KANKER PAYUDARA WANITA: EKSPRESI RESEPTOR ESTROGEN,

RESEPTOR PROGESTERON DAN HER-2

Udadi Sadhana*)
SUMMARY

Recently, the incidence of breast cancer is increasing every year. There were 3 etiologic
factors of breast cancer; genetics, hormonal imbalance, and environment exposure. The
normal breast mucous epithelial has estrogen receptor (ER). The breast cancer cell
secretes epithelial growth factors/transformation growth factors , platelet derived
growth factor (PDGF) and growth inhibitors (TGF-). In breast cancer, ER may high,
moderate or none. The cancer with high ER is better than moderate as well as nothing.
ER stimulates the expression of gene. Progesterone receptor (PR) also plays important
role in controlling ER gene. About 75% primary breast cancer expresses ER, and more
than a half also expresses PR. ER status is a strong predictor in the response of
endocrine therapy of breast cancer.
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)/neu (c-erbB-2) is a
protooncogene/oncogene in 17q21 chromosome that encodes transmembrane
glycoprotein activate tyrosine kinase, and also control the cell growth. Over expression
of HER-2 is related to the increasing of tumor aggressiveness, recurrence, mortality in
positive nodes patients.
Key Words: estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, breast cancer
RINGKASAN
Saat ini, kanker payudara merupakan keganasan yang banyak diderita wanita dengan
peningkatan insidensi setiap tahunnya. Ada tiga faktor etiologi yang berpengaruh penting
terhadap terjadinya kanker payudara, yaitu; faktor genetik, ketidakseimbangan hormonal
dan faktor lingkungan.
Epitel payudara normal mempunyai reseptor estrogen. Sel kanker payudara mensekresi
faktor pertumbuhan epitel/faktor pertumbuhan transformasi, platelet derived growth
factor (PDGF) dan growth inhibitors (TGF-). Jumlah reseptor estrogen (RE) pada
kanker payudara dapat tinggi, sedang atau tidak ada sama sekali. Kanker dengan jumlah
reseptor tinggi lebih baik daripada jumlah sedang atau tidak ada sama sekali. RE dapat
merangsang ekspresi sejumlah gen. Reseptor progesteron (RP) ikut berpengaruh pada gen
pengatur RE. Kurang lebih 75% kanker payudara primer mengekspresikan RE, dan lebih
dari separuhnya juga mengekspresikan RP. Status RE merupakan prediktor kuat dari
respon terapi endokrin.
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)/neu (c-erbB-2) adalah
protoonkogen/onkogen di kromosom 17q21 yang mengkode transmembrane
glycoprotein dengan aktivitas tyrosine kinase, berperan dalam regulasi pertumbuhan sel.
Pada penderita dengan nodus positif ekspresi berlebihan, HER-2 dihubungkan dengan
peningkatan agresivitas tumor, rekurensi dan mortalitas.

