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ACTUALIZACIN

Glomerulonefritis
crnicas
E. Morales, E. Gutirrez, E. Hernndez y M. Praga
Servicio de Nefrologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

Glomerulonefritis
membranoproliferativa
o mesangiocapilar
Es una glomerulonefritis (GN) caracterizada por proliferacin de clulas mesangiales y el aumento de la matriz mesangial con engrosamiento difuso de la pared capilar glomerular. Puede ser una entidad glomerular primaria, o bien
secundaria a diversas enfermedades infecciosas, hereditarias
o sistmicas. La incidencia de la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) primaria est disminuyendo marcadamente en los pases desarrollados, probablemente por
modificacin de factores ambientales, principalmente infecciosos, siendo en la actualidad poco frecuente (5%). Histolgicamente se distinguen dos tipos principales de GNMP segn la localizacin de los depsitos: la tipo I o clsica, con
depsitos subendoteliales, que es la ms frecuente (65-75%)
y la tipo II o enfermedad por depsitos densos, localizados
en la membrana basal (20-30%). Existe un tipo III, que se
considera una variante del tipo I con depsitos subendoteliales asociados a roturas de la membrana basal y depsitos subepiteliales1.

Caractersticas anatomopatolgicas
En la microscopia ptica, las alteraciones ms relevantes en
la GNMP tipo I son la proliferacin de clulas y matriz mesangial, junto con el engrosamiento de la pared capilar por
los depsitos subendoteliales, que confieren al glomrulo
un aspecto lobulado. La interposicin de matriz mesangial
entre las clulas endoteliales y la membrana basal da una
imagen de desdoblamiento de la pared capilar (doble contorno).Con la tincin de tricrmico de Masson pueden observarse depsitos en el mesangio y en el espacio subendotelial.
La GNMP tipo II tiene pocas diferencias con la tipo I, salvo
por un engrosamiento irregular de la pared capilar debido al
depsito de un material denso. En ambos tipos puede existir
proliferacin extracapilar, aunque es ms frecuente en la tipo
II. Con las tcnicas de inmunofluorescencia, la GNMP tipo

PUNTOS CLAVE
Aspectos comunes de las glomerulonefritis
crnicas. Es necesario individualizar el caso
clnico a tratar El valor de la proteinuria es el
marcador vlido para evaluar la eficacia de
cualquier tratamiento El tratamiento de las
glomerulonefritis crnicas (GNC) incluye medidas
generales, eficaces en cualquier tipo de
glomerulonefritis (GN) Los inhibidores de la
enzima de conversin de la angiotensina (IECA) y
los antagonistas de los receptores de la
angiotensina II (ARA II) han demostrado poseer un
efecto especfico beneficioso en las GNC.
Glomerulonefritis membranoproliferativa. La
incidencia de la glomerulonefritis
membranoproliferativa (GNMP) primaria est
disminuyendo en los pases desarrollados La
hipocomplementemia C3 es un dato caracterstico
de la GNMP.
Glomerulonefritis membranosa. La
glomerulonefritis membranosa (GNM) es la causa
ms frecuente de sndrome nefrtico en el adulto
La historia natural de la GNM obliga a valorar la
relacin riesgo/beneficio de los diferentes
tratamientos.
Glomerulonefritis IgA. La nefropata mesangial
IgA es la GN primaria ms frecuente en nuestro
medio Las medidas conservadoras constituyen
la actitud ms aconsejable en la mayora de los
casos de la GN IgA.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. El
sndrome nefrtico es la expresin clnica ms
comn de la glomeruloesclerosis focal y
segmentaria (GSF) Existen rasgos clnicos y
anatomopatolgicos que diferencian la GSF
primaria de la secundaria.
Glomerulonefritis de lesiones mnimas. La
enfermedad por lesiones mnimas (LM) es la
causa ms frecuente de sndrome nefrtico en
nios La buena respuesta habitual al
tratamiento esteroideo explica el buen pronstico
de esta entidad.

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

boratorio muestran niveles disminuidos de C3. En la GNMP

tipo I, C4 y C1q estn disminuidos en un 25% de los casos,
mientras que en la tipo II son normales. Existe una inmunoglobulina capaz de activar el C3, denominada C3 nefritic factor. Este es un autoanticuerpo IgG frente a la C3 convertasa
de la va alterna que est presente en el 60% de las GNMP
tipo II y en el 20% de las tipo I3.

Diagnstico diferencial

Fig. 1. Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1. Glomrulo con proliferacin celular y aumento difuso de la matriz mesangial con refuerzo del patrn lobular. Engrosamiento irregular de la pared capilar con disminucin de las luces
capilares. PAS x 200.

I muestra depsitos granulares de C3, junto a IgG e IgM a lo

largo de la pared capilar y del mesangio. En la tipo II hay depsitos de C3 a lo largo de la membrana basal, dando la imagen de lneas dobles semejantes a las vas del tren, y tambin
en el mesangio, pero no hay depsitos de inmunoglobulinas.
La microscopia electrnica en la tipo I muestra con mayor
claridad los depsitos subendoteliales. En la tipo II permite
establecer el diagnstico al observarse la membrana basal
muy engrosada debido a un material electrondenso localizado en su parte central que reemplaza y ensancha la lmina
densa (fig. 1).

