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Departamento de Medicina
TESIS DOCTORAL
L Hospitalet de Llobregat 2004
UNIVERSIDAD DE BARCELONA
Departamento de Medicina
A. Machado
A David
AGRADECIMIENTOS:
Acabar un proyecto deseado! . Esta ha sido la frase que me ha impulsado en 2004 a dar
punto y final a este largo trabajo. En este momento es cuando soy consciente del
resultado de estos tres aos y medio durante los cuales muchas personas adems de
haberme apoyado, habis influido de algn modo en mi formacin humana y
profesional. A todos vosotros, gracias.
ii
- A todos los amigos y compaeros del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital
Universitario de Bellvitge donde me form y aprend una profesin.
- Al Dr. D. Jos Martn-Comn, Jefe Clnico del Servicio de Medicina Nuclear del
Hospital Universitario de Bellvitge, director de esta tesis y tutor de residencia durante
mi estancia all. Por tu paciencia y apoyo brindado en todo momento. Por tus
sugerencias desafiantes y acertadas que contribuyeron a darle mejor forma a este
proyecto. A quien desde el inicio se mostr interesado en el tema, por la confianza que
siempre has puesto en este trabajo y por tu visin siempre positiva. Muchas gracias.
Pep, misin cumplida!.
- Al Prof. D. Ramos Mrquez, Jefe de Servicio de Medicina Nuclear del Hospital
Universitario de Bellvitge y Profesor Titular de Medicina de la Universidad de
Medicina, por su desinteresada dedicacin en la cuidadosa y crtica lectura de esta tesis
y por animarme a terminar este proyecto, muchas gracias.
- A los Dres. Yvonne Ricart Brulles y Manuel Castell Fbrega, Mdicos adjuntos del
Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Bellvitge y padrinos
isotpicos, por su apoyo incondicional, su experiencia y su carcter prctico, sus
consejos y su nimo constante en la elaboracin de esta tesis, gracias por TODO.
- Al Dr. Jaime Mora Salvad, Mdico Adjunto del Servicio de Medicina Nuclear del
Hospital Universitario de Bellvitge por su compaerismo, su inters y ayuda en los
momentos ms numricos de esta tesis, por la p que me has ayudado a recordar, y
sobre todo por la otra p, de paciencia, que te caracteriza, gracias.
iii
- A la Dra. M Teresa Bajn Lzaro, Mdico Adjunto del Servicio de Medicina Nuclear
del Hospital Universitario de Bellvitge, por su inters y dedicacin al revisar la lectura
de la tesis, su honestidad y compaerismo, muchas gracias.
iv
NDICE
1. INTRODUCCIN ..................................................................................................... 1
1.1. CARCINOMA DE MAMA ................................................................................ 1
1.1.1. Tumores malignos epiteliales ........................................................................... 2
x
vi
2.
2.1.
DESARROLLO DE LA TCNICA..........................................................23
TCNICAS DE LOCALIZACIN DEL GANGLIO CENTINELA ...26
2.2.
Propiedades fsico-qumicas...........................................................28
Factores biolgicos..........................................................................29
Dosis ..............................................................................................33
Volumen de inyeccin........................................................................33
Lugar de inyeccin...........................................................................34
2.3.
2.4.
2.5.
RADIOPROTECCIN.....................................................................................39
2.6.
vii
3.
4.
OBJETIVO ...............................................................................................................43
3.1.
PRINCIPAL ........................................................................................................43
3.2.
SECUNDARIOS ...............................................................................................43
viii
5.
RESULTADOS .......................................................................................................64
GRUPO CARCINOMA NO PALPABLE DE MAMA.................................64
5.1.
5.2.
de
eficacia
tcnica
en
la
biopsia
del
ganglio
centinela......................82
5.3.6. Tablas
resumen.....................................................................................................83
ix
6. DISCUSIN ................................................................................................................ 84
6.1.
6.2
6.3
7 CONCLUSIONES....................................................................................................104
8 BIBLIOGRAFA.......................................................................................................106
9 ANEXO-NDICES.....................................................................................................124
9.1.
9.2
9.3
1. INTRODUCCIN
1.1.
CARCINOMA DE MAMA.
Carcinoma lobulillar
1 Se definen como factores pronstico (Harris JR, 1997; Krag DN,1998) aquellas variables que se relacionan
con: la evolucin clnica de la enfermedad, con el riesgo de diseminacin del tumor y con probabilidad de
supervivencia).
otro motivo. Tampoco se han descrito metstasis. Con frecuencia es multifocal y bilateral.
b) Carcinoma lobulillar infiltrante. Representa ser entre el 5-10% de todas las neoplasias
de mama. Este tipo de tumor suele ser descubierto por la palpacin y se caracteriza por ser
multicntrico tanto en la misma glndula como en la contralateral. Es frecuente que este tipo
neoplsico se asocie con otros de origen ductal (carcinoma ductal simple, comedocarcinoma,
carcinoma mucinoso, carcinoma papilar).
x
Carcinoma ductal
Los carcinomas ductales presentan con mayor frecuencia metstasis seas, pulmonares,
hepticas o cerebrales, mientras que las metstasis producidas por los carcinomas lobulillares
asientan con ms frecuencia en las superficies serosas o meningeas y otras reas poco comunes
(Fisher ER, 1980).
A continuacin se muestra un resumen de la clasificacin del CM propuesta por la
Organizacin Mundial de la Salud (Tabla 1.1).
Tabla 1.1 Clasificacin histolgica del CM basada en la propuesta por la oms (1981)
TUMORES EPITELIALES
Carcinoma LOBULILLAR
o
NO INFILTRANTE (IN SITU)
o
INFILTRANTE.
Variantes: Tubulolobulillar, Alveolar, Slido, Pleomrfico
Carcinoma DUCTAL
o
NO INFILTRANTE (INTRADUCTAL O IN SITU).
Variantes: Cribiforme,Slido, Comedocarcinoma, Papilar, Micropapilar, Clinging
Variantes infrecuentes: con clulas apocrinas, claras, anillo de sello.
o
INFILTRANTE
Variantes: Tubular, Medular, Papilar, Mucinoso, Micropapilar infiltrante, Cribiforme.
x
x
Tumor invasivo de dimetro mximo mayor de 2,0 cm, pero menor o igual a 5,0 cm.
Tumor invasivo de dimetro mximo mayor de 5,0 cm.
Tumor invasivo de cualquier tamao con extensin directa a la pared torcica (a) o a la piel (b).
La pared torcica incluye las costillas, los msculos intercostales y el msculo serrato mayor, pero no los msculos pectorales.
Con extensin a la pared torcica, sin incluir al msculo pectoral.
Con edema, infiltracin o ulceracin de la piel de la mama (incluida la piel de naranja), o presencia de ndulos cutneos satlites confinados a la misma mama.
T4a+T4b.
Carcinoma inflamatorio de mama.
Ganglios linfticos regionales que no puedan ser evaluados (ej. Resecados previamente).
Sin evidencia de metstasis en los ganglios linfticos regionales.
Metstasis en ganglio(s) linftico(s) axilar mvil ipsilateral.
Metstasis en ganglios linfticos axilares ipsilaterales fijos o agrupados, o en los ganglios de la mamaria interna ipsilaterales clinicamente aparentes en ausencia de metstasis
clinicas en los ganglios linfticos axilares.
Metstasis en ganglios linfticos axilares ipsilaterales agrupados o fijos a otras estructuras.
Metstasis slo en ganglios mamarios internos ipsilaterales clnicamente aparentes y en ausencia de metstasis clinicas en los ganglios linfticos axilares.
Metstasis en ganglios linfticos infraclaviculares ipsilaterales, o en los ganglios de la mamaria interna ipsilateral y en presencia de metstasis clnica en los ganglios linfticos
axilares; o metstasis en los ganglios linfticos supraclaviculares ipsilaterales con o sin afectacin de los ganglios linfticos axilares o de la mamaria interna.
Metstasis en ganglios linfticos infraclaviculares ipsilaterales y en ganglios linfticos axilares homolaterales.
