Examen radiographique et IRM dun patient

Maladies orphelines

DR

19/ La maladie
de lhomme de pierre

1) Radiographie montrant la dformation en hallux

valgus des deux gros orteils (soudure du premier
mtacarpien avec la tte de la premire phalange).

Pr Grard Lucotte

Dfinition : une ossification

des muscles

La fibrodysplasie ossifiante progressive (anciennement myosite ossifiante progressive, ou maladie de Mnchmeyer 1869) se caractrise par une
ossification anormale des masses musculaires,
survenant au cours de pousses douloureuses successives et dvolution en gnral dramatique.

Epidmiologie :
moins dune personne
sur un million

La FOP est une maladie extrmement rare : une

trentaine de cas sont connus en France.
Elle commence habituellement dans lenfance
et touche les deux sexes.

Tableau clinique :
des pousses de myosite
et de graves squelles
fonctionnelles

ns. Les pousses, parfois fbriles, durent de quinze

jours trois semaines et sont espaces de quelques
semaines quelques mois.
Si ces pousses peuvent tre dclenches par un
traumatisme musculaire (choc, intervention chirurgicale, injection intramusculaire), elles sont en
gnral spontanes.
Progressivement apparaissent des masses palpables consistance ligneuse. Les premires localisations dossification sont dordinaire les muscles
paravertbraux ou cervicaux, avec extension ultrieure dautres masses musculaires dans les sens
proximodistal, cphalocaudal et dorsoventral.
Chaque pousse peut concerner un nouveau
muscle et/ou aggraver latteinte dautres muscles
dj lss par des pousses antrieures. Latteinte
de la rgion maxillo-faciale est rencontre dans environ 70 % des cas. Dans notre tude, les muscles
de lpaule et de la colonne sont atteints ds lge
de 10 ans, et les hanches partir de 20 ans.
Les muscles insertion osseuse unique (muscles
oculomoteurs, muscles de la langue), les muscles du
prine, le diaphragme, le myocarde et les sphincters sont pargns.

Ces pisodes sont grevs de squelles fonctionnelles variables et cumulatives, de plus en plus
svres, avec in fine des blocages articulaires par
ossification dun ou plusieurs muscles moteurs. Les
patients deviennent peu peu grabataires, se ptrifiant littralement. La mort peut finalement survenir par infection pulmonaire et insuffisance respiratoire.

La maladie commence en gnral avant lge

de 10 ans. Dans notre tude sur vingt patients franais (G. Lucotte et coll., Journal de Pdiatrie et de
Puriculture, 2000), le dbut survient avant 3 ans
dans la moiti des cas.
Elle se manifeste par des pousses de myosite focale aigu, avec tumfaction inflammatoire
douloureuse du ou des groupes musculaires concer-

La plupart du temps, un syndrome poly-malformatif est associ. Lexamen dcouvre des malformations qui touchent surtout les pieds (le gros
orteil est presque toujours atteint), moins souvent
les mains.

Source :
Le Pr Grard Lucotte dirige le Consortium europen pour
ltude de la biologie molculaire de la FOP (Laboratoire de
Neurogntique molculaire, 44 rue Monge, 75005 Paris).
Pour en savoir plus :
Banque de donnes Orphanet (<orphanet.infobiogen.fr>).

Enfin, il existe une forme dite circonscrite , encore plus rare (20 % des cas environ), dont
lvolution est moins dramatique, puisque limite
un groupe musculaire. Dans ce cas, ltiologie traumatique est quasi constante.

DR

La maladie de lhomme de pierre, ou fibrodysplasie ossifiante

progressive (FOP), est une affection trs rare marque par
lossification des muscles. Il nexiste aucun traitement efficace pour
empcher son volution dramatique vers la ptrification du malade.
Cependant, des travaux de gntique molculaire ont permis
didentifier un gne candidat dont laltration pourrait tre
responsable de cette pathologie.

