ALTERACIONES HEREDADAS Y ADQUIRIDAS EN EL DESARROLLO

DE CNCER DE MAMA
Los 50 aos de edad. A simple mutacin BRCA2 (999del5) se ha encontrado
en la mayora del cncer de mama mltiple-caso familias en la poblacin
islandesa. El BRCA2 999del5 representa aproximadamente el 8% de cncer de
mama femenina, ascendiendo a 24% de los cnceres de pecho femenino antes
de la edad de 40 aos y para alrededor del 38% de cncer de mama
masculino. En Italia, es un pas histricamente y genticamente heterognea,
las mutaciones BRCA1/2 fundador se encuentran en reas geogrficas
pequeas y aisladas. El BRCA1 5083del19 fue encontrado en un
geogrficamente homognea poblacin de Calabria, una regin del sur de
Italia, donde es responsable del 33% del total mutaciones de genes. La alta
frecuencia de la mutacin BRCA1 5083del19 tambin ha sido identificado. En
la poblacin de Sicilia, una regin cerca de Calabria.35 Otras mutaciones
fundador regional se han observado en Toscana (BRCA1 1499insA, BRCA1
3347delAG), una regin en Italia Central del antiguo asentamiento.
Adems de las mutaciones puntuales, deleciones pequeas e inserciones,
reordenamientos de BRCA1/2 a gran escala, incluyendo inserciones,
deleciones o duplicaciones de ms de 500 kb de ADN, se han identificado
cncer de mama masculino y femenino.3740 grandes reordenamientos
genmicos pueden explicar 3 15% de todos las mutaciones BRCA1 y
BRCA2. La mayor densidad de Alu repetir las secuencias en el BRCA1 y
ambos Alu y No-Alu ADN repetitivo en BRCA2 se piensan para contribuir a la
gran cantidad de deleciones y duplicaciones observado en estas genes. La
frecuencia de BRCA1 en familias con un historial familiar de cncer de mama o
cncer de ovario, vara en gran medida (0%-36%) en diferentes poblaciones. la
frecuencia de grandes reordenamientos genmicos BRCA2 parece ser menor
(1 2%) en comparacin con BRCA1.41, 44, Curiosamente, grandes
reordenamientos genmicos en el BRCA2 son ms frecuentes en las familias
con cncer de mama en varones.
Moderado-penetrancia los genes de cncer de mama
En general, menos del 10% de los cnceres de mama son atribuible a las
mutaciones conocidas en la susceptibilidad de genes de cncer de mama,
BRCA1 y BRCA2.13 recientemente, interrogatorio directo de genes candidatos
implicados en BRCA1/2-asociados Va de reparacin de daos de ADN ha
llevado a la identificacin de otros genes de susceptibilidad de cncer de
mama, clasificados como moderado-penetrancia genes (tabla 1). Variantes de
esta clase de genes confieren un menor riesgo de cncer de mama que
BRCA1/2 y, debido a su rareza, son muy difciles de detectar en la poblacin.
Mutaciones en general, en genes de penetrancia moderada representan menos
del 3% de los familiares riesgo de cncer de mama. CHEK2 1100delC fue el
primer alelo de riesgo identificado del cncer mamario moderado y se asoci
con un doble riesgo entre los casos de cncer de mama no seleccionado para

