Вы находитесь на странице: 1из 21

REFERAT

KRISIS HIPERGLIKEMIA

Oleh:
Erik Candra Alif U.
105070100111035

SMF/LABORATORIUM KEDOKTERAN EMERGENSI


FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA
RSUD DR SAIFUL ANWAR MALANG
2016

BAB 1
PENDAHULUAN
Diabetes mellitus (DM) merupakan suatu sindroma hiperglikemia kronis yang
disebabkan oleh defisiensi insulin, resistensi insulin, atau keduanya. Lebih dari 120 juta

penduduk di seluruh dunia menderita DM dan diperkirakan jumlah ini akan meningkat
menjadi 370 juta penduduk menjelang tahun 2030. Diabetes Mellitus (DM) merupakan
penyakit yang insidensinya terus meningkat secara eksponensial dari tahun ke tahun.
Indonesia sendiri menempati urutan keempat dari 10 negara dengan penderita DM
terbanyak di dunia (Wild et al, 2004). DM biasanya ireversibel, walaupun pasien masih bisa
menjalani hidup secara normal, tetapi komplikasi akhir dari penyakit DM ini bisa menurunkan
harapan hidup (Gale dan Anderson, 2009).
Menurut American Diabetes Association (ADA) (2005), dalam perkumpulan
Endokrinologi Indonesia (PERKENI) (2006), DM merupakan suatu kelompok penyakit
metabolic dengan karakteristik hiperglikemia kronik dengan gangguan metabolisme
karbohidrat, lemak, dan protein sebagai akibat dari defek sekresi indulin, aksi insulin,
ataupun keduanya. Peningkatan insidensi DM yang eksponensial ini tentu akan diikuti oleh
meningkatnya kemungkinan terjadinya komplikasi dari DM baik akut maupun kronis.
Komplikasi

akut

dapat

berupa

Ketoasidosis

diabetik

(KAD),

Koma

hiperosmolar

hiperglikemik, dan hipoglikemia. Sedangkan komplikasi kronis bisa berupa retinopati,


nefropati, penyakit jantung koroner, penyakit pembuluh darah perifer, neuropati, diabetic foot
(Jean, 2011).
Krisis hiperglikemia merupakan komplikasi akut yang dapat terjadi pada Diabetes
Mellitus (DM), baik tipe 1 maupun tipe 2. Keadaan tersebut merupakan komplikasi serius
yang mungkin terjadi sekalipun pada DM yang terkontrol baik. Krisis hiperglikemia dapat
terjadi dalam bentuk ketoasidosis diabetik (KAD), status hiperosmolar hiperglikemik (SHH)
atau kondisi yang mempunyai elemen kedua keadaan diatas. KAD adalah keadaan yang
ditandai dengan asidosis metabolik akibat pembentukan keton yang berlebihan, sedangkan
SHH ditandai dengan hiperosmolalitas berat dengan kadar glukosa serum yang biasanya
lebih tinggi dari KAD murni (Abbas E et al, 2006).

BAB 3
TINJAUAN PUSTAKA
3.1 Definisi Diabetes Melitus

Diabetes melitus adalah suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik


hiperglikemi yang terjadi akibat kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya.
(PERKENI, 2011). Manifestasi DM disebabkan karena defisiensi relatif atau absolut atau
resistensi jaringan terhadap insulin. Insulin merupakan hormon anabolik yang merangsang
sintesis glikogen, lemak dan protein. Pada defisiensi insulin, hormon antagonis insulin yang
lebih dominan sehingga terjadi hiperglikemia. Akibat hiperglikemia terjadi berbagai proses
biokimia dalam sel yang berperan dalam terjadinya komplikasi pada diabetes mellitus.
(Guyton, 2004)
Manifestasi komplikasi kronik dapat terjadi pada tingkat mikrovaskular (retinopati
diabetik, nefropati diabetik, neuropati diabetik, dan kardiomiopati) maupun makrovaskular
(stroke, penyakit jantung koroner, peripheral vascular disease). Komplikasi lain dari DM
dapat berupa kerentanan berlebih terhadap infeksi akibat mudahnya terjadi infeksi saluran
kemih, tuberkulosis paru, dan infeksi kaki, yang kemudian dapat berkembang menjadi
ulkus/gangren diabetic. (Wastadji, 2007)
Sesuai dengan anjuran American Diabetes Association (ADA) 2007, DM bisa
diklasifikasikan secara etiologi menjadi diabetes tipe 1, diabetes tipe II, diabetes dalam
kehamilan, dan diabetes tipe lain (Mansjoer, 2007). DM tipe 1 atau yang dulu dikenal
dengan nama Insulin Dependent Diabetes Melitus (IDDM), terjadi karena kerusakan sel beta
pankreas (reaksi autoimun). Bila kerusakan sel beta telah mencapai 90% maka gejala DM
mulai muncul. Selain itu ada yang karena autoimun dan idiopatik DM tipe II merupakan 90%
dari kasus DM yang dulu dikenal sebagai non insulin dependent Diabetes Melitus (NIDDM)
dan mempunyai pola familial yang kuat. DM tipe II seringkali terjadi resistensi insulin disertai
defisiensi insulin relatif sampai defek sekresi insulin disertai resistensi insulin (ADA, 2007).
3.2 Epidemiologi Diabetes Melitus
Penyakit Diabetes mellitus muncul sebagai suatu penyakit kronis di negara-negara
yang sedang berkembang termasuk di Indonesia. Ulkusnya berupa luka pada kaki yang
merah kehitam-hitaman dan berbau busuk akibat sumbatan yang terjadi di pembuluh darah
berukuran sedang atau besar yang terdapat pada tungkai. Hal itu dibuktikan dengan
banyaknya jumlah penduduk Indonesia yang menderita penyakit diabetes mellitus tipe II
hingga mencapai kurang lebih 90% hingga 95% pasien. Peneliti departemen kesehatan
pada tanggal 18 januari 2007, menyatakan bahwa Indonesia menempati urutan ke empat di
dunia setelah India, China, dan Amerika serikat. Menurut badan kesehatan dunia (WHO)
jumlah penderita diabetes mellitus di Indonesia pada tahun 2007 sekitar 24 juta orang
jumlah dan ini diperkirakan akan terus meningkat. (Subroto, 2006)
3.3 Patogenesis