DR

Anomalies du rachis cervical chez

une petite fille de moins de deux ans
atteinte de fibrodysplasie ossifiante
progressive.
Vertbre C2 hypoplastique,
dbut de fusion C2-C3 avec
absence de disque intervertbral,
diamtre rduit du foramen
au niveau C4-C5.

3) IRM : coupe frontale du thorax montrant lextension de

C2 D4 de la tumfaction musculaire postrieure droite.
DR

2) Radiographie montrant limage dossification des

deux psoas.

Biologie :
aucun signe clair

La biologie reste dsesprment inapproprie au

diagnostic de la FOP : les constantes qui sembleraient logiquement concernes par la maladie ne sont
pas modifies.
Le bilan phosphocalcique est normal, ainsi que
la phosphaturie et la calciurie.
Lhydroxyprolinurie et les phosphatases alcalines sriques sont modrment leves, ce qui tmoigne de lactivit ostoblastique (mais cette hausse
est inconstante). Lactivit phosphatasique alcaline
est leve dans les fibroblastes provenant de zones
pathologiques, alors quelle est normale dans ceux
de la peau.
Parmi les enzymes musculaires, seules les
aldolases seraient augments, et de faon alatoire.
La vitesse de sdimentation slve lors des
pousses, mais les autres paramtres de linflammation sont normaux.
Enfin, les dosages thyrodiens et parathyrodiens sont normaux.

Anatomo-pathologie :
une ossification
par tapes

Lvolution tissulaire se fait en quatre tapes.

La premire modification est un dme : exsudation inflammatoire avec infiltration importante
par les lymphocytes privasculaires.
Puis, on constate une diminution du nombre
de noyaux et une dgnrescence hyaline des fibres
musculaires, aboutissant une atrophie et une dgnrescence des myocytes.
Ensuite, se produit une prolifration msenchymateuse : des amas de tissu conjonctif se forment et des cellules fusiformes apparaissent, crant
des conditions favorables la prcipitation de sels
calciques.
Enfin, les nodules se runissent en grosses
masses, au centre desquelles se constituent les preA.I.M. 2002 N 82

mires traves osseuses. La lsion intermdiaire est

forme par du cartilage en cours dossification : il
est en gnral colonis par un fin tissage osseux, luimme supplant par des lamelles osseuses ; la partie centrale de la lsion est remplie de cellules adipeuses. Finalement, tout le muscle est transform en
os lamellaire, contenant du tissu graisseux et des cellules hmatognes.
Lorsque la biopsie est ralise avant la phase de
calcification, elle retrouve un tissu mixode, fibreux.
La prolifration fibroblastique est infiltre par du
tissu conjonctif en formation et des cellules musculaires stries.

Traitement : actuellement,
rien defficace

Les traitements de la FOP par corticodes, antiinflammatoires non strodiens, tidronate (ou autre
bisphosphonate), sont dcevants.
La seule chose quil soit possible de faire pour
linstant est de retarder lvolution vers la ptrification, notamment en vitant les traumatismes.
Une prise en charge kinsithrapique peut apporter certains avantages sur le plan orthopdique.

Perspectives (1) :
la BMP 4, voie sans issue ?

Les BMP (Bone Morphogenetic Proteins) sont

des protines intressantes dans la FOP, car elles induisent exprimentalement la formation de tissu
osseux chez la souris, lorsquelles sont injectes dans
les tissus musculaires.
Il existe plusieurs BMP. Lvaluation de leur
potentiel dostogense in vitro et in vivo a montr que la BMP 4 est plus ossifiante que les BMP
2, 5, 6 et 7. Le gne BMP 4 a t propos comme
gne candidat responsable de la FOP par A.B. Shafritz et coll. (N Eng J Med, 1996), car la protine
correspondante est surexprime dans les cellules
drives des patients. Cependant, aucune mutation de ce gne na t dcrite ce jour chez les
malades FOP.
N 82 2002 A.I.M.

