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MEDICAMENTS DE LA DOULEUR DE
LALLERGIE ET DE LINFLAMMATION
Certificat Coordonn 1
3me anne Pharmacie
UNIVERSITE DE MONASTIR
FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR
COURS DE CHIMIE THRAPEUTIQUE
1/ Analgsiques majeurs
sufentanil rmifentanil
2/ Morphinomimtiques de substitution
Mthadone buprnorphine
3/ Analgsiques mineurs :
codine dihydrocodine dextropropoxyphne
tramadol
NSFP
Drivs morphinane
NSFP
Structures gnrales
I- Analgsiques Majeurs
1- Morphine
HO
14
N
H
CH3
HB
13
14
Morphine
N
CH3
HO
Morphinane
Phnanthrne
HO
13
10
E furanique, D pipridinique
naturel inactif
Morphine
Modification de la (-)-Morphine en 3 et 6
(-)-Morphine
HO
H3 C
HO
N
D
E O
O E 4b
H B
OH
HO
(-)-Morphine
4b
N
CH3
HO
3
4
H3CO
OH
C
B
O
N
CH3
8
7
4b
Morphine
CH3
HO
Codine
AcO
Cycle B et C
Cycle C et D
Trans
N
CH3
AcO
Hrone
Proprits pharmacocintiques
Caractres physico-chimique de la morphine
Azote tertiaire : base monovalent de force moyenne pKa
(7,87)
Morphine chlorhydrate : solution aqueuse neutre
Prcipitation par ractifs gnraux ds alcalodes
OH phnolique:
S dans alcalis mais pas ds NH4OH
S milieu acide (sel damine tertiaire)
Proprits pharmacologiques
Action sur SNC
Action
a/ sur lintestin
Ralentissement du pristaltisme intestinal
b/ sur estomac
Doses faibles -> + motilit gastrique -> nauses,
vomissements
c/ sur les scrtions
Scrtions rduites sauf sudorale -> prcautions si IR
d/ sur les sphincters
Spasme, rtention
Effets indsirables
Risque de toxicomanie (Etat deuphorie, confusion, dpendance
psychique et physique + tolrance +syndrome de svrage
larrt brutal)
Nauses, vomissements, rtensions urinaires, dpression
respiratoire (antagonise par naloxone)
Douleurs cancreuses
Mcanisme daction
Les rcepteurs Mu), (Delta) et Kappa)
1 / 2
1/ 2
Rcepteur
Principal mtabolite:
6-glucuroconj 50 fois + actif
Agonistes
Tyramine = message
Partie variable = adresse
N Tertiaire
pKa 8, molcule ionise + molcules basiques
facilit d'adm (sels HCl ,H2SO4 per os)
permet passage BHE (formes non charges)
permet fixation au R (f charge) -> int ionique
2- Drivs de la Morphine
Oxycodone HCl
Douleurs chroniques d'origine cancreuse, intenses ou
rebelles aux antalgiques de niveau plus faible, chez l'adulte
( partir de 18 ans)
Agoniste irrversible
Nalbuphine HCl
Analgsique central semi-synthtique puissance = M
Antagoniste pour le Rp et agoniste pour le Rp
Hydromorphone HCl
Agoniste opiode slectif des rcepteurs
rapport puissance analgsique VO de l'hydromorphone /M = 7,5
2- Drivs de ltorphine
a- Buprnorphine HCl
a- Buprnorphine HCl
1/ torphine : pouvoir analgsique X 1000 / M
2/ Buprnorphine
X 30 / M et dure daction + prolonge (7-8 h/ 4-5 h pour M)
Agoniste partiel
Thbane
a- Buprnorphine HCl
3- Drivs dArylpipridines
a- Pipridine-4-carboxylates
CH3
HO
Subutex 0,4, 2 et 8 mg SL
Traitement substitutif des pharmacodpendances majeures aux opiacs,
dans le cadre d'une thrapeutique globale de prise en charge mdicale,
sociale et psychologique
traitement rserv aux adultes et aux enfants de plus de 15 ans,
volontaires pour recevoir un traitement de substitution
4b
CH3
HO
CH2OH
O
Morphine
Structure Atropine
activit relie structure ester
phnylactique et alcool
pipridinique
Atropine
CH3
N
O
N
O
CH3
pthidine
Synthse Pthidine
Ph
N,N-bis(2-chloroethyl)aniline
Ph
N
Base forte
Cl
Phnylactate dthyle
2/ (CH3)2SO4
O
H
O
C6H5
1/ H2 / Pd
Cl
H
C6H5
Et
Activits pharmacologiques
CH3
Et
O
Et
C6H5
MPTP
2/ analgsie obsttricale
4- Drivs De Phnylpipridinylpropionamide
4- Drivs De Phnylpipridinylpropionamide
a- Fentanyl
Anilides (..fentanil)
Analgsiques centraux, 200 x pthidine
U anesthsie-ra
U analgsique
Nouvelle formulation galnique/
Transdermique transmuqueuse
Ph
Ph
Fentanyl
Ph
LiAlH4
Sufentanyl
O
pipridone
Ph
N
EtCOCl
NH
Ph
Ph
NH2
Ph
Ph
H
Alfentanyl
Phnylpipridinyl
propionamide
1/ H2 / Pd
N
2/Cl-CH2-CH2-Ph
N
Rmifentanyl
Et
Ph
Et
Ph
O
O
N
Et
a- Fentanyl
Caractres
Caractre basique (monovalent) -> dosage HClO4 / AcOH
Emploi
agoniste morphinomimtique pur - Rp
b- Sufentanyl Sufenta 10 g/ 2 ml T. B
1- Utilisation en anesthsiologie IV
*Anesthsie de courte dure -> analgsie profonde
(en association aux anesthsiques gnraux)
*Neuroleptanalgsie (en association avec NL ,
anesthsique local)
FENTANYL MEDIS 0,1mg/2ml, 0,5/ 10ml TB
2- Douleurs cancreuses
Traitement des accs douloureux paroxystiques
patients sous morphinique mais exacerbation passagre
Voie orale transmuqueuse ACTIQ 200, 400g
Traitement des douleurs chroniques svres rsistants
aux analgsiques opiodes.