la historia familiar y quntuplo los casos entre cncer de mama familiar el

Mutacin. El CHEK2 1100delC tambin se ha demostrado que confieren
aproximadamente un aumento de diez veces en riesgo de cncer de mama en
los hombres carecen de mutaciones BRCA1/2 y se estima que hay representan
el 9% de cncer de mama masculino de alto riesgo familiar cases. Sin
embargo, esta asociacin no es tan evidente en serie de cncer de pecho
masculino no seleccionada para la historia familiar, en el cual se inform que es
la CHEK2 1100delC poco probable que representan una proporcin
significativa de casos de cncer de mama masculino. La contribucin de la
CHEK2 1100 delC mutacin de predisposicin al cncer mamario en ambos
gneros vara por grupo tnico y de pas a pas. Una disminucin en la
frecuencia del alelo 1100delC del norte a sur se ha observado en Europa tanto
para hombre y mujer la identificacin de cncer mama de la identificacin de
los CHEK2 1100delC mutacin como una asociada con el cncer de mama
asociado alelo inducida por proyeccin mutaciones de toda la secuencia del
gen CHEK2. Sin embargo, en la actualidad, slo un pequeo nmero de han
sido raras mutaciones entero y variantes sin sentido divulgado en los casos de
cncer de mama.
ATM fue propuesto por primera vez como una predisposicin de genes del
cncer de mama por estudios epidemiolgicos que report un aumento riesgo
de cncer de mama en familiares de pacientes con ataxia Telangiectasia, un
sndrome recesivo causado por la mutacin del gen ATM. Sin embargo,
corroborando datos moleculares esta observacin fueron proporcionadas
despus de 20 aos hasta la fecha, en muchos sitios de empalme truncarlas y
sin sentido variantes para cajeros automticos han sido encontradas y
asociados con un riesgo relativo de cncer de mama de unos 2.4. Actualmente
no hay datos sobre el papel de la ATM en los hombres predispuestos a padecer
cncer de mama.
La implicacin de BRCA2 en la anemia de Fanconi va promovi la
investigacin de la mutacin de otra Fanconi los genes de la anemia
funcionalmente ligados al BRCA2, tales como PALB2, BRIP1 y, ms
recientemente, RAD51C. PALB2 truncar las mutaciones se estimaron a estar
asociada con un 2.3-veces mayor de riesgo. Ahora han identificado mutaciones
PALB2 en muchos pases, con las frecuencias varan de 0.6% a 2.7% en
cncer de mama familiar confirmadas. Dos fundador PALB2 las mutaciones,
1592delT y C 2323 T, fueron, respectivamente, identificado en el 1% de
Finlandia y el 0,5% de los cnceres de mama franceses-canadienses no
seleccionados para la historia familiar. Curiosamente,
Mutaciones PALB2 fueron encontrados en las familias con dos mujeres y los
casos de cncer de mama masculino, lo que sugiere que pueden ser PALB2
involucrados en el cncer de mama masculino risk. Hasta la fecha, cinco
estudios de cncer de mama han informado sobre la frecuencia de las
mutaciones PALB2 en masculino cancer.70, 72-75 de mama En general,
PALB2 parece tener un papel como un gen moderada penetrancia en el cncer

de mama masculino comparable como para el cncer de mama femenino.

Recientemente, se ha informado de que los portadores de mutaciones PALB2
heterocigotos eran cuatro veces ms propensos a tener un pariente masculino
con cncer de mama.
Mutaciones deletreas BRIP1 se estimaron inicialmente confiere un riesgo dos
veces mayor de cncer de mama y para tener en cuenta por alrededor de 1%
de BRCA1 / 2 negativa familiar / de aparicin temprana de casos de cncer,
pero estudios posteriores sugirieron que el BRIP1
contribuyen a la
susceptibilidad al cncer de mama podra ser ms limitada que se haba
reportado inicialmente. De hecho, solo un total de slo ocho BRIP1/2 truncar
mutaciones en 11 casos de cncer de mama negativo de tres estudios
independientes se han identificado varios estudios. Varios estudios en diversas
poblaciones no detectaron truncar mutaciones. Hasta la fecha, slo un estudio
ha investigado el papel de BRIP1 en cncer de mama en varones
susceptibilidad y no hay evidencia era encontraron que las variantes de la lnea
germinal en BRIP1 podra contribuir a predisposition.83 cncer de mama
masculino Tomados en conjunto, estos datos sugieren que la contribucin de
BRIP1 al cncer de mama predisposicin en las hembras y los machos es
menos consistente en comparacin con otros susceptibilidad al cncer de
mama moderada genes, tales como CHEK2 y PALB2.
Recientemente, las mutaciones en RAD51C, otro gen asociado con la anemia
de Fanconi, fueron identificados como cncer de mama alelos de
susceptibilidad, que representan el 1,3% de las pacientes de familias con al
menos un caso cada uno de mama y de ovario cancer.84 Sin embargo, otros
estudios no confirm esta frecuencia. En la actualidad, no hay evidencia de que
RAD51C mutaciones contribuyen a la susceptibilidad del cncer de mama
masculino.
De baja penetrancia de los genes del cncer de mama
Un modelo polignico, en la que muchos de los genes que confieren riesgo
bajo ley individualmente en combinacin, para conferir riesgo mucho mayor a la
poblacin, se ha sugerido a la susceptibilidad al cncer de mama y otros
cnceres comunes. Paradero de los Cnceres de mama por conocidos en la
actualidad de alta penetrancia y moderado de penetrancia cncer de mama los
genes de susceptibilidad puede explicarse por este modelo. Esta hiptesis,
especulado durante aos, slo recientemente ha sido confirmado por
multigrupo colaboraciones en estudios de asociacin genmica realiza en una
gran serie de casos y controles de los diferentes pases, con el fin de aumentar
la potencia para detectar efectos pequeos en riesgo. Comn de baja
penetrancia cncer de mama susceptibilidad polimorfismos de nucletido nico
hasta el momento se han reportado en las regiones de genes que cubren
conocido codificacin de protena, incluyendo CASP8, FGFR2, TNRC9,
MAP3K1, LSP1, RAD51L1, y ESR1 y en las regiones, como por ejemplo 8q24,
2 q35, 5p12 y 1p11 y no se conocen los genes codificadores de protenas

