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ACTUALIZACIN

Artritis por
microcristales (2).
Enfermedad por
depsito de cristales
de pirofosfato
clcico. Otras artritis
por microcristales
M.P. Fernndez Dapica
Servicio de Reumatologa. Hospital Doce de Octubre. Madrid.

Introduccin
Los cristales de pirofosfato clcico (PFC) y los de fosfato
clcico bsico (FCB) (entre los que se incluyen los de hidroxiapatita, fosfato octoclcico y fosfato triclcico) y ms
raramente otros cristales como los de oxalato clcico, colesterol y crioglobulinas, cuando cristalizan anormalmente
en las articulaciones y en el tejido periarticular, producen
una serie de manifestaciones articulares y extraarticulares
patolgicas que constituyen verdaderos sndromes, claramente diferenciados en asociacin al depsito de un determinado cristal, denominados con el trmino genrico de
enfermedades por depsito de cristales, seguido del nombre del
cristal de que se trate.

Artropata por depsito de pirofosfato

clcico
Concepto. Epidemiologa. Prevalencia
La artropata por cristales de PFC, denominada inicialmente condrocalcinosis (CC) por la imagen radiolgica de calcificacin del cartlago (figs. 1 y 2), es una enfermedad metabli17

PUNTOS CLAVE
Artritis por depsito de pirofosfato clcico
Corresponde a la antigua denominacin de
condrocalcinosis por la imagen radiolgica
de calcificacin del cartlago Tiene estrecha
relacin con la artrosis, predomina en
la mujer y es rara antes de los 50 aos
Los cristales de PFC resultan de la presencia
de altos niveles de calcio y pirofosfato en
la matriz cartilaginosa, por mutacin del colgeno
de tipo II Se considera clnicamente la gran
imitadora de las diferentes enfermedades
reumticas La imagen tpica radiolgica es la
calcificacin de los cartlagos hialinos y
fibrocartlagos de la rodilla y triangular de la
mueca, principalmente El tratamiento consiste
en la administracin de AINE, colchicina,
corticoides intraarticulares y en casos
poliarticulares graves, corticoides
sistmicos.
Artropata por depsito de cristales de fosfato
clcico bsico (FCB) o apatita Se caracteriza
por el depsito de cristales de apatita
en bursas y tendones, y a nivel intraarticular
en forma de periartitis y tendonitis calcificada y
artropata degenerativa Es caracterstica
para el diagnstico la presencia de
cristales con la tincin de lquido sinovial
con rojo de alizarina El tratamiento es similar al
depsito de PFC, habindose demostrado la
eficacia de la aplicacin de hielo repetida.
En ocasiones se requiere bursectoma
artroscpica.

ca producida por depsito de cristales de pirofosfato (fig. 3)

en el cartlago y en reas de metaplasia condroide de la
membrana sinovial, tendones y bursas, como consecuencia
del aumento de concentracin de pirofosfato en el medio articular dando lugar a un amplio espectro de manifestaciones1-4.
Tiene predominio en el sexo femenino de 1,4/1, es rara
antes de los 50 aos, entre los 6576 aos se encuentra en el
10%-15% de los sujetos y en mayores de 85 aos en el 30%60% y tiene relacin estrecha con la artrosis: ambas se expresan con la edad y constituyen las principales causas de artropata aguda y crnica del anciano1.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

Etiopatogenia

Fig. 1. Radiografa de rodilla

con condrocalcinosis de
ambos meniscos (A). Radiografa de rodilla: evolucin a
anquilosis (20 aos despus)
(B).

Fig. 2. Columna lumbar, proyeccin oblicua: condrocalcinosis en los discos intervertebrales.

Fig. 3. Cristal de pirofosfato.