Metstasis en ganglios linfticos de la mamaria interna ipsilaterales y en ganglios linfticos axilares homolaterales.
Metstasis en ganglios supraclaviculares homolaterales.
C. Metstasis a distancia
METSTASIS A DISTANCIA (M)
MX:
M0:
M1:
Estadio IIB
Estadio IIIA
Estadio IIIB
Estadio IIIC
Estadio IV
Tis N0 M0
T1* N0 M0
T0 N1 M0
T1* N1 M0
T2 N0 M0
T2 N1 M0
T3 N0 M0
T0 N2 M0
T1* N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Cualquier T N3 M0
Cualquier T cualquier N M1
(Singletary ES,2002 )
10
11
12
13
evitarlos es necesario aportar una informacin detallada a partir de una diseccin que
comprenda los tres niveles axilares. Hay autores que aventuran una cifra de 10 ganglios en la
diseccin como la mnima necesaria para conseguir una sensibilidad admisible (Kirikuta CI,
1992).
Est demostrado que la aparicin de metstasis axilares conlleva una disminucin de la
supervivencia, disminucin que depende del nmero de ganglios afectados. En razn a esta
diferencia numrica se establece una clasificacin de las enfermas en tres grupos: 1-3 ganglios
afectados, 4-9 ganglios afectados y 10 o ms ganglios, con una supervivencia a los 10 aos de
63%, 27% y 10%, respectivamente, lo que implica un distinto rgimen de quimioterapia
adyuvante (Ramos Boyero M, 1999).
El CM diagnosticado como lesin no palpable debe ser tratado de la misma manera que
las lesiones palpables, por lo que el control local de la enfermedad requiere, adems de la
extirpacin quirrgica completa de la lesin primaria, el tratamiento coadyuvante adecuado. La
quimioterapia y la hormonoterapia tienen como objetivo el control de la enfermedad sistmica.
Estas teraputicas coadyuvantes deben ser utilizadas sobre todo en aquellas situaciones
clnicas en que la presencia de factores de riesgo conocidos significa una alta probabilidad de
recurrencia local o sistmica (edad, tamao tumoral, estado de los ganglios linfticos axilares,
estadio, grado histolgico e infiltracin de los mrgenes quirrgicos) (Vaquero Prez MA,1998).
En la ltima dcada se ha originado un debate sobre la conveniencia de la LDNA
sistemtica, por ser cada vez mayor el nmero de tumores pequeos sin afectacin ganglionar.
Inmersos en la bsqueda de un mtodo diagnstico apenas invasivo que proporcionara una
informacin fiable de la afectacin axilar, surgen las figuras de Giuliano (Giuliano AE, 1994) y
Veronesi (Veronesi U, 1997), quienes preconizan la biopsia del ganglio centinela como
alternativa a la LDNA. De esta forma se pretende que la diseccin axilar sea llevada a cabo de
manera selectiva, evitando a las pacientes con axilas clnicamente negativas y con baja
14
15
16
con tumores de mama de mayor agresividad y con concentraciones de la protena p53 elevadas.
(Mink D, 1994; Pinder SE, 1995).
En los ltimos aos ha adquirido especial importancia el hallazgo de caractersticas
propias del tumor que, por s mismas, proporcionan una informacin pronstica suficiente
(Durn HJ, 2000). Parece ser que el tamao del tumor, la invasin vascular linftica y el grado
de diferenciacin nuclear son tres factores independientes vlidos que se relacionan
significativamente con la afectacin axilar (Barth A, 1997). En cuanto al grado de
diferenciacin tumoral, se sabe que cuanto ms indiferenciado es un tumor mayor agresividad
tiene y, por tanto, su crecimiento va a ser ms rpido. (Silverstein ML,1996).
1.2.
El sistema linftico, constitudo por vasos y ganglios linfticos, es una va accesoria por
la cual los lquidos de los espacios intersticiales (la linfa) pueden llegar a la sangre. Transporta
igualmente molculas de alto peso molecular como protenas y otras partculas que no pueden
pasar directamente por absorcin hacia la sangre capilar (Guyton A, 1988). Desempea adems
una funcin inmunolgica.
Los capilares linfticos con un dimetro entre 10-60 micras tienen unas finas paredes
cuyas clulas estn unidas entre s por conexiones intercelulares muy laxas. Entre cada clula
existe una superposicin que acta como vlvula, permitiendo que el flujo sea unidireccional.
Los dos factores primarios que determinan el flujo de la linfa son la presin del lquido
intersticial y la actividad de la bomba linftica. Un aumento de la presin intersticial reduce la
velocidad del flujo linftico, mientras que presiones externas intermitentes lo aceleran (Guyton
A,1988)
17
Los capilares linfticos se van fusionando hasta terminar en dos grandes troncos, el
conducto torcico y el conducto linftico derecho, los cuales desembocan, respectivamente, en
el lugar de unin de las venas yugulares internas con las subclavias izquierdas y derechas
(Junqueira LC, 1981).
Intercalados en el trayecto de los vasos linfticos, a modo de filtro, se encuentran los
ganglios linfticos, rganos encapsulados constitudos por tejido linfoide. Tienen una funcin
inmunitaria. La linfa que atraviesa los ganglios linfticos penetra por los vasos linfticos
aferentes hacia el seno marginal y los centros germinales, los cuales contienen gran nmero de
clulas fagocticas que acumulan protenas coloidales, como los radiotrazadores, y sale por los
vasos linfticos del hilio (vasos eferentes). La linfa que llega a ellos proviene de una
determinada regin, de la cual el ganglio es satlite (Junqueira LC, 1981). Ludwid demostr dos
tipos de relacin existente entre los vasos y los ganglios linfticos. En el primer tipo, el ganglio
recibe a travs del vaso aferente la linfa proveniente de una regin, acta de filtro y despus la
drena a travs del vaso eferente. En el otro caso, el vaso aferente, al llegar al ganglio lo rodea
sobre su superficie, sin atravesarlo por su interior y sin descargar el contenido linftico. Esto
explicara que no siempre el primer ganglio de drenaje recibe directamente el flujo linftico
aferente (Ludwig J, 1962) (Figura 2-1).
1.2.2. Anatoma del sistema linftico de la mama.
La circulacin linftica de la mama tiende a acompaar a sus principales vasos de aporte
sanguneo, es decir el axilar y el mamario interno, y en menor proporcin a ramas perforantes de
los vasos intercostales. Por eso la mayora de la linfa drena a los ganglios axilares. En segundo
lugar predomina el drenaje a los ganglios de la cadena mamaria interna y, en menor medida a
los ganglios intercostales posteriores (Turner-Warwick RT, 1959).
18
Figura 1.1.
Red linftica de la glndula mamaria
Fernandez Cid y colaboradores (Fernandez Cid, 2000), describen de forma detallada la anatoma
del sistema linftico de la glndula mamaria:
19
Vas de drenaje linftico: los conductos eferentes de esta red linftica intramamaria
drenan a las cadenas ganglionares axilares o de la mamaria interna o en ambas. Los
principales linfticos atraviesan la fascia axilar por la prolongacin axilar de la
glndula y los msculos intercostales cerca de su borde esternal. El drenaje linftico
tiene lugar de forma predominante hacia la axila, aunque sigue vigente el concepto
de Turner-Warwirk, segn el cual cualquier cuadrante mamario puede drenar en las
dos estaciones ganglionares principales, la axilar y la de la mamaria interna (TurnerWarwirk RT,1959).
20
Grupo pectoral: Son los ganglios axilares del nivel I de Berg, los situados en el
borde inferior del msculo pectoral menor. Recogen la linfa de la pared
anterolateral del tronco hasta el ombligo y de las porciones central y lateral de
las mamas.
21
22
Tumor
Ganglio
centinela
23
En 1960, Gould y cols (Gould EA, 1960) del Washington Hospital Center, definen por
primera vez el ganglio centinela en tumores de partida, como un ganglio anatmicamente
constante situado en la unin de la vena facial anterior y posterior; el anlisis de este ganglio
durante la ciruga del cncer de partida determinaba si el paciente sera sometido o no a una
diseccin radical del cuello.