Voie Transdermique DUROGESIC 25g, 50, 100
(patch) 72 heures
c- Alfentanyl
d- Rmifentanyl
d- Rmifentanyl
Diester mthylique
Indication
(EtCO)2O
4- aminophnyl-1-benzyl4-carbonylmthoxypipridine
1) H2 ;Pd/ C
2)
Rmifentanyl
Acrylate de Me
1- Drivs de ltorphine
a- Buprnorphine HCl
Adjonction dun pont thano sur cycle C de Morphine entre C6 et 14
hmisynthse partir thbane (dl 6-7 et 8-8a)
II- Morphinomimtiques de
substitution
Buprnorphine HCl L I
TEMGESIC v sl, iv
antalgique majeur
Douleurs post-opratoires douleurs cancreuses
SUBUTEX v sl
Traitement substitutif des pharmacodpendances majeures aux
opiacs, dans le cadre d'une thrapeutique globale de prise en
charge mdicale, sociale et psychologique
2- Drivs diarylpropylamine
Mthadone HCl racmique
Issue de la srie de la pthidine 2 modifications :
Ouverture du cycle pipridinique
cycle potentiel diphnyle
Agoniste des rcepteurs opiacs
Proprits analgsiques et antitussives, syndrome de
dpendance pharmacologique.
Proprits euphorisantes faibles
CO2Et
CH3
N
COEt
C2H5
H3 C
H3 C
H3 C
CH3
H3 C
Pthidine
Mthadone
N
CH3
Effets indsirables
Idem morphine (moins euphorisant)
*en phase d'entretien, les effets indsirables les
plus frquents sont : hypersudation, nauses, constipation.
1- Antagonistes purs
HO
Naloxone
Hydroxy-dihydromorphinone avec N substitu par un groupe
allyle
Antagoniste de M trs puissant (R ++, , )
3
4
14
OH
4b
5
6
O
Modifications:
17, 14, 6, 7-8
17
8
7
1- Antagonistes purs
Naltrexone
2- Agonistes- Antagonistes
17
Naloxone
Utilisation comme antidote spcifique contre dpression
respiratoire induite par M et morphinomimtiques
-> en anesthsiologie dpression respiratoire modre
-> intoxications aigues
Attention -> syndrme de sevrage si dpendence M
3
4
OH
4b
5
N
8
7
Naltrexone
2- Agonistes- Antagonistes
Nalorphine
Produit hmisynthtique
N-allyl norM
ATG de M (R ) AG partiel R et R
1/ sujet nayant pas reu de M -> = faible morphinomimtique
dpression respiratoire comme la M, peu toxicomanogne
2/ sujet soumis M : ATG en dplaant M de ses R
-> antidote spcifique ds intox aigues par M
Soppose effet dpresseur respiratoire
-> test de toxicomanie car -> syndrme
dabstinence -> diagnostic
NALBUPHINE
NALORPHINE inj
1- Codine
Mtabolite: 3 O- dmthylation (morphine), Ndmthylation
O- dmthylation dpend du CYP 2D6: !!! Inefficacit
HO
H3CO
4b
HO
O
N
8
7
Morphine
4b
CH3
HO
8
7
Codine
CH3
2- Tramadol
analgsique opiode action centrale agoniste pur et non slectif
des rcepteurs morphiniques , delta et kappa
H3CO
N
CH3
4b
HO
Emplois tramadol
CH3
O
N
8
7
Morphine
4b
CH3
HO
HO
8
7
Codine
CH3
OCH3
(1 RS, 2RS)
(+/-)
Introduction
Origines et manifestations de la douleur multiples
Mdicaments capables de la soulager trs divers :
*Certains attaquent la cause de la douleur : antispasmodiques,
antitumoraux, anti-infectieux
*Autres symptomatiques : action que transitoire = analgsiques ou
antalgiques
= mdicaments capables de diminuer ou dabolir la perception des
sensations douloureuses sans entraner de perte de conscience
2 catgories :
*Analgsiques morphiniques ou centraux svt toxicomanognes,
rservs aux douleurs intenses
*Analgsiques non morphiniques ou priphriques pour soulager les
douleurs mineures (cphales, douleurs dentaires, )
Introduction
Depuis l'antiquit : usage de dcoctions ou d'extraits de plantes
de saules pour le traitement des fivres infectieuses ou
paludennes, des douleurs ou des maladies inflammatoires
1763 : Stone montre que les extraits d'corce de saule (Salix alba),
sont aussi efficaces pour le traitement des fivres paroxystiques
que ceux de l'corce de quinquina.
