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CLASIFICACIN Y PRONSTICO DE CNCER INVASIVO DE SENO: DE LA

MORFOLOGA A LA TAXONOMA MOLECULAR


Siempre se han usado el estado de los nodos linfticos, tamao del tumor,
caractersticas histolgicas), expresin de receptores de hormonas y HER2 para
la evaluacin del pronstico en un paciente con cncer y as poder conocer
cul es el mejor tratamiento para un determinado paciente, con un mayor valor
clnico si se tienen en cuenta las caractersticas patolgicas de manera
combinada que de forma aislada. Utilizar de
esta manera
los datos
proporcionados en la patologa conforma la base para la creacin de diferentes
categoras de riesgo como el criterio St Gallen, el consenso de criterios de
NIH, el ndice pronstico de nottingham y un adyuvante online
(www.adjuvantonline.com). Sin embargo, todo esto a la hora de la verdad es
muy limitado, pues pacientes con caractersticas similares pueden tener
diferentes resultados clnicos. Por este motivo se desarrollan nuevas tcnicas
moleculares como sobrexpresin de genes. Aunque el papel de estas pruebas
en la vida cotidiana sigue evolucionando, es claro que tienen el potencial de
proporcionar mayor valor que los factores pronsticos y predictivos clnicos y
patolgicos tradicionales por lo que esta revisin se centra en cmo las
tcnicas moleculares ayudan a clasificar el cncer de mama y a evaluar el
pronstico de los pacientes con la misma.
Clasificacin molecular
Los estudios moleculares, basados en expresin gnica han permitido
identificar subtipos ms all de los tipos tradicionales hormona positivos y
hormona negativos. Los subtipos ms importantes identificados entre los de
Receptor de Hormonas (RH) positivos son los grupos luminal A y B. los grupos
HER2 y tipo basal, son los ms importantes entre los RH negativos. Otros tipos
de Cncer como el luminal C han sido descritos en algunos estudios, pero estn
menos bien caracterizado que el luminal A, luminal B, HER2 y el tipo basal.
Todos estos subtipos de cncer difieren en cuanto a la expresin gnica y
cambian el pronstico y el tratamiento de los pacientes con cncer ( ver tabla)
est fcil

Uno de los hallazgos encontrados en estos estudios ha sido la caracterizacin


de los canceres de tipo basal como un grupo molecular distinto.
La mayora de los carcinomas tipo basal son carcinomas ductales invasivos
que cuentan con alto grado histolgico, arquitectura slida, ausencia de
formacin de tbulos, alta tasa mittica, un infiltrado linfoctico estromal, zonas
geogrficas de necrosis y / o un foco fibrtico central, y poco o no asociado
carcinoma ductal in situ. Por otra parte son ms frecuentemente ER negativos,
receptor de progesterona (PR) negativos, carece de la sobrexpresin de la
protena HER2 y amplificacin del gen (triple negativo), y muestra la expresin
de cito queratinas basales, receptor del factor de crecimiento epidrmico y
otros genes basales relacionados. Los carcinomas de tipo basal son
especialmente comunes en mujeres afroamericanas y se considera en general
que se asocia con un mal pronstico. Sin embargo, estudios recientes han
puesto de relieve que los carcinomas de tipo basal son un grupo heterogneo
en cuanto a sus caractersticas histolgicas, el perfil de expresin de
biomarcadores y el curso clnico, por lo que el pronstico de estos tumores no
siempre en pobre. Es de destacar que el 80 % de los canceres de mama
asociados a BRCA1 se agrupan con el grupo de tipo basal en estudios de perfil
de expresin de genes. Adems muchos cnceres espordicos de tipo basal
muestran disfuncin de BRCA1.
Informes anteriores sugirieron que los tres biomarcadores que se utilizan
habitualmente para evaluar los canceres de mama en la prctica clnica, es
decir, ER, PR Y HER 2 se pueden aproximar a la categora molecular de cncer
de mama como se define por perfiles de expresin gnica.
Con este enfoque,

los tumores que son ER positivos y/o PR positivos y her2 negativo son
probablemente luminal A
los que son ER positivos y/o PR positivos y HER2 positivos tienen ms
probabilidades de ser Luminal B
los que son RE negativo, PR negativo y HER2 positivos tienen ms
probabilidades de ser de tipo HER2
los que son RE negativo, PR negativo y HER2 negativo tienen ms
probabilidad de ser de tipo basal.