En 1963, Oliver Cope mencionaba al "Delphian node" refirindose al ganglio linftico
que pronosticara el proceso natural de la enfermedad en cuanto a la afectacin de un rgano
prximo (Veronesi U, 1999)
En 1977, Ramn Cabaas propag el concepto del ganglio centinela mediante sus
estudios del drenaje linftico del cncer de pene (Cabaas RM, 1977). Al igual que Gould,
afirmaba que el ganglio centinela presentaba un lugar fijo anatmicamente en el cncer de pene.
Se situaba en la unin de la vena epigstrica superficial y la safena en la regin inguinal.
Cabaas lo defini como el primer ganglio linftico de un territorio o lecho linftico que recibe
las clulas cancerosas procedentes de un tumor primario a travs de sus canales linfticos
aferentes.
Posteriormente a Cabaas, Morton y cols aplicaron este principio al manejo del
melanoma maligno, especialmente los localizados en el tronco, en los que el drenaje linftico
puede ser variable. Utilizaron azul de isosulfn inyectado alrededor del melanoma o de la
cicatriz de extirpacin de la lesin, buscando despus un linftico teido que llevara hasta un
ganglio azul, el ganglio centinela. La publicacin de Morton fue asimismo importante ya que
fue el primero en mencionar la importancia de la curva de aprendizaje en esta nueva tcnica
quirrgica (Morton DL, 1992).
24
26
colorante, al menos cada 20 minutos, ya que el colorante no siempre queda bien fijado al
ganglio. Giuliano afirma que el uso de una tcnica combinada de colorantes y radiotrazadores es
un progreso relevante en la biopsia del ganglio centinela (Giuliano AE, 1999)
2.2.2. Radiofrmacos.
La utilidad de los coloides1 en la linfogammagrafa se conoce desde hace aos. En 1969
Kazem y cols (Kazem I, 1969) informan del inters de esta tcnica para la visualizacin y el
valor pronstico del estado de los ganglios paraesternales en pacientes con cncer de mama y,
posteriormente, en 1977 Ege (Ege GN, 1977) confirma su rendimiento en una serie amplia de
pacientes, estableciendo que la tcnica permite el estudio simultneo de la funcin linftica y de
la anatoma de regiones no accesibles por otras tcnicas diagnsticas. En 1993, Krag y cols son
los pioneros de esta nueva dcada en la utilizacin de trazadores isotpicos para la localizacin
del ganglio centinela en el cncer de mama (Krag DN, 1993). Introdujeron el uso de estas
pequeas sustancias constituidas por partculas neutras y biolgicamente inertes, marcadas con
99m
Tc, las cuales, tras ser inyectadas en el espacio intersticial son absorbidas en pequea
proporcin por los vasos linfticos y alcanzan rpidamente los ganglios linfticos, donde son
atrapadas por los macrfagos por un proceso de fagocitosis que ocurre en el seno marginal
(Gulec SA, 1997).
1 El trmino coloide se aplica a aquellas preparaciones cuyo tamao de partcula va desde un nanmetro hasta cien
nanmetros (0,1 Pm). Las disoluciones con partculas de tamao superior a 100 nm son denominadas ms correctamente
como suspensiones. Sin embargo, dado que biolgicamente tanto los verdaderos coloides como las suspensiones de
partculas con tamao de hasta 3Pm de dimetro sufren el mismo proceso de fagocitosis, desde el punto de vista clnico se
refieren colectivamente a ellos con el trmino comn de coloides (http://www.radiofarmacia.com).
27
2.2.2.1.
Propiedades fsico-qumicas
- Tamao de partcula.
28
Factores biolgicos
29
Factores tcnicos
- Lugar y va de inyeccin.
Radiofrmaco ideal.
Las caractersticas que debe reunir el radiotrazador ideal para la deteccin selectiva del
ganglio centinela son las de: una rpida y casi completa reabsorcin linftica desde el sitio de
inyeccin, su acumulacin selectiva en el ganglio centinela y mnima en los ganglios linfticos
secundarios, econmico y fcilmente asequible, no alrgico ni irritante (Vera DR, 1997).
El tamao de partcula ha de ser lo suficientemente pequeo para que permita su paso a
la circulacin linftica y lo suficientemente grande para ser atrapado y retenido por el ganglio
linftico.
2.2.2.3.
Radiofrmacos utilizados
Pequeos nanocoloides, con dimetros entre 2 y 30 nm, entre los cuales se engloban
compuestos tecneciados de seroalbmina humana (HSA), dextrano o trisulfuro de
30
antimonio. Estos presentan una gran posibilidad de difusin, lo que permite la rpida
visualizacin de los canales linfticos, as como la aparicin de mltiples ganglios
de drenaje adems del primario.
x
Coloides de tamao intermedio, entre 5 y 100 nm, son los ms utilizados. Incluye la
albmina nanocoloidal, sulfuro coloidal de tecnecio filtrado, sulfuro de renio y el
sulfuro de tecnecio estabilizado con gelatina. Muestran una buena delimitacin de
los ganglios de drenaje. La mayora de los autores europeos han utilizado NanocollR.
Se trata de seroalbmina humana en la que el 95% de las partculas tienen un tamao
< 80 nm (Veronesi U, 1997).
Coloides de tamao de partcula superior a los 100 nm, entre las que se contempla el
sulfuro coloidal de tecnecio no filtrado y la albmina microcoloidal de tecnecio. Este
grupo de partculas mayores permiten observar menor nmero de ganglios primarios
y secundarios, por lo que facilitan la seleccin del verdadero ganglio centinela,
aunque con el inconveniente de que queda retenido en el punto de inyeccin.
Radiotrazador
Albmina (HSA)
2 - 30
Trisulfuro de antimonio
3 - 30
Albmina nanocoloidal
5 - 100
5 - 50
Sulfuro coloidal
(no filtrado)
Albmina microcoloidal
100 - 400
200 - 2000/3000
Tabla 2.1.
Radiotrazadores ms frecuentemente utilizados en la deteccin del GC.
31
Como se ve, para cada coloide hay un intervalo amplio de dimetros de partcula, por lo
que para seleccionar las partculas adecuadas se recurre al sistema de filtracin de algunos de
estos productos (Albertini JJ, 1996; Winchester DJ, 1999).
El radionclido utilizado para el marcaje de los coloides es el
99m
Tc, istopo
frecuentemente empleado en medicina nuclear por sus caractersticas idneas, como la de ser un
emisor gamma puro, con un perodo de semidesintegracin corto, de 6h, lo que conlleva
ventajas prcticas como la escasa exposicin a la radiacin del paciente y el personal sanitario.
Algn tiempo despus de su administracin, el trazador se localiza y permanece en el ganglio
centinela, lo que permitir posteriormente su deteccin hasta incluso 24 horas despus, ya que la
farmacocintica y la actividad administrada as lo posibilitan.
No existe un consenso establecido referente al tamao de partcula que debe utilizarse.
Paganelli y cols utilizaron tres tamaos distintos de partculas coloidales (< 50 nm, 50-80 nm y
200-1000 nm) para la localizacin del ganglio centinela en pacientes con cncer de mama,
obteniendo mejores resultados con las partculas de dimetro mayor (Paganelli G, 1998). Por
otro lado, en una revisin realizada por Vzquez y Piera (Vazquez Lpez A, 1999) se aconseja
utilizar en la deteccin del ganglio centinela partculas, ya sean de sulfuro coloidal o de
albmina coloidal, con tamaos prximos a los 100 nm, opinin que se comparte en los
resultados derivados de un test realizado a ms de una centena de mdicos nucleares europeos
(Bongers V, 1999).
A la misma conclusin llegan Fernndez y Vidal (Fernndez A, 2000) utilizando
partculas de tamao medio (Lymphoscint R, NanocollR) en el melanoma y en la mama. Tamaos
de partcula superior (200 nm, AlburesR), consiguen visualizar un menor nmero de ganglios
linfticos regionales, aunque con el inconveniente de no observar los canales linfticos.
