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ANFENICOLES/FENICOLES.

FARMACOLOGA Y TERAPEUTICA
Bregante MA 1, San Andrs M I2

Estas dos denominaciones incluyen tres antimicrobianos, Cloranfenicol, Florfenicol y


Tianfenicol, estructuralmente derivados del cido dicloroactico, siendo el
representante mas caracterstico del grupo el Cloranfenicol.( figura 1), frmaco
obtenido inicialmente de cultivos de Streptomyces venezuelae, aunque actualmente es
un frmaco obtenido por sntesis qumica.
Su utilizacin clnica en medicina humana data del ao 1948, pero tras la apreciacin
en los aos 50 que poda dar lugar a graves
discrasias sanguneas, en la actualidad se
reserva dentro del campo de medicina
humana para el tratamiento de infecciones
graves como antibitico de segunda
eleccin y de forma similar en medicina
veterinaria, se reserva su utilizacin en
medicina de animales de compaa, tambin
como un antibitico de segunda eleccin.
El hecho potencial no dosis dependiente de
poder dar lugar a anemia aplstica en el
hombre ha llevado a la prohibicin de su
utilizacin en animales de produccin en
muchas zonas del mundo.
No obstante, y debido a sus importantes
caractersticas de espectro de actividad y de
sus
favorables
propiedades
farmacocinticas hacen que sus derivados
Florfenicol y Tianfenicol adquieran gran
importancia tanto en clnica de animales de
compaa, como en clnica de animales de
produccin, ya que en este caso es importante destacar la autorizacin y
establecimiento de los niveles mximos de residuos (LMRs) para gran nmero de
animales destinados a la produccin de alimentos destinados al consumo humano.
Propiedades Qumicas
El Cloranfenicol es una sustancia liposoluble, estable cuya estructura es un derivado
del cido dicloroactico al que se une un anillo bencnico con un grupo nitrado en
posicin para (figura 1), con un pKa de 5.5, ampliamente soluble en solventes
orgnicos y dbilmente soluble en agua.
Este grupo nitro es sustituido por un grupo sulfometil en el Tianfenicol y
Departamento de Farmacologa y Fisiologa Unidad de Farmacologa de la Facultad de Veterinaria de
la Universidad de Zaragoza.
2 Departamento de Toxicologa y Farmacologa. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de
Madrid.
1

Florfenicol, introduciendo en la molcula un tomo de fluor en este ltimo frmaco,


modificaciones que introducen importantes variaciones en el comportamiento de
estos derivados sobre todo en el apartado de toxicidad sangunea, en el sentido de
una importante menor toxicidad en este sentido.
Mecanismo de accin
Los tres compuestos de esta serie antibitica
actan de forma similar, inhibiendo la sntesis
proteica bacteriana. Se unen de forma
reversible a la subumnidad 50s de los
ribosomas bacterianos en donde ha penetrado
con relativa facilidad, aunque con un
mecanismo
de
transporte
todava
controvertido pero que probablemente
implique un mecanismo de transporte
facilitado. En su unin al ribosoma 50s la
droga inhibe la enzima peptidiltransferasa
impidiendo la elongacin de la cadena
polipeptdica, el resultado de esta accin
antibitica es la inhibicin de la multiplicacin bacteriana comportndose por lo
tanto como antibiticos bacteriostticos (fig 2)
Se sabe que el Cloranfenicol tambin bloquea la sntesis protica de mitocondrias en
clulas de mamferos siendo especialmente sensibles las clulas de la mdula sea,
siendo este el origen de la problemtica colateral mas importante de este antibitico.
El mecanismo de accin descrito es similar para Eritromicina, Clindamicina y
Lincomicina pudiendo explicar este hecho la posible aparicin de interferencias
cuando se administran conjuntamente estos grupos antibiticos
Espectro de actividad
Cloranfenicol y sus derivados Florfenicol y Tianfenicol poseen amplio espectro de
actividad y son activos frente a una gran variedad de microorganismos Gram
positivos y negativos.
Gram. positivos aerobios sensibles a Cloranfenicol incluyen gran nmero de
Estreptococos y Sstaphilococos. Su actividad frente a aerobios Gram negativos incluye
Pasteurellas, Echerichias, Neisserias, Brucellas, Salmonellas, Shigellas y Haemophillus.
Muchas bacterias anaerobias son sensibles al Cloranfenicol, como Clostridium,
Bacteroides, Fusobacterium. Finalmente es necesario destacar la actividad frente a
Nocardia, Chlamidias, Mycoplasmas y Rickettsias.
Florfenicol tiene un espectro de actividad similar al cloranfenicol, manifestando un
importante actividad in vitro e in vivo frente a Pasteurella haemolytica, Micoplasma
bovis, Pasteurella multocida y Haemophilus somnus (1, 2, 3) Estudios in vitro
demuestran importante actividad frente a algunos enterobacter, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi y Shigella dysenteriae. Finalmente en un estudio
de eficacia frente a diversos tipos de microorganismos aislados en pollos este
antibitico manifiesta importante efectividad frente a E. coli, Citrobacter, Enterobacter,
Klebsiella, Proteus y Salmonellas (2)

