convencionales.
El problema fue que el concepto original de atipa o atipicalidad (bajo riesgo
de SEP) fue cambiando paulatinamente a una definicin que inclua eficacia

para sntomas negativos y cognitivos en esquizofrenia [3]. Esta definicin tuvo


que ser revisada luego de que el estudio CATIE no pudo confirmar que los
antipsicticos de segunda generacin son ms efectivos de los de primera (con
la excepcin de la clozapina para esquizofrenia resistente al tratamiento).
Con el objetivo de evitar confusiones en cuanto a la efectividad clnica en
esquizofrenia, la World Psychiatric Association propuso que el trmino
antipsicticos de primera generacin reemplace al de antipsictico tpico.

Mecanismo de accin
El mecanismo de accin de los antipsicticos hasta el momento no ha sido del
todo comprendido. De acuerdo a la teora dopaminrgica de la esquizofrenia,
los sntomas positivos son el resultado de una actividad excesiva en la va
dopaminrgica mesolmbica.
Esto est basado en parte en la observacin que las sustancias que producen un aumento
de la disponibilidad dopaminrgica (L-DOPA, cocana, anfetaminas) pueden disparar
sntomas psicotomimticos en individuos no afectados por esquizofrenia [2].
La imagen de abajo muestra que los antipsicticos de primera generacin son
antagonistas de los receptores dopaminrgicos D2. Como resultado, reducen la
neurotransmisin dopaminrgica en las 4 vas dopaminrgicas.

Efectos de los antipsicticos de primera


generacin en las cuatro vas dopaminrgicas
Las implicancias de este bloqueo son las siguientes:
Va mesocortical
Existen datos que sugieren que una disfuncin de la va mesocortical estara asociada con
sntomas neurocognitivos y trastornos en la modulacin de emociones y afectividad
(sntomas negativos). El bloqueo de la va mesocortical secundario a altas dosis de
antipsicticos puede producir sntomas negativos secundarios y trastornos
neurocognitivos.
Va mesolmbica: efectos antipsicticos
Se ha postulado que una sobreactividad de la va mesolmbica estara involucrada en la
fisiopatologa de los sntomas positivos de la esquizofrenia. El bloqueo de los receptores
D2 en esta va ha sido propuesto como un posible mecanismo de accin antipsictica para
los frmacos de primera generacin.
Va nigroestriada: sntomas extrapiramidales

El antagonismo de los receptores D2 en la va nigroestriada est asociado con un riesgo


aumentado de sntomas extrapiramidales.
Va tuberoinfundibular: hiperprolactinemia
La dopamina acta como factor inhibidor de la prolactina (PIF en ingls), el bloqueo de los
receptores D2 aumenta los niveles de prolactina facilitando su liberacin en la glndula
pituitaria.

Clasificacin qumica
Fenotiazinas
Los antipsicticos fenotiaznicos son el grupo qumico con el mayor nmero de
compuestos (ms de 40), se clasifican en 3 subgrupos.

Estructura qumica comn a


todos los antipsicticos fenotiaznicos
Los frmacos en este grupo tienen una estructura qumica comn: 3 anillos con diferentes
cadenas laterales unidas al tomo de nitrgeno. La actividad de este grupo se ve
modificada por las sustituciones en las posiciones 2 o 10.
Las fenotiazinas se dividen en tres subclases basadas en las sustituciones en la posicin
10: alifticas, piperidnicas y piperaznicas. La tabla 1 es una seleccin de las fenotiazinas
ms comnmente prescriptas, tambin se especifica potencia de acuerdo a la cadena
lateral.
Tabla 1 Clasificacin qumica de las fenotiazinas

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Grupo
qumico

Cadena lateral

Frmaco

Fenotiazinas

Aliftica (antipsicticos de potencia baja/media)

Clorpromazina
Levomepromazi
na
Promazina
Triflupromazina

Piperidnica ( antipsicticos de potencia


baja/media )

Mesoridazina
Periciazina
Pipotiazina
Tioridazina

Piperazine (medium/high-potency agents)

Perfenazina
Flufenazina

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Clasificacin qumica de las fenotiazinas, simplificado de [4].