Respecto a este ltimo punto existe controversias entre los diversos autores (Pijpers R, 1997;
Uren RF, 2000).
32
Dosis
Se ha usado desde dosis tan pequeas (Veronesi U, 2001) como 0.2 mCi (7 MBq) hasta
dosis de 10 mCi (370 MBq) (Van Derent FW, 1999), dependiendo del lugar de inyeccin. Se
utiliza dosis ms altas cuando se administra por va intratumoral. Esto es debido a que la
fraccin de radiocoloide que se incorporar por el drenaje linftico del tumor ser menor. En
general la dosis ms frecuentemente utilizada vara entre 0,5 -1 mCi.
x
Volumen de inyeccin
33
Lugar de inyeccin
intratumoral
Peritumoral
Figura 2.2. Representacin grfica (diseo de Fernndez A) de los diversos tipos de inyeccin del radiofrmaco en la
tcnica del ganglio centinela en el cncer de mama.
Profundo
34
Superficial
35
AXILA
MAMARIA INTERNA
SUPERFICIAL
+++
+/-
PROFUNDO
+++
+++
Tabla 2.2.
Esquema resumen de la deteccin ms frecuente del ganglio centinela segn el sitio de inyeccin utilizado
36
2.3.
ofrecen imgenes de calidad. Referente a los procedimientos de deteccin del ganglio centinela,
debe orientarse a la identificacin del primer ganglio linftico en recibir el drenaje desde el sitio
de la inyeccin en o alrededor del tumor primario. Para este propsito la linfogammagrafa
debera ser secuenciada con imgenes obtenidas a diversos intervalos. Sin embargo la realidad
es distinta, ya que teniendo en cuenta el tipo de inyeccin utilizado la rapidez con que se detecte
el ganglio centinela(s) ser distinta. La administracin peritumoral del radiofrmaco va
acompaada habitualmente de visualizacin tarda de los ganglios linfticos (Uren RF, 1995;
Pijpers R, 1997), realizndose por ello la adquisicin de las imgenes a las 2 3 horas de la
inyeccin del radiotrazador. Sin embargo, tanto la administracin subdrmica (De Cicco C,
1998) como la intratumoral (Valds Olmos RA, 1999 b) ofrecen un porcentaje significativo con
visualizacin temprana lo que hace necesario la obtencin de imgenes precoces (a partir de los
30 minutos de la administracin del trazador). Cualquiera que sea la va de administracin, la
importancia de la linfogammagrafa mamaria no slo radica en la diferenciacin entre el ganglio
centinela y los ganglios linfticos secundarios sino que es fundamental para visualizar drenaje
37
linftico extraaxilar.
La adquisicin de las imgenes es aconsejable hacerla con la paciente en posicin supina
y con el brazo elevado, en proyeccin anterior y lateral, aadiendo en situaciones dudosas la
proyeccin oblicua con la mama retirada de la zona axilar a efectos de facilitar la identificacin
del ganglio centinela. La obtencin de imgenes de transmisin simultnea, utilizando una
fuente plana de 57Co, proporciona referencias anatmicas tiles para la interpretacin del estudio
gammagrfico. Tambin puede utilizarse un lpiz de 57Co o 99mTc.
2.4.
38
2.5.
RADIOPROTECCIN.
La legislacin actual contenida en el Real Decreto 783/2001 (BOE, 2001), establece
como lmite de dosis efectiva 20 mSv para trabajadores profesionalmente expuestos y 1 mSv
para los miembros del pblico. En esta ltima categora se incluye a los trabajadores no
profesionalmente expuestos implicados en la tcnica del ganglio centinela, es decir, el cirujano,
anatomopatlogo, y los dems miembros del equipo quirrgico.
Diversos estudios realizados referentes al tema de la radioproteccin en la tcnica del
ganglio centinela concluyen que la tasa de radiacin es mnima tanto para el paciente como para
el personal sanitario expuesto (Cox CE, 1998; Cochran AJ, 2000; Waddington WA, 2000)
La mayor dosis la recibe el paciente, la cual se concentra en un 95% en la zona de
administracin, migrando hacia los linfticos el 5% restante. En el trabajo de Waddington W. A
et al, se concluye que la dosis efectiva del paciente tras la tcnica del ganglio centinela (0,32
mSv) es menor a la recibida por otros procedimientos diagnsticos, como pueden ser una
gammagrafa sea (3 mSV), gammagrafa pulmonar con 99mTc (1 mSv) o un TC torcico (8
mSv). El personal de medicina nuclear no modifica apenas su tasa de exposicin ocupacional. El
cirujano y el antomo patlogo concentran la dosis recibida, que es mnima, en las manos (0,09
mSv). Para el resto de los miembros de la plantilla, la dosis media corporal que reciben es de
0,34 PSv, lo que representara que para superar el lmite de dosis efectiva establecido para los
miembros del pblico, sera necesario estudiar ms de 3.000 pacientes anuales, cifra poco
probable en la prctica clnica diaria.
39
2.6.
41
42
3. OBJETIVO
3.1.
PRINCIPAL
SECUNDARIOS
43
4.
MATERIAL Y MTODO
4.1.
PACIENTES:
Pacientes con tumores de baja probabilidad de afectacin ganglionar (< 30%), que
son:
-
Ca cribiforme infiltrante.
44
45
46
Tabla 4-1.
Resumen de las caractersticas de la muestra de pacientes estudiada
Grupo CNPM
Grupo CPM
N pacientes: 99 p
N pacientes: 100 p
52,3 a (31-79)
< 40 a: 11 p
40-60 a: 67 p
> 60 a: 21 p
< 40 a: 18 p
40-60 a: 66 p
> 60 a: 16 p
Quimioterapia primaria: 46 p
Quimioterapia primaria: 69 p
Derecha:
Izquierda:
Derecha:
Izquierda:
44 p (44,9%)
55 p (55,5%)
50 p (50%)
50 p (50%)
CSE:
53 p
CIE :
13 p
CSI :
17 p
CII :
14 p
CENTRO:
2p
CSE:
CIE :
CSI :
CII :
CENTRO:
Tis:
Tx:
T1:
T2:
T3:
T4:
2 p (1 post QT)
12 p (respuesta completa a la QT)
69 p (25 post QT)
16 p (8 post QT)
0p
0p
59 p
16 p
13 p
4p
8p
CDI
CDI en RC
Cdis
CLI
CDI : 91 p
CDis : 2 p
CLI : 7 p
: 83 p
: 12 p
: 2p
: 2p
49,8 a (26-77)
47
4.2. LINFOGAMMAGRAFA
4.2.1. Radiofrmaco
Se utiliz nanocoloide de albmina marcado con 3 mCi (111MBq) de
99m
Tc
48
(A)
(C)
(B)
(D)
49
En las pacientes con tumor palpable, la inyeccin del radiofrmaco fue dirigida
mediante la palpacin de la lesin en el mismo servicio de Medicina Nuclear (Figura 4-4).
(A)
(B)
Figura 4-4.
Administracin del radiofrmaco en una sala del servicio de Medicina Nuclear (A) guiada por la palpacin del tumor (B)
50
(A)
(B)
(C)
Figura 4-5. Adquisicin gammagrfica del GC en proyecciones anterior (A), lateral izquierda (B) y oblcua anterior
izquierda (C).
51
Por otro lado, con el objeto de delimitar el contorno anatmico de la paciente, se utiliz
una fuente plana de Cobalto 57, situada por debajo de la paciente para la adquisicin de la
proyeccin anterior y en el lado opuesto a la lesin para la proyeccin lateral.
Figura 4-6.
Sealizacin con rotulador de la localizacin del GC
52
99m
Tc-nanocoloide de albmina:
3 mCi (111 MBq)
53
99m
Tc-nanocoloide de albmina:
3 mCi (111 MBq)
54
Tabla 4.2.