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Formacin de los cristales

Los cristales se forman alrededor de los condrocitos hipertrficos del cartlago y fibrocartlago y en las reas de metaplasia condroide de la membrana sinovial, en estrecha relacin con las fibras colgenas y los proteoglicanos. Su
formacin resulta de la presencia de altos niveles de calcio y
pirofosfato en la matriz del cartlago y de sus particulares caractersticas, que la promueven.
El pirofosfato es un producto de la sntesis de protenas,
glucosaminoglicanos y del catabolismo de la adenosina trifosfato (ATP) y adenosina difosfato (ADP). Sus niveles en lquido sinovial son ms elevados que los plasmticos, y se
correlacionan con el grado radiolgico de degeneracin articular. Esta elevacin puede deberse a un aumento de produccin por los condrocitos o a una disminucin de su
hidrlisis a fosfato inorgnico, secundaria a una menor actividad pirofosfatsica (en hipofosfatasia, hipomagnesemia,
hemocromatosis o hipercalcemia). El aumento de la sntesis
puede ser consecuencia de un incremento en la actividad de
las ATPasas, como la nucletidotrifosfatopirofosfohidrolasa (NTFPFH), la 5-nucleotidasa y otras nucleotidasas que
a partir de ATP y ADP catalizan la formacin de pirofosfato
y fosfato inorgnico extracelular5. Cuando el balance entre
ambos se altera, se produce mineralizacin excesiva, el exceso de pirofosfato extracelular induce a una mineralizacin
excesiva de pirofosfato, y su reduccin induce a mineralizacin excesiva de fosfatos clcico bsicos (hidroxiapatita y
otros). Esto se ha visto en los estudios del modelo murino de
enfermedad por depsito de apatita en el que se produce una
inflamacin periarticular e intensa anquilosis articular porque la mutacin murina ank/ank determina una disminucin
en la actividad de la protena ank, con disminucin del pirofosfato extracelular, lo que facilita la formacin de cristales
de hidroxiapatita y el aumento del pirofosfato intracelular.
Esta protena ank, localizada en la membrana celular, se considera un canal transportador de pirofosfato6,7. Es posible
que un aumento de la actividad del canal transportador de
pirofosfato controlado por el gen ank humano sea uno de los
mecanismos involucrados en la enfermedad por depsito de
cristales de PFC1.
Los estudios in vitro demuestran que el pirofosfato es generado por los condrocitos en respuesta al factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta), generando mayor
cantidad de pirofosfato los condrocitos de personas de edad
que de los jvenes. Las vesculas de la matriz del cartlago
porcino pueden formar cristales de PFC en una solucin fisiolgica con ATP, y ser relevantes patolgicamente; contienen transglutaminasa, enzima que tambin est incrementada en las personas de edad y sus inhibidores, como el
probenecid, son capaces de suprimir la elaboracin del pirofosfato por los condrocitos; estn repletas de la ectoenzima
NTFPFH, que genera pirofosfato de los sustratos trifosfatos
como el ATP, y su liberacin es estimulada por el TGF-beta.
La fraccin 127K-NTFPFH, nica en las vesculas del
cartlago articular, y especficamente limitada en su distribucin al cartlago, ha sido aislada por Cardenal et al5 y secuenciada8.
18

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ARTRITIS POR MICROCRISTALES (2). ENFERMEDAD POR DEPSITO DE CRISTALES DE PIROFOSFATO CLCICO.
OTRAS ARTRITIS POR MICROCRISTALES

TABLA 1

Posibles genes candidatos de la enfermedad por depsito de pirofosfato

clcico
Genes

Efecto biolgico

Enzimas o protenas
Pirofosfatas

Hidrlisis de pirofosfato

5 nucleotidasa

Aumento de la sntesis de pirofosfato

Nucletido pirofosfohidrolasa
ANK protena

Tansportador de pirofosfato

Colgenos
Tipo II

Estabilidad de la matriz

Tipo IX-XI

Interaccin con proteoglicanos

Tipo X

Marcador de los condrocitos hipertrficos

ligado a la mineralizacin

Proteoglicanos
Agrecan

Captura de espacio para mineralizacin

Biglican

Se combinan con el factor de transformacin

y crecimiento TGFbeta-1

Decorin
Integrina y fibronectina

Adhesin celular y modulacin de otras

funciones

Factores de crecimiento
Factor transformacin crecimiento

TGFbeta-1

Protena morfognica del hueso

Aumento de sntesis de pirofosfato.

Mineralizacin

Factor de crecimiento de fibroblastos

Se ha visto que la regulacin del proceso mineral depende sobre todo de la interfase matriz-vescula, ms que de
cualquier propiedad de las vesculas mismas. Estudios de nucleacin de cristales de PFC in vitro han demostrado la
capacidad del colgeno II para promover la formacin de
cristales de PFC y el efecto inhibidor de los glucosaminoglicanos.
Los estudios de biologa molecular han identificado una
mutacin en el colgeno II en una familia con displasia epifisaria y CC9, y polimorfismo en el cromosoma 8q en otra familia con artrosis y CC10 (no confirmado en una familia francesa11) y del 5q en otras 5 familias con CC, en el locus del gen
ank6,7. El estudio funcional de estas mutaciones podra dilucidar las causas de la enfermedad por depsito de PFC y proporcionar nuevas medidas teraputicas para controlar la produccin de pirofosfato1. Otros posibles genes considerados
por su efecto biolgico sobre el pirofosfato, colgenos o proteoglicanos que intervienen en el proceso de mineralizacin
se representan en la tabla 1.