Manifestaciones clnicas
La sintomatologa es parecida en los dos tipos, aunque la tipo
II es ms agresiva. Afecta a todos los grupos de edad, siendo
ms frecuente en nios y adultos jvenes. En la tipo I hay un
ligero predominio en los varones que no se ve en la tipo II.
La forma de comienzo ms frecuente es el sndrome nefrtico (SN) (50% de los casos), asociado a microhematuria o hematuria recurrente. El sndrome nefrtico es la forma de inicio en un 20-25% de los casos, y el 25-30% restante presenta
alteraciones urinarias asintomticas con proteinuria no nefrtica y microhematuria. La HTA est presente en el 3050% de los casos. Hasta un 30-50% tienen antecedentes de
una infeccin previa, generalmente de vas respiratorias altas.
La GNMP tipo II tiene mayor frecuencia de SN, hematuria
macroscpica, episodios de sndrome nefrtico e insuficiencia
renal (IR) inicial. La GNMP evoluciona hacia la IR crnica
(IRC), de modo que a los 10 aos del diagnstico un 50-60%
de los pacientes estn en dilisis. La presencia de SN persistente, insuficiencia renal inicial e hipertensin arterial empeoran el pronstico2.

Es preciso hacerlo con otros procesos glomerulares, tanto

primarios como secundarios, que puedan cursar con alteraciones urinarias asintomticas, SN o sndrome nefrtico,
acompaados o no de IR.

Tratamiento
La mayora de las recomendaciones teraputicas especficas
para la GNMP proceden de estudios con GNMP de tipo I
o III, sin grupo control, o con controles retrospectivos4.
Con respecto a la GNMP tipo II, no existe un tratamiento
eficaz. As pues, el primer escaln teraputico de esta glomerulopata, comn a muchas de ellas, radica en una serie
de medidas no-especficas, pero de innegable utilidad clnica. En concreto, el control de factores de riesgo vascular
como el tabaquismo, la obesidad y la hiperlipidemia, el tratamiento agresivo de la hipertensin, ms all de lo recomendado en poblaciones sin nefropata y la introduccin en
el rgimen teraputico de inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA) deben ser utilizados sistemticamente5,6. En casos de evolucin desfavorable, se ha
propuesto la asociacin cido acetilsaliclico-dipiridamol, e
incluso inmunosupresores del tipo del mofetil micofenolato,
con o sin esteroides, con respuesta clnica variable. Ante la
presencia de semilunas en la biopsia y una IR rpidamente
progresiva, se ha utilizado prednisona con ciclofosfamida.
La utilidad de estos tratamientos no est cientficamente
contrastada.

Glomerulonefritis membranosa
La GN membranosa (GNM) es la causa ms frecuente de
SN del adulto, y su nombre deriva de los hallazgos histolgicos en la microscopia ptica, que consisten en el engrosamiento homogneo y difuso de la membrana basal glomerular (MBG) por depsitos de localizacin subepitelial, con
escasa o nula proliferacin y/o infiltracin celular.

Etiologa
Diagnstico
Se basa en la sospecha clnica, precisando la realizacin de
biopsia renal para confirmar el diagnstico. Los datos de la5140

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La GNM habitualmente es idioptica (60 a 85% de las series) y podra representar la presencia de autoanticuerpos
contra antgenos presentes en la clula epitelial glomerular.
Entre las formas secundarias, se produce por enfermedades

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GLOMERULONEFRITIS CRNICAS

autoinmunitarias (lupus eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide), infecciones (hepatitis B, hepatitis C,
malaria) frmacos (penicilamina, sales de oro) y neoplasias
malignas (tumores slidos: pulmn, colon, mama).

Caractersticas anatomopatolgicas
En la microscopia ptica, la alteracin histolgica caracterstica de la GN consiste en el engrosamiento difuso y global
de la pared capilar, en ausencia de una hipercelularidad glomerular significativa. La tincin con tricrmico pone de manifiesto los depsitos de inmunocomplejos subepiteliales,
como granos fucsinfilos localizados en la zona externa de la
MBG. La tincin con metenamina de plata revela la caracterstica imagen espicular, que corresponde a proyecciones
de material de la membrana basal entre los depsitos. La inmunofluorescencia muestra de forma constante IgG y C3 en
patrn granular en las paredes capilares. Los hallazgos ultraestructurales de la GNM han servido para clasificar esta enfermedad en cuatro grados. En el grado I se observan escasos depsitos densos subepiteliales sin reaccin de la MB
adyacente. El grado II se caracteriza por la presencia de proyecciones de la MB adyacente a los depsitos (espculas). En
el grado III los depsitos se encuentran rodeados por la MB
y en el grado IV la MB se muestra engrosada, con zonas lcidas irregulares (fig. 2). Estos grados representan estadios
de la evolucin histolgica y duracin de la enfermedad,
pero no existe una buena correlacin con la clnica o el pronstico de la enfermedad7.