Resumen del protocolo exploratorio:
RADIOTRAZADOR:
Nanocoloide de albmina 99mTc ( Nanocoll RAmersham Health S.A)
DOSIS y LUGAR DE ADMINISTRACIN
3mCi ( 111 MBq) / 1 ml (PERITUMORAL)
OBTENCIN DE LAS IMGENES.
Colimador: alta resolucin.
Doble ventana de adquisicin: 140 KeV (20%) y 122 KeV (5%).
Adquisicin a partir de los 90 min -120 min p.i.
Proyecciones anterior y lateral / oblicua anterior de trax del lado afecto.
Tiempo de adquisicin: 300 seg./imagen.
Delimitacin del contorno anatmico de la paciente mediante fuente plana de 57 Co.
Marcaje cutneo con tinta de la localizacin del GC, ayudados mediante lpiz de 57 Co.
INTERPRETACIN DEL ESTUDIO GAMMAGRFICO
Visual.
55
4. 3. SONDA GAMMADETECTORA
Se trabaj con el modelo EUROPROBER, dotado de un detector semiconductor de
CdTe, para energas bajas como la del 99mTc (Figura 4-9).
56
(A)
(B)
(C)
Figura 4-10.
Imgenes secuenciadas (A, B y C) de la localizacin quirrgica selectiva del GC con ayuda de la sonda
gammadetectora a travs de la incisin axilar realizada tras la tumorectoma.
57
58
Se realiz biseccin del GC con hoja de bistur, impronta del mismo por contacto aplicando
el portaobjetos directamente con presin sobre el ganglio, tincin rpida Diff Quick , til
para la valoracin de la celularidad en pocos minutos y, seguidamente se procedi a la
observacin microscpica de la preparacin para la comprobacin de la afectacin ganglionar.
59
Figura 4 -12.
Conservacin de un fragmento del GC para
estudio diferido (H/E e inmunohistoquimia).
Figura 4-13.
Congelacin de un fragmento del GC para estudio molecular.
Los dos fragmentos de la biseccin del ganglio, se guard cada uno en una cpsula para
el estudio diferido y molecular, respectivamente, este ltimo se congel en una columna de fro
(Figuras 4-12 y 4-13).
60
61
4.6.ANLISIS ESTADSTICO
Se analiza el porcentaje de la deteccin gammagrfica y deteccin quirrgica, as como
la va de drenaje del GC, segn el tumor sea palpable o no palpable
Se analiza el porcentaje de la deteccin gammagrfica y deteccin quirrgica, as como
la va de drenaje del GC, en funcin de la localizacin por cuadrantes de la lesin en cada grupo.
Teniendo como patrn de referencia la anatoma patolgica de la LDNA, en cada grupo
se calcula los verdaderos positivos (VP) considerando como tales a los pacientes con GC
positivo para metstasis y alguno de los ganglios de la LDNA tambin positivo. Se incluye
tambin en este grupo los casos en los que slo el ganglio centinela es el positivo (SGC); los
verdaderos negativos (VN) considerando como tales a aquellos pacientes con GC y LDNA
negativos; y los falsos negativos (FN), considerando como tales a aquellos pacientes con
presencia de metstasis en salto, es decir cuando siendo el GC negativo la LDNA resulta
positiva (uno o varios ganglios).
Se evala, asimismo, la sensibilidad (S), el valor predictivo negativo (VPN), la tasa de
falsos negativos (TFN) y la precisin global de la tcnica (PG) en cada grupo de pacientes
(Tabla 4-3).
SENSIBILIDAD: (VP/VP+FN)
N pacientes con biopsia positiva GC
S=
N pacientes con LDNA positiva
62
63
5.
RESULTADOS
5.1 . GRUPO CARCINOMA NO PALPABLE DE MAMA
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
95
90
DG
DQ
CNPM
Figura 5-1.
Grfico que muestra los porcentajes de detecciones gammagrfica (DG) y quirrgica (DQ)
del GC en el CNPM.
64
9%
3%
AXILA
MI
AXILA+MI
88%
Figura 5-2.
Grfico que muestra la distribucin del drenaje linftico en el CNPM (expresado en %) analizada slo en las pacientes con
linfogammagrafa positiva.
65
66
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
93
52
VP
VN
45
FN
VPN
3
CNPM
Figura 5-3.
Parmetros estadsticos de la BSGC en el CNPM.
67
100
94,3
100 100
92,3
92,4
88
85
90
100
94
86
80
70
60
50
DG
DQ
40
30
20
10
CII
CS
I
CE
NT
RO
CIE
CS
E
Figura 5-4.
Grfico que muestra los porcentajes de DG y DQ del GC en el CNPM segn el cuadrante de la lesin.
68
AXILA
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
AXILA+MI
75
MI
75
71
25
22
12,5
7
CSE
CIE
CENTRO
CSI
CII
Figura 5-5.
Zona de drenaje linftico en el CNPM segn cuadrante de la lesin tumoral.
69
PARMETROS ESTADSTICOS
El nico cuadrante con resultados FN fue el CSE ( 3/49 pacientes), como se muestra en
la figura 5-6.
VP
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
VN
FN
64
4945
47
53
50
36
6
CSE
CIE
CENTRO
CSI
CII
Figura 5-6.
Parmetros estadsticos de la BSGC segn el cuadrante de la lesin en CNPM.
70
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
93
96
DG
DQ
CPM
Figura 5-7.
Grfico que muestra los porcentajes de DG y DQ del GC en el CPM.
71
No hubo deteccin quirrgica del GC en 4 casos (4%), en los cuales tampoco hubo
deteccin gammagrfica. El tumor estaba localizado siempre en CSE. Todas ellas haban sido
tratadas con quimioterapia primaria. El grado tumoral era de 3 en 3 pacientes y de 1 en la
restante.
6%
AXILA
AXILA+MI
MI
94%
Figura 5-8.
Grfico que muestra la distribucin del drenaje linftico en el CPM (expresado en %) analizada slo en las pacientes con
linfogammagrafa positiva.
72
73
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
94
62
VP
VN
FN
VPN
36
CPM
Figura 5-9. Parmetros estadsticos de la BSGC en el CPM.
74
DG
DQ
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
88
93,2
CSE
CIE
CENTRO
CSI
CII
Figura 5-10.
Grfico que muestra el porcentaje de DG y DQ en el CPM segn cuadrante de la lesin.
75
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
98
100
94
77
75
23
2
CSE
CIE
AXILA
CENTRO
AXILA+MI
CSI
25
CII
MI
Figura 5-11.
Zona de drenaje linftico en el CPM segn la localizacin del tumor en la mama.
76
PARMETROS ESTADSTICOS
El nico cuadrante con resultados falsos negativos del GC fue de nuevo el CSE (2/55
pacientes) como se muestra en la figura 5-12.
VP
VN
FN
100
75
80
75
64
62
60
40
50
38
33
25
25
20
3
0
CSE
CIE
CENTRO
CSI
CII
Figura 5-12.
Parmetros estadsticos de la BSGC segn el cuadrante de la lesin en el CPM.
77
CNPM
N pacientes
CPM
100
80
60
40
20
0
< 40 aos
40 - 60 aos
> 60 aos
Figura 5-13.
Grfico que muestra la distribucin por edad de las pacientes en el CNPM y CPM.
78
%
100
95
93
96
90
90
80
70
60
DG
DQ
50
40
30
20
10
0
CNPM
CPM
Figura 5-14.
Grfico resumen de las DG y DQ del GC en el CNPM y en el CPM.
79
CNPM
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
11,7
CPM
6,4
MAMARIA INTERNA
Figura 5-15.
Grfico que ilustra la presencia de drenaje linftico a mamaria interna segn la palpacin del tumor.
80
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
62
52
45
36
34
19
3
CNPM
CPM
VP
VN
FN
LDNA +
Figura 5-16.
Grfico comparativo que muestra los parmetros estadsticos en el CNPM y en el CPM.
81
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
94
93
97
97
94
94
S
VPN
PG
TFN
6
CNPM
3
CPM
Figura 5-17.