Patologa
Los estudios morfolgicos del cartlago y sinovial sugieren la
posibilidad de formacin intracelular de cristales de PFC (en
microscopia electrnica se ven numerosos cristales dentro de
los condrocitos, en su citoplasma libre y dentro de la mitocondria, pero no en los fagosomas), y se cree que su precipitacin se favorece por alteraciones en la matriz pericelular
(los cristales ms pequeos de PFC, y probablemente los ms
tempranos, se depositan en el margen lacunar de los condrocitos). El depsito de cristales de PFC en la sinovial est ro19

deando las reas de condrometaplasia cerca de las fibras colgenas, por lo que la condrometaplasia puede ser responsable de la formacin del depsito del cristal de PFC en la sinovial12,13. Tanto las fibras colgenas como las clulas
condrocito-like parecen tener un papel en la formacin de
los depsitos en el cartlago y sinovial. Las fibras de colgeno tipo I rodean los cristales de PFC, y los cristales ms
pequeos estn en contacto con las fibras de colgeno degeneradas. Los cristales de PFC no estn difusamente distribuidos en la matriz del cartlago; precipitan en el menisco de
la rodilla, muy rico en fibras de colgeno tipo I, que sin embargo son menos predominantes en el cartlago hialino. En
los condromas extraesquelticos, que tienen colgenos I, II,
III y IV, los depsitos de cristales de PFC se asocian con los
tipos I y III, colgenos que tienen un papel importante en el
depsito de los cristales de PFC.

Formas clnicas
Esta enfermedad se considera la gran imitadora de las diferentes enfermedades reumticas. Se asemeja a la artrosis
(10% y 20% de los casos) afectando sobre todo a las rodillas
y a la segunda y tercera metacarpofalngicas; con frecuencia
(35%-60%) presena artrosis con brotes inflamatorios; puede
aparentar una gota, denominada seudogota (10-20%), pero
con ataques menos dolorosos y afectando a la rodilla; puede
manifestarse como una poliartritis simtrica, seudoartritis reumatoide (2-6%), con rigidez matutina y elevacin de la velocidad de sedimentacin, pero con ciertas peculiaridades
como abundante produccin osteofitaria, ausencia de osteoporosis y de factor reumatoide o ttulos bajos; puede producir una grave artropata destructiva semejante a la artropata
neuroptica (2%); hay casos muy infrecuentes, difciles de
diferenciar de la espondilitis la condrocalcinosis anquilosante14-16en familias de alto grado de consanguinidad con anquilosis de rodillas, caderas y sacroilacas.

Caractersticas radiolgicas
La imagen tpica radiolgica es la condrocalcinosis dibujando los cartlagos hialinos y fibrocartlagos sobre todo de la
rodilla y fibrocartlago triangular de la mueca, y con menor frecuencia del labrum acetabular, glenoides, snfisis del
pubis y anillo fibroso del disco intervertebral (figs. 1-3).
Los depsitos clcicos pueden presentarse adems en la
membrana sinovial, cpsula articular, tendones o ligamentos, produciendo calcificacin de estas estructuras. La articulacin que se afecta con mayor frecuencia es la rodilla (en
el 90% de los casos), si no hay condrocalcinosis en las rodillas, muy raramente la encontraremos en otras articulaciones. Con las radiografas de rodillas, muecas y pelvis se
evidencia la CC en el 98% de los casos. En la mueca un
hecho radiolgico muy caracterstico es un estrechamiento
del espacio articular radiocarpiano por colapso del escafoides y del semilunar. En la mano es frecuente la afectacin
de las metacarpofalngicas, respetando las interfalngicas.
Las cabezas de los metacarpianos tienen osteofitos en la
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

TABLA 2

Circunstancias asociadas a
la enfermedad por depsito
de pirofosfato clcico
Envejecimiento
Forma familiar
Enfermedades
endocrinometablicas
Hiperparatiroidismo primario*
Hemocromatosis*
Hipofosfatasia*
Hipomagnesemia*
Sndrome de Bartter*
Raquitismo hipofosformico*
Hipercalcemia familiar
hipocalcirica*
Osteocondrodisplasia
Displasia espondiloepifisaria*
Braquidactilia*
Camptodactilia*
Sinfalangia*
Sndrome de Larsen*
Sndrome de CoffinLowery
Osteocondromatosis sinovial*
Espondilitis anquilosante*
Hiperostosis difusa
anquilosante idioptica*
Enfermedad por depsito de
apatita y otros cristales
de FCB *
*Enfermedades en que se ha
descrito la agregacin familiar.
FCB: fosfato clcico bsico.

cara radial y una calcificacin

capsular rodeando las cabezas.
En el pie se afecta selectivamente
la talocalcaneoescafoidea con estrechamiento del espacio, quistes, esclerosis subcondral y fragmentacin con la apariencia de
articulacin neuroptica. En la
columna puede producirse enfermedad discal grave a niveles mltiples pero sobre todo de L2 y
L3. La existencia de artrosis en
determinadas localizaciones articulares o compartimentos aislados, infrecuentes en la artrosis
primaria (patelofemoral de la rodilla, radiocarpiano de la mueca, la primera y segunda metacarpofalngica, codos o tobillos) y la
presencia de grandes quistes sinoviales, son el hecho distintivo
de esta enfermedad frente a la artrosis y obliga a la bsqueda de
los cristales de PFC.