Le principal reprsentant des principes est la salicine ou la
salicyline: htroside natrel du D- Glucose et le salignol (alcool
orthohydroxybenzylique)
la salicine: mtabolite actif est lAc Salicylique
OH
OH
Acide salicylique
1. Drivs salicyls
1.1 Acides
1. Drivs salicyls
ACIDE SALICYLIQUE
Acide ortho-hydroxbenzoque
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
Ph. Eur.
1.1 Acides
Actuellement :
ss f acide libre usage externe kratolytique ds
prparations coricides CORICIDE LE DIABLE 12,5% Sol.Ext
ss f de sels application locale ds prparations analgsiques et AI
O
Me
OH
Et
OH
OH
OH
O
Acide salicylique
H2N
Et
salicylate de dithylamine
aspirine
1. Drivs salicyls
1. Drivs salicyls
1.1 Acides
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
Prparation
Caractres Physiques
Cristaux blcs saveur acide - comprims sans excipient
Peu sol ds eau - sol ds alcool ther et chloroforme
carboxylation - Kolbe-Schmitt
OH
Na
OH
Caractres Chimiques
Trs grande facilit dhydrolyse en acide salicylique (> / esters usuels !)
Rapide en sol aq mme en milieu neutre (pH 4 8) : catalyse immdiate
O
C
NaOH
Na
1.1 Acides
Na
180C
O
OH
CH3OCO
OH
Ac2O
OH
O
O
acide actylsalicylique
AcOH, H2SO4
anhydride d'acide
H2O
acide salicylique
Me
Me
O
H+
Me
OH
+ CH3CO2H
acide actylsalicylique
OH
acide salicylique
1. Drivs salicyls
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
1.1 Acides
Contrle
Identification
IR
Caractrisation acide salicylique aprs hydrolyse NaOH puis
acidification par H2SO4 -> prcipit PF
Essai
Recherche acide salicylique
Substces apparentes (phnol) CLHP
Dosage
Salification et saponification par NaOH en excs
Titrage excs par HCl (1 mole A = 2 mole de NaOH)
1. Drivs salicyls
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
1.1 Acides
Emploi
2/ effet antipyrtique
3/ effet AI
doses + leves (3, 4 ou 5 g/j)
= doses proches des doses toxiques
Effet + net sur phnomnes prcoces de linflammation
4/ effet sur hmostase
faibles doses (75- 325 mg/j)
Diminution de lagrgation plaq -> allongement du tps de saignement
1. Drivs salicyls
1.1 Acides
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
Pharmacocintique
Absorption Complte et rapide vo
Facteur limitant : dissolution du cp -> f hydrosolubles + facilement
Rsorbes
absorption majoritaire ds intestin grle
Hydrolyse partielle en AS (mtabolite galement actif) au cours du
passage de la paroi intestinale
demi-vie plasmatique : 15 20 minutes pour AAS 2 4 heures pour AS
1. Drivs salicyls
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
1.1 Acides
Emploi
Effets indsirables
1/ Troubles gastro- intestinaux
frqts f(dose)
Gastralgies, nauses, Erosions gastriques et micro-hmorragies digestives
Action locale (rosion de lpithlium gastrique) et action systmique
par diminution de la synthse des PG (PGE2)
comprims simples les + impliqus : cristaux action rosive en se
dposant sur les replis de la muq
-> les f sol ou dlitement entrique : effet bcp marqu
2/ Troubles anaphylactiques
1. Drivs salicyls
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
1.1 Acides
Emploi
Effets indsirables
1. Drivs salicyls
1. Drivs salicyls
1.1 Acides
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
ACIDE ACTYLSALICYLIQUE
