Gentica humana: enfermedades genticas

Las enfermedades genticas pueden presentarse a cualquier edad, algunas de las ms

evidentes y graves comienzan en la infancia. Se estima que 53/1.000 nios y adultos
jvenes tendrn enfermedades con un componente gentico significativo. Las categoras
principales de los trastornos genticos son las enfermedades monognicas, genmicas,
cromosmicas y multifactoriales.
Las enfermedades monognicas son infrecuentes, pero contribuyen significativamente a
la patologa peditrica. El fenotipo est determinado en su inmensa mayora por cambios
que afectan a un nico gen. Los fenotipos asociados con los trastornos monogenicos pueden
variar dependiendo de la gravedad del cambio que afecta al gen y de modificaciones
adicionales causadas por factores genticos, ambientales y/o aleatorios esto se denomina
expresividad variable. Algunos trastornos monognicos comunes son la anemia
drepanocitica y la fibrosis qustica.
Los trastornos monognicos producen cambios en un gen teniendo un efecto profundo
sobre la funcin del producto gnico, como un producto insuficiente (protena estructural,
enzima, metabolitos), prdida de funcin o ganancia perjudicial de funcin. El anlisis de
los trastornos monognicos suele consistir en la bsqueda de mutaciones, en la mayora de
los casos mediante la secuenciacin directa del gen y en ocasiones, con la bsqueda de
pequeas deleciones y/o duplicaciones que podran afectar al gen responsable. Los
trastornos monognicos pueden ser espordicos, debido a la aparicin de mutaciones de
novo (lo que se cumple sobre todo en los trastornos dominantes), pero tambin pueden estar
causados por cambios hereditarios.
Los trastornos genmicos son un grupo de enfermedades causadas por reorganizaciones
del genoma, como deleciones (prdida de una copia de ADN), duplicaciones (adicin de
una nueva copia de ADN) e inversiones (alteracin de la organizacin del ADN). Cuando
estos trastornos se deben a reorganizaciones que afectan a varios genes adyacentes que
contribuyen a un fenotipo especfico se denominan, en ocasiones, trastornos gnicos
contiguos. Algunos trastornos genmicos se asocian con fenotipos especficos que pueden
reconocerse clnicamente, mientras que otros producen fenotipos inespecficos de alteracin
del desarrollo, con efectos variables sobre la inteligencia, el crecimiento y el aspecto fsico.
Los trastornos cromosmicos cuando las deleciones, duplicaciones e inversiones afectan a
grandes porciones de un cromosoma o cromosomas completos como trisomas,
monosomias, mosaicismo, translocaciones.
Los trastornos multifactoriales se deben a la accin de mltiples genes y/o interacciones
entre genes y ambiente. La espina bifida y el labio leporino/fisura palatina aislados son
trastornos peditricos comunes que presentan patrones de herencia multifactorial y se
extiende al asma y diabetes mellitus.

Herencia mendeliana
Existen tres formas clsicas de herencia gentica; autosmica dominante, autosmica
recesiva y ligada al cromosoma X.
Estas variedades se denominan formas de herencia mendeliana debido a Gregor Mendel
que estableci las leyes de segregacin de las caractersticas, dominancia y mezcla
independiente. Estas leyes siguen siendo los fundamentos de la herencia monognica.
Herencia autosmica dominante determinado por un gen anmalo en los cromosomas (122), los genes estn agrupados en parejas en estos cromosomas porque cada progenitor
aporta una copia. Un cambio en uno de los genes influye en el tipo afectando caractersticas
fsicas, conductuales aunque la otra copia del gen funcione correctamente, se transmite de
padres a hijos y aparecen en mltiples generaciones.
Herencia autosmica recesiva implica mutaciones en ambas copias de un gen, la
transmisin es horizontal por que se afecta a varios miembros de la familia de una misma
generacin pero no afecta a las siguientes generaciones
Herencia ligada al cromosoma X donde los varones son los ms afectados y las mujeres
son los portadoras y tienen un 25 % de riesgo de tener un hijo afectado, un 25 % de riesgo
de tener una hija portadora y un 50% de posibilidades de tener un hijo que no herede el gen
mutado ligado al X.
Los varones afectados slo tendrn hijas portadoras. No tienen la posibilidad de tener un
hijo afectado, porque transmiten el cromosoma Y a sus hijos. La transmisin de varn a
varn excluye la herencia ligada al X, pero se observa en la herencia autosmica dominante
y ligada al Y.
Hay pocos rasgos ligados al cromosoma Y, que representan slo una transmisin de
varn a varn y nicamente se afectan a los varones. La mayora de los genes ligados al Y
estn relacionados con la determinacin del sexo masculino y la reproduccin, y se asocian
a infertilidad.
Algunas enfermedades genticas se heredan de un modo que no sigue los patrones
mendelianos clsicos y engloba las enfermedades mitocondriales, las enfermedades por
expansin de repeticiones de tripletes y los defectos por impronta.
Herencia mitocondrial: el genoma mitocondrial se hereda por completo de su madre
porque el espermatozoide tiene pocas mitocondrias que suelen desprenderse despus de la
fecundacin y por lo tanto las enfermedades mitocondriales tienen herencia materna.
Una mujer con una enfermedad mitocondrial slo tendr hijos afectados de ambos sexos,
mientras que un varn afectado no tendr descendencia con la enfermedad.