Formas etiolgicas
y factores pronstico

Se describen tres formas de la enfermedad: espordica, familiar y asociada a enfermedades endocrinometablicas y condrodisplasias. La forma ms frecuente es la espordica que se presenta en personas mayores
de 50 aos, sobre todo en mujeres, en ausencia de enfermedades metablicas; con sntomas de artrosis de rodillas y pequeos brotes de artritis aguda (seudogota), y su prevalencia
aumenta con la edad. Para considerar una forma espordica
ha de descartarse enfermedad metablica asociada (tabla 2) y
parientes afectos de primer grado.
Forma asociada a enfermedades endocrinometablicas
y osteocondrodisplasias
Las enfermedades asociadas se describen en la tabla 2. La
hormona paratiroidea incrementa la produccin de pirofosfato mediante la estimulacin de la adenilciclasa. La
actividad pirofosfatasa est inhibida por los iones de calcio,
hierro y magnesio, lo que conlleva la acumulacin de pirofosfato y la precipitacin de los cristales en la hipomagnesemia y hemocromatosis. En las osteocondrodisplasias,
osteocondromatosis y envejecimiento, contribuyen al depsito de los cristales, sobre todo los cambios en la matriz
como los del cartlago en la vejez, muy rico en queratn
sulfato, las alteraciones de las fibrillas del colgeno II en la displasia espondiloepifisaria y la condrometaplasia de la membrana sinovial y cartlago en condrocalcinosis familiar, espordica y en la asociada a hemocromatosis, lo que ha
sugerido mecanismos patognicos comunes en las tres formas12,13,16.
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Forma familiar
Los casos de condrocalcinosis familiar (CCF) se describieron
inicialmente en dos poblaciones con alta consanguinidad: en
familias checas, algunas descendientes de inmigrantes hngaros14,17, y chilenas, descendientes de espaoles llegados a
las islas Chilo en el siglo XVI15. Estas dos series de elevada
consanguinidad constituyen verdaderas agregaciones de la
enfermedad, y en ellas se han publicado los casos extremadamente graves de CC anquilosante, con expresin en un gran
nmero de sujetos por familia siguiendo un modelo de herencia dominante o recesivo seudodominante. La mayora de
las restantes familias publicadas son casos aislados de una
sola familia o varias, de europeos o de origen europeo, que
estudiadas algunas de ellas hasta el siglo XVIII han objetivado cruces consanguneos entre ellas18-20 y que, curiosamente,
tienen su origen geogrfico en rutas del llamado camino espaol, del ejrcito de Espaa a Flandes, donde puede suponerse consanguinidad20,21.
Las series de CCF espaolas16,18,19,21-25 merecen mencin
especial, pues son consecuencia de la bsqueda sistemtica
de CC en los parientes consanguneos de los pacientes diagnosticados de CC supuestamente espordica de 4 hospitales espaoles (Cantabria, Madrid y Barcelona)16,18-25. Contrariamente al concepto clsico de una mayor gravedad en las
formas familiares, los estudios espaoles no han hallado diferencias16,22 y el modelo de herencia no ha sido aclarado. Las
dos grandes series checa y chilena y la serie espaola de Cantabria, series de probada consanguinidad, sugieren herencia
recesiva o recesiva seudodominante14,15,25.
En nuestro estudio16, con chequeo radiogrfico a los parientes de primer grado de 54 pacientes sucesivos con CC,
supuestamente espordica, hallamos en 21 pacientes formas
de CC familiar (con evidencia de condrocalcinosis en dos o
ms sujetos por familia); una prevalencia de forma familiar
(38,8% frente a 0% de un grupo control en familias de pacientes con otras enfermedades reumticas). Esta prevalencia
tan elevada de casos familiares entre los diagnosticados de la
forma espordica confirm la idea de que la prevalencia real
de las formas familiares de CC ha sido infraestimada. Pero
nosotros suponamos que la prevalencia de CCF en estas 54
familias estudiadas poda ser an ms elevada, porque haba
familias en las que slo pudimos estudiar a uno de los hermanos, y otras en las que los sujetos chequeados eran todava jvenes y podan desarrollar la condrocalcinosis ms adelante. Para confirmar esta hiptesis 5 aos despus,
repetimos el chequeo radiogrfico y hallamos CC en sujetos
que antes no la tenan en 5 familias (26 de las 54 familias supuestamente espordicas tenan CCF despus del segundo
chequeo), lo que supone el 48% de prevalencia. Este estudio
confirma la idea de que un caso de CC no puede considerarse espordico en tanto que no se tenga un estudio extensivo
de bsqueda radiogrfica en sus parientes de primer grado
(sobre todo padres y hermanos mayores).
No hemos hallado diferencias en las manifestaciones de
los sujetos con CC entre las familias que tienen un solo sujeto afecto de CC (CC espordica) o varios sujetos (CC familiar), a excepcin de una edad ms temprana de comienzo si
hay varios. Las reas geogrficas de origen tambin coinciden en ambas formas, extendindose a diversas regiones es20