Grfico comparativo que muestra los parmetros de eficacia tcnica de la BSGC en el CNPM y en el CPM : S (sensibilidad),
VPN (valor predictivo negativo), PG (precisin global), TFN (tasa de falsos negativos).
82
GRUPO CMNP
Detecc quirrgica S
Detecc quirrgica No
TOTAL
Deteccin
gammagrfica S
86 (87%)
8 (8%)
94 (95%)
Deteccin gammagrfica
No
3 (3%)
2 (2%)
5 (5%)
TOTAL
Deteccin
gammagrfica S
93 (93%)
93 (93%)
89 (90%)
10 (10%)
99 (100%)
B) CPM
GRUPO CMP
Detecc quirrgica S
Detecc quirrgica No
TOTAL
GRUPO CMNP
LDNA positiva
LDNA negativa
TOTAL
GC positivo
14 (16%)
32 (36%)
46 (52%)
GC negativo
3 (3%)
40 (45%)
43 (48%)
TOTAL
17 (19%)
72 (81%)
89 (100%)
GC positivo
31 (32%)
29 (30%)
60 (62%)
GC negativo
2 (2%)
34 (36%)
36 (38%)
TOTAL
33 (34%)
63 (66%)
96 (100%)
B) CPM
GRUPO CMP
LDNA positiva
LDNA negativa
TOTAL
83
6. DISCUSIN
La ciruga del cncer de mama, como parte del tratamiento de la enfermedad,
permite un control local del proceso y realizar un pronstico riguroso, ya que puede
conocerse las caractersticas del tumor y el nmero de ganglios axilares afectados. Esta
ciruga contempla en la actualidad, como opcin primordial, siempre que sea posible, una
ciruga conservadora tanto a nivel de la mama como de la axila.
La tcnica del ganglio centinela brinda una oportunidad en el tratamiento
conservador del cncer de mama, constituyendo el procedimiento de eleccin frente a la
linfadenectoma axilar en la estadificacin ganglionar en estadios iniciales de la
enfermedad. Se sabe que esta tcnica ofrece mayor rentabilidad cuanto menor sea la
prevalencia de metstasis axilares, la cual est estrechamente relacionada con el tamao
tumoral, de modo que a menor tamao, menor probabilidad de metstasis ganglionares
(Danforth DN, 1986; Silverstein MJ 1994) . De ah que sea en este grupo de tumores
pequeos, T1 (<2 cm), cuando la tcnica est altamente recomendada, siendo
controvertida su aplicacin en las lesiones tumorales estadificadas como T2 (2 - 5 cm) (Mc
Masters KM, 1998) y habitualmente desaconsejada para tamaos tumorales de ms de 5
cm (T3 -T4).
Como ya se ha comentado al inicio de este trabajo, el grupo de pacientes que
empieza a predominar en la prctica clnica habitual es el de pacientes asintomticas,
diagnosticadas de cncer de mama cuando el tumor an pasa desapercibido a la
exploracin fsica, por lo que la prevalencia de afectacin metastsica ganglionar axilar es
muy reducida y, por tanto, constituye un grupo idneo para aplicar la tcnica. Son
numerosos los trabajos publicados referentes al ganglio centinela en el cncer de mama
que analizan las aplicaciones y los diversos factores inherentes a la tcnica, a la deteccin
84
6.1. DETECCIN
DEL
GANGLIO
CENTINELA
(GAMMAGRFICA
85
dos pacientes, ya que resultaron negativas, por lo que no se puede atribuir esta no deteccin
gammagrfica y quirrgica ni a un bloqueo ganglionar al coloide, ocasionado por
infiltracin masiva del ganglio centinela, al que no habra llegado el radiofrmaco, ni a la
existencia de metstasis en salto a otros niveles con omisin del primer ganglio centinela.
De este modo, el nico factor que podra justificar esta no deteccin es la quimioterapia
primaria, que podra influir en la menor migracin del coloide, si bien constituye ste un
tema an controvertido como se comentar posteriormente. Por otro lado, no se ha recogido
otras variables intrnsecas a las pacientes que pudieran estar relacionadas con estas no
detecciones (gammagrfica y quirrgica), como son el peso corporal o el tamao de la
mama, sin embargo, segn Hughes M, no est del todo claro el efecto significativo de la
obesidad en la identificacin del ganglio centinela (Hughes M, 2004).
En las otras 3 pacientes s hubo deteccin quirrgica del ganglio centinela, lo
que, expresado en porcentaje, constituye un 60%. A la de mayor edad (61 a) se le haba
realizado adems una reinyeccin subdrmica, hecho que representara la existencia de un
drenaje linftico superficial adicional hacia la axila, ya que se localiz un GC con actividad
radiactiva, el cual fue adems positivo para metstasis. El resto de los ganglios del vaciado
axilar fueron negativos. La paciente no haba recibido quimioterapia primaria. El tumor se
localizaba en CSE y result ser de tamao 11 mm y de grado 3, por lo que, probablemente,
la no deteccin gammagrfica se explicara por la proximidad de la zona tumoral con la
axila y, en consecuencia, con el ganglio centinela. Otra paciente tena 42 aos y haba
recibido quimioterapia primaria, presentando un tumor de 15 mm y de grado 3. Tanto el
ganglio centinela como los dems ganglios de la linfadenectoma axilar resultaron positivos,
sin embargo, este hecho no impidi la deteccin quirrgica del ganglio centinela,
probablemente porque su nivel de invasin tumoral no fuera masivo y, por tanto, no
ocasionara bloqueo ganglionar al radiotrazador. El tumor se localizaba tambin en el CSE,
87
quimioterapia primaria, a una de las cuales adems se realiz una reinyeccin subdrmica.
En el caso en la que se hizo la reinyeccin, tanto el ganglio centinela como los de la LDNA
fueron negativos y en el otro, el ganglio centinela fue negativo pero otros ganglios axilares
estuvieron afectados. La tercera paciente tena 77 aos, con un tumor < 20 mm y de grado 3.
El nico ganglio afectado, nicamente a nivel molecular, fue el ganglio centinela.
Es importante subrayar que en las 7 pacientes el tumor estaba localizado en CSE,
dado que, en ocasiones, la proximidad con la zona de inyeccin puede enmascarar al ganglio
centinela en la gammagrafa y dificultar su posterior deteccin intraoperatoria por la gran
actividad procedente del lecho tumoral, a pesar de haber resecado la lesin. En este caso,
parece que pudo interferir en la gammagrafa de 3 pacientes ya que las otras 4 presentaron
todas ellas una linfadenectoma patolgica y probablemente sea sta la razn principal de la
no deteccin.
En un elevado porcentaje de las pacientes con CNPM y con linfogammagrafa
negativa, el ganglio centinela se logr detectar en el quirfano (60% en este estudio), siendo
menor este porcentaje, pero no por ello despreciable, para el grupo CPM (43%). No se ha
encontrado respuestas al por qu de estos porcentajes de deteccin quirrgica tan elevados
en los casos con gammagrafa negativa si se excluye la posibilidad de enmascaramiento del
ganglio centinela por la zona de inyeccin. S se ha comprobado que en el caso de no
lograrse adems la deteccin quirrgica del ganglio centinela, los factores relacionados con
ello han sido, por un lado, la quimioterapia primaria para los dos grupos y, adems, la
presencia de metstasis en la linfadenectoma axilar en el grupo CPM.