Perspectives (2) :
la piste de la noggine

La FOP apparat gnralement de faon sporadique, mais on connat de rares formes familiales
de la maladie. Ces deux dernires annes, nous avons
russi avoir accs sept de ces familles (originaires
dAngleterre, de France, dEspagne, dAfrique du
Nord et du Proche-Orient), o laffection se transmettait de faon dominante des parents aux enfants.
LADN prlev partir des membres de ces familles
a permis de rechercher la transmission conjointe du
gne de la FOP avec un ensemble de marqueurs gntiques (de type microsatellites) rpartis sur tout le
gnome. Cette tude (G. Lucotte et coll., Genetic
Counseling, 2000) a permis la localisation de la rgion chromosomique o se situe le gne FOP, sur
le chromosome 17 : la rgion 17q21-22.
Cette rgion 17q21-22 comporte le gne NOG,
codant pour la protine noggine (D.M. Valenzuella
et coll., J Neurosciences, 1995). Le gne NOG est
un excellent gne candidat pour la FOP, car :
la noggine est un puissant inactivateur de la
BMP 4 (L.B. Zimmermann et al., Cell, 1996) ;
les souris chez lesquelles on inactive exprimentalement le gne NOG prsentent dimportantes
anomalies du squelette axial et appendiculaire, rappelant la FOP (L.J. Brunet et coll., Science, 1998).
Nous avions justement dj dcrit deux cas de
mutation du gne NOG chez les patients FOP que
nous avons tudis. La premire, une dltion de
42 paires de bases, tronque la noggine de 14 acides
amins en tout. La seconde, substitution dune glycine par une cystine en position 93, se transmet sur
deux gnrations dans une famille FOP. Il est vraisemblable que de telles mutations empchent la noggine dinteragir efficacement avec la BMP 4. Nous
tudions prsent ces mutations (et dautres, dcouverts plus rcemment chez des patients FOP), de
faon comprendre le mcanisme de tels dfauts
dinteraction dans le cas de la FOP.
Notre objectif thrapeutique est de supplmenter les patients FOP avec une protine noggine

normale. En effet, nous avons vu que les pousses

dossification commencent par un pisode fbrile
ou douloureux et une tumfaction musculaire. A ce
moment, une supplmentation en noggine pourrait
avoir des effets bnfiques.
Dautre part, on sait que la chirurgie correctrice
est exclue dans cette maladie, puisqu'elle est ellemme un facteur dclenchant de pousse : un traitement prventif par la noggine pourrait permettre
de telles interventions.
Remarquons quil nest pas question ici dune
thrapie gnique, avec ses multiples difficults, mais
de ladministration dune protine, fabriquer par
des techniques que lon matrise parfaitement.
Nous avons donc bon espoir, par cette voie, darriver un jour prochain traiter efficacement cette
maladie lvolution effroyable.

Pr Grard Lucotte

Les maladies orphelines

Dj parus dans cette srie sur les maladies
rares (moins de 2 000 cas en France) :
1/ La maladie de Von Hippel-Lindau (AIM 60) ;
2/ La maladie de Marfan (AIM 61) ;
3/ Le diagnostic prclinique de la maladie de
Huntington (AIM 62) ;
4/ La maladie de Gilles de la Tourette (AIM 63).
5/ Les neurofibromatoses (AIM 64).
6/ La maladie de Gaucher (AIM 66).
7/ Le syndrome du QT long congnital (AIM 67).
8/ La maladie dAngelman (AIM 68).
9/ Les mastocytoses systmiques (AIM 69).
10/ Le syndrome de Carrington, pneumopathie
chronique osinophiles (AIM 70).
11/ Le syndrome de Williams (AIM 71).
12/ La polypose adnomateuse familiale (AIM 72).
13/ Lhypertension artrielle pulmonaire
primitive (AIM 74).
14/ La maladie de Creutzfeldt-Jakob (AIM 75).
15/ La protinose alvolaire pulmonaire (PAP)
(AIM 77).
16/ La maladie de Pompe (AIM 78).
17/ Les chordomes (AIM 79).
18/ La maladie de Prader-Willi (AIM 80).