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ARTRITIS POR MICROCRISTALES (2). ENFERMEDAD POR DEPSITO DE CRISTALES DE PIROFOSFATO CLCICO.
OTRAS ARTRITIS POR MICROCRISTALES

paolas, sobre todo de Castilla21. Encontramos consanguinidad en ambas, confirmada por el estudio de histocompatibilidad, sobre todo en la familia de mayor gravedad y nmero
de afectos (2 de los 5 con CC tenan la forma anquilosante)
con cinco cruces consanguneas.
Los datos de nuestro estudio sugieren la hiptesis de que
la condrocalcinosis puede ser una nica enfermedad hereditaria16 que explicara, a nuestro juicio, las formas espordica y
familiar con un modelo de herencia polignica con edad de
inicio, gravedad y nmero de afectos en razn de los genes y
de la consanguinidad. Esta hiptesis soportara datos no explicados como:
1. Los del estudio de Cantabria, que hallan la forma de
CC familiar en el fenotipo clsicamente considerado de la forma espordica (CC mono u oligoarticulares de comienzo tardo y maniTABLA 3
festaciones nicamente de artrosis
Circunstancias asociadas a
en rodillas, con o sin ataques de
la enfermedad por depsito
seudogota)22.
de fosfato clcico bsico
2. Los estudios de patologa
Periartritis calcificada
encuentran cambios similares de
Unifocal
condrometaplasia en las tres formas
Multifocal*
clnicas (familiares, espordicas y asoFamiliar*
ciadas a enfermedades metablicas
Tendonitis y bursitis calcificada
como la hemocromatosis) lo que suArtropatas
giere mecanismos patognicos coAguda
munes12.
Poliartritis erosiva
3. Se ha hallado agregacin faArtropata destructiva de
grandes articulaciones
miliar en la mayora de las enfermeDepsito mixto de cristales
dades metablicas asociadas a la en(FCB y PFC)
fermedad por depsito de PFC y
Osteocondromatosis sinovial*
de FCB (tablas 2 y 3), estos erroCalcificacin del ligamento
cervical comn posterior
res del metabolismo asociados a
Artropatas/periartropatas
CC podran ser algunos de los poasociadas a otras
sibles genes candidatos relevantes
enfermedades
en su desarrollo (como el ya desEnfermedad del tejido
conectivo
crito con la mutacin del colgeInsuficiencia renal crnica
no II asociado a la displasia epifiHiperparatiroidismo primario
saria, braquidactilia y CC26).
y secundario*
4. El estudio evolutivo de las
Hipotiroidismo*
familias checas, 30 aos desHipofosfatasia*
pus27, evidencia mayor expreSarcoidosis
sin en los sujetos de edad ms
Intoxicacin por vitamina D
joven al comienzo (episodios de
Sndrome de leche y alcalinos
Dao neurolgico grave
artritis ms frecuentes e intenSecundarios a inyecciones
sos), y en las familias de mayor
intraarticulares
consanguinidad (CC poliarticuEsteroides
lar y anquilosis) reflejando, como
Aceites
nuestro estudio16, el de CantaCuerpos extraos
bria18 y las series de una sola faDisplasias espondiloepifisarias
y epifisarias mltiples*
milia, o varias con cruces consanOstetis condensante del ilaco
guneos19, que la consanguinidad
Calcificacin de cartlagos
determina mayor expresin de la encostales
fermedad en un sujeto y sus descenCalcinosis tumoral
dientes. El estudio evolutivo cheNormofosfatmica
co encuentra tambin una
Hiperfosfatmica
reducida incidencia de la enfer*Enfermedades en que ha sido
descrita la agregacin familiar.
medad en las generaciones ms
FCB: fosfato clcico bsico; PFC:
jvenes de estas familias, que
pirofosfato clcico.
21

atribuyen a la movilidad de la poblacin de nuestros das y

a la consiguiente falta de consanguinidad (datos difcilmente explicables con herencia autosmica dominante, pero
congruentes con herencia polignica).
5. Parece existir una heterogeneidad gentica en las familias estudiadas: en una familia de Chilo con CC, cristales de
pirofosfato y apatita, artrosis, braquidactilia y displasia epifisaria, se ha hallado una mutacin puntual del gen del procolgeno II, Col 2A126; en una familia de Nueva Inglaterra
con condrocalcinosis de aparicin temprana y grave artropata degenerativa se ha hallado unin gentica al cromosoma 8q10. Estos hallazgos no han sido confirmados en otra
familia de origen caucasiano11. Se ha hallado unin a varios
marcadores polimrficos sobre el cromosoma 5p15.1 en 5
familias (inglesa, francesa, argentina y dos estadounidenses)6,7, son mutaciones distintas, pero muy cercanas a la regin aminoterminal del gen ANK humano (ANKH) que
codifica la protena que acta como un anin regulador del
transporte del pirofosfato intra y extracelular a travs de la
membrana celular, y que parece haber llegado a ser un candidato de las mutaciones en familias con gran expresin, las
sugerentes de modelo de herencia autosmico dominante7
y tambin, segn los datos recientes28, en las condrocalcinosis espordicas.
6. La hiptesis de nuestro estudio clnico16 de una nica enfermedad hereditaria, que abarca las formas familiares y espordicas, se soporta con estos datos recientes28 que encuentran polimorfismo en el 5UTR 4bp del gen ANK humano asociado
tambin en la CC espordica (en el 4% de 24 sujetos estudiados con CC espordica, homocigotos para la 4bp ANKH,
8 veces ms que en los controles sin CC); habindose comprobado que su transfeccin promueve incremento en el
pirofosfato extracelular, y se demuestra alteracin gentica
en la CC espordica, como en la CC familiar28. Adems se
ha visto expresin de la protena ANK en los condrocitos
hipertrficos de pacientes con artrosis y cristales de pirofosfato frente a sujetos con artrosis sin cristales, datos que
sugieren tambin que la disregulacin de la expresin ANK
contribuye a la formacin de cristales de pirofosfato en el
cartlago29.