Patofisiologi Diabetes Melitus Tipe II sangat kompleks, pada awalnya, terjadi


kegagalan aksi insulin dalam upaya menurunkan gula darah, mengakibatkan sel pankreas
akan mensekresikan insulin lebih banyak untuk mengatasi kekurangan insulin. Dalam
keadaan ini toleransi glukosa dapat normal tetapi suatu saat akan terjadi gangguan dan
menyebabkan gangguan toleransi glukosa (IGT) dan belum terjadi diabetes. Apabila
keadaan resistensi insulin bertambah berat disertai beban glukosa yang terus menerus, sel
pankreas dalam jangka waktu yang tidak lama tidak mampu mensekresikan insulin untuk
menurunkan kadar gula darah, disertai peningkatan glukosa hepatik dan penurunan
penggunaan glukosa oleh otot dan lemak yang mempengaruhi kadar gula darah puasa dan
pospandrial yang sangat karakteristik pada Diabetes Melitus Tipe II. Akhirnya sekresi insulin
oleh sel pankreas akan menurun dan terjadi hiperglikemia yang bertambah berat dan
terus menerus berlangsung (Cohen, 2001).
3.4 Diagnosis Diabetes Melitus
Diagnosis DM ditegakkan atas dasar pemeriksaan glukosa darah dan tidak hanya
berdasarkan adanya glukosuria. Pemeriksaan darah yang dianjurkan adalah pemeriksaan
enzimatik dengan bahan plasma darah vena. Diagnosis DM dapat ditegakkan melalui tiga
cara. Pertama, jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma sewaktu >
200 mg/dL sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM. Kedua, dengan pemeriksaan
glukosa plasma puasa yang lebih mudah dilakukan, mudah diterima oleh pasien serta
murah, sehingga pemeriksaan ini dianjurkan untuk diagnosis DM (table 2.1.). Ketiga dengan
tes toleransi glukosa oral (TTGO). Meskipun TTGO dengan beban 75 g glukosa lebih
sensitif dan spesifik dibanding dengan pemeriksaan glukosa plasma puasa, namun memiliki
keterbatasan tersendiri. TTGO sulit untuk dilakukan berulang-ulang dan dalam praktek
sangat jarang dilakukan. Keluhan klasik DM berupa poliuria, polidipsia, polifagia, dan
penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lain dapat berupa
lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur (PERKENI, 2006).

Tabel 2.1. Kriteria Diagnostik DM menurut ADA (2004)

Normoglikemia

IFG atau IGT

Diabetes

Gula

darah

puasa

Gula darah puasa

Gula darah puasa >

<100 mg/dl

>100 & <126 mg/dl

126 mg/dl

Gula darah 2 jam PP

Gula darah 2 jam

Gula darah 2 jam PP

<140 mg/dl

PP >140 mg/dl &

>200 mg/dl

<200 mg/dl

Gejala diabetes dan


konsentrasi glukosa
darah sesaat >200
mg/dl

Sumber : American Dietetic Association, 2004.


Keterangan :
IFT

= Impaired Fasting Tolerance, IGT = Impaired Glucose Tolerance

3.5 Komplikasi Diabetes Melitus


Menurut laporan United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), Komplikasi
kronis paling utama adalah penyakit kardiovaskuler dan stroke, diabetic foot, retinopati, serta
nefropati diabetika, Dengan demikian sebetulnya kematian pada diabetes terjadi tidak
secara Iangsung akibat hiperglikemia tetapi berhubungan dengan komplikasi yang terjadi.
Apabila dibandingkan dengan orang normal, maka penderita DM lima kali Iebih besar untuk
timbul gangren, tujuh belas kali Iebih besar untuk menderita kelainan ginjal dan dua puluh
lima kali Iebih besar untuk terjadinya kebutaan (Sarwono, 1996).
Selain komplikasi-komplikasi yang disebutkan di atas, penderita DM juga memiliki
risiko penyakit seperti stroke, hipertensi dan serangan jantung yang jauh Iebih tinggi
daripada populasi normal. OIeh sebab itu penderita DM perlu diobati agar dapat terhindar
dan berbagai komplikasi yang menyebabkan angka harapan hidup menurun (Sarwono,
1996).
Komplikasi DM terdiri dari komplikasi akut dan komplikasi kronis. Komplikasi akut
dari diabetes mellitus adalah diabetic ketoacidosis (DKA), hyperglicemic hyperosmolar state
(HHS) dan hipoglikemi. Sedangkan komplikasi kronik dapat dibagi menjadi 2 yaitu
komplikasi vaskular dan non vaskular. Pada komplikasi vaskular, dibagi lagi menjadi
mikrovaskular (retinopathy, neuropathy, nephropathy) dan makrovaskular (coronary artery

disease (CAD), peripheral artery disease (PAD), cerebrovascular disease). Komplikasi non
vascular yaitu berupa gastroparesis, infeksi, dan perubahan kulit (Fauci et al., 2008).
3.5.1 Komplikasi kronis
3.5.1.1. Macroangiopathy
Komplikasi macroangiopathy adalah komplikasi diabetes yang menyerang pembuluh
darah besar. Komplikasi macroangiopathy dapat menyerang pembuluh darah berikut yaitu
pembuluh darah jantung, pembuluh darah tepi, dan pembuluh darah otak. Macroangiopathy
pada pembuluh darah jantung dapat mengakibatkan CVD. Pada pembuluh darah tepi
biasanya sering tanpa gejala, dan gejala yang muncul pertama biasanya berupa ulkus di
kaki (perkeni, 2006).
3.5.1.2. Microangiopathy
Pada microangiopathy, pembuluh darah yang terkena adala pembuluh darah mikro
atau kecil. Bisa menyebabkan diabetic retinopathy dan nefropathy. Diabetic retinopathy
adalah kelainan pada retina pada mata karena diabetes.. Pada nefropathy, terjadi kelainan
dari sistem filter yang terdapat di ginjal akibat kondisi hiperglikemi. Akibatnya terjadi
kebocoran filter sehingga protein bisa terdapat di urine. Kondisi dimana terdapat proteinprotein kecil dalam urine ini disebut microalbuminuria (ADA, 2007).
3.5.1.3. Neuropathy
Neuropathy disebabkan karena kerusakan pada dinding pembuluh darah kecil yang
mensuplai makanan sel saraf. Pada peripheral neuropathy terjadi sensasi kesemutan, mati
rasa, nyeri, atau kelemahan pada otot. Pada autonomic neuropathy ditemukan kelainan
pada sistem digestive, urinary tract, organ sex, jantung dan pembuluh darah, kelenjar
keringat, dan mata (ADA, 2007).
3.5.2. Komplikasi akut
Komplikasi akut dapat berupa diabetic ketoacidosis (DKA) dan hyperglicemic
hyperosmolar state (HSS). Ketoacidosis pada penderita DM terjadi akibat penumpukan
badan keton dalam sirkulasi tubuh. Badan keton disintesis dari free fatty acid (FFA) di dalam
liver. Normalnya, FFA akan disintesis menjadi trigliserida atau very low density lipoprotein
(VLDL), namun karena penderita diabetes terjadi hiperglucagonemia maka FFA lebih
cenderung akan membentuk badan keton. Hal ini akan menyebabkan ketoacidosis karena
badan keton bersifat asam (Fauci et al., 2008).