frticos en pacientes de ms de 65 aos corresponden a

GNM. La hipertensin, aunque no es un rasgo comn, puede presentarse hasta en un 30% de los pacientes con cierto
grado de IR. La incidencia de trombosis de la vena renal alcanza el 20% segn las diferentes series. Algunos pacientes
pueden desarrollar un fracaso renal agudo en presencia de
alguna de las siguientes circunstancias: a) trombosis aguda
de la vena renal, acompaado de dolor en el flanco; b) nefritis intersticial aguda secundaria al uso de diversos frmacos (diurticos, antiinflamatorios, antibiticos); c) superposicin de GN crescntica y d) hipovolemia grave secundaria
al SN9.

Patogenia

Historia natural

La GNM es una enfermedad mediada inmunolgicamente,

en la cual los complejos inmunes se localizan en la regin subepitelial de la pared capilar glomerular. Estos complejos inmunes se forman in situ a travs de dos posibles mecanismos:
a) por antgenos catinicos, que puedan atravesar la barrera
aninica de la MBG e implantarse a nivel subepitelial, con el
posterior depsito de inmunoglobulinas y b) por la presencia
de anticuerpos circulantes dirigidos contra antgenos glomerulares. Los antgenos participantes en la GNM idioptica se
desconocen. En la GNM idioptica y las secundarias se produce una activacin del complemento a nivel subepitelial que
podra estar relacionado con la aparicin de proteinuria. Estudios sobre el sistema de antgenos de histocompatibilidad
(HLA) sugieren que existe una base gentica de susceptibilidad individual. Se ha descrito su asociacin con los HLA A1,
B8 y DR38.

La mayora de los casos de GNM presentan SN completo al

inicio del cuadro, aunque en algunos casos la proteinuria no
alcanza rango nefrtico. Un hecho fundamental y caracterstico de esta entidad es que un alto porcentaje de pacientes,
que oscila entre un 30 y un 70% de los casos, segn las series, presentan remisin parcial o completa de la proteinuria
de forma espontnea a lo largo del seguimiento. El pronstico en cuanto a desarrollo de IR es generalmente favorable,
sobre todo en nios: menos del 5% de ellos desarrollan IR.
En los adultos, la perspectiva es menos favorable, pero la mayora de los casos mantienen la funcin renal a lo largo de seguimientos prolongados. En diversas series, podemos encontrar cmo el pronstico de la funcin renal fue favorable a
largo plazo en la mayora de los casos, con independencia de
recibir o no tratamiento. Sin embargo, no debe olvidarse que
un subgrupo de pacientes (15 a 50% segn las series) desarrolla IR progresiva, casi siempre asociada al mantenimiento
de SN con proteinurias masivas. En nuestra experiencia, hemos podido constatar cmo la evolucin natural de la GNM
no tratada presenta una tendencia bipolar (hacia la remisin
espontnea de la proteinuria o el desarrollo de IR) y esto
ocurre en los primeros dos aos de la enfermedad. Este dato
de especial importancia, que coincide en gran medida con
otros estudios realizados, es fundamental a la hora de definir
la estrategia teraputica ms conveniente10.

Manifestaciones clnicas
La forma de presentacin clnica predominante es el SN de
comienzo insidioso, que se observa en ms de un 80% de los
pacientes; los restantes presentan una proteinuria asintomtica con o sin hematuria. Afecta ms a los varones (70%)
adultos; se ha estimado que un 40% de los sndromes ne-

Fig. 2. Nefropata membranosa. Glomrulo con proyecciones argirfilas de la

membrana basal. Plata metenamina x 400.