Emploi
1.1 Acides
Emploi
Formes dadm
1/ formes LP
cps dt enrobage attaqu que ds intestin
-> Rhumatologie -> salicylmie efficace maintenue
Interactions mdicamenteuses
H3N
(CH2)4
CH
CO2H
NH2
O
1. Drivs salicyls
Salicylamide
1.2 amide
2 Anilides
Aniline : pts antipyrtiques mais bcp trop toxique <> amine primaire
libre -> acylation de N = anilides
Actanilide : abandon car toxicit hmatologique ->
anilides drivs du
p-aminophnol
OH
NH2
Actanilide
O
2 Anilides
2 Anilides
NH2 TOXIQUES
C2H5O
phnactine
NH2
0.2 - 0.5%
0.2 - 0.5%
H
H
HO
C2H5O
CH3
NH
NH
CH3
Phnactine
actanilide
O
Aniline
phnylhydroxylamine
85%
p aminophnol
CH3
HO
85%
NH
Paractamol
2 Anilides
Paractamol
NO2
Paractamol
Caractres physiques
[H2]
lectrolytique
H+
H2SO4
NH
Ac2O
Fe/HCl
HNO3 dil
H3 C
NH2
NO2
froid
OH
2 Anilides
Prparation
NHOH
+ isomre ortho OH
OH
OH
Paractamol
Na2CO3
chauffage
CH3
NO2
O
Caractres chimiques
drivs phnoliques
*Sol ds soude froid
*Rtion color FeCl3 -> bleu-violet
Amide
*Assez facilement hydrolysable par acide chaud -> p-aminophnol
Identification
PF UV
Caractrisation du PAP libr par HCl chaud
Addition de K2Cr2O7 -> oxydation partielle du PAP en piminobenzoquinone -> indophnol violet
NH
HNO3
impuret de fabrication
NH
HO
NH2
- H2O
H2SO4
+ isomre ortho
Cl
Cl
Cl
p-iminoquinone
p-aminophnol
indophnol violet
NH2
2 Anilides
Paractamol
2 Anilides
Identification
Caractrisation du groupe actyle : raction gnrale
Hydrolyse acide en prsence de nitrate de lanthane La(NO3)3
-> actate de La + iode et ammoniaque -> coloration bleue
Paractamol
Dosage
Crimtrie du PAP libr par hydrolyse HCl chaud
PAP oxyd en p-iminobenzoquinone par Ce 4+
(sulfate de crium et dammonium [(NH4 )4 Ce(SO4)4],2H2O en
prsence dun indicateur redox (ferrone) (orthophnanthroline ferreuse)
Essai
recherche impurets apparentes : CLHP
Recherche du PAP libre
HO
HO
H2SO4
+ 2H+ + 2
chauffage
Fe2+
NH
Cl
HO
NHCOCH3
p-chloroactanilide
2 Anilides
CH3
NH2
Mtabolisme
Mtabolites
OC2H5
NHCOCH3
NHCOCH3
Paractamol
Excrtion
OH
Cytochrome
P450
Glucuronide et sulfate
NCOCH3
NCHOCH3
GSH
+ mercapturates
(glutathion)
SG
O
L. covalente O
aux protines
2Ce 3+
Paractamol
NHCOCH3
Phnactine
2Ce 4+ + 2
Paractamol
Doses toxiques
NH
p-aminophnol
Mtabolisme
Doses thrapeutiques
NH2
Toxicit hpatique
OH
Excrtion
2 Anilides
Paractamol
Emploi
analgsique antipyrtique efficacit comparable / aspirine
Pas AI
Trs utilis par vo 1-2 g/j
Pas de nphrotoxicit (diffrence / phnactine)
Surdosage massif -> hpatotoxicit
Effets indsirables
bcp frqts quavec aspirine
Trs peu deffets II doses thrap
R allergiques exeptionelles : ruption, urticaire, fivre
Peut aggraver un pathologie hpatique pr-existante (CI)
Principal danger : intoxication aigue
4- Dvs Aminoquinoline
3- Nfopam
Floctafnine
Antalgique, sans effets AI et antipyrtique
Prcaution: Des ractions allergiques, cutanomuqueuses
ou gnrales pouvant aller jusqu'au choc
Benzoxazocine cyclisation de
La diphenhydramine
Action centrale: inhibe recapture
Dp, Nad et 5-HT
ACUPAN inj 20 mg T.A
Ether de Benzhydrol
Nfopam
Diphnhydramine
5- Dvs Pyrazole
Phnazone
Phnazone
Noramidopyrine retir
Base faible
Ractivit de lH en 4
Antalgique local
OTIPAX Gttes Auric (+ lidocane)
Phnazone
Pyrazole
dl 3-Pyrazoline
Phnazone