HHS terjadi pada individu tua, biasanya timbul gejala2 klasik diabetes seperti
poliuria, polidipsi, polifagi, dan kehilangan berat badan yang tidak dapat dijelaskan (perkeni,
2006). Pada HHS, kadar glukosa darah bisa mencapai lebih dari atau sama dengan 600
mg/dl. Gejala-gejalanya adalah bibir kering dan pecah-pecah, sangat kehausan, kulit hangat
namun tidak berkeringat, dan demam tinggi (ADA, 2007). Hal ini terjadi karena penumpukan
glukosa di dalam sirkulasi akan menyebabkan perbedaan tekanan osmotik, sehingga cairan
yang ada di dalam intrasel akan tertarik menuju intravaskuler (Fauci et al., 2008)
Hipoglikemi ditandai dengan menurunnya kadar glukosa darah sampai di bawah 60
mg/dl. Gejala hipoglikemia terdiri dari gejala adrenergik (berdebar, banyak keringat,
gemetar, rasa lapar) dan gejala neuro-glikopenik (pusing, gelisah, kesadaran menurun
sampai koma). Kondisi ini hipoglikemi akibat dari jatuhnya kadar glukosa darah bisa karena
penggunaan sulfonylurea atau insulin yang tidak disertai intake makanan (perkeni, 2006)
3.6 Hiperglikemia Krisis
Hiperglikemia krisis merupakan suatu komplikasi akut dari diabetes melitus ditandai
dengan tingginya kadar gula darah tubuh yang terdiri dari Ketoasidosis diabetik (disingkat
KAD) dan status hiperglikemia hiperosmolar (disingkat SHH). Manifestasi utamanya adalah
kekurangan insulin dan hiperglikemia yang berat. SHH terjadi ketika defisiensi insulin yang
relatif (terhadap kebutuhan insulin) menimbulkan dehidrasi dan akhirnya menyebabkan
kondisi hiperosmolaritas. KAD terjadi bila kekurangan insulin yang berat tidak saja
menimbulkan hiperglikemia dan dehidrasi yang berat tapi juga mengakibatkan produksi
keton meningkat serta asidosis. Diagnosis KAD ditegakkan bila ditemukan hiperglikemia (
250 mg/dL), ketosis darah atau urin, dan asidemia (pH < 7.3) (Kitabchi AE et al, 2008).
Kebanyakan pasien DKA adalah pasien DM tipe 1; sedangkan pasien dengan DM
tipe 2 juga memiliki resiko selama terjadi stres katabolik akibat penyakit akut seperti trauma,
pembedahan, atau infeksi. Angka kematian pada KAD <5% pada rumah sakit yang
berpengalaman, sedangkan angka kematian pasien SHH masih tinggi yaitu pada angka
11%. Kematian pada kondisi ini jarang disebabkan karena komplikasi metabolik akibat
hipergikemia

atau

ketoasidosis

tetapi

lebih

berhubungan

dengan

penyakit

yang

mendasarinya. Prognosis pada kedua kondisi akan lebih buruk pada pasien usia tua yang
ekstrim dan pada pasien dengan koma dan hipotensi (Kitabchi AE et al, 2008)..
3.6.1 Patogenesis
Pada semua krisis hiperglikemik, hal yang mendasarinya adalah defisiensi insulin,
relatif ataupun absolut, pada keadaan resistensi insulin yang meningkat. Kadar insulin tidak

adekuat untuk mempertahankan kadar glukosa serum yang normal dan untuk mensupres
ketogenesis. Hiperglikemia sendiri selanjutnya dapat melemahkan kapasitas sekresi insulin
dan menambah berat resistensi insulin sehingga membentuk lingkaran setan dimana
hiperglikemia bertambah berat dan produksi insulin makin kurang (Gaglia JL et al, 2004)
Pada KAD dan SHH, disamping kurangnya insulin yang efektif dalam darah, terjadi
juga peningkatan hormon kontra insulin, seperti glukagon, katekholamin, kortisol, dan
hormon pertumbuhan. Hormon-hormon ini menyebabkan peningkatan produksi glukosa oleh
ginjal dan hepar dan gangguan utilisasi glukosa dijaringan, yang mengakibatkan
hyperglikemia dan perubahan osmolaritas extracellular (Kitabchi AE et al, 2008).
Kombinasi kekurangan hormon insulin dan meningkatnya hormon kontrainsulin pada
KAD juga mengakibatkan penglepasan/release asam lemak bebas dari jaringan adipose
(lipolysis) ke dalam aliran darah dan oksidasi asam lemak hepar menjadi benda keton (hydroxybutyrate [-OHB] dan acetoacetate) tak terkendali, sehingga mengakibatkan
ketonemia dan asidosis metabolik. Pada sisi lain, SHH mungkin disebabkan oleh
konsentrasi hormon insulin plasma yang tidak cukup untuk membantu ambilan glukosa oleh
jaringan yang sensitif terhadap insulin, tetapi masih cukup adekuat ( dibuktikan dengan Cpeptide) untuk mencegah terjadinya lipolisis dan ketogenesis; akan tetapi bukti-bukti untuk
teori ini masih lemah ( 4). KAD dan SHH berkaitan dengan glikosuria, yang menyebabkan
diuresis osmotik, sehingga air, natrium, kalium, dan elektrolit lain keluar (Ennis et al, 2007)