El Tianfenicol se comporta, al igual que el resto de los miembros de este grupo


antibitico, como antibitico de amplio espectro frente a bacterias Gram positivas y
negativas, con especial incidencia de actividad sobre anaerobios. Con efectividad
sobre Rickettsias (4), Staphilococus aureus (5), Pasteurella multocida (6) o Miycoplasma
hyosinoviae (7, 8) Se indica para el tianfenicol una menor actividad in vitro respecto a
algunos microorganismos Gram. positivos que el Cloranfenicol y Florfenicol ( 9).
Resistencias
Las resistencias al Cloranfenicol se originan por una acetil transferasa mediada por
plsmidos que inactiva el frmaco (10) o bien por un mecanismo de reduccin de la
permeabilidad bacteriana al antibitico (11). Son diversos los estudios realizados en
este sentido destacando las resistencias descritas para el Florfenicol respecto a
cultivos de E.coli aislados de aves, cerdos o bvidos (12, 13, 14) o para el Tianfenicol
respecto a Staphilococos bovinos (5).
Resistencias del Cloranfenicol y Florfenicol a Staphilococos son comunes debido a la
inactivacin de la droga por plsmidos con actividad Cloranfenicol
acetiltransferasas.
Florfenicol no se ve afectado por la cloranfenicol acetil transferasa, enzima
responsable de los principales aspectos de resistencia al Cloranfenicol, de esta forma
el Florfenicol es efectivo frente a muchas cepas bacterianas resistentes al
cloranfenicol como Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Salmonella typhi y E. coli
asi como frente a los principales agentes etiolgicos de la enfermedad respiratoria
bovina, como Pasteurella hemolitica, Pasteurella multocida y Hemophilus somnus.
Farmacocintica
Cloranfenicol
Cloranfenicol es rpidamente absorbido tras administracin oral con picos mximos
que aparecen a los 30 min. tras administracin en monogstricos, siendo ms lenta la
absorcin en gatos en ayunas (15). Las formulaciones extravasculares de
Cloranfenicol son bien absorbidas tras la administracin intramuscular o
subcutnea. Cloranfenicol se distribuye ampliamente, encontrando altos niveles en
hgado y rin, logrndose niveles teraputicos en la mayora de fludos y tejidos
orgnicos, incluyendo humor vtreo y acuoso as como el fluido sinovial. A nivel de
SNC los valores alcanzados pueden llegar a ser el 50% de la concentracin srica,
algo similar ocurre a nivel de prstata. Difunde con facilidad a leche, a fluidos
ascticos, y atraviesa la placenta con facilidad
Los aspectos de distribucin del Cloranfenicol en perros se describen como que se
logran altas concentraciones en hgado y rin, mostrando concentraciones similares
a las sanguneas en pulmn, bazo, corazn y msculo esqueltico. Altas
concentraciones aunque menores se detectan en humor acuoso y vtreo as como en
sistema nervioso central.
Florfenicol
Los datos de absorcin del Florfenicol reflejados por los valores de
biodisponibilidad oscilan tras administracin IM entre el 59-100% para vacuno (16,

