Cncer hereditario de ovario y mama

Autores: Alhuay Alarcn Andrea, Barco vila Luis, Mendoza Cabana Antuane,
Mendoza Machaca
Jonathan
Resumen:

Abstract:

Introduccin:
Para hablar de cncer se tiene que tener que el cncer se produce a partir de
mutaciones en genes crticos en una sola clula, que permiten eludir el control
normal de crecimiento y proliferacin, hasta el desarrollo de un tumor clnicamente
evidente. Por ello, todos los cnceres son de causa gentica. Bsicamente, la
mayora de genes responsables son oncogenes o genes supresores.
Cuando una copia mutada de un gen confiere a la clula ventajas de crecimiento
mantenindose la copia normal del gen, se considera un oncogn.
Contrariamente, cuando la carcinognesis es el resultado de la prdida de funcin
del gen, ste es considerado un gen supresor. En este caso, ambas copias del
gen supresor deben estar alteradas para que ste pierda su funcin. Puesto que
en la clula hay dos copias de cada cromosoma, la mutacin de una sola copia del
gen no es deletrea. Si se inactiva la segunda copia mediante otra alteracin, la
funcin reguladora negativa de crecimiento celular o protectora del gen se pierde
definitivamente y puede producirse la transformacin maligna.
Las mutaciones suelen ser adquiridas, en genes crticos para el control del
crecimiento celular, por exposicin a carcingenos internos o externos o fallos
ocurridos durante la divisin celular, pero en una minora de casos, las mutaciones
son heredadas. Estas mutaciones, denominadas germinales, se encuentran en
espermatozoides u vulos y se transmiten a travs del zigoto a todas y cada una
de las clulas del nuevo individuo.

Cncer de mama y ovario:

El cncer de mama es una proliferacin maligna de las clulas epiteliales que
revisten los conductos o lobulillos mamarios. Es una enfermedad clonal; donde
una clula individual producto de una serie de mutaciones somticas o de lnea
germinal adquiere la capacidad de dividirse sin control ni orden, haciendo que se
reproduzca hasta formar un tumor. El tumor resultante, que comienza como

anomala leve, pasa a ser grave, invade tejidos vecinos y, finalmente, se propaga
a otras partes del cuerpo.
El cncer de ovario ocurre cuando las clulas en el ovario crecen y se dividen
incontrolablemente. Las clulas pueden formar un tumor en el ovario, o estas
tambin se desprenden del tumor principal y se riegan a otras partes del cuerpo.

HEREDABILIDAD DEL CNCER DE MAMA Y OVARIO DE LOS BRCA 1 Y

BRCA 2:
En el estudio de la gentica se han podido determinar principales genes para la
susceptibilidad de la aparicin del cncer de mama y ovario pudiendo identificar la
ubicacin de los brca 1 y brca 2. El gen BRCA1 est localizado en el brazo largo
del cromosoma 17 (17q21) y aislado en 1994, y el gen BRCA2, localizado en el
cromosoma 13 (13q12) y aislado a finales de 1995.
El gen BRCA1 es un gen de gran tamao. Su secuencia de 5.592 nucletidos,
repartidos en 24 exones (dos de ellos no se traducen), se extiende a lo largo de
100 Kb de DNA genmico El mRNA transcrito es de 7,8 Kb y se traduce a una
protena de 1.863 aminocidos. El transcrito abunda en testculo y timo y est
presente en mama y ovario.
El gen BRCA2 es de gran tamao. Posee 11.385 nucletidos, distribuidos a lo
largo de unas 70 Kb de DNA genmico y est compuesto de 27 exones, el primero
de los cuales no se traduce. El transcrito es de 10-12 Kb y se halla presente en
clulas del epitelio mamario as como en placenta. La protena tiene 3.418
aminocidos.
MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2
Mutaciones en BRCA1 y BRCA2 se han descubierto centenares de mutaciones
distintas en BRCA1 y BRCA2, depositadas en un banco de datos mundial. Suelen
consistir en pequeas inserciones o deleciones dando lugar a la aparicin de un
codn de parada prematuro, cuya consecuencia es la no produccin de la
protena. En otras ocasiones puede alterarse el proceso de eliminacin de intrones
y generar un transcrito anormal con resultados parecidos. Se conocen tambin
deleciones, duplicaciones o reordenamientos de grandes zonas de la secuencia
del gen.
La interpretacin de su posible efecto patolgico es difcil, puesto que
dependiendo del dominio funcional de la protena en el que se localicen pueden o
no alterar su funcin. Para intentar averiguar su significado deben examinarse
diversos aspectos: su ausencia en individuos de poblacin sana, su cosegregacin
con el cncer en la familia (los afectados portan la variante) y su localizacin en un
dominio potencialmente crtico para la funcin de la protena. Debe evaluarse