(Tabla 1). El riesgo relativo de estos alelos vara de 1,07 a 1,26. En general,
estos polimorfismos de un solo nucletido se calcula que representan menos
del 4% del riesgo familiar de cncer de mama en las mujeres. Curiosamente,
muchos de los alelos estn en partes intronicas de porciones de genes y, con
frecuencia, son las regiones no codificantes confieren susceptibilidad. Esto
podra ser explicado por la observacin de que algunos de estos loci se
encuentran en las regiones de desequilibrio de ligamiento que cubren
diferentes genes, pero es muy difcil establecer cul de un conjunto de
variantes en desequilibrio de ligamiento es la ms funcional. Adems, algunos
de estos polimorfismos de un solo nucletido, incluyendo CASP8, FGFR2,
TOX3 y MAP3K1, podran actuar como moduladores del riesgo conferido por
las mutaciones en el de alta penetrancia cncer de mama genes de
susceptibilidad, BRCA1 y BRCA2. Recientemente, un sutil efecto regulador de
un alelo en la prstata y cncer de mama asociados bloque 8q24 tambin se
ha demostrado, que acta como un elemento potenciador del cei MYC
promotor. Curiosamente, haplotipos diferentes bloques en 8q24 fueron
especficamente asociados con el riesgo de distintos tipos de cncer. En
concreto, se trata de cuatro bloques fueron sitio-especfico (uno para el cncer
de seno y tres para el cncer de la prstata), y un quinto era un marcador
multicancer susceptibilidad porque se asocia con un riesgo de diversos
cnceres, incluyendo prstata, colon, ovario, rin, tiroides, y cncer de laringe,
pero no cncer de mama. Ninguno de los que actualmente identificado loci est
directamente vinculada a la reparacin del ADN. En su lugar, muchos de los
cdigos de los genes loci no se forma somtica mutada en diversos cnceres,
incluyendo el cncer de mama. Recientemente, se observ que gentica de la
lnea germinal las variaciones en los genes que codifican para el "conductor"
pueden influir las quinasas riesgo de Cncer de mama, lo que sugiere que de
baja penetrancia alelos puede ser un vnculo entre lneas germinales somticas
y alteraciones en el tratamiento del cncer de la mama. Determinados
polimorfismos de nucletido nico parece estar asociada a las caractersticas
clnico-patolgicas especfica. En particular, ratione loci en FGFR2, MAP3K1, y
2q35 se encontr que en particular asociado con cncer de seno con receptor
de estrgeno positivo. Los datos son todava limitadas para subtipos tumorales
menos comunes, como receptor de estrgeno negativo o basal como tumores
de mama. Si estos loci estn asociados con el riesgo de cncer de mama en
los hombres an no ha sido investigado, pero la participacin de alelos de baja
penetrancia en Cncer de mama masculino susceptibilidad no pueden ser
excluidos y garantiza estudios especiales.