Sin embargo, estudios ms recientes han indicado que se requieren otros


marcadores, adems de ER, PR y HER2 para aproximar con mayor precisin el
subtipo molecular, en particular el del tipo basal ( solo el 80 % de los cuales
son triple negativos) y el grupo luminal B ( cerca del 30% de los cuales con
HER2 positivo). De hecho con el uso de esta combinacin de marcadores de
inmunohistoqumica, los canceres de tipo basal pueden ser identificados con
una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 76% en experimentos de
perfiles de expresin gnica.

Adems la evaluacin de la tasa de proliferacin como se determina por la


expresin de KI 67 ayuda a identificar los cnceres en el grupo Luminal B con
mayor precisin que si slo se evaluar ER, PR y HER2. Por lo tanto un perfil de
biomarcador de seis parece ser el panel ms til para aproximar el subtipo
molecular segn lo determinado por perfiles de expresin gnica.

Las tcnicas moleculares tambin se han utilizado para comprender la


taxonoma de los cnceres de tipo especiales mejor. Por ejemplo, utilizando la
combinacin de inmunohistoqumica y perfiles de expresin gnica, un estudio

reciente mostr que algunos cnceres de tipo especiales representan entidades


separadas (por ejemplo, carcinoma micropapilar invasor), pero que otros son
muy similares en el nivel del transcriptoma a pesar de las diferencias
morfolgicas (por ejemplo, carcinomas tubulares y carcinomas lobulares).
Adems, cuando se clasifica por perfiles de expresin, los carcinomas lobulares
(similares a los carcinomas ductales) se componen de tumores en todas las
categoras moleculares (luminal, HER2 y basal), mientras que la mayora de los
cnceres de tipo especial pertenecen a una sola categora molecular (por
ejemplo, tubulares , endocrinos, mucinosos, y carcinomas micropapilares son
luminales; medulares, adenoides qusticos, y los carcinomas con metaplasia
son basales).
Otra rea en la que el anlisis conjunto de expresin puede ser de valor est en
el perfeccionamiento de la clasificacin de los tipos de cncer de mama
invasivo. Dos estudios recientes han sugerido que, aunque los tumores de
grado I y de grado histolgico III tienen firmas de expresin distintas, no hay
ninguna firma la expresin caracterstica para los tumores de grado II. Adems,
en estos estudios se aplican clasificacin genmico para el grado histolgico
tumores II fue capaz de separar ese grupo en aquellos que tenan un pronstico
favorable (similar a la de tumores de grado I) y aquellos en los que el
pronstico era pobre (similar a la de grado III tumores).
Aunque las pruebas para determinar el subtipo molecular y grado genmico
estn o pronto estarn disponibles en el mercado, en la actualidad el valor
clnico de la caracterizacin de los cnceres de mama invasivos ms alla del
tipo histolgico de rutina, grado histolgico, ER, PR y el estado de HER2 no han
sido establecidos, y en la mayora de las instituciones, los estudios de
biomarcadores adicionales como CK5 / 6 (citoqueratina), EGFR, y Ki67, no se
realizan rutinariamente para ayudar a determinar el subtipo molecular de
cncer de mama. Esto, sin embargo, puede cambiar a medida que los
regmenes de tratamiento que se dirigen a subtipos moleculares especficos se
desarrollen y validen. En este sentido, estudios recientes han sugerido que los
cnceres de mama tipo basal son particularmente sensibles a la quimioterapia
basada en platino y poli (ADP-ribosa) inhibidores de la polimerasa. Adems, la
identificacin del tipo basal mediante inmunohistoqumica para citoqueratinas
basales y otros marcadores pueden ser de valor clnico para ayudar a
identificar las mujeres que albergan mutaciones de lnea germinal de BRCA1,
aunque la fuerza de la asociacin entre la expresin de citoqueratina basal y la
presencia de mutaciones BRCA1 ha sido recientemente cuestionada.
Pruebas de pronstico molecular
Como se seal anteriormente, aunque la evaluacin de los factores
pronsticos y predictivos individuales ha permitido la identificacin de
subgrupos clnicamente distintos de los pacientes con cncer de mama, hay
una necesidad urgente de desarrollar un completo perfil de las caractersticas
biolgicas y moleculares de un tumor que puede ayudar en la evaluacin del