tambin si el aminocido se ha sustituido por uno similar o muy distinto o si se

localiza en una zona de la protena que ha permanecido muy conservada durante
la evolucin filogentica, lo que indicara su importancia funcional.
En los dos genes las mutaciones se distribuyen a lo largo de toda la secuencia.
Exceptuando un pequeo grupo de mutaciones recurrentes, la mayora son
especficas de cada familia. Existe alguna evidencia de relacin entre genotipo y
fenotipo. Las mutaciones en 5 de BRCA1 parecen ms asociadas a un incremento
del riesgo de cncer de ovario que las del extremo 3. En BRCA2 existe una regin
central de la protena que parece asociarse a una mayor proporcin de cncer de
ovario respecto a cncer de mama, comparada con otras zonas del gen. Sin
embargo, no todos los estudios confirman estas asociaciones.
Mutaciones recurrentes de los brca1 y brca2
Aunque en general existe una gran heterogeneidad allica, algunas mutaciones se
presentan repetidamente en familias no emparentadas. Ciertas poblaciones
presentan unas pocas mutaciones con una frecuencia inusualmente alta. Se trata
de mutaciones fundadoras. Aparecen en individuos de una poblacin pequea y
tras generaciones sucesivas con un cierto grado de endogamia, aumenta su
presencia en la poblacin, pasando a ser una alteracin altamente recurrente o,
incluso, caracterstica. El mejor ejemplo es de los judos asquenazi, que poseen
tres mutaciones caractersticas. El 2 % de la poblacin es portador de una de
ellas.
TCNICAS DE DETECCIN DE MUTACIONES EN LOS BRCA 1 Y BRCA 2
El enorme tamao de los genes y la variedad en la localizacin y tipologa de las
mutaciones hace que el anlisis sea laborioso y complejo. La existencia de
mutaciones recurrentes, algunas con localizacin geogrfica caracterstica, puede
ayudar a generar un algoritmo de anlisis, iniciado con el estudio de los
fragmentos del gen que las contengan. Sin embargo, en caso de no encontrar
dichas mutaciones, debe proseguirse el estudio completo de ambos genes.
Debido a la gran heterogeneidad de alteraciones posibles y, en muchos casos, a
su sutileza molecular, las tcnicas empleadas deben ser diversas y de gran
capacidad de deteccin. Existen varias tcnicas con las que se realiza un cribado
de los distintos segmentos en los que se fragmenta la secuencia de cada gen.
Algunas, como el anlisis de polimorfismos de conformacin de DNA de cadena
simple (SSCP), son de gran sencillez, pero con insuficiente capacidad de
deteccin. Otras, como el anlisis en gradiente de desnaturalizacin
(DGGE/TGGE), poseen una capacidad de deteccin cercana al 100 %, pero son
ms complejas. Y, por ltimo, hay otras automatizadas, como la cromatografa de
alta resolucin (dHPLC). En cualquier caso, la caracterizacin de la alteracin se
obtiene mediante la secuenciacin del fragmento. Tambin puede usarse la
secuenciacin como procedimiento inicial, aunque es largo y costoso. La
capacidad de deteccin de la secuenciacin es mxima para pequeas

variaciones de la secuencia, pero no es til para el hallazgo de grandes

alteraciones o reordenamientos, por lo que el estudio debe complementarse con
tcnicas de otro tipo.

SNTOMAS DE CNCER:
Usualmente no existen sntomas obvios de cncer de ovario. Las mujeres se
quejan de sntomas vagos incluyendo hinchazn abdominal, incomodidad del
abdomen generalizada, llenura despus de comida, falta de apetito, estmago
descompuesto, malestar, orinar con frecuencia o cambios de peso (cualquiera,
ganar o bajar). Las mujeres pueden desarrollar un fluido inexplicable en la cavidad
abdominal que contribuye a la incomodidad abdominal. Porque estos sntomas no
son nicos de cncer en el ovario, la enfermedad puede ser difcil de identificar y
diagnosticar.
Un diagnstico definitivo de cncer de ovario requiere ciruga. La ciruga inicial
tiene dos intenciones. Primero, la de remover todo el cncer que existe (o lo ms
posible), incluyendo la remocin de ovarios y del tero. Segundo, tomar muestras
de tejidos y nudos circundantes para determinar que el tumor se riegue (para
determinar el estado de la enfermedad). Los mejores resultados de sobrevivir
ocurren cuando se remueve todo el cncer.
Los siguientes factores pueden aumentar sus posibilidades de contraer cncer de
ovario: una dieta alta en grasa, nunca haber tenido hijos o no haber tenido hijos
hasta tarde en la vida, infertilidad, uso de drogas para la fertilidad pero no haber
cado embarazada, comenzando su perodo a una edad joven o pasar por la
menopausia a una edad ms tarde que la edad promedio, uso de polvo talco en el
rea genital, pertenecer a la raza caucsica o ser de descendencia juda, o tener
un historial familiar de cncer de ovario o del pecho. De todos estos factores de
riesgo, el ms significante es el historial familiar de cncer en el pecho y/u ovario.
Teniendo un familiar cercano con cncer de ovario aumenta a casi tres veces los
riesgos de desarrollar cncer. Hay tambin un nmero de factores asociados con
el bajo riesgo de cncer de ovario, incluyendo pastillas para evitar el embarazo,
tener muchos nios, dar el pecho, ligamiento de los tubos, y removerse los
ovarios. An con factores de riesgo significantes tales como historial familiar, las
posibilidades en conjunto de contraer cncer de ovario siguen siendo pequeas.
Muchos de los cnceres de ovarios no se heredan. Sin embargo, cerca del 5 a 10
por ciento de cnceres en el ovario corren en las familias. Generalmente el riesgo
de desarrollar cncer de ovario aumenta en la medida en que el nmero de
miembros de familias afectadas por cncer de ovario aumenta. Teniendo un
familiar de primer rango afectada por cncer de ovario (por ejemplo, la mam o la