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

TABLA 1

Factores asociados con

progresin desfavorable en
la nefropata membranosa

Tratamiento

Su historia natural, con un 30-70%

de remisiones espontneas (compleEdad superior a los 50 aos
tas o parciales) a lo largo del seguiSexo masculino
miento, condiciona el hecho de que
Hipertensin
su tratamiento contine siendo conProteinuria masiva sostenida
(superior a 7-8 g/da)
trovertido11. Esto obliga a valorar la
Insuficiencia renal
relacin riesgo/beneficio de los difeExcrecin urinaria aumentada
rentes tratamientos, sin olvidar que
de microglobulina
entre un 15-50% acaban desarroExcrecin urinaria aumentada
llando IR progresiva, habitualmente
de IgG
asociada al mantenimiento de SN.
Presencia de
glomeruloesclerosis focal en la
La mayor parte de los pacientes debiopsia renal
ben someterse a un perodo de obPresencia de dao
tubulointersticial crnico en la
servacin para valorar el desarrollo
biopsia renal
de factores pronstico desfavorables, o bien remisiones espontneas,
antes de iniciar tratamientos inmunosupresores (tabla 1). En el
pequeo grupo de enfermos que se manifiestan con proteinuria
no nefrtica puede ser suficiente el tratamiento con IECA y/o
ARA II. En los pacientes con SN que no responde al tratamiento con IECA/ARA II (ms de 12 meses), que desarrollan complicaciones asociadas al SN, que inician deterioro de funcin renal o que presentan factores pronstico desfavorables, se debe
iniciar el tratamiento inmunosupresor.
La pauta de tratamiento popularizada por Ponticelli12
muestra una mayor tasa de remisiones y de supervivencia renal en los pacientes tratados. Consiste en un ciclo de 6 meses: en los impares se administra esteroides (1 g intravenoso
durante los primeros 3 das del mes, seguidos de 0,5 mg/
kg/da los restantes das del mes); en los pares se administraba clorambucil o ciclofosfamida, en dosis de 0,2 o 2 mg/kg/
da, respectivamente. Pautas menos agresivas, como la administracin de esteroides por va oral (primer mes: 1 mg/kg/
da; segundo mes: 0,5 mg/kg/da; tercer mes: 0,5 mg/kg/da)
ms clorambucil oral (0,1-0,15 mg/kg/da) durante las primeras 12-16 semanas, han demostrado resultados similares
con menos efectos secundarios13. Los anticalcineurnicos, en
ciclos de 6 a 12 meses, podran ser una buena alternativa para
los SN persistentes con funcin renal normal y que no han
respondido a IECA/ARA II. El mofetil micofenolato se podra utilizar en pacientes que no han respondido a las pautas
teraputicas previas o que presentan IR establecida.

Nefropata mesangial IgA

La nefropata mesangial IgA (NIgA) es una GN proliferativa caracterizada por un depsito mesangial difuso y prominente de IgA. Es la GN primaria ms frecuente y, aunque su
progresin hacia la IR es lenta, representa la glomerulopata
primaria que ms pacientes lleva a dilisis cada ao.

Caractersticas anatomopatolgicas
En la microscopia ptica el hallazgo ms caracterstico es la
ampliacin mesangial, debida a la proliferacin de las clulas
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mesangiales y al aumento de matriz mesangial, que generalmente es ms prominente y ms difuso que la proliferacin celular. La ampliacin mesangial puede tener una intensidad variable en un mismo individuo. La imagen ms
frecuente es la de una proliferacin mesangial segmentaria
y focal. En algunos pacientes los glomrulos pueden ser
casi normales, mientras que en otros presentan una intensa
proliferacin mesangial que puede ser global o segmentaria. Estas lesiones no se acompaan de proliferacin endotelial ni de afectacin de las paredes capilares perifricas.
Sobre este patrn pueden aparecer distintas lesiones histolgicas que incluyen: a) focos circunscritos de proliferacin
extracapilar; b) reas segmentarias de colapso e hialinosis;
c) hialinosis arteriolar y d) esclerosis global glomerular con
fibrosis intersticial y atrofia tubular en los casos de larga
evolucin. La inmunofluorescencia permite establecer el
diagnstico de NIgA. Caractersticamente, los depsitos de
IgA tienen un patrn granular y aparecen distribuidos difusamente por las reas mesangiales de todos los glomrulos.
Tambin pueden verse depsitos granulares de IgA en las
paredes perifricas de los capilares glomerulares, cuya presencia se ha asociado con un peor pronstico. Tambin hay
depsitos de otras inmunoglobulinas: IgG (14-77%), IgM
(9-60%). Los depsitos de C3 son muy frecuentes (90%) y
paralelos a los de IgA en distribucin e intensidad. En la
microscopia electrnica se observan depsitos electrn
densos localizados en la matriz mesangial, que corresponden a los de IgA14.

Manifestaciones clnicas
La NIgA puede aparecer a cualquier edad, aunque en la mayora de los casos el inicio aparente se produce entre la segunda y la cuarta dcada, siendo poco frecuente en menores
de 10 y en mayores de 65 aos. Es ms frecuente en varones,
en una proporcin de 2-3/1. Sus primeras manifestaciones
clnicas son variadas.
Brotes de hematuria macroscpica
Es la forma de comienzo ms frecuente en nuestra rea geogrfica, afectando al 50-60% de los pacientes. Su incidencia disminuye a medida que aumenta la edad de inicio de la
NIgA. En la mayora de los casos, los episodios aparecen de
1 a 3 das despus de una infeccin de vas respiratorias altas, aunque tambin pueden verse tras infecciones a otros
niveles, vacunaciones, extracciones dentales, ejercicio fsico
intenso o traumatismos. La hematuria se acompaa con frecuencia de malestar general, mialgias, dolor en la regin
lumbar, y a veces de febrcula. La orina es de color rojo o
marrn (puede recordar al t o la coca-cola) y no tiene cogulos. La duracin es variable, aunque suele ser inferior a 3
das. En ocasiones puede durar ms tiempo, permaneciendo
varias semanas. En general no hay oliguria, edemas ni hipertensin. A veces, la hematuria se acompaa de fracaso renal agudo (FRA) que puede ser debido a necrosis tubular
aguda secundaria al dao tubular causado por la hematuria,
o bien a dao glomerular severo con proliferacin extracapilar.