Gambar 3. Bagan Patofisiologi KAD dan SHH


3.6.2 Faktor Pencetus
Krisis hiperglikemia pada diabetes tipe 2 biasanya terjadi karena ada keadaan yang
mencetuskannya. Faktor pencetus krisis hiperglikemia ini antara lain :
1.Infeksi : meliputi 20 55% dari kasus krisis hiperglikemia dicetuskan oleh
Infeksi.
Infeksinya dapat berupa : Pneumonia
- Infeksi traktus urinarius
- Abses
- Sepsis
Lain-lain.
2.Penyakit vaskular akut:
Penyakit serebrovaskuler
Infark miokard akut
Emboli paru
Thrombosis V.Mesenterika
3.Trauma, luka bakar, hematom subdural.
4.Heat stroke
5.Kelainan gastrointestinal:
Pankreatitis akut
Kholesistitis akut
Obstruksi intestinal
6.Obat-obatan :
Diuretika
Steroid
Lain-lain
Pada diabetes tipe 1, krisis hiperglikemia sering terjadi karena yang bersangkutan
menghentikan suntikan insulin ataupun pengobatannya tidak adekuat. Keadaan ini terjadi
pada 20-40% kasus KAD. Pada pasien muda dengan DM tipe 1, permasalahan psikologis 5
yang diperumit dengan gangguan makan berperan sebesar 20% dari seluruh faktor yang
mencetuskan ketoasidosis. Faktor yang bisa mendorong penghentian suntikan insulin pada
pasien muda meliputi ketakutan akan naiknya berat badan pada keadaan kontrol
metabolisme yang baik, ketakutan akan jatuh dalam hypoglikemia, pemberontakan terhadap
otoritas, dan stres akibat penyakit kronis (Abbas et al, 2006).
3.6.3 Diagnosis

3.6.3.1 Anamnesa dan Pemeriksaan Fisik


Proses dari SHH biasanya muncul setelah beberapa hari sampai beberapa minggu,
sedangkan waktu perubahan episode KAD akut pada penderita baik DM tipe 1 atau 2
tampaknya lebih singkat. Meskipun gejala pada diabetes yang tidak terkontrol dapat muncul
selama beberapa hari, perubahan metabolik khas KAD biasanya akan nampak dalam waktu
yang cukup singkat (<24 jam). Gambaran klinis klasik pasien KAD yaitu riwayat poliuri,
polidipsi, penurunan berat badan, muntah, nyeri abdomen, dehidrasi, lemah, perubahan
status mental dan koma. Temuan fisik yaitu turgor kulit yang menurun, pernafasan
kussmaul, takikardi, hipotensi, perubahan status mental, syok, dan bahkan koma. Hampir
25% dari pasien KAD mengalami muntah-muntah, yang bewarna seperti kopi. Status mental
dapat bervariasi dari sadar penuh hingga lethargy atau koma, dimana lebih sering terjadi
pada pasien SHH. Meskipun infeksi adalah faktur pencetus utama baik pada KAD maupun
SHH, pasien dapat bersuhu normal maupun hipotermia, disebabkan vasodilatasi perifer.
Hipotermia yang parah bila terjadi, merupakan tanda prognosis yang buruk. Nyeri abdomen
terkadang dapat menjadi mirip dengan akut abdomen, muncul pada 50-75% kasus KAD.
Nyeri abdomen biasanya membaik seiring dengan koreksi dari hiperglikema dan metabolik
asidosis. Gejala klinis yang paling umum dari pasien SHH adalah perubahan sensoris.
Pemeriksaan fisik didapatkan tanda dehidrasi dengan berkurangnya turgor kulit, lemah,
takikardi, dan hipotensi. Demam oleh karena infeksi yang mendasari sering didapatkan, dan
tanda asidosis (nafas kussmaul, bau nafas aseton) biasanya tidak ditemukan. Pada
beberapa pasien, tanda neurologis fokal (hemiparesis, hemianopsia) dan kejang (kejang
motorik parsial lebih sering daripada kejang umum) dapat menjadi temuan klinis yang
dominan (Abbas et al, 2006)..
3.6.3.2 Pemeriksaan Laboratorium
Evaluasi Laboratorium awal pasien dengan kecurigaan KAD atau SHH meliputi
penentuan kadar glukosa plasma, urea nitrogen/kreatinin serum, keton, elektrolit (dengan
anion gap), osmolaritas, analisa urine, benda keton urin dengan dipstik, analisa gas darah
pemeriksaan sel darah lengkap dengan hitung jenis. Elektrokardiogram, x-ray thorak, urin
lengkap, sputum atau kultur darah dapat diperiksakan jika terdapar indikasi. HbA1c dapat
menjadi bermanfaat untuk menentukan apakah episode akut ini merupakan akumulasi
bertahap proses diabetes yang belum diketahui atau tidak terkontrol sebelumnya atau
merupakan episode akut nyata pada pasien diabetes yang terkontrol dengan baik.

Tabel 3. Kriteria diagnosis dan total defisit cairan dan elektrolit pada KAD dan SHH
KAD terdiri dari trias biokimia yaitu hiperglikemia, ketonemia, dan metabolik asidosis.
Akumulasi dari asam keton mengakibatkan peningkatan anion gap. Anion gap dihitung
dengan mengurangi jumlah dari klorida dan konsentrasi bikarbonat dari konsentrasi natrium
(NA+ - (Cl-+HCO30-)). Anion gap normal berkisar <12+2 mEq/l. Akan tetapi banyak
laboratorium belakangan ini menghitung konsentrasi sodium dan klorida menggunakan
elektroda ion-spesifik, yang menghitung konsentrasi klorida plasma 2-6 mEq/l lebih tinggi
dari metode penghitungan sebelumnya. Oleh karena itu, anion gap normal dengan
menggunakan metode tersebut berkisar antara 7 dan 9 mEq/l, dan anion gap >10-12 mEq/l
mengindikasikan adanya peningkatan anion gap asidosis. Derajat keparahan dari KAD
diklasifikasikan menjadi ringan, moderate, atau parah berdasarkan keparahan dari metabolik
asidosis (pH darah, bikarbonat, keton) dan adanya perubahan status mental.
Kebanyakan pasien dengan krisis hiperglikemi datang dengan leukositosis
berbanding proporsional dengan konsentrasi badan keton dalam darah. Akan tetapi
leukositosis >25.000 menandakan adanya infeksi dan membutuhkan evaluasi lebih lanjut.
Konsentrasi natrium serum pada umumnya berkurang oleh karena perubahan osmotik yang
terjadi terus menerus dari intrasellular ke extracellular dalam keadaan hiperglikemia.
Konsentrasi kalium serum mungkin meningkat oleh karena pergeseran kalium extracellular
yang disebabkan oleh kekurangan hormon insulin, hypertonisitas, dan asidemia. Pasien
dengan konsentrasi kalium serum rendah atau lownormal pada saat masuk, mungkin akan
kekurangan kalium yang berat pada saat perawatan sehingga perlu diberi kalium dan perlu
monitoring jantung yang ketat, sebab terapi krisis hiperglikemia akan menurunkan kalium
lebih lanjut dan dapat menimbulkan disritmia jantung.