Kata Kunci: reseptor estrogen, reseptor progesteron, HER-2, kanker payudara

ANATOMI DAN HISTOLOGI KELENJAR PAYUDARA
Pada wanita, letak normal payudara bagian atas dari iga kedua atau ketiga sampai bagian bawah di iga
keenam atau ketujuh. Payudara bagian tengah dibatasi sternum dan di lateral dibatasi linea aksilaris
anterior, sampai bisa sejauh batas anterior muskulus latisimus dorsi. Sebagian besar jaringan kelenjar
payudara berada pada daerah kuadran lateral atas. Biasanya, sering dijumpai perbedaan besar ukuran
payudara, namun secara klinik tidak bermakna. Faktor terpenting yang mengatur variasi dalam; besar,
bentuk dan kepadatan payudara adalah kegemukan. Payudara yang mempunyai kepadatan besar sangat
sulit untuk pemeriksaan klinik.1
Payudara tersusun atas sejumlah lemak, pembuluh darah, saraf dan pembuluh limfe. Kelenjar payudara
berada di antara lapisan superfisial dan profundal dari fascia superfisialis, serta ditutupi oleh lapisan dalam
fascia superfialis, dimana dari lapisan superfisial fascia superfisialis, terdapat ligamen cooper yang turun ke
jaringan kelenjar payudara. Pada kasus kanker, adanya ligamen ini memberikan tanda fisik berupa kulit
yang mengkerut.1
Pendarahan payudara berasal dari percabangan arteri mammaria interna yang menembus sela iga kesatu,
kedua, ketiga dan keempat. Selain itu, pendarahan juga berasal dari percabangan arteria aksila, arteria
thoraksis superior, percabangan pektoral dari arteria thorakoakromial dan arteria thoraksis lateral.
Persarafan berasal dari pleksus servikalis cabang ketiga dan keempat, nervus interkostal thoraksis, dan
nervus thoraksis. Sebagian besar aliran limfatik payudara berasal dari pleksus limfatikus sekitar duktus dan
lobulus, dan sebagian besar aliran limfe payudara menuju ke aksila.1
Jaringan subkutan puting payudara berisi kumpulan otot polos dengan susunan tidak teratur. Areola dan
puting ditutupi oleh kulit berpigmen yang merupakan epitel skuamosa berlapis berkeratin. Kulit berpigmen ini
mengandung kelenjar sebaseus. Limabelas sampai duapuluh duktus kolektivus menuju ke kulit puting
melewati jalan terpisah. Payudara tersusun atas 1520 segmen radial mengelilingi puting, setiap segmen
dipisah oleh septum jaringan fibrosa dan terdiri dari 10100 lobulus. Setiap lobulus berisi banyak asinus dan
duktus terminal (Gambar 1).1

Gambar 1. Gambaran skematik payudara wanita menunjukkan kelenjar mamma dengan muara dalam
puting susu.
PERKEMBANGAN DAN FISIOLOGI PAYUDARA 2