Butirofenonas, tioxantenos, dihidroindolonas,


dibenzepinas y difenilbutilpiperidinas
En la tabla 2 se listan los antipsicticos de primera generacin no
fenotiaznicos. Esta lista no incluye todos los no fenotiaznicos disponibles a
nivel mundial, pero es una visin general de los ms utilizados.
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Grupo qumico

Frmaco

Butirofenonas (alta potencia )

Benperidol
Droperidol

Grupo qumico

Frmaco
Haloperidol

Tioxantenos (baja a media potencia)

Clopentixol
Flupentixol
Tiotixeno
Zuclopentixol

Dihidroindolonas (baja a media potencia)

Molindona

Dibenzepinas (baja a media potencia)

Clotiapina
Loxapina

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Basado en [4]

Potencia antipsictica: dosis equivalentes


de clorpromazina
Los antipsicticos de primera generacin (APG) pueden clasificarse de acuerdo a su
potencia. Con fines de establecer equivalencia, todos los APG son comparados con
clorpromazina.
Por ejemplo, si se sabe que el haloperidol es ms potente que la clorpromazina, esto
significa que es necesaria una dosis menor de haloperidol para lograr el mismo efecto
teraputico, pero no que el haloperidol tiene mayor efectividad que la clorpromazina.
La tabla de abajo muestra dosis equivalentes a 100 mg de clorpromazina para distintos
antipsicticos.
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Antipsictic
o

Maudsley Prescribing
Guidelines

Manual of Clinical
Psychopharmacology

Clorpromazi
na

100 mg/da

100 mg/da

Antipsictic
o

Maudsley Prescribing
Guidelines

Manual of Clinical
Psychopharmacology

Flufenazina

2 mg/da

2 mg/da

Trifluoperazi
na

5 mg/da

5 mg/da

Flupentixol

3 mg/da

Zuclopentixo
l

25 mg/da

Haloperidol

3 mg/da

Sulpirida

200 mg/da

Pimozida

2 mg/da

Loxapina

10 mg/da

Molindona

2 mg/da

10 mg/da
10 mg/da

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Puntos Clave

Los antipsicticos de primera generacin son denominados:


antipsicticos tpicos, convencionales, clsicos, neurolpticos y antagonistas de
dopamina.

Los APG reducen la neurotransmisin en las cuatro vas dopaminrgicas


a travs del bloqueo de receptores D2.

Los APG difieren en potencia, no en efectividad.

Alta potencia: haloperidol, flufenazina

Potencia media: perfenazina, loxapina

Baja potencia: clorpromazina


Este artculo es una traduccin del orinal First Generation
Antipsychotics: An Introduction publicado en nuestro sitio en
ingls Psychopharmacology Institute

Referencias y lectura adicional


1.

Stahl, S M. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis


and Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008

2.

Sadock, B J., V A. Sadock, and P Ruiz. Kaplan and Sadocks


Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins, 2009.

3.

Grunder, G., H. Hippius, and A. Carlsson. The Atypicality of


Antipsychotics: A Concept Re-Examined and Re-Defined. Nat Rev Drug
Discov 8.3 (2009): 197-202

4.

Schatzberg, AF, Nemeroff, C . The American Psychiatric Publishing


Textbook of Psychopharmacology. 4th ed. American Psychiatric Publishing, 2010.

5.

Taylor, D; Paton,C ; Kapur, S (Editors)The Maudsley Prescribing


Guidelines in Psychiatry, Wiley-Blackwell; 11th Edition,2011

6.

Schatzberg, AF., Cole, JO, and DeBattista, C. Manual of Clinical


Psychopharmacology. 7th ed. American Psychiatric Publishing, 2010.