Penelitian terhadap osmolalitas serum dan perubahan kesadaran menunjukkan


bahwa terdapat hubungan postif linear antara kedua hal tersebut. Adanya stupor atau koma
pada pasien DM tanpa peningkatan osmolalitas efektif ( > 320 mOsm/kg) perlu
pertimbangan kemungkinan lain penyebab perubahan status mental. Pada mayoritas pasien
DKA kadar amilase meningkat, tetapi ini mungkin berkaitan dengan sumber nonpankreatik.
Serum lipase bermanfaat untuk 7 menentukan diagnosa banding dengan pankreatitis. Nyeri
abdominal dan peningkatan kadar amilase dan enzim hati lebih sering terjadi pada DKA
dibandingkan dengan SHH (Abbas et al, 2006).
3.6.4 Diagnosa Banding
Tidak semua pasien dengan ketoasidosis adalah KAD. Ketosis karena kelaparan dan
ketoasidosis alkoholik (KAA) dibedakan dengan anamnesis dan konsentrasi glukosa plasma
yang terentang dari sedikit meningkat ( jarang > 250 mg/dl) sampai hipoglikemia. Sebagai
tambahan, walaupun KAA dapat mengakibatkan asidosis, konsentrasi bikarbonat serum
pada keadaan ketosis kelaparan biasanya tidak lebih rendah dari 18 mEq/l.
KAD harus pula dibedakan dari penyebab lain terjadinya asidosis metabolik yang
tinggi anion gap seperti acidosis laktat, minum obat-obatan seperti salicylate, metanol,
ethylene glycol, dan paraldehyde, dan gagal ginjal kronis ( dimana lebih khas asidosis
hiperkhloremia daripada high-anion gap acidosis). Riwayat intoksikasi obat atau
menggunakan metformin harus dicari (Abbas et al, 2006)..
3.6.5 Terapi
Kebehasilan

pengobatan

KAD

dan

SHH

membutuhkan

koreksi

dehidrasi,

hiperglikemia dan gangguan keseimbangan elektrolit; identifikasi komorbid yang merupakan


faktor presipitasi; dan yang sangat penting adalah perlu dilakukan monitoring pasien yang
ketat. Faktor presipitasi diobati, serta langkah-langkah pencegahan rekurensi perlu
dilaksanakan dengan baik.
Terapi cairan
Terapi cairan pada awalnya ditujukan untuk memperbaiki volume intravascular dan
extravascular dan mempertahankan perfusi ginjal. Terapi cairan juga akan menurunkan
kadar glukosa darah tanpa bergantung pada insulin, dan menurunkan kadar hormon kontra
insulin (dengan demikian memperbaiki sensitivitas terhadap insulin). Pada keadaan tanpa
kelainan jantung, NaCl 0.9% diberikan sebanyak 1520 ml/kg berat badan/jam atau lebih
besar pada jam pertama ( 11.5 l untuk rata-rata orang dewasa). Pilihan yang berikut untuk
mengganti cairan tergantung pada status hidrasi, kadar elektrolit darah, dan banyaknya urin.
Secara umum, NaCl 0.45% diberikan sebanyak 414 ml/kg/jam jika sodium serum

meningkat atau normal; NaCl 0.9% diberikan dengan jumlah yang sama jika Na serum
rendah. Selama fungsi ginjal diyakinkini baik, maka perlu ditambahkan 2030 mEq/l kalium (
2/3 KCl dan 1/3 KPO4) sampai pasien stabil dan dapat diberikan secara oral. Keberhasilan
penggantian cairan dapat dilihat dengan pemantauan hemodinamik (perbaikan dalam
tekanan darah), pengukuran input/output cairan, dan pemeriksaan fisik. Penggantian cairan
diharapkan dapat mengkoreksi defisit dalam 24 jam pertama. Perbaikan osmolaritas serum
mestinya tidak melebihi 3 mOsm kg-1 H2O h-1 ( 1420,22). Pada pasien dengan
gangguan ginjal atau jantung, pemantauan osmolaritas serum dan penilaian jantung, ginjal,
dan status mental harus sering dilakukan selama pemberian cairan untuk menghindari
overload yang iatrogenik (Abbas et al, 2006)..
Terapi Insulin
Pada keadaan KAD ringan ( tabel 1), insulin reguler diberikan dengan infus intravena
secara kontinu adalah terapi pilihan. Pada pasien dewasa, jika tidak ada hipokalemia ( K+ <
3.3 mEq/l, maka pemberian insulin intravena secara bolus dengan dosis 0.15 unit/kg bb,
diikuti pemberian insulin reguler secara infus intravena yang kontinu dengan dosis 0.1 unit
kg-1 h-1 ( 57 unit/jam pada orang dewasa). Pemberian insulin secara bolus tidak
dianjurkan pada pasien pediatrik; pemberian insulin reguler dengan infus intravena secara
kontinu dengan dosis 0.1 unit kg-1 h-1 dapat diberikan pada pasienpasien tersebut. Dosis
insulin rendah ini pada umumnya dapat menurunkan konsentrasi glukosa plasma sebanyak
5075 mg dl-1 h-1, sebanding dengan pemberian insulin dosis tinggi (1-5) . Jika plasma
glukosa tidak turun sebanyak 50 mg/dl dari awal pada jam pertama, periksa dulu status
hidrasi; jika baik, infus insulin dapat digandakan tiap jam sampai tercapai penurunan glukosa
yang stabil antara 50 dan 75 mg/jam dicapai.
Ketika glukosa plasma mencapai 250 mg/dl untuk KAD atau 300 mg/dl untuk SHH,
mungkin dosis insulin perlu diturunkan menjadi 0.050.1 unit kg-1 h-1 ( 36 units/jam), dan
dextrose ( 510%) ditambahkan pada cairan intravena. Sesudah itu, dosis insulin atau
konsentrasi dextrose perlu disesuaikan untuk memelihara rata-rata kadar glukosa sampai
asidosis pada KAD atau status mental dan hyperosmolaritas pada SHH membaik.
Ketonemia biasanya lebih lama hilang dibandingkan dengan hiperglikemia.
Pengukuran -OHB dalam darah secara langsung adalah metoda yang lebih disukai untuk
pemantauan KAD. Metoda Nitroprusside hanya mengukur aseton dan asam acetoacetic.
Bagaimanapun, -OHB, asam yang paling banyak dan paling kuat pada KAD, tidaklah
terukur dengan metoda nitroprusside. Selama therapy, -OHB dikonversi ke asam
asetoacetik, yang membuat para klinisi percaya bahwa ketosis memperburuk keadaan. Oleh