hermana), aumenta el riesgo de la mujer de por vida, de 1.4 por ciento a 3.1 por
ciento. A veces el cncer de ovario, pecho y otros cnceres parecen correr en
familias. Hable con su doctor sobre exmenes genticos que puedan decirle ms
a usted sobre sus posibilidades de contraer cncer de ovario.
Las mujeres que estn a un alto riesgo de desarrollar cncer de ovario pueden
considerar remover los ovarios. Eso parece disminuir el riesgo de desarrollar
cncer de ovario, pero no elimina el riesgo. En general, las mujeres se
encontraron ser portadoras del gene del cncer de ovario y del seno o quienes
tienen un fuerte historial familiar pueden ser candidatas apropiadas para remover
los ovarios.
TRATAMIENTO DE CNCER DE OVARIO
Despus que el diagnstico oficial ha sido establecido en ciruga, la terapia
adicional depender de varios factores, incluyendo el tipo de clula, el estado, el
grado de extensin del cncer y la cantidad de tumor que ha quedado al final de la
ciruga inicial. Los tratamientos incluyen quimioterapia o radiacin.
No existen maneras conocidas que garanticen la prevencin del cncer de ovario.
Las mujeres que son diagnosticadas en una etapa temprana, sin embargo, tienen
una probabilidad ms alta de sobrevivir. Desafortunadamente, el cncer de ovario
no es usualmente diagnosticado en una etapa temprana. En la actualidad, no
existen mtodos efectivos para diagnosticar el cncer de ovario temprano.

RIESGOS DE LOS INDIVIDUOS PORTADORES SANOS (O NO AFECTADOS)

DE MUTACIONES DE BRCA1 O BRCA2
La penetrancia y el riesgo de desarrollar cncer de mama y/u ovario estn en
constante investigacin.
Riesgos para mujeres Cncer de mama en mujeres
El riesgo a lo largo de la vida (70 aos de edad promedio) de cncer de mama
para portadoras de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 vara desde
aproximadamente un 50% hasta un 85%. Este riesgo podra estar sobreestimado
ya que se basa en estudios de familias con mltiples individuos afectados (familias
de alta penetrancia). Mientras la penetrancia puede ser menor en familias con
individuos portadores, pero con pocos individuos afectados.
Cncer de ovario
El riesgo de desarrollar cncer de ovario es mayor en portadoras de mutaciones
en BRCA1, variando entre 40-60%. Para portadoras de mutaciones en BRCA2 el

riesgo vara entre 10-20%. Las estimaciones ms altas provienen de familias con
ms de cuatro casos de cncer de mama.
Riesgos para hombres Cncer de mama en el hombre
La informacin disponible sobre el cncer de mama en el hombre es limitada.
Factores de riesgo para el cncer de mama masculino incluyen mutaciones en
BRCA2, alteraciones testiculares, obesidad y el sndrome de Klinefelter.
El riesgo acumulativo del cncer de mama masculino asociado a mutaciones en
BRCA2 fue evaluado en 59 casos, llegando a 2,8% a los 70 aos y aumentando a
6,9% a los 80 aos, lo que corresponde a un riesgo relativo 80 veces ms.
Son poco frecuentes los casos reportados de hombres portadores de mutaciones
de BRCA1 y el riesgo estimado de cncer de mama a lo largo de la vida es
aproximadamente 5.8% (>80 aos). Sin embargo, estudios clnicos recientes de
familias portadores de mutaciones en BRCA1 demuestran la asociacin con
cncer de mama masculino.