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GLOMERULONEFRITIS CRNICAS

Microhematuria asintomtica, con o sin proteinuria

acompaante
Es la segunda forma de comienzo ms frecuente (30-40% de
los casos), siendo la primera en las series de Asia y Oceana.
La proteinuria est presente en gran nmero de pacientes,
pero suele ser inferior a 2 g cada 24 horas.

taluria (hipercalciuria, hiperuricosuria), sndrome del cascanueces (compresin aorto-mesentrica de la vena renal izquierda).

Proteinuria y sndrome nefrtico

La presencia de proteinuria aislada sin microhematuria es
rara (2,5%). El SN tampoco es frecuente en la NIgA. Se describe una incidencia del 5-10%, y puede verse en fases iniciales de la enfermedad, con poco dao glomerular. Estos
casos, suelen responder a esteroides, y probablemente son
pacientes con NIgA que han desarrollado una nefropata de
cambios mnimos. Tambin puede verse en las fases avanzadas de la NIgA, junto con hipertensin arterial e IR, como
expresin de dao glomerular severo.

No existen pautas teraputicas bien definidas en esta nefropata. La utilizacin de medidas no especficas, ya comentadas previamente y cuyo pilar farmacolgico es el bloqueo de
la angiotensina, deben ser utilizadas sistemticamente16. Se
ha propuesto que el aceite de pescado podra resultar til,
pero su uso no se ha generalizado. Los estudios ms recientes en pacientes con mala evolucin clnica, basados en la
utilizacin conjunta de esteroides e inmunosupresores, ciclofosfamida durantes intervalos cortos y azatioprina de mantenimiento, son prometedores.

Sndrome nefrtico
A veces (3,1-5,6%), la NIgA puede comenzar con un sndrome nefrtico similar al de una GN aguda postestreptoccica,
aunque es poco frecuente.
Hipertensin arterial
La incidencia en el momento del diagnstico es variable (2050 %), pero posteriormente va aumentando en el curso de la
enfermedad. La presencia de hipertensin arterial (HTA)
precede al desarrollo de IR. En ocasiones, la NIgA comienza como HTA maligna (5-15%).
Insuficiencia renal crnica
En el momento del diagnstico est presente en un 6-25%
de los casos. Posteriormente, el nmero de pacientes que desarrollan IRC va aumentando, de modo que a los 20 aos del
diagnstico un 25% de los pacientes estn en dilisis, y otro
20-25% tiene IRC15.

Diagnstico
Precisa la identificacin de depsitos de IgA en el glomrulo, y por lo tanto la realizacin de una biopsia renal es imprescindible para establecer el diagnstico. Los datos de laboratorio muestran niveles normales de C3 y C4, con
anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA) negativos. Los niveles de IgA estn elevados en un 30-50% de los casos, pero no tienen valor diagnstico ni pronstico.

Diagnstico diferencial
Es preciso hacerlo con causas glomerulares y no glomerulares de hematuria. Entre las glomerulares habr que realizar
el diagnstico diferencial (DD) con: GN aguda postinfecciosa, GN rpidamente progresiva, GN membranoproliferativa; sndrome de Alport y hematuria familiar benigna.
Entre las causas no glomerulares habr que realizar el DD
con: litiasis, neoplasias, infecciones (esquistosomiasis), cris-

Tratamiento

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSF) es una entidad clinicopatolgica con diversas etiologas y mecanismos
patognicos que producen una expresin histolgica comn:
lesiones de esclerosis en un porcentaje variable de glomrulos (de ah el trmino focal) con afectacin parcheada de los
mismos (segmentaria). Su manifestacin clnica fundamental
es la proteinuria, habitualmente en rango nefrtico. La distincin entre las formas primarias o idiopticas y las formas
secundarias es fundamental desde el punto de vista teraputico y pronstico.
Actualmente se estima que representa ms del 35% del
SN del adulto y alrededor del 10% del nio. Su incidencia ha
aumentado claramente en la raza negra con un comportamiento clnico ms virulento, probablemente a expensas de
la variante colapsante. Paralelamente tambin se ha constatado un incremento de la GSF asociada a obesidad17.