karena itu, penilaian benda keton dari urin atau serum dengan metoda nitroprusside tidak
digunakan sebagai suatu indikator terapi.
Selama terapi untuk KAD atau SHH, darah harus diperiksa tiap 24 jam untuk
memeriksa elektrolit serum, glukosa, urea-N, creatinine, osmolaritas, dan pH vena ( untuk
DKA). Biasanya, analisa gas darah tidak perlu dilakukan berulang-ulang ; pH vena (pada
umumnya 0.03 unit lebih rendah dari pH arteri) dan gap anion dapat diikuti, untuk memonitor
resolusi asidosis. Sehingga BGA tidak diperlukan pengecekan secara berulang pada monitor
terapi KAD dengan pertimbangan menghindari nyeri dan komplikasi akibat pengambilan
darah arteri.
Ketika pasien sudah bisa makan, jadwal multiple-dose harus dimulai menggunakan
kombinasi insulin kerja pendek/singkat dengan insulin kerja menengah atau lama untuk
mengendalikan glukosa plasma. Pemberian insulin intravena tetap diberikan untuk 12 jam
setelah regimen campuran insulin dimulai untuk memastikan hormon insulin plasma cukup.
Suatu penghentian mendadak insulin intravena dengan penundaan insulin subcutan akan
memperburuk keadaan; oleh karena itu, perlu diberikan insulin intravena dan inisiasi
subkutan secara bersamaan. Pasien yang telah diketahui menderita diabetes dapat
diberikan insulin dengan dosis seperti sebelum mereka terkena serangan KAD atau SHH
dan jika dibutuhkan dilakukan penyesuaian. Pada pasien diabetes yang baru, total insulin
awal mungkin berkisar antara 0.51.0 unit kg - 1 day-1, dibagi menjadi sedikitnya dua dosis
dalam bentuk campuran insulin kerja pendek dan panjang sampai mencapai suatu dosis
optimal yang diinginkan. Akan tetapi, penilaian klinins yang baik dan pengecekan gula darah
yang rutin adalah hal yang sangat vital dalam inisiasi regimen baru insulin pada pasien yang
belum pernah memakai insulin (Abbas et al, 2006)..
Kalium
Untuk mencegah hipokalemia, penambahan kalium diindikasikan pada saat kadar
dalam darah dibawah 5.3 mEq/l, dengan catatan output urin cukup (50ml/jam). Biasanya,
2030 mEq kalium ( 2/3 KCl dan 1/3 KPO4) pada setiap liter cairan infus cukup untuk
mempertahankan konsentrasi kalium serum antara 45 mEq/l. Penderita dengan KAD
jarang menunjukkan keadaan hipokalemia yang berat. Pada kasus-kasus demikian,
penggantian kalium harus dimulai bersamaan dengan cairan infus, dan terapi insulin harus
ditunda sampai konsentrasi kalium > 3.3 mEq/l untuk menghindari aritmia atau cardiac
arrest dan kelemahan otot pernapasan (1).
Di samping kekurangan kalium dalam tubuh, hiperkalemia ringan sampai sedang sering
terjadi pada penderita dengan krisis hiperglikemia. Terapi insulin, koreksi asidosis, dan

penambahan volume cairan akan menurunkan konsentrasi kalium serum (Abbas et al,
2006).
Bikarbonat
Penggunaan larutan bikarbonat pada KAD masih merupakan kontroversi ( 28). Pada
pH >7.0, aktifitas insulin memblok lipolysis dan ketoacidosis dapat hilang tanpa
penambahan bikarbonat. Pemberian bikarbonat berhubungan dengan meningkatnya resiko
hipokalemia, mengurangi upktake oksigen oleh jaringan, dan edema otak. Beberapa
penelitian prospektif gagal membuktikan adanya keuntungan atau perbaikan pada angka
morbiditas dan mortalitas dengan pemberian bikarbonat pada penderita KAD dengan pH
antara 6.9 dan 7.1 (10). Tidak ada laporan randomized study mengenai penggunaan
bikarbonat pada KAD dengan pH < 6.9.
Asidosis yang berat menyebabkan efek vaskuler yang kurang baik, jadi sangat
bijaksana pada pasien orang dewasa dengan pH < 6.9, diberikan sodium bikarbonat 100
mmol dalam 400 cc cairan steril (cairan isotonik) ditambah dengan 20 mEq KCl dengan
kecepatan 200 ml/jam selama 2 jam sampai ph vena >7.0. Tidak perlu tambahan bikarbonat
jika pH > 7.0. Pemberian insulin, seperti halnya bikarbonat, menurunkan kalium serum; oleh
karena itu supplemen Kalium harus diberikan dalam cairan infus seperti diuraikan di atas
dan harus dimonitor dengan ketat. Sesudah itu, pH aliran darah vena harus diukur tiap 2 jam
sampai pH mencapai 7.0, dan terapi bikarbonat harus diulangi tiap 2 jam jika perlu. (Abbas
et al, 2006).
Fosfat
Pada KAD serum fosfat biasanya normal atau meningkat. Konsentrasi fosfat
berkurang dengan pemberian terapi insulin. Beberapa penelitian prospektif gagal
membuktikan adanya keuntungan dengan penggantian fosfat pada KAD ( 32), dan
pemberian fosfat yang berlebihan dapat menyebabkan hypocalcemia yang berat tanpa
adanya gejala tetani . Sehingga penggunaan fosfat secara rutin pada terapi KAD atau SHH
tidak menghasilkan keuntungan secara klinis pada pasien. Bagaimanapun, untuk
menghindari kelainan jantung dan kelemahan otot dan depresi pernapasan oleh karena
hipofosfatemia, penggantian fosfat kadangkadang diindikasikan pada pasien dengan
kelainan jantung, anemia, atau depresi pernapasan dan pada mereka dengan konsentrasi
fosfat serum < 1.0 mg/dl. Blia diperlukan, 2030 mEq/l kalium fosfat dapat ditambahkan ke
larutan pengganti. Tidak ada studi mengenai penggunaan fosfat dalam HHS (Abbas et al,
2006).