17,18), de aproximadamente del 38% para terneros (9) y del 81% en caballos.
La absorcin oral del Florfenicol es en general rpida, los valores de
biodisponibilidad son del 89% en vacuno de 2/5 semanas de edad, aunque distintos
autores sealan una absorcin extremadamente variable; en esta especie animal la
absorcin oral de florfenicol desciende cuando se administra con reemplazantes de
leche En Caballos la biodisponibilidad oral es del 83% (19). Finalmente en
salmnidos, se describe la biodisponibilidad del 96.5% (20).
De forma general el Florfenicol se distribuye ampliamente logrndose altos niveles
en orina, bilis e intestino delgado adems de en los tejidos sealados para el
cloranfenicol y al igual que en el caso del Cloranfenicol la penetracin en humor
acuoso y en sistema nervioso central es menor.
Los valores de los distintos volmenes de distribucin para las distintas especies
animales van de 0.7-0.9 l /Kg en vacuno adulto, pasando por 1.2 l/kg en porcino o
por datos como 0.98, 0.72 y 1.12 l/kg en cabras lactantes, caballos y salmnidos.(21,
22, 23)
Alrededor de 6 horas es el valor sealado del tiempo de vida media de eliminacin
en cerdos (24), mientras que otros datos sealan en vacuno lechero valores de 159
min.-176 min. para este parmetro (25).
La unin a proteinas plasmticas es en general baja para todas las especies animales
presentando valores del 13/19% en vacuno pero con una cierta relacin respecto a la
concentracin plasmtica referenciada.
La eliminacin del florfenicol en terneros de menos de 8 semanas es alrededor del
50% de una dosis endovenosa se elimina sin cambios por orina dentro de las 30
horas tras administracin (26). En vacuno adulto aproximadamente el 64% de un
dosis de 20 mg/kg intramusculares excreta por orina como compuesto sin
metabolizar. En caballos el 13%, 7% y el 6% de una dosis de 22 mg/kg endovenosa,
intramuscular y oral se excreta sin cambios por orina en las primeras 30 horas.
Tianfenicol
Los valores de biodisponibilidad para las vas extravasculares van desde el 60%
para la va oral en vacuno prerrumiante (26) al 78.5% para la administracin
intramuscular en vacuno adulto (25).
Las caractersticas de distribucin del Tianfenicol son en general similares a las
anteriormente descritas para el resto de los compuestos de este grupo, los valores de
los volmenes de distribucin van de 0.62 l/kg en cerdos y perros (26,28) a 0.47 en
vacuno (29) pasando por valores de 1.04 l/kg en corderos (26). En relacin a los
tiempos de vida media tras administracin endovenosa oscilan entre los 59-102
minutos en cerdos y perros respectivamente (27, 28), pasando por los 170 min en
vacuno lactante (29)
En general el Tianfenicol se une en menor proporcin a las proteinas plasmticas
que el Florfenicol sealndose valores del 5-10% para la especie humana, no
pudiendo a portar datos de este parmetro farmacocintico para otras especies
animales. (11).
Metabolismo y Eliminacin
El Cloranfenicol se elimina fundamentalmente por actividad heptica, formndose el

glucurnido correspondiente que tiene carcter de inactivo; nicamente el 5-15% de


la droga se excreta por orina en forma inalterada. No se pueden aportar datos con
relacin a este punto salvo el hecho de que el gato que posee poca capacidad para la
formacin de derivados conjugados excreta mas del 25% de la dosis administrada
por orina sin metabolizar. La eliminacin es va renal con mecanismos de excrecin
y filtracin renal.
En este apartado del metabolismo hay que sealar que el grado de metabolizacin
de Tianfenicol y Florfenicol es distinto respecto al Cloranfenicol, as Florez en la
especie humana seala que el Tianfenicol se excreta en gran proporcin en forma
activa por orina a travs de un mecanismo de filtracin glomerular. En otras especies
animales (29), se muestra que aproximadamente el 64 % de la dosis IM de florfenicol
se excreta como droga inalterada por orina; metabolitos urinarios derivados
aminados, derivados alcohlicos, derivados del cido oxmico y derivados
monocloroflorfenicol. Estos derivados son tambin eliminados en menor proporcin
por heces.
El metabolismo en salmnidos del Florfenicol es rpido a temperaturas del agua
entre 8.5-11,5 C siendo el mayor metabolito el derivado aminado de Florfenicol.
Respecto al metabolismo del Tianfenicol diversos estudios han demostrado que se
excreta principalmente sin cambios por orina, aunque se han detectado alguna
pequea proporcin de metabolitos sin identificar en orina.
Reacciones adversas
La toxicidad del Cloranfenicol mas caracterstica se sita fundamentalmente en la
mdula sea, describindose fundamentalmente dos tipos de efectos, en primer
lugar lo que se denomina depresin de la mdula sea dosis dependiente, efecto en
relacin con el efecto inhibidor directo de este frmaco sobre la sntesis mitocondrial
de proteinas; este problema de extraordinaria frecuencia de aparicin en la especie
humana, se manifiesta como anemia, leucopenia o trombocitopenia (30).
Se describe un tipo de toxicidad medular de tipo idiosincrsico que se manifiesta
como una aplasia medular, es un cuadro dosis independiente que puede aparecer
pasadas algunas semanas tras la supresin del tratamiento. Este tipo de toxicidad se
describe ampliamente en el hombre; el Cloranfenicol se considera poseer un orden
de toxicidad mas bajo para animales de compaa adultos, siempre que la
dosificacin sea la adecuada (31). La aparicin de la anemia plstica descrita en el
hombre no se seala como un problema especialmente importante en pequeos
animales, sin embargo si se detecta en todas las especies supresin de la actividad
de la mdula sea dosis dependiente, fundamentalmente en tratamientos a largo
plazo.(32)
El gato manifiesta mayor sensibilidad a los efectos adversos del cloranfenicol,
debido probablemente a una mas larga vida media en esta especie.
Cabe finalmente, sealar una mayor sensibilidad a las acciones txicas del
cloranfenicol en animales jvenes debido a la actividad reducida de la conjugacin
con glucurnido (33)
La sustitucin del grupo p-nitro de la estructura del Cloranfenicol para dar lugar al
Tianfenicol y Florfenicol reduce sustancialmente el riesgo de discrasias sanguneas
en estos compuestos. As, se han descrito como efectos colaterales transitorios en