Del anlisis de estos casos en los que no habiendo deteccin gammagrfica del
ganglio centinela hay o no deteccin quirrgica del mismo, surge la hiptesis siguiente:
Podra la quimioterapia primaria influir en la deteccin del ganglio centinela?. De hecho,
89
una realidad en quirfano es que la axila de una paciente tratada con quimioterapia primaria
presenta una mayor dificultad para el cirujano que la de una paciente que no ha sido tratada,
ya que habitualmente se acompaan de una mayor presencia de fibrosis. De todos modos,
como se ha mencionado en uno de los apartados anteriores, constituye ste un tema
controvertido en la literatura, ya que, si bien para algunos autores la quimioterapia primaria
contribuye a un empeoramiento en el drenaje linftico, que se traduce en una menor
deteccin del ganglio centinela y adems en un elevado porcentaje de falsos negativos
(Cohen LF, 2000; Piato JRM, 2003), para otros autores no est tan claro y defienden aplicar
la tcnica del ganglio centinela en estas pacientes (Julin TB, 2002; Stearns V, 2002). No se
ha publicado an ningn trabajo con series amplias de pacientes que permitan una
valoracin correcta de la influencia de la quimioterapia primaria como causa del
enlentecimiento del drenaje linftico y de la no deteccin gammagrfica. En el hospital de
Bellvitge se estudi 40 pacientes tratadas con quimioterapia primaria a las que se realiz
ganglio centinela y linfadenectoma axilar (Fernndez A, 2001) obtenindose resultados
similares a los de Cohen y Piato; sin embargo, a medida que se ha ido ampliando el nmero
de pacientes estudiadas con quimioterapia, los resultados obtenidos van siendo similares a
los de las pacientes no tratadas, por lo que parece ms dudosa su influencia en la deteccin
del ganglio centinela. An as, ser motivo de otro trabajo el anlisis minucioso de los
resultados en pacientes con buena respuesta tumoral y/o axilar a la quimioterapia primaria
tributarias de ciruga conservadora, a las que se haya aplicado la tcnica del ganglio
centinela, del que esperamos se pueda obtener respuesta a los interrogantes relacionados con
este tema.
En el grupo de pacientes de esta tesis, aunque no haya sido el motivo de la misma,
hay que mencionar que se ha observado una tendencia mayor de no detecciones en pacientes
tratadas con quimioterapia primaria, siendo la deteccin gammagrfica del 92% en el grupo
90
Este 60% justifica la necesidad de insistir en la deteccin quirrgica del ganglio centinela
cuando la gammagrafa sea negativa y no considerarlo como criterio de exclusin, ya que
este grupo de pacientes tambin se puede beneficiar de la tcnica al evitarse una
91
linfadenectoma axilar cuando el ganglio centinela sea negativo. En esta casustica, este es el
caso de tres pacientes en las que poda haberse obviado la linfadenectoma axilar.
Otro punto a analizar son las 8 pacientes con CNPM en las que no se detect el ganglio
centinela en el quirfano habiendo sido positiva la deteccin gammagrfica. En estos casos,
una deteccin quirrgica en blanco resulta ms difcil de justificar. Este resultado supone
un porcentaje elevado (80%) en el global de las no detecciones en el CNPM (8/10) que
debera reducirse en la prctica clnica habitual. Se ha averiguado lo que sucedi en estas
pacientes de cara a justificar este hecho y poder aprender para un futuro en el que se den
casos similares. En la gammagrafa de estas 8 pacientes, el ganglio centinela se localiz
como se explica a continuacin: a) aisladamente en MI en 2 casos, ambos tratados con
quimioterapia primaria; el tumor se localizaba en cuadrantes internos; no se abord la MI;
no se detect ningn ganglio centinela en axila; la linfadenectoma axilar fue negativa en
estas 2 pacientes, lo cual apoyara la existencia de un drenaje nico a MI que adems plantea
la importancia de su abordaje quirrgico. b) doble drenaje, axilar y MI, en un caso, tambin
tratado con quimioterapia primaria; el tumor estaba localizado en CIE; no se abord MI; no
se consigui detectar el ganglio centinela axilar; la linfadenectoma axilar fue adems
positiva para metstasis. En esta situacin se podra haber pensado en la existencia de un
bloqueo ganglionar como justificacin a esta no deteccin quirrgica, pero el hecho de
visualizarse el ganglio centinela en la gammagrafa de esta paciente y el no haberlo podido
buscar ex vivo en la pieza de linfadenectoma axilar hace que sea ms dudosa esta hiptesis.
c) ganglio centinela axilar en las 5 pacientes restantes: en la primera de ellas, con el tumor
en CIE y no tratada con quimioterapia primaria, se sac una estructura no linftica como
ganglio centinela, que en el estudio antomo-patolgico diferido result ser grasa; no se
revis la linfadenectoma axilar ex vivo en busca de otros ganglios centinela, siendo el
resultado antomo - patolgico de la misma negativo. En la segunda paciente, con el tumor
92
localizado en CII, tratada con quimioterapia primaria, se detect el ganglio centinela ex vivo
en nivel III, que fue el nico ganglio patolgico de la linfadenectoma axilar. Y en las otras
tres pacientes, todas con tumor en CSE y dos de ellas tratadas con quimioterapia primaria a
las que tambin se hizo directamente la linfadenectoma axilar, no se busc el ganglio
centinela ex vivo. La linfadenectoma axilar present ganglios positivos para metstasis slo
en una de las pacientes, la cual haba recibido tratamiento neoadyuvante. En resumen, en 7
de estas 8 pacientes no se busc el ganglio centinela in vivo, ya fuere por localizarse ste en
MI (3 pacientes) ya fuere por realizarse directamente la linfadenectoma axilar (4 pacientes),
y en 1 paciente se intent, pero el resultado fue fallido.
En el grupo CPM, la deteccin quirrgica cuando el ganglio centinela se
visualiz en la gammagrafa fue del 100%, siendo del 43% en las no visualizaciones
gammagrficas (3/7 pacientes). Este porcentaje es menor que en el grupo CNPM, y
probablemente induzca a pensar que cuando en los tumores palpables hay un fallo en la
deteccin gammagrfica, seguramente en ms de la mitad de los casos haya afectacin
metastsica axilar, porque como se ha analizado antes, en el 57% de los casos en los que no
se logr detectar el ganglio centinela, todas las pacientes tenan metstasis ganglionares
axilares.
grado tumoral, que fue de 3 en el 67% de las pacientes, lo que coincide con lo descrito en
los trabajos de Krausz Y (Krausz Y, 2001). En segundo lugar, parece que la quimioterapia
primaria pudiera tener un papel relevante, dado que el 75 % de las pacientes la haban
recibido. Tambin ha podido influir la localizacin del tumor en el CSE, ya que predomin
en el 83% de las pacientes. En estas 12 pacientes es ms dudosa la influencia de la edad y
del tamao tumoral. La edad de las pacientes fue menor de 50 aos en 7 casos y mayor de 50
aos en 5 casos, edad a partir de la cual se considera que el predominio del componente
graso en la glndula mamaria sobre el componente glandular est asociado a un
enlentecimiento de la migracin del coloide. Por ltimo el tamao tumoral result ser < 20
mm en 8/12 pacientes (67%) y de > 20 mm en 4/12 pacientes (33%), lo que hace ms
dudosa su influencia en este grupo. Krag et al (Krag DN, 1998) no hallaron relaciones
significativas entre la edad de la paciente y la identificacin gammagrfica del ganglio
centinela. Corts et al encontraron que a mayor edad y mayor tamao tumoral menor era la
tasa de deteccin. Estas diferencias fueron significativas para el tamao tumoral y no para la
edad de la paciente (Corts Romera M, 2004). Valds et al sugieren que con la edad
aumenta la esclerosis vascular y con ello se incrementara la dificultad del drenaje linftico
ocasionando una menor deteccin del ganglio centinela (Valds-Olmos, RA 2000).
95
96
En los tumores localizados en CSI la deteccin gammagrfica result del 94%. Slo en
un caso no se visualiz el ganglio centinela. Se trataba de una paciente de 42 aos con tumor
grado 3 y que haba recibido quimioterapia primaria. La linfadenectoma axilar result negativa,
por lo que la explicacin ms probable a este no hallazgo gammagrfico en una paciente joven,
podra ser de nuevo el antecedente de quimioterapia primaria.