Las mutaciones del ADNmt suelen ser deleciones o mutaciones puntuales; de forma global,
1 de cada 400 personas tiene una mutacin heredada y patgena del ADNmt.
Las mitocondrias son la fuente celular de energa, de modo que los rganos ms afectados
por la presencia de mitocondrias anmalas son los que tienen mayores necesidades
energticas, como el cerebro, el msculo, el corazn y el hgado.
En consecuencia habr manifestaciones como retraso del desarrollo, crisis comiciales,
insuficiencia cardaca, disminucin de la fuerza e hipotona, as como problemas auditivos
y visuales teniendo a sndromes como MELAS (miopata, encefalopata, acidosis lctica y
episodios de seudoictus), MERRF (epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rasgadas) y
de Keams-Sayre (oftalmopleja, retinopata pigmentaria y miocardiopata).
Una clula puede tener una mezcla de genomas sanos y patolgicos, lo que se denomina
heteroplasmia. La segregacin desigual de mitocondrias mutantes y normales y la ventaja
replicativa pueden producir grados variables de heteroplasmia en las clulas de una persona
afectada por ejemplo la madre puede ser asintomtica y los hijos presentar un cuadro grave.
Herencia multifactorial y poligenica implica rasgos que se deben a combinacin de
factores heredados, ambientales y al azar pero no presentan un patrn de herencia constante
o reconocible.
Las causas principales de los defectos congnitos son anomalas cromosmicas, mutaciones
genticas, enfermedades multifactoriales y efectos teratogenicos.

Trastornos autosmicos dominantes

Caractersticas:

El carcter se manifiesta en los heterocigotos para el gen.

El carcter aparece en todas las generaciones y se transmite atreves de un individuo
afectado.
Se presenta por igual en amos sexos.
El individuo afectado tiene un riesgo de 50% de heredar el carcter afectado a su
descendencia cuando se aparea con una persona normal.

1. Acondroplasia
La acondroplasia es un trastorno gentico que afecta al crecimiento seo y causa el tipo
ms comn de enanismo, siendo responsable del 70% de los casos. Se engloba dentro de un
grupo de enfermedades denominadas condrodistrofias u osteocondrodisplasias.
Normalmente, durante el desarrollo fetal y la niez, los tejidos cartilaginosos se convierten
en huesos excepto en lugares como nariz y orejas. En los individuos con este trastorno este
proceso se desarrolla de manera anormalmente lenta, especialmente en los huesos ms
largos (como brazos y piernas) lo que provoca huesos cortos y baja estatura. Por tanto, los
individuos afectados tienen brazos y piernas muy cortos, aunque el torso tiene un tamao
prcticamente normal. El tamao medio de un varn con la enfermedad es de
aproximadamente 1,31 metros y el de una mujer es de 1,24 metros.
La apariencia caracterstica del enanismo causado por acondroplasia se observa desde el
momento del nacimiento. Por lo general estos pacientes suelen tener la cabeza grande, la
frente bastante prominente y la nariz achatada en la zona del puente. En ocasiones, el gran
tamao de la cabeza es debido a la hidrocefalia (exceso de lquido en el cerebro) y requiere
ciruga. Por otra parte, las manos suelen ser pequeas, con una separacin entre los dedos
medios y anulares (mano tridente) y los dedos rechonchos. Los pies son, por lo general,
cortos, anchos y planos. Adems, suelen tener el tono muscular disminuido y suelen
presentar estenosis raqudea, as como cifosis y lordosis, curvaturas anormales de la
columna vertebral.
Los problemas de salud asociados a la acondroplasia suelen ser problemas respiratorios,
normalmente apnea (la respiracin disminuye o se detiene por perodos cortos), obesidad e
infecciones de odo. Las personas de una edad ms avanzada suelen padecer a menudo
dolores de espalda. Los nios afectados presentan un aumento en la morbilidad durante los
primeros aos de vida debido a complicaciones neurolgicas. Por otra parte, la inteligencia
de estos individuos no se ve afectada.
No existe un tratamiento especfico ni una cura para la acondroplasia pero muchas de las
complicaciones se pueden tratar de forma eficaz.