Criterios diagnsticos
Se considera enfermedad definida si cumple los criterios I o IIa
y IIb, probable si cumple los criterios IIa o IIb y posible si
cumple los criterios IIIa o IIIb.
I. Demostracin de los cristales de pirofosfato clcico
mediante difraccin a rayos X o por anlisis qumico del
lquido sinovial o de los tejidos articulares o periarticulares.
II. IIa. Birrefringencia positiva, dbil o nula con microscopia de luz polarizada compensada.
IIb. Presencia de la imagen radiolgica de la condrocalcinosis.
III. IIIa. Artritis agudas, similar a la gota, en rodillas u
otras grandes articulaciones.
IIIb. Artritis crnicas, sobre todo si tienen exacerbaciones
agudas en rodilla, mueca, carpo, codo, hombro o metacarMedicine 2005; 9(32): 2089-2097

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

pofalngica, con algunas caractersticas que la diferencian de

la artrosis: la localizacin inusual para artrosis, estrechamiento articular limitado a uno solo de los compartimentos
articulares (patelofemoral o radiocarpiano), grandes quistes
subcondrales, destruccin articular intensa con colapso subcondral, cuerpos libres intraarticulares y calcificaciones de
tendones.

ser potencialmente til en la clnica para prevenir la formacin de estos cristales y sus efectos. Los inhibidores de la
transglutaminasa de las vesculas del cartlago como el probenecid son capaces de suprimir la elaboracin del pirofosfato por los condrocitos, por lo que se cree que puede tener
valor en el tratamiento de la enfermedad por depsito de
PFC.

Actitudes teraputicas

Artropata por depsito de cristales

de fosfato clcico bsico

No existe un tratamiento especfico. La terapia para la seudogota consiste en antiinflamatorios no esteroideos, aspiraIntroduccin
cin articular y colchicina a dosis de 0,5 a 1 mg/da que reduce el nmero de episodios de artritis aguda y la duracin
La enfermedad producida por cristales de FCB (apatita carde los mismos. Los corticoides intraarticulares son tiles, sobonato sustituida, y con menor frecuencia fosfatos octaclcibre todo usados en los primeros das del ataque, reduciendo
co y triclcico), denominada tambin enfermedad por depsu duracin (1,5 das en el grupo tratado con corticoides insito de apatita30, se produce en relacin con el depsito de
traarticulares comparado con 3,5 das en el tratado con aspiestos cristales en las bursas y tendones (periartritis y tendoracin). En los casos graves, con afectacin poliarticular,
nitis calcificada) (figs. 4-6) y con el depsito intraarticular
pueden ser necesarios los corticoides por va oral, a dosis de
(artropata degenerativa) (fig. 4).
30-50 mg/da de prednisona, con descenso lento en 7-10
Estos cristales tienen un tamao inferior a los lmites de
das. Se ha utilizado carbonato de magnesio a dosis de 30
resolucin del microscopio ptico y carecen de birrefringenmEq/da, repartido en tres dosis, en un pequeo estudio de
cia, su identificacin precisa no es accesible en la prctica cl38 pacientes, controlado y con placebo de 6 meses de duranica1,31, y se hace de manera menos precisa con la tincin con
cin, demostrndose su capacidad de disminuir la intensidad
rojo
de alizarina (fig. 7), por lo que esta enfermedad est mede los sntomas crnicos y la seguridad de la medicacin
nos definida que la producida por depsito de cristales de piincluso en los pacientes de edad. Las sales de oro han sido
rofosfato. Las dos enfermedades tienen mucho en comn,
utilizadas, en algunos casos con la forma de pseudoartritis
ambas se asocian a una serie de entidades como artrosis prereumatoide, pero no hay resultados concluyentes. Los anticoz, displasia espondiloepifisaria, condromatosis sinovial, ospaldicos, sobre la base de que interfieren con la fagocitosis
tetis, y enfermedades metablicas como la hipofosfatasia e
de los cristales por los polimorfonucleares, han sido utilizahipomagnesemia, muchas de ellas hereditarias (tabla 3)32-34.
dos en un grupo de pacientes, objetivndose una pronta meLa similitud probablemente responde a un mecanismo patojora en algunos casos ya desde la primera semana. Otros esgnico comn35, de hecho en algunas familias hay sujetos con
tudios son necesarios para confirmar estos resultados. En los
condrocalcinosis y otros con solo tendonitis y periartritis calltimos estudios de la enfermedad, el recambio articular recificada19,33.
sulta ser el tratamiento definitivo en las articulaciones con
cambios graves destructivos que son refractarias al tratamiento conservador.
Etiopatogenia
En cuanto a la terapia para evitar el depsito de los cristales o su disolucin, se ha visto que el tratamiento de la heLa patognesis de los ataques agudos de periartritis-tendonimocromatosis o del hiperparatiroidismo no produce desatis es muy similar a la del ataque agudo de gota o de pseudoparicin de la condrocalcinosis. En la hipomagnesemia/
hipocaliemia familiar, el tratamiento con magnesio corrigi los
sntomas y logr la disolucin de
los cristales. En los casos de hipomagnesemia leve, la terapia con
magnesio indujo una leve mejora
de los sntomas sin modificacin
de las calcificaciones. El fosfocitrato, un compuesto natural
identificado en las mitocondrias
de los mamferos, abundante en el
hgado, pncreas y en la orina humana, es un potente inhibidor esB
pecfico de la formacin de los
A
cristales de pirofosfato clcico y
Fig. 4. Hombro: calcificacin de fosfato clcico bsico en la insercin del supraespinoso y en torno a la coracoides (A).
Hombro: artropata destructiva seudoneuroptica, tambin llamada hombro de Milwaukee (B).
apatita in vitro, por lo que puede
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ARTRITIS POR MICROCRISTALES (2). ENFERMEDAD POR DEPSITO DE CRISTALES DE PIROFOSFATO CLCICO.
OTRAS ARTRITIS POR MICROCRISTALES