vacuno aspectos sintomticos como anorexia, descenso del consumo de agua o


diarrea. No se ha descrito depresin reversible de la mdula sea originada por
Florfenicol o Tianfenicol en animales, sin embargo la distinta estructura de estos
compuestos en relacin al Cloranfenicol no protege frente a la supresin de la
sntesis de las proteinas mitocondriales en la mdula sea con la posible aparicin
de anemia, este aspecto no tiene demasiada importancia clnica pero conviene
tenerlo en cuenta sobre todo en caso de medicacin mantenida durante largo
tiempo. As mismo se han descrito reacciones en el lugar de administracin, estas
reacciones locales pueden ser mas graves si el lugar de administracin se realiza en
una zona distinta del cuello.
Dosificacin y Usos Clnicos
Cloranfenicol
A pesar de las buenas caractersticas cinticas del Cloranfenicol, no es un antibitico
de primera eleccin en medicina de pequeos animales, no obstante, en muchas
infecciones producidas por anaerobios, muchos tipos de bacterias intra y
extracelulares, ricketsias, erlichias y micoplasmas; gran parte de infecciones oculares
graves, determinados problemas de infecciones de prstata, el tratamiento de
salmonelosis, y determinadas infecciones del sistema nervioso central, como
encefalitis y meningitis, debera tenerse en cuenta el potencial uso del Cloranfenicol
La gran mayora de la infecciones susceptibles respondern al tratamiento con
Cloranfenicol en 3/5 das siempre que se administren las dosis recomendadas, si en
ese plazo el tratamiento no responde, el tratamiento debe interrumpirse y realizar
una revisin del diagnstico.
Las dosis generales recomendadas para infecciones susceptibles en perros son:
- 45/60 mg/kg, via oral, cada 48 horas, 45/60 mg/kg por va intramuscular,
subcutnea o endovenosa cada 6/8 horas (35).
- 40/50 mg/kg administrados por va endovenosa, intramuscular o subcutnea
u oral cada 48 horas (36), estos autores sealan que la administracin debe
evitarse en animales jvenes, en animales que se encuentran criando o estn
gestantes y en animales con importantes manifestaciones de fracaso heptico.
Morgan (37) seala pautas de dosificacin dirigidas al tratamiento de infecciones
bacterianas o producidas por Ricketsias de 25/50 mg/kg por via oral tres veces al
dia.
En el tratamiento de la pypoderma canina superficial o profunda el cloranfenicol
puede jugar un papel importante como antibitico de segunda eleccin,
administrado por va oral tres veces al da, teniendo en cuenta que muchas cepas de
Staphilococcus son sensibles al cloranfenicol y pueden manifestar resistencia a otros
antibiticos.
En el tratamiento de la hemobartonelosis canina que cursa con anemia hemoltica y
que habitualmente aparece como un patgeno secundario que complica el curso de
una infeccin primaria, una vez mas el cloranfenicol se indica como droga de
segunda eleccin administrado por va oral a dosis de 25 mg/kg, tres veces al da,
durante 8/12 das.
Finalmente esta droga puede estar indicada en el tratamiento tpico de distintos