Etiopatogenia
Las lesiones de GSF constituyen un hallazgo inespecfico, ya
que diferentes etiologas pueden conducir a estas alteraciones histolgicas por mecanismos patognicos diferentes.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria
o idioptica
La sospecha de un factor circulante que causa proteinuria a
travs de un aumento de la permeabilidad glomerular est
claramente fundada. Aunque no ha sido bien caracterizado,
el factor circulante de 50 KD que se unira a la protena A,
la significativa recurrencia de esta enfermedad tras el trasplante renal, incluso en las primeras horas con proteinuria
masiva, y su parcial respuesta a la plasmafresis apoyaran la
presencia de un factor circulante de permeabilidad vascular.
Estudios ms recientes responsabilizan a las protenas
podocitarias que alteraran la arquitectura de la barrera de
filtracin glomerular con la consiguiente aparicin de proMedicine. 2007;9(80):5139-5147

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

teinuria masiva, esclerosis glomerular y adherencias de la

cpsula de Bowman18. La identificacin de mutaciones en los
genes que codifican las protenas del diafragma de filtracin:
nefrina, podocina, CD2AP y -actinina-4 como responsables del SN finlands y del SN resistente a esteroides apoyan
la teora previamente expuesta19. Otras teoras implican al
factor de crecimiento transformador beta (TGF-), citocina
profibrtica, como el responsable de las lesiones de esclerosis glomerular.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria secundaria
Las situaciones de hiperfiltracin continan siendo la causa
fundamental de GSF secundaria. Sin embargo, tambin existen otras situaciones clnicas que inducen hiperfiltracin sin
disminucin del nmero de nefronas, como la diabetes mellitus y la obesidad. La presencia simultnea de obesidad y
reduccin de masa renal aumenta notablemente el riesgo de
proteinuria y GSF, asociacin que se ha incrementado en los
ltimos aos.

Caractersticas anatomopatolgicas
En la microscopia ptica, un dato importante es la normalidad histolgica en los glomrulos no afectados. En los glomrulos afectados hay esclerosis glomerular segmentaria y
focal. Los cambios glomerulares se inician, o predominan, a
nivel crtico-medular. En los segmentos afectados, los capilares estn obliterados por un cmulo de clulas de la matriz
mesangial y depsitos hialinos asociados a adherencias de la
cpsula de Bowman (fig. 3). Su afectacin parcheada puede
inducir a errores en las fases iniciales, confundindose con
una enfermedad por cambios mnimos ante la ausencia de lesiones histolgicas. Segn avanza el proceso aumenta el porcentaje de glomrulos esclerosados, momento en el que comienzan a aparecer lesiones de atrofia tubular y fibrosis
intersticial. En los ltimos trabajos de D`Agati et al se reconocen 5 variantes histolgicas, aunque habitualmente se hace
hincapi sobre tres de ellas por sus implicaciones teraputicas y, sobre todo, pronsticas20:
1. Variante celular; hiperplasia y proliferacin de clulas
viscerales, hipercelularidad endocapilar que puede llegar a
remedar una GN proliferativa. Existe una variante en la que
predomina la hipercelularidad mesangial y que se asocia con
peor pronstico y resistencia a esteroides.
2. Variante tip o de la punta: esclerosis segmentaria perifrica adyacente al polo tubular de la cpsula de Bowman con
profusin en luz del tbulo proximal. Se asocia a una mejor
respuesta esteroide y por ende mejor pronstico.
3. Variante colapsante: las lesiones se acompaan de colapso glomerular, hecho que puede explicar la rpida progresin de esta variante. Es frecuente el edema intersticial y
las anormalidades del epitelio tubular.
4. Variante esclerosis perihiliar.
5. Variante NOS: no cumple criterios diagnsticos de las
cuatro formas previas. En la GSF secundaria es tpico encontrar un incremento del volumen glomerular, hallazgo
que se conoce como glomerulomegalia y que no aparece en
las formas primarias. La inmunofluorescencia presenta los
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Fig. 3. Glomeruloesclerosis segmentaria y focal. Colapso segmentario con obliteracin de luces capilares y sinequia con la cpsula de Bowman. PASx200.

segmentos con esclerosis que tienen a menudo positividad

para IgM y C3. Entre los hallazgos ultraestructurales, el signo ms tpico es el aplanamiento y fusin de los pedicelos sobre la membrana basal, disminuyendo notablemente el nmero de hendiduras interpedicilares. En las formas primarias
esta fusin es difusa, mientras que en las formas secundarias
se limita a las zonas lesionadas. En la formas colapsantes se
pueden ver inclusiones endoteliales reticulonodulares; en las
formas asociadas al virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) (90%) y en la idioptica y asociada a drogas parenterales (10%).

Clnica y evolucin
El rasgo caracterstico de todas las formas de GSF es la proteinuria de grado variable. La microhematuria aparece aproximadamente en 50% de los pacientes, y cerca de un tercio
presentan HTA y algn grado de IR.
El perfil clnico de las formas secundarias, sobre todo las
asociadas a hiperfiltracin, y las primarias es muy diferente.
Las secundarias a hiperfiltracin presentan un lento incremento de la proteinuria a lo largo de los aos, y la cuanta de
la proteinuria suele ser inferior a la de las primarias. En las
formas idiopticas, la presentacin es a menudo explosiva,
con desarrollo de un SN completo tanto clnica como bioqumicamente: edema, hipoproteinemia-hipoalbuminemia e
hiperlipidemia. En caso de mala evolucin, la progresin y
desarrollo de IR suele ser muy lenta en las formas secundarias, mientras que en las formas primarias puede observarse
una evolucin a la IR en pocos aos. En las secundarias a hiperfiltracin no se desarrolla hipoproteinemia-hipoalbuminemia ni por tanto edema, aun en presencia de proteinuria
masiva (tabla 2). Una mencin especial merece la variante
colapsante, ms frecuente en la raza negra y pacientes con el
virus del VIH, que se manifiesta por SN de instauracin explosiva con IR rpidamente progresiva y escasa respuesta a
tratamiento. La variante perihiliar no suele desarrollar proteinuria nefrtica.
La incidencia de IR progresiva est alrededor de un 50%,
condicionada por la proteinuria y la respuesta al tratamien-