novial con secrecin de metaloproteinasas en los fibroblastos

sinoviales, liberacin de citocinas que promueven la secrecin de enzimas proteolticas y la condrlisis1,3,29.

Manifestaciones clnicas
Fig. 5. Cadera: calcificacin
en torno al acetbulo y en la
insercin del glteo en el
trocnter mayor.

Fig. 6. Dedos del pie: calcificacin periarticular amorfa en torno a la cabeza del
tercer metatarsiano y en la
base de la falange del segundo dedo.

Fig. 7. Cristales de apatita

teidos con rojo de alizarina, vanse las pequeas
partculas redondeadas y teidas de un rojo intenso
(que son el resultado de numerosos cristales aglutinados).

gota porque los cristales de FCB son flogsticos y pueden llegar a producir cuadros de inflamacin aguda tan intensos
como los de la gota y clnicamente indistinguibles (como la
pseudopodagra por apatita de las mujeres jvenes). En el
caso del hombro, los cristales de FCB se localizan en el tendn del supraespinoso en una zona prxima a su insercin
poco vascularizada y con condrometaplasia. El episodio agudo se desencadena por liberacin de los cristales desde sus
depsitos hasta el espacio articular, o hacia zonas ms vascularizadas donde son fagocitados desencadenando el proceso
inflamatorio de la periartritis. Las caractersticas de los cristales in vitro sugieren mecanismos por los que se origina el
dao articular: induccin de mitognesis y proliferacin si23

Periartritis calcificada
La periartitis calcificada (PC) aguda es la presentacin clnica
ms caracterstica. La localizacin ms frecuente es la articulacin del hombro (fig. 4). Se caracteriza por dolor intenso localizado en el hombro o irradiado hacia codo, desencadenado
por traumatismos leves o actividades fsicas, o el fro, y se
acompaa a veces, de signos inflamatorios (enrojecimiento
cutneo y edema, similar a celulitis). El dolor se intensifica
con la movilidad activa, a menudo muy limitada, y es particularmente intenso durante la noche. La mayora de los episodios se resuelven en dos o tres das o semanas, con reposo y
antiinflamatorios no esteroideos, pero con frecuencia el dolor
y la limitacin son muy marcados y requieren infiltraciones
intraarticulares de corticoides. Suelen ser recurrentes con perodos asintomticos de meses o aos, seguidos de dolor crnico por dao en los tendones del manguito de los rotadores
e incluso rotura completa del mismo. Otras localizaciones de
PC aguda son: cadera en el trocnter, epicndilo en codo, la
insercin del cudriceps en rodilla, en los dedos en torno a las
articulaciones interfalngicas de la mano y pie y en los discos
vertebrales, en las fibras anteriores (figs. 6 y 7). Con frecuencia la PC ocurre en varias de estas localizaciones en el mismo
paciente dando cuadros de dolor e inflamacin periarticular
aguda en forma de ataques de brusca aparicin y corta duracin, generalmente autolimitados y de forma sucesiva. Si hay
PC en 4 o ms articulaciones se considera periartritis calcificada en mltiples sitios, entidad de la que se han descrito
formas espordicas y tambin familiares, hay 7 familias aisladas descritas, la herencia es autosmica dominante y se encontr asociacin a hipofosfatasia en algunas33,35 y evolucin
a artrosis precoz de las articulaciones interfalngicas de las
manos, en otras32,36. Nosotros hemos buscado las formas familiares entre los casos supuestamente espordicos con PC en
mltiples sitios mediante un estudio sistemtico radiogrfico
(hombros, pelvis, codos y rodillas) en los parientes consanguneos de primer grado de 7 probandos y hallamos la PC familiar en 6 familias, en las que dos o ms miembros tenan
calcificaciones periarticulares, y en la sptima, un hijo de 19
aos tena ya un refuerzo clcico en la insercin del manguito36. Estos datos y los de un estudio de prevalencia en poblacin sana31 apoyan la existencia de una forma familiar, posiblemente hereditaria como la condrocalcinosis, de periartritis
calcificada que afecta mltiples localizaciones.
Artropata por depsito intraarticular
Enfermedad erosiva poliarticular. Se ha descrito una forma de artritis erosiva poliarticular en relacin con cristales
de apatita37, que afecta fundamentalmente a las articulaciones metacarpofalngicas e interfalngicas proximales de las
manos, caracterizada por episodios recurrentes de artritis,
uni o multifocales, y destruccin progresiva de las articulaciones afectadas.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