Los nios con esta enfermedad suelen someterse a seguimientos continuos de su desarrollo
con el objetivo de tratar cualquier complicacin que pueda surgir, como la hidrocefalia, la
compresin de la mdula espinal.
En ocasiones se realizan intervenciones quirrgicas para extirpar las amgdalas o adenoides
(tejido linftico cerca de la garganta) para mejorar los problemas respiratorios. Otros
problemas derivados de este trastorno, como la cifosis (una deformacin de la columna
vertebral) puede corregirse mediante aparatos ortopdicos. De igual manera, para evitar la
prdida de audicin debida a las frecuentes infecciones, se necesita a menudo la colocacin
de tubos pequeos de drenaje en el odo medio.
Los nios que padecen acondroplasia suelen engordar desde pequeos, por lo que se les
debe controlar nutricionalmente para que esta situacin no agrave ms los problemas en el
esqueleto.
Algunas investigaciones estn evaluando el posible uso de la hormona humana del
crecimiento para aumentar la altura de los nios afectados, sin embargo este tratamiento no
ha demostrado todava resultados significativos. Existe la posibilidad de realizar
intervenciones quirrgicas para alargar las piernas y aumentar as la estatura de los
individuos afectados, pero es un tema polmico debido a que son intervenciones muy
prolongadas y que implican numerosas complicaciones. Se recomienda que si se llevan a
cabo este tipo de intervenciones, se realicen en centros con mucha experiencia.
Las mutaciones en el gen FGFR3 son las que causan la acondroplasia. Este gen proporciona
las instrucciones para la formacin del receptor del factor de crecimiento fibroblstico tipo
3, una protena relacionada con el control de los procesos de crecimiento de las clulas
cartilaginosas, cuya mutacin provoca una disminucin en la proliferacin y crecimiento de
estas clulas que lleva a un menor crecimiento longitudinal de los huesos produciendo los
sntomas caractersticos de la enfermedad.
Ms del 99% de los casos de acondroplasia es originado por dos mutaciones diferentes en
el receptor del FGFR3. En el 98% de los casos la mutacin es una sustitucin Gly380Arg
producida por un cambio de C por A en el nucletido 1138. En el 1% de los casos, la
mutacin es un cambio puntual de G por C en el nucletido 1138. El test de mutacin
directa para la acondroplasia que identifica ambos cambios est disponible con lo que se
consiguen confirmar el 99% de los casos
La incidencia de este trastorno vara entre uno de cada 25.000 a uno de cada 40.000 bebs
nacidos. Ocurre en todas las razas y en ambos sexos por igual. La acondroplasia se hereda
siguiendo un patrn autosmico dominante, es decir, una copia del gen alterado es
suficiente para que se produzca la enfermedad. Sin embargo, el 80% de los casos se deben a
nuevas mutaciones, es decir, ninguno de los padres padece la enfermedad, por lo que las

mutaciones en el gen se producen de manera espontnea al azar cada 20 mil nacimientos

aproximadamente.
En estos casos, los padres suelen ser de tamao normal y las probabilidades de que tengan
otro nio con esta enfermedad son muy remotas. En la minora de los casos, el nio hereda
el trastorno de un padre afectado. Si uno de los progenitores padece la enfermedad, existe
un 50% de probabilidades de que el nio la padezca tambin. Si los dos padres tienen la
enfermedad, existe un 50% de probabilidades de que el nio herede una copia del gen
afectado y padezca la enfermedad, un 25% de que no la herede y otro 25% de que herede
un gen alterado de cada uno de sus padres y por tanto padezca graves anomalas en el
esqueleto y se produzca la muerte temprana.
El diagnstico de la acondroplasia se consigue mediante una combinacin de caractersticas
clnicas y radiolgicas.
Diagnstico clnico: las caractersticas clnicas de la acondroplasia son las siguientes:
Estatura baja
Acortamiento rizomlico de brazos y piernas cortos con pliegues de piel redundantes
Limitacin de extensin del codo
Configuracin de las manos en tridente
Piernas arqueadas (Genum varum)
Gibosidad toracolumbar en la infancia
Lordosis lumbar exagerada que se desarrolla al comenzar a caminar.
Cabeza grande con una protuberancia frontal
Hipoplasia de la mitad de la cara
Los hallazgos radiolgicos en los nios consisten en estrechamientos de la distancia
interpedicular de la espina caudal, surco sacroilaco y asiento de las metfisis femorales con
forma circunfleja.

Tratamiento

Las siguientes recomendaciones han sido publicadas por el " American Academy of
Pediatrics Committee on Genetics (1995)" para el tratamiento de los nios con
acondroplasia:
Monitorizar la altura, peso y circunferencia de la cabeza utilizando las curvas de
crecimiento estandarizadas para la acondroplasia [Horton et al 1978]
Tomar medidas para evitar la obesidad comenzando desde la primera infancia
Exmenes neurolgicos cuidadosos con RM y CT de la regin del foramen magnum, para
la evaluacin de la hipotona o signos de compresin de la mdula espinal.
Determinacin de la presencia de una apnea del sueo, con la realizacin, si fuera necesario
de estudios sobre el sueo
Si se observa debilidad del tronco, evaluacin de posibles deformaciones