Payudara merupakan organ yang unik karena tidak sepenuhnya terbentuk saat lahir, dipengaruhi
perubahan siklus selama masa reproduksi dan mulai tumbuh lama sebelum menopause. Payudara di masa
prepubertas pada laki-laki dan wanita terdiri dari sistem duktus besar yang berakhir dalam duktus terminal
dengan pembentukan lobulus yang minimal. Pada wanita saat mulai menarche, duktus terminal mengalami
penambahan jumlah lobulus dan volume stroma interlobuler. Oleh karena sedikitnya jaringan lemak maka
payudara tampak radiodens. Seperti endometrium yang tumbuh dan regresi di setiap siklus menstruasi,
maka payudara juga mengalami hal serupa. Pada pertengahan siklus menstruasi atau fase folikuler, lobulus
relatif tidak berkembang. Sesudah ovulasi, di bawah pengaruh hormon estrogen dan peningkatan kadar
progesteron, terjadi peningkatan proliferasi sel pada jumlah asinus per lobulus dan tampak vakuolisasi pada
sel epitel. Stroma interlobuler menjadi edematus yang amat nyata. Efek rangsangan hormon estrogen dan
progesteron pada payudara sering menimbulkan sensasi penuh selama fase siklus premenstrual. Bilamana
terjadi menstruasi, maka kadar estrogen dan progesteron menurun diikuti apoptosis sel epitel,
menghilangnya edema stroma dan secara keseluruhan ukuran dan lobulus mengalami regresi.
Payudara mengalami maturasi morfologik dan aktivitas fungsional lengkap hanya pada saat kehamilan.
Lobulus meningkat dalam jumlah dan ukurannya dan dipisahkan oleh sedikit stroma. Sejumlah kelenjar kulit
di areola (tuberkel Montgomery) menjadi prominen dan berfungsi sebagai lubrikasi puting. Pada kehamilan
trimester ketiga, vakuol sekresi dari material lipid ditemukan dalam sel epitel unit lobular duktus terminal,
tetapi produksi air susu dihambat oleh tingginya kadar progesteron. Segera setelah lahir, payudara
memproduksi kolustrum mengganti air susu dalam waktu 10 hari pertama sewaktu progesteron turun.
Sesudah penghentian menyusui, lobulus akan regresi dan atrofi, serta total ukuran payudara berkurang
dengan nyata.
PERKEMBANGAN DAN FISIOLOGI PAYUDARA 2
Payudara merupakan organ yang unik karena tidak sepenuhnya terbentuk saat lahir, dipengaruhi
perubahan siklus selama masa reproduksi dan mulai tumbuh lama sebelum menopause. Payudara di masa
prepubertas pada laki-laki dan wanita terdiri dari sistem duktus besar yang berakhir dalam duktus terminal
dengan pembentukan lobulus yang minimal. Pada wanita saat mulai menarche, duktus terminal mengalami
penambahan jumlah lobulus dan volume stroma interlobuler. Oleh karena sedikitnya jaringan lemak maka
payudara tampak radiodens. Seperti endometrium yang tumbuh dan regresi di setiap siklus menstruasi,
maka payudara juga mengalami hal serupa. Pada pertengahan siklus menstruasi atau fase folikuler, lobulus
relatif tidak berkembang. Sesudah ovulasi, di bawah pengaruh hormon estrogen dan peningkatan kadar
progesteron, terjadi peningkatan proliferasi sel pada jumlah asinus per lobulus dan tampak vakuolisasi pada
sel epitel. Stroma interlobuler menjadi edematus yang amat nyata. Efek rangsangan hormon estrogen dan
progesteron pada payudara sering menimbulkan sensasi penuh selama fase siklus premenstrual. Bilamana
terjadi menstruasi, maka kadar estrogen dan progesteron menurun diikuti apoptosis sel epitel,
menghilangnya edema stroma dan secara keseluruhan ukuran dan lobulus mengalami regresi.
Payudara mengalami maturasi morfologik dan aktivitas fungsional lengkap hanya pada saat kehamilan.
Lobulus meningkat dalam jumlah dan ukurannya dan dipisahkan oleh sedikit stroma. Sejumlah kelenjar kulit
di areola (tuberkel Montgomery) menjadi prominen dan berfungsi sebagai lubrikasi puting. Pada kehamilan
trimester ketiga, vakuol sekresi dari material lipid ditemukan dalam sel epitel unit lobular duktus terminal,
tetapi produksi air susu dihambat oleh tingginya kadar progesteron. Segera setelah lahir, payudara
memproduksi kolustrum mengganti air susu dalam waktu 10 hari pertama sewaktu progesteron turun.
Sesudah penghentian menyusui, lobulus akan regresi dan atrofi, serta total ukuran payudara berkurang
dengan nyata.
Klasifikasi
Pembagian jenis histologik kanker payudara terbatas jenis epitel dan duktus invasif menurut World Health
Organization (WHO), sebagai berikut; 2,5
Epithelial tumours
Invasive ductal carcinoma, not otherwise specified
Mixed type carcinoma
Pleomorphic carcinoma
Carcinoma with osteoclastic giant cells
Carcinoma with choriocarcinomatous features
Carcinoma with melanotic features
Invasive lobular carcinoma
Tubular carcinoma
Invasive cribiform carcinoma
Medullary carcinoma
Mucinous carcinoma and other tumours with abundant mucin