En el grupo CPM:
El cuadrante donde la deteccin gammagrfica result menor fue el CSE (88%). Para el
resto de los cuadrantes la deteccin gammagrfica fue positiva en todos los casos. De nuevo este
resultado podra explicarse en gran parte por la proximidad de la zona de inyeccin (CSE) con la
zona problema (axila). Esto lo justificara en 3 de las 7 pacientes (43%) en las que s hubo
deteccin quirrgica del ganglio centinela, a pesar de que en una de ellas se encontr un
resultado FN. En las 4 pacientes restantes la linfadenectoma axilar result positiva, por lo que,
probablemente, la existencia de un bloqueo ganglionar al coloide, ocasionado por las clulas
tumorales, fuera la causa de la no deteccin gammagrfica, representando un 57% en este grupo
de pacientes.
De estos hallazgos se desprende dos observaciones: ante una no deteccin gammagrfica
conviene cerciorarse en primer lugar de que pueda tratarse de un aspecto tcnico corregible,
como es el de la posible superposicin de la zona de inyeccin con la estacin de drenaje
linftica o por la atenuacin de la mama sobre la zona de drenaje. Si este problema se solventa,
el otro factor probable sea el de que se trate de una paciente con bloqueo ganglionar, por lo que
probablemente se acabe haciendo una linfadenectoma axilar, ya que estos casos se acompaan
de no detecciones quirrgicas en pacientes con mayor probabilidad de infiltracin metastsica,
siendo esta probabilidad mayor para los tumores palpables.
97
98
CUADRANTE
DRENAJE (%)
Axila
CSE
CENTRO
CIE
CSI
CII
100
100
75
75
71,4
Axila + MI
25
12,5
21,4
CUADRANTE
Axila
MI
12,5
7,1
Tabla 6-2.
Drenaje linftico segn el cuadrante de la lesin
en CNPM.
DRENAJE (%)
CSE
CENTRO
CIE
CSI
CII
98
100
94
77
75
Axila + MI
MI
2
6
23
25
Tabla 6-3
Drenaje linftico segn el cuadrante de la lesin
en CPM.
99
Tabla 6-1.
Resumen del anlisis de las No DG con o sin DQ y de las DG sin DQ del GC en CNPM y CPM
(DG: deteccin gammagrfica; DQ: deteccin quirrgica; GC: ganglio centinela; LDNA: linfadenectoma axilar).
SI DQ
NO DQ
NO DG
Factores relacionados
CSE: 10/12 (83%)
QT primaria: 9/12 (75%)
GT3: 8/12 (67%)
Edad media 55,6 a
< 50 a: 7/12 (58%)
> 50 a: 5/12 (42%)
Tamao tumoral
< 20mm: 8/12 ( 67%)
> 20 mm: 4/12 ( 33%)
CNPM: 5p
Grado tumoral 3 : 80%
QT primaria: 60%
Edad: 42(2p),59,60 y 61a
Localizacion:CSE(3);CSI(1);CIE(1)
Tamao tumoral < 20 mm: 5p
CPM: 7p
Grado tumoral 3 : 57%
QT primaria: 86%
Edad: 44 (2p),48, 49, 68, 70 y 77a
Localizacion:CSE (7p)
Tamao tumoral
< 20 mm: 3 p
> 20 mm: 4 p
DG
Factores relacionados
QT primaria: 12/14 (87%)
CSE: 8/14 (57%)
GT3: 8/14 (57%)
Edad media: 43,7 a
< 50 a: 9/14 (64%)
> 50 a: 5/14 (36%)
Tamao tumoral
< 20mm: 9/14 (64%)
> 20 mm: 5/14 (36%)
3p CNPM (60%)
Grado tumoral 3 (2p) G2 (1p)
QT primaria: 1p
Edad: 42, 59 y 61a
Localizacion:CSE(2);CSI(1)
pT1: 3p
AP: SGC(1p);VP (1p); VN(1p)
3p CPM (43%)
Grado tumoral 3 (1p) G2 (2p)
QT primaria: 2p
Edad: 44 (2p) y 77a
Localizacion:CSE(3)
pT1: 1p; pT2:2p
AP: SGC(1p);VN (1p); FN(1p)
2p CNPM (40%)
Grado tumoral 3 : 2p
QT primaria: 2p
Edad: 42 y 60a
Localizacion:CSE(1);CSI(1)
pT1: 2p
AP: LDNA en las 2p
4p CPM (57%)
Grado tumoral 3 (3p) G1 (1p)
QT primaria: 4p
Edad: 48, 49, 68 y 70 a
Localizacion:CSE(4p)
pT1: 2p; pT2:2p
AP: LDNA + en las 4p
8p CNPM
Grado tumoral: 0 (2p); G2 (3p); G3(3p)
QT primaria: 6p
Edad: 31,43,45(2p),46,54(2p),56 a
Localizacion:
CSE(3p);CII(2p);CIE(2p);CSI(1p)
pTX: 1p; pTis:1p;pT1(3);pT2(3)
AP: LDNA - en 6p
LDNA + en 2p
100
101
El porcentaje de falsos negativos ha sido muy bajo en ambos grupos (3% en CNPM y
2% en CPM). Estos resultados coinciden con lo publicado en la literatura, donde a menor
tamao tumoral menor es la probabilidad de afectacin ganglionar metastsica. Sin embargo,
difieren algo de los datos obtenidos en un estudio realizado por Fernndez A y cols. (Fernndez
A, 2002) donde se observ un nmero mayor de FN (4% en el grupo CNPM y 10% en el grupo
CPM). Estas diferencias probablemente se expliquen por el menor nmero de pacientes
incluidas (30 p con tumores no palpables y 80 p con tumores palpables) en ese estudio.
En este trabajo, en el grupo CNPM se detectaron metstasis en salto en 3 pacientes, lo
que representa un 3% de FN en este grupo, e indica una Tasa de FN del 6%. Se trataba de
pacientes con edad media de 58 a (47- 68 a), todas con tumor localizado en CSE, de tamao pT1
y grado 2 (2 casos) y 3 (1 caso), dos de ellas tratadas previamente con quimioterapia primaria.
Hubo deteccin gammagrfica y deteccin quirrgica del ganglio centinela, por lo que una
explicacin a este hallazgo sera el hecho de haber recibido quimioterapia, que se reconoce en la
literatura como causa de FN, si bien las opiniones en este tema ya se ha dicho que son
controvertidas.
En el grupo CPM, se detect metstasis en salto en 2 p, lo que representa un 2%,
indicando una tasa de FN del 3%. Se trataba de pacientes con edad media de 41,5 a (39-44 a),
tamao tumoral pT3 (51 mm) y pT2 (26 mm), una tratada con QT (con grado tumoral 2). En una
no hubo DG, pero s hubo DQ en las dos. El tumor estaba localizado en CSE en las 2 p.
Este porcentaje de TFN, si bien algo mayor en el grupo CNPM (6 % vs el 3%), lo que
podra ser atribuido a factores como la respuesta a la QT en estos pacientes (motivo de otro
trabajo en el hospital de Bellvitge), hay que subrayar que son valores que estn dentro de los
lmites de tolerancia o admisin de la tcnica en la prctica clnica diaria. Conviene sealar
tambin que en los 5 casos FN, el tumor se localizaba en CSE, dato que coincide con los
resultados de Krag et al (Krag DN, 1998) en un estudio multicntrico donde todos los FN
102
103
7. CONCLUSIONES
104
9.
10. En un elevado nmero de pacientes con gammagrafa negativa, la ciruga logra localizar
el ganglio centinela, siendo mayor este nmero en el caso de pacientes con CNPM
(60% CNPM vs 43% CPM).
11. En las pacientes que presentan tumor palpable de mama, cuando la deteccin del
ganglio centinela no es posible ni gammagrfica ni quirrgicamente, la posibilidad de
que la linfadenectoma axilar sea positiva supera el 50%.
12. La prevalencia de metstasis axilares es menor en las pacientes con lesiones no
palpables de mama.
13. Son las pacientes con tumores no palpables las que ms se benefician de la tcnica del
ganglio centinela, evitndose en ellas hasta el 45% de linfadenectomas innecesarias.
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