Gambar 3.2 Bagan Terapi KAD

Gambar 3.2 Bagan Terapi SHH


3.6.6 Komplikasi
Komplikasi pada krisis hiperglikemik dapat terjadi akibat KAD/SHH dan komplikasi
akibat pengobatan:
Penyulit KAD dan SHH yang paling sering adalah hipoglikemia dalam kaitan dengan
pemberian insulin yang berlebihan, hipokalemia dalam kaitan dengan pemberian insulin dan
terapi asidosis dengan bikarbonat, dan hiperglikemia sekunder akibat penghentian insulin
intravena setelah perbaikan tanpa pemenuhan yang cukup dengan insulin subkutan.
Biasanya, pasien yang sembuh dari KAD menjadi hyperkhloremi disebabkan oleh
penggunaan larutan saline berlebihan untuk penggantian cairan dan elektrolit dan asidosis
metabolik non-anion gap yang sementara dimana khlorida dari cairan intravena
menggantikan anion yang hilang dalam bentuk sodium dan garam-kalium selama diuresis
osmotik. Kelainan biokimia ini adalah sementara dan secara klinik tidak penting kecuali jika
terjadi gagal ginjal akut atau oliguria yang ekstrim.
Edema cerebral adalah suatu kejadian yang jarang tetapi merupakan komplikasi
KAD yang fatal, dan terjadi 0.71.0% pada anak-anak dengan DKA. Umumnya terjadi pada
anak-anak dengan DM yang baru didiagnosis, tetapi juga dilaporkan pada anak-anak yang
telah diketahui DM dan pada orang-orang umur duapuluhan (1,2,6). Kasus yang fatal dari
edema cerebral ini telah pula dilaporkan pada SHH. Secara klinis, edema cerebral ditandai
oleh perubahan tingkat kesadaran, dengan letargi, dan sakit kepala. Gangguan neurologi
mungkin terjadi secara cepat, dengan kejang, inkontinensia, perubahan pupil, bradycardia,
dan gagal nafas. Gejala ini makin menghebat jika terjadi herniasi batang otak. Perburukan
ini terjadi sangat cepat walaupun papilledema tidak ditemukan Bila terjadi gejala klinis selain
dari kelesuan dan perubahan tingkah laku , angka kematian tinggi (> 70%), dengan hanya
714% pasien yang sembuh tanpa kelainan yang permanen. Walaupun mekanisme dari
edema cerebral tidak diketahui diduga diakibatkan oleh perubahan osmolaritas dari air pada
sistem saraf pusat dimana terjadi penurunan osmolaritas dengan cepat pada terapi KAD
atau SHH. Kurangnya informasi yang berhubungan dengan angka morbiditas edema

cerebral pada pasien orang dewasa; oleh karena itu, rekomendasi penilaian untuk pasien
orang dewasa lebih secara klinis, daripada bukti ilmiah. Pencegahan yang mungkin dapat
mengurangi resiko edema cerebral pada pasien dengan resiko tinggi adalah dengan
penggantian defisit air dan natrium berangsurangsur dengan perlahan pada pasien yang
hyperosmolar (maksimal pengurangan osmolaritas 3 mOsm kg-1 H2O h-1) dan
penambahan dextrose dalam larutan hidrasi saat glukosa darah mencapai 250 mg/dl. Pada
SHH, kadar glukosa darah harus dipertahankan antara 250-300 mg/dl sampai keadaan
hiperosmoler dan status mental perbaikan, dan pasien menjadi stabil (Rosenbloom AL,
2000).
Hypoxemia dan edema paru-paru yang nonkardiogenik dapat terjadi saat terapi KAD.
Hypoxemia disebabkan oleh suatu pengurangan dalam tekanan osmotik koloid yang
mengakibatkan penambahan cairan dalam paru-paru dan penurunan compliance paru paru.
Pasien dengan KAD yang mempunyai suatu gradien oksigen alveoloarteriolar yang lebar
pada saat pengukuran analisa gas darah awal atau ditemukannya ronkhi saat pemeriksaan
fisik berisiko lebih tinggi untuk terjadinya edema paru.
Peningkatan kadar amilase dan lipase yang non spesifik dapat terjadi pada KAD
maupun SHH. Pada penelitian Yadav dan kawan-kawan, peningkatan amilase dan lipase
terjadi pada 16 25% kasus KAD. Kadar amilase dan lipase dapat meingkat sampai lebih
dari 3 kali nilai normal tanpa bukti klinik dan CT-scan pankreatitis. Walaupun demikian,
pankreatitis akut dapat juga terjadi pada 10 15% kasus KAD.
Dilatasi gaster akut akibat gastroparesis yang diinduksi oleh keadaan hipertonisitas
merupaka komplikasi yang jarang terjadi tetapi dapat fatal. Pada keadaan ini risiko untuk
terjadinya perdarahan gastrointestinal lebih besar. Mungkin diperlukan dekompresi dengan
naso-gastric tube dan pemberian agen-agen penurun asam lambung sebagai tindakan
profilaksis (Abbas et al, 2006).
3.6.7 Pencegahan