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GLOMERULONEFRITIS CRNICAS
TABLA 2

recadas y la duracin de la remisin son los factores pronstico

ms importantes. Representa el 70Glomeruloesclesoris primaria
90% de los SN en nios menores de
Aparicin rpida
10 aos y aproximadamente el 50%
Proteinuria masiva
de los SN en mayores de 10 aos.
Evolucin rpida
Su incidencia en adultos est alrededor de un 10-15%, siendo ms freSndrome nefrtico
cuente en ancianos que se suelen
Volumen glomerular normal
presentar con fracaso renal agudo
Fusin pedicular difusa
que puede necesitar dilisis. La prevalencia en varones suele ser mayor,
sobre todo en nios, que en mujeres
(2-3:1). Geogrficamente es en Asia donde se describe una
mayor incidencia25.

Diagnstico diferencial de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal primaria y secundaria

a hiperfiltracin
Glomeruloesclesoris por hiperfiltracin
Desarrollo lento de proteinuria
Proteinuria de menor cuanta
Progresin lenta
No hipoalbuminemia, edema, o sndrome nefrtico bioqumico completo,
incluso con proteinuria masiva
Glomerulomegalia
Fusin pedicular irregular

to. Los principales factores pronsticos implicados son: nivel

de proteinuria, IR, histologa y respuesta a tratamiento. La
supervivencia renal a los 5 aos en los pacientes con SN oscila entre un 60-90% y a los 10 aos entre un 30-55%. Por el
contrario, la supervivencia a los 10 aos de los enfermos que
no desarrollan SN es de un 85%21. La supervivencia renal a los
10 aos de los pacientes con respuesta parcial (reduccin del
50% de la proteinuria, preferentemente inferior a 3,5 g/da) o
respuesta completa (proteinuria inferior a 200-300 mg/da) es
del 90% frente a una supervivencia inferior al 50% en los enfermos con corticorresistencia o no tratados. La proteinuria
sostenida superior a 10 g/da es un factor de muy mal pronstico22. La presencia de fibrosis intersticial e IR en el momento
del diagnstico son un factor predictivo de mal pronstico. La
variante tip lesion se asocia con mejor pronstico, probablemente por su buena respuesta teraputica.

Etiopatogenia
Su patogenia no est clara, aunque se considera que la hiptesis ms plausible es la que hace referencia a las alteraciones de
los linfocitos T, que producen linfocinas que alteraran la permeabilidad glomerular. Esto se sustenta con su buena respuesta al tratamiento esteroideo y agentes alquilantes, as
como con su relacin con la enfermedad de Hodgkin. Aunque
no suelen existir causas desencadenantes, se han visto episodios secundarios a frmacos, alergias y procesos neoplsicos.

Caractersticas anatomopatolgicas
Tratamiento
La escasez de estudios prospectivos controlados dificulta la
existencia de protocolos teraputicos consensuados. Sin embargo, antes de planificar cualquier tratamiento, es fundamental diferenciar las formas primarias de las secundarias. El
tratamiento inmunosupresor no est indicado en las formas
secundarias23, en las que se deber controlar la enfermedad
de base, utilizando las medidas farmacolgicas e higinicodietticas a las que se ha hecho referencia sistemticamente.
Estas medidas generales tambin deben ser aplicadas en
la GSF primaria o idioptica, pero en muchos casos ser necesario, adems, el tratamiento inmunosupresor. Diferentes
anlisis retrospectivos han mostrado que la dosis inicial de
esteroides no debe ser menor a 1 mg/kg/da y la duracin de
ste no inferior a 6 meses. Con estas pautas se han conseguido unas tasas de respuesta de un 50-60%. En los pacientes corticorresistentes, la ciclosporina puede resultar de utilidad24.

Glomerulonefritis de cambios mnimos

La enfermedad por lesiones mnimas (LM) es la causa ms
frecuente de SN en nios, mientras que en adultos representa aproximadamente el 10-15% del total de los SN. Clnicamente se manifiesta como un SN con muy buena respuesta a
esteroides. La respuesta a esteroides, junto con el nmero de

En la microscopia ptica, se caracteriza por la ausencia de lesiones, de ah que se denomine GN ptimamente normal. La
inmunofluorescencia es caractersticamente negativa, aunque en ocasiones puede haber una tincin mesangial leve
para IgM y C3. Si la tincin para IgM fuera intensa habra
que pensar en una nefropata IgM. Los cambios ultraestructurales se caracterizan por que los pedicelos de las clulas
epiteliales aparecen plegados y prcticamente borrados. Estas lesiones no son especficas, ya que pueden aparecer en casos de proteinuria masiva.