tipos de otitis externas y en los tratamientos de distintos problemas metrticos


utilizando la va local o sistmica
En relacin con su posible utilizacin en gatos las dosis recomendadas son de 25/50
mg/kg cada 12 horas por via oral; 12/30 mg /kg por via intramuscular, subcutnea
o endovenosa (USPC 1990). Vaden y Papich (38) recomiendan una dosis total de 50
mg/kg por via endovenosa, intramuscular, subcutnea u oral cada 8 horas, evitando
las mismas situaciones que las descritas para el perro.
Respecto a su uso en caballos, conviene sealar que en esta especie animal el
cloranfenicol es una de las pocas drogas que puede usarse de forma segura por va
oral, siendo las dosis generales de 10/50 mg/kg por va oral cuatro veces al da (39).
En potros la administracin por va oral de 50 mg/kg por va endovenosa cada 6/8
horas, ampliando este intervalo en prematuros y en aquellos de menos de dos das
de edad. (40).
El tratamiento de distintos problemas neumnicos en potros de etiologa bsica por
Rhodococcus equi, problemas de tipo septicmico o articular pueden ser tratados
con cloranfenicol siempre como antibitico de segunda eleccin.
Florfenicol
Dada la sensibilidad del Florfenicol a bacterias como Pasteurella multocida, Pasteurella
haemolytica o frente a Haemophillus somnus el Florfenicol manifiesta importante
actividad en el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina a dosis de 20
mg/kg administrada por via intramuscular unicamente en los msculos del cuello,
pudiendo repetirse el tratamiento a las 48 horas, de forma alternativa puede usarse
la via subcutnea a dosis de 40 mg /kg (en el cuello); no sobrepasar los 10 ml en el
lugar de inyeccin.
La pauta antes citada puede ser til en el tratamiento de la pododermatitis vacuna, o
en el tratamiento de problemas entricos en esta especie animal, indicando frente a
esta pauta de tratamiento resultados no excesivamente positivos por diversos
autores (41, 42).
El tratamiento de la keratoconjuntivitis bovina se hace administrando una dosis
subcutnea o dos dosis intramusculares separadas 48 horas (43). En acuicultura el
florfenicol puede usarse en el tratamiento de la forunculosis, administrado como
premix por via oral a dosis de 10 mg/kg al da. (44)
Florfenicol a dosis orales de 50 ppm en el pienso manifiesta eficacia en el
tratamiento de la neumona porcina producida por Actinobacillus
pleuropneumoniae, o tras administracin por va intramuscular de 15 mg /kg cada
48 horas (46).
El tratamiento de infecciones susceptibles al florfenicol en perros y gatos establece
una pauta de tratamiento de 25/50 mg/kg cada 8 horas en perros y cada 12 horas en
gatos (47).
Tianfenicol
De escaso uso en nuestro pas y en US y por tanto con pocos datos en relacin a su
dosificacin, no obstante Prescot seala que la pauta de dosificacin puede
asemejarse a la del cloranfenicol; este autor seala, dosis de 10/30 mg/kg en vacuno
y porcino por via intramuscular cada 24 horas, o 50/200 ppm en el alimento en

cerdos y 100/500 ppm en el alimento en pollos.


Consideraciones Legales
Cloranfenicol no puede administrarse en animales usados como productores de
alimentos, existen datos en relacin a que la especie humana expuesta a
Cloranfenicol incrementa el riesgo de desarrollo de anemia aplstica. Cloranfenicol
se encuentra en el Anexo IV del consejo regulador (EEC) No 2377/90.
Florfenicol se encuentra en el Anexo I, del consejo regulador (EEC) No2377/90
estableciendo valores de LMRs para todos los animales productores de carne de
100 g/kg, 200 g/kg, 2000 g/kg y 300 g/kg para msculo, grasa, higado y rin
respectivamente excepto en, bovinos, ovinos, caprinos, porcinos, pollos y peces para
los que se establecen los siguientes valores de LMR:
- bovino, ovino y caprino: 200,3000, y 300 g/kg en msculo, hgado y rin
respectivamente.
- porcino, 300, 500, 2000 y 500 g/kg en msculo, grasa, hgado y rin.
- pollos, 100, 200, 2500 y 750 g/kg en msculo, grasa, hgado y rin
- peces se establece un valor de LMR de 1000 g/kg.
De forma general se establece la prohibicin de utilizacin en aves cuyos huevos
estn destinados al consumo humano, as mismo, en animales cuya leche se destine
al consumo humano.
Tianfenicol, se encuentra en el Anexo I del Consejo Regulador (EEC) No 2377/90
aprobada su utilizacin en bovinos y pollos estableciendo los valores de LMRs
para ambas especies en 50 g/kg para msculo, grasa, hgado, rin y leche.

REFERENCIAS
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