Mucinous carcinoma
Cystadenocarcinoma and collumnar cell mucinous carcinoma
Signet ring cell carcinoma
Neuroendocrine tumours
Solid neuroendocrine carcinoma
Atypical carcinoid tumor
Small cell / oat cell carcinoma
Large cell neuroendocrine carcinoma
Invasive pappilary carcinoma
Invasive micropapillary carcinoma
Apocrine carcinoma
Metaplastic carcinomas
Pure epithelial metaplastic carcinomas
Squamous cell carcinoma
Adenocarcinoma with spindle cell metaplasia
Adenosquamous carcinoma
Mucoepidermoid carcinoma
Mixed epithelial/mesenchymal metaplastic carcinomas
Reseptor Estrogen (RE) dan Reseptor Progesteron (RP)
Struktur dan fungsi RE dan RP
RE merupakan anggota keluarga besar dari nuclear transcriptional regulators yang dapat merangsang
ekspresi sejumlah gen (termasuk RP).3

Gambar 2. Isomer RE dan RP.3

Reseptor estrogen mempunyai dua isoform yaitu RE- dan RE- (Gambar 2) yang dikode oleh dua gen
berbeda. Seperti pada umumnya reseptor hormon steroid, RE mempunyai struktur yang terdiri sebuah
DNA-binding domain (DBD), yang diapit oleh dua transcriptional activation domains (AF-1 dan AF-2).
Reseptor ini mengikat estradiol dalam ligand binding domain (LBD). Pada rodentia, RE- dan RE-
diekspresikan oleh kelenjar payudara normal dan hanya RE- yang berperan dalam

perkembangan duktus kelenjar payudara. Pada manusia, RE juga diekspresikan

pada payudara normal, dan peningkatan dramatis ekspresi RE- terlihat
pada lesi premaligna hiperproliferatif. 3

Gambar 3. Aksi RE.3

RP ikut berpengaruh pada gen pengatur RE, yang menjembatani efek

progesteron dalam pertumbuhan kelenjar payudara dan kanker payudara
(Gambar 3). RP diekspresikan dalam dua isoform (RE- dan RE-) dari gen
tunggal. Seperti RE, RP juga mengandung DBD, LBD dan multipel AF. Studi
pada rodentia, RP berperan dalam pertumbuhan lobuloalveolar kelenjar
payudara. Hal yang menarik adalah melimpahnya RP- pada kanker payudara
manusia dilaporkan mempunyai hubungan dengan resistensi terhadap
Tamoxifen. Sedangkan peningkatan produksi RP- dihubungkan dengan
peningkatan risiko kanker payudara.3
Kurang lebih 75% kanker payudara primer mengekspresikan RE, dan lebih dari
separuhnya juga mengekspresikan RP. RE dan RP merupakan faktor
prognosis. RP merupakan sebuah gen pengatur estrogen. Sintesis pada
payudara normal dan kanker payudara membutuhkan estrogen dan RE,
sehingga tidak mengherankan bila tumor dengan RE positif dan RP positif lebih
sering dijumpai daripada dengan tumor dengan RE positif dan RP negatif
(Gambar 4). Etiologi tumor dengan RE positif dan RP negatif saat ini masih
belum jelas.3

Gambar 4. Aksi di sel bila RE + dan RP + atau - . 3

RE dan RP prediksi respon terapi endokrin
Status RE merupakan prediktor kuat dari respon terapi endokrin. Sebuah metaanalisis menunjukkan bahwa Tamoxifen secara bermakna menurunkan rekurensi

dan kematian hanya pada penderita dengan tumor RE positif (Gambar 5).6
Estrogen mempunyai peran penting dalam regulasi pertumbuhan berbagai
macam epitel, terutama pada payudara dan endometrium. Estrogen mengikat
RE, merangsang langsung proliferasi dan diferensiasi. Estrogen juga ikut
berperan pada aksi proliferasi (pada) payudara normal lewat transaktivasi RP,
sedangkan progesteron sendiri juga merangsang mitosis epitel payudara.7

Gambar 5. Rekurensi terapi endokrin (A: terapi endokrin berupa Arimidex,

Tamoxifen dan kombinasi, B: terapi berupa A=Anastrazole dan T:Tamoxifen.
Rekurensi rendah bila RE +/RP +).3
HER-28-13
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)/neu (c-erbB-2) adalah
protoonkogen/onkogen di kromosom 17q21 yang mengkode transmembrane
glycoprotein dengan aktivitas tyrosine kinase yang dikenal sebagai p185, dan
termasuk keluarga epidermal growth factor receptors, serta berperan dalam
regulasi pertumbuhan sel (Gambar 6).