Clnica y evolucin
La caracterstica clnica fundamental es la proteinuria de instauracin brusca con desarrollo de SN completo: proteinuria intensa, hipoalbuminemia, hipoproteinemia, hiperlipidemia e importante edema. Se caracteriza por una ganancia
importante de peso por retencin hidrosalina, con el desarrollo de importante edema de predominio en reas declives
y regin periorbitaria. En casos graves el edema puede ser
generalizado, con aparicin de derrame pleural bilateral, ascitis y derrame pericrdico. En estas situaciones el edema de
la pared intestinal puede provocar alteraciones gastrointestinales en forma de diarrea y malabsorcin. La aparicin de
microhematuria e HTA es excepcional.
La presentacin clnica en la poblacin anciana presenta
algunas peculiaridades como son la mayor presencia de
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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

TABLA 3

Patrones de respuesta de la glomerulopata de cambios mnimos

al tratamiento esteroideo
Respuesta primaria: remisin a las 8-12 semanas del tratamiento sin recidiva
Recidivas infrecuentes: recadas aisladas tras la primera remisin
Recidivas frecuentes: respuesta inicial a esteroides con dos o ms recidivas
en 6 meses o ms de tres recadas en 12 meses
Corticodependencia: remisin inicial inducida por los esteroides que recidiva durante
la pauta descendente de los mismos o en las dos semanas posteriores
a su suspensin
Corticorresistencia: sin respuesta al tratamiento esteroideo

HTA, el desarrollo de IR aguda y la peor respuesta esteroidea. En estos casos puede ser necesario el tratamiento sustitutivo con dilisis en espera de la respuesta teraputica26. El
pronstico renal es, en general, muy bueno, siendo la respuesta a los corticoides el factor pronstico ms importante.
nicamente los pacientes corticorresitentes pueden desarrollar IR tras 10 aos de seguimiento. La duracin de las remisiones, el nmero de recadas y el patrn histolgico de
hipertrofia glomerular (factor de progresin a esclerosis segmentaria) y proliferacin mesangial (pero respuesta a esteroides) son los otros factores pronsticos a tener en cuenta
en una enfermedad por LM.

Tratamiento
El plan teraputico general consiste en la administracin de
corticoides. Aunque la gran mayora (90%) de los SN por
LM responden rpida y completamente al tratamiento esteroideo, ms de la mitad de los casos presentan recadas frecuentes o corticodependencia en su evolucin posterior. Por
ello el tratamiento de las LM debe ir encaminado a prevenir
las recadas y a conseguir inducciones rpidas para evitar la
yatrogenia medicamentosa.
El tratamiento de eleccin de las LM son los corticoides.
En nios (60 mg/m2/da) se consigue la remisin completa
en el 90% de los casos tras 4-6 semanas de tratamiento. En
adultos se utiliza una dosis inicial de 1 mg/kg/da, sin exceder los 80 mg/da, precisndose aproximadamente 16 semanas de tratamiento para alcanzar la remisin en el 80% de los
casos. Una vez conseguida la remisin completa se debe continuar con una pauta descendente diaria o a das alternos durante 4-6 semanas. Segn la respuesta a esteroides se puede
hablar de remisin, recadas fecuentes, corticodependencia y
corticorresistencia (tabla 3).
Las recadas aisladas tras la primera remisin se pueden
tratar nuevamente con esteroides en pauta ms corta. En los
enfermos que presentan recidivas frecuentes o corticodependencia se necesitan otras pautas teraputicas para reducir al
mnimo los efectos secundarios de altas dosis acumuladas
de esteroides. En el 5-10% de pacientes corticorresistentes
se debe realizar control histolgico para descartar lesiones
de esclerosis segmentaria focal. La ciclofosfamida, empleada
en dosis de 2 mg/kg/da durante 8-12 semanas, consigue respuesta en el 75% de los pacientes durante al menos 2 aos;
especialmente si se mantiene 12 semanas. Estudios controlados muestran que el clorambucil en dosis de 0,1-0,2 mg/
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kg/da durante 8 semanas es igual de efectivo que la ciclofosfamida. Los efectos secundarios son semejantes con ambos
agentes, y dada la gravedad de los mismos no se recomienda
el uso de un segundo ciclo de tratamiento27. La ciclosporina
se ha incorporado como frmaco alternativo en los pacientes
con recidivas frecuentes, corticodependencia y especialmente en casos de corticorresistencia junto con bajas dosis de esteroides28. Aunque existen escasas referencias en la literatura, el micofenolato puede ser una alternativa teraputica muy
interesante en pacientes con dependencia a corticoides y/o
ciclosporina29.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
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