Artrosis. La artrosis, sobre todo de rodillas, es la entidad

ms comnmente asociada con depsitos intraarticulares de
apatita. Estos cristales se han encontrado en el 30% al 60%
de los lquidos sinoviales de pacientes con artrosis de rodillas, se desconoce su significado patognico, aunque su presencia y concentracin se correlaciona con la degeneracin
radiolgica.
Artropata destructiva de grandes articulaciones. Hombro de Milwaukee: entidad clnica caracterizada por artropata destructiva de la articulacin del hombro (fig. 5). Afecta a las personas de edad (edad media de 73 aos), de
predominio en mujeres, con afectacin del lado dominante
(95%) o bilateral (60%), con cristales de apatita en el lquido
sinovial (100%) y de pirofosfato (en el 50%) y con afectacin
adems de la rodilla (en el 50%) y, en menor proporcin, de
la cadera o del tobillo. El sndrome se caracteriza por un
hombro, o ambos, inestables por patologa del manguito de
los rotadores, con gran volumen de lquido sinovial y cambios destructivos articulares radiogrficos intensos. Los lquidos sinoviales suelen ser no inflamatorios, con frecuencia
hemticos, bajo recuento de leucocitos, con cristales de apatita y/o pirofosfato, colagenasas activadas y proteasas neutras. Los cristales de apatita causan hipertrofia sinovial, secrecin de metaloproteinasas y dao articular intenso.

Medidas profilcticas para la prevencin de los depsitos

Hay agentes prometedores, pero se precisan estudios controlados: misoprostol, anlogo de la prostaglandina E que inhibe la mitognesis; fosfocitrato, capaz de disminuir el depsito de cristales y el dao articular en un modelo animal, y
diltiazem, antagonista del calcio, con efecto inhibitorio del
intercambio mitocondrial de sodio y calcio, efectivo en la remisin de calcinosis en algunos casos.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
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3.

4.

Diagnstico

5.

El cuadro clnico compatible de tendonitis aguda o periartritis de repeticin, con evidencia de la calcificacin periarticular (figs. 3-6) o de la artropata destructiva de hombro o rodilla en las mujeres de edad avanzada (fig. 4B), junto con la
evidencia de los cristales con tinciones de rojo de alizarina
(fig. 7) o arsenazo31, y si fuera posible con espectroscopia de
infrarrojos o difraccin a rayos X35.

6.

7.

8.

9.

Tratamiento
Tratamiento de los episodios agudos de periartritis
calcificada
La mayora responden bien a los antiinflamatorios, aunque
algunos requieren corticoides intraarticulares. En un estudio de hombro doloroso de causas mltiples, los corticoides
intraarticulares fueron superiores a los agentes no esteroideos en mejorar el dolor y el rango de movilidad. La intensidad y la duracin de los sntomas es de mal pronstico
funcional y resalta la necesidad de intervenciones teraputicas tempranas. Si los sntomas permanecen, la retirada de
las calcificaciones mediante artroscopia y bursectoma subacromial puede resultar til. Para evitar la recurrencia de
los episodios agudos, estudios no controlados han usado
con xito colchicina que, en nuestra experiencia, redujo la
frecuencia de crisis agudas en dos casos muy graves36. El
hielo en el tendn, aplicado varias veces al da, se ha visto
en estudios espaoles con eco-doppler que aumenta la vascularizacin del tendn y resuelve prontamente el cuadro
de tendonitis aguda.
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10.

11.

12.

13.

14.

15.

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19.

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