pronstico y la prediccin de la respuesta a diversas modalidades teraputicas


en pacientes individuales.
Un reciente metaanlisis de datos de expresin gnica de casi 3.000 cnceres
de mama encontr que las firrmas para ER, HER2, y la proliferacin podran
utilizarse para agrupar los tumores en subtipos de cncer de mama anlogos a
los descritos anteriormente (es decir, luminal A, luminal B , HER2 y tipo basal).
Adems, se encontr que los genes de proliferacin son la fuerza comn detrs
de todas las firmas de pronstico. Finalmente, este anlisis mostr que los
indicadores clnicos de la carga tumoral (por ejemplo, tamao del tumor y
estado de los ganglios linfticos) aaden informacin del pronstico
independiente a la obtenida de las firmas de genes.
Hay dos pruebas moleculares que ahora estn disponibles comercialmente.
Oncotype DX (Genomic Health), es un ensayo basado en RT-PCR que se puede
realizar en tejido fijado con formalina a partir de bloques de parafina. Se basa
en el anlisis de la expresin de 21 genes y proporciona una "puntuacin de
recurrencia 'que se correlaciona con el resultado, as como la probabilidad de
respuesta a la terapia endocrina y la probabilidad de respuesta a la
quimioterapia. Mammaprint (Agendia) utiliza el anlisis conjunto de la
expresin de 70 genes para identificar pacientes con una huella de buen y mal
pronstico. Este ensayo requiere tejido tumoral fresco congelado. Cabe sealar
que, si bien estas dos pruebas ya estn siendo utilizados en el manejo del
paciente, su valor final ser determinado por los resultados de ensayos clnicos
prospectivos que se encuentran actualmente en curso, llamados, el trial
TAILORx para estudiar OncotypeDX y el juicio MINDAC para estudiar
Mammaprint.
Conclusiones
Las pruebas moleculares, especialmente de perfiles de expresin gnica,
tienen un gran potencial para refinar la clasificacin del cncer de mama,
mejorar nuestra comprensin de la biologa de la enfermedad, y mejorar el
manejo del paciente. Sin embargo, su papel en la prctica clnica diaria sigue
evolucionando. Como se indica en un estudio reciente, 'el valor clnico adicional
de la clasificacin molecular est limitada por su estrecha asociacin con el
estado de ER, PR y HER2, junto con el grado del tumor ". Sin embargo, las
diferencias moleculares que subyacen en los fenotipos de cncer de mama
podran revelar nuevos objetivos teraputicos, actualmente estn en curso
ensayos aleatorios prospectivos para abordar el papel clnico de dos huellas de
pronstico (Oncotype DX y MammaPrint), pero pasarn aos antes de que los
resultados de estos ensayos estn disponibles. Mientras tanto, a pesar de la
disponibilidad de un nmero cada vez mayor de pruebas moleculares, el
manejo de los pacientes con cncer de mama sigue siendo crticamente
dependiente de la evaluacin patolgica complementada por ER, resultados de
pruebas PR y HER2 utilizando ensayos validados.

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