Banyak kasus KAD dan SHH dapat dicegah dengan perawatan medik
yang baik, edukasi yang sesuai, dan komunikasi efektif dari tenaga kesehatan
selama belum timbulnya penyakit. Sick-day management harus mendapat
perhatian. Hal ini meliputi informasi spesifik pada 1) kapan menghubungi
sarana pelayanan kesehatan 2) target glukosa darah dan penggunaan shortacting insulin selama penyakit, 3) mengobati demam dan infeksi, dan 4)
inisiasi dari suatu diet cairan yang mudah dicerna yang mengandung
karbohidrat dan garam. Yang paling penting, pasien harus dinasehatkan

untuk tidak pernah menghentikan insulin dan untuk mencari dokter saat
mulai sakit .
Sick-Day Management yang berhasil tergantung pada keterlibatan
pasien dan anggota keluarganya. Pasien atau anggota keluarganya harus
mampu dengan teliti mengukur dan mencatat kadar glukosa darah, benda
keton pada urin atau darah ketika glukosa darah > 300 mg/dl, dosis insulin,
suhu badan, frekuensi pernafasan dan denyut nadi permenit, dan berat
badan. Pengawasan yang cukup dan sangat membantu dari staff atau
keluarga dapat mencegah terjadinya SHH dalam kaitan dengan keadaan
dehidrasi pada individu tua yang tidak mampu untuk mengenali atau
menghindari kondisi ini. Edukasi yang baik harus diberikan sehingga pasien
mengenai tanda dan gejala newonset diabetes; kondisi-kondisi, prosedur, dan
obat-obatan yang memperburuk kendali kencing manis; dan monitoring
glukosa dapat mengurangi kejadian dan beratnya HHS (1,2).
3.6.8 Kesimpulan
Krisis hiperglikemia merupakan komplikasi akut yang dapat terjadi pada Diabetes
Mellitus (DM), baik tipe 1 maupun tipe 2. Keadaan tersebut merupakan komplikasi serius
yang mungkin terjadi sekalipun pada DM yang terkontrol baik. Krisis hiperglikemia dapat
terjadi dalam bentuk ketoasidosis diabetik (KAD), status hiperosmolar hiperglikemik (SHH)
atau kondisi yang mempunyai elemen kedua keadaan diatas. KAD adalah keadaan yang
ditandai dengan asidosis metabolik akibat pembentukan keton yang berlebihan, sedangkan
SHH ditandai dengan hiperosmolalitas berat dengan kadar glukosa serum yang biasanya
lebih tinggi dari KAD murni (Abbas E et al, 2006) . Sangat penting membedakan
hiperglikemi krisis termasuk KAD atau SHH. Karena manajemen KAD maupun SHH
berbeda satu sama lain. Semakin cepat kita mengetahui tipe hiperglikemi semakin cepat
penanganan pasien sehingga kondisi pasien akan jauh lebih baik. Untuk membedakan
hiperglikemi krisis termasuk jenis KAD atau HHS dapat dilakukan pemeriksaan penunjang
seperti DL, SE, dan BGA. Selain terapi spesifik KAD maupun SHH juga sangat penting
terapi cairan untuk mencegah dehidrasi maupun mengobati dehidrasi karena pada pasienpasien hiperglikemi krisis rentan mengalami dehidrasi.
Pada kasus diatas, kemungkinan besar pasien mengalami penurunan kesadaran
diakibatkan oleh hiperglikemi tanpa membuang kemungkinan adanya penyebab lain seperti
hipertensif encephalopathy. Namun pada kasus diatas pasien tidak mengalami gejala yang
mendukung kearah hipertensif enchepalopathy sehingga dapat disimpulkan kemungkinan

penyebab penurunan kesadaran pada pasien tersebut adalah hiperglikemi krisis itu sendiri.
Untuk dapat memastikan penyebab pasti dari penurunan kesadaran dapat dilakukan
pemeriksaan tambahan seperti SE, dan BGA untuk mengetahui status osmolaritas dan
adanya metabolik asidosis, dimana kedua hal tersebut adalah gambaran khas dari SHH
serta KAD yang merupakan manifestasi dari hiperglikemi krisis. Penekanan dalam kasus kali
ini adalah bagaimana mendiagnosa pasien hiperglikemi krisis serta penanganannya.

Hiperglikemia >250
mg/dL disertai :
Riwayat DM
Perubahan
status
mental hingga koma
Tanda
Dehidrasi
(
takikardi,
turgor
menurun,
hipotensi
hingga syok)
Demam
Rehidrasi dengan
NS 0,45%-0,9%
1L/jam
Cek SE, BGA, DL, GDS
Serial, osmolaritas
darah, UL, Ur/Cr
SHH
Perubahan sensoris
Perubahan status mental
lebih sering pada SHH
Tanda2 asidosis (-)
Hiperosmolar >320
mOsm/kg

Bolus Insulin 0,1


IU/KGBB
Drip Insulin 0,1
IU/KGBB/Jam
Cek Gds/jam

KAD
Gejala muncul lebih cepat (<24
jam)
nyeri abdomen (50-75% kasus
KAD)
- Muntah bewarna seperti kopi
(25% kasus KAD)
Tanda2 asidosis (nafas kussmaul,
bau keton, ketonuria)
Metabolik asidodis (ph <7.00)
Anion Gap >12
Keton Urin (+)
Bikarbonat <15

Terapi sesuai bagan


SHH

Terapi sesuai bagan


KAD

Algoritma Hiperglikemi Krisis

Daftar Pustaka
Abbas E et al, 2006. Hyperglycemic crises in patients with diabetes mellitus.American
Diabetes Association. Diabetes Care volume 29, num 12, december 2006.
Guyton, A.C. & Hall, J.E. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Edisi kesembilan,
Setiawan, Tengadi, K.A., Santoso, A., (penerjemah). EGC. Jakarta,

hal.

761-

762, 1021-1022, 1053.


Gaglia JL, Wyckoff J, Abrahamson MJ . Acute hyperglycemic crisis in elderly. Med Cli N
Am 88: 1063-1084, 2004.
Kitabchi AE, Fisher JN, Murphy MB , Rumbak MJ, 2008 : Diabetic ketoacidosis and the
hyperglycemic hyperosmolar nonketotic state. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed.
Kahn CR, Weir GC, Eds. Philadelphia, Lea & Febiger, 2004, p. 738770
Marshall SM, Walker M, Alberti KGMM: Diabetic ketoacidosis and hyperglycaemic non ketotic coma. In International Textbook of Diabetes Mellitus. 2nd ed. Alberti
KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Eds. New York, John Wiley, 2007, p. 1215
1229.
Ennis ED, Stahl EJ, Kreisberg RA : Diabetic ketoacidosis. In Diabetes Mellitus :Theory

and

practice. 5th ed.Porte D Jr, Sherwin RS, Ed. Amsterdam, Elsevier,2007, 827 844.
Rosenbloom AL : Intracerebral crises during treatment of diabetic ketoacidosis. Diabetes
Care 13: 22-23, 2000 .