Gambar 6. Struktur HER-2.13

Payudara normal mempunyai sekitar 20.000 reseptor HER-2, sedangkan pada

kanker payudara sekitar 1,5 juta reseptor HER-2. Ekspresi berlebihan HER-2
dapat diperiksa dengan imunohistokimia atau fluorescence in situ hybridization
(FISH). Ekspresi berlebihan HER-2 dihubungkan dengan peningkatan agresivitas
tumor, rekurensi, mortalitas pada penderita dengan nodus positif. Produksi
protein gen HER-2/neu adalah ekspresi berlebihan pada 25-30% kasus kanker
payudara. Banyak studi menyatakan bahwa ekspresi berlebihan HER-2
mempunyai prognosis yang jelek.
DAFTAR PUSTAKA

1. Rogers K,Coup AJ. Surgical pathology of the breast. 1st ed. London: Butterworth & Co Ltd.1990.
2. Lester SC. The breast. In: Robbin, Cotran, editor. Pathologic Basis of Disease. 7th ed. Amsterdam:
Elsevier Saunders; 2005. p 361-80
3. Pane M. Aspek klinis & epidemiologis penyakit kanker payudara. [on line]. 2002 [cited on September 21
2006]. Available from:URL. http://www.tempo.co.id/medika/arsip/082002/pus-3.htm
4. Soetiarto F. Registrasi kanker: populasi di kodya Ujung Pandang,Yogyakarta dan Semarang 1996. [on
line].1996 [cited on September 21 2006]. Available from:URL.http://digilib.litbang.depkes.go.id/go.php?
id=jkpkbppk-gdl-res-1996-farida598-cancer
5. Ellis IO, Schnitt SJ, Sastre-Garau X, Bussolati G, Tavassoli FA, Eusebi V. Invasive breast carcinoma,
patholoy & genetics tumours of the breast and female genitical organs. In: International Agency for Research
on Cancer, editor. WHO Classification of Tumours. New York: International Agency for Research on
Cancer;2003. p 1302-7
6. Cui X, Schiff R, Arpino G, Osborne CK, Lee AV. Biology of progesterone receptor loss in breast cancer &
its implications for endocrine therapy. J Clin Oncol 2005; 23:7721-35.
7. Anonymous. Veripath oncodiagnostics ER/PR. [on line]. 2005 [cited on September 21 2006]. Available
from:URL.http://www.oncodx.org/ onco/er.htm
8. Rosai J.Breast. In: Rosai, Ackerman, editor. Surgical Pathology. 9th ed. Philadelphia:Mosby; 2004. p
1803-19.
9. Cianfrocca M, Goldstein LJ. Prognostic & predictive factors in early-stage breast cancer. The Oncologist
2004;9:606-16.
10. Ross JS, Fletcher JA, Linette GP, Stec J, Clark E, Ayers M. The HER-2 gene and protein in breast
cancer 2003:biomarker and target of therapy. The oncologist.2003.307-25.
11. Ross JS, Linnete GP, Stec J, Clark E, Ayers M, Leschly N. Breast cancer biomarkers and molecular
medicine. Expert Rev. Mol. Diagn 2003. 3(5).573-85.
12. Anonymous.Veripath Oncodiagnostics. Her-2/neu. [on line].2005[cited on September 21 2006]. Available
from: URL.http://www.oncodx. org/onco/p_her2.htm
13. AACR. AACR cancer concepts:HER2. [on line].2005 [cited on September 21 2006]. Available
from:URL.http://www.aacr.org/home/public-media/for-the-media/fact-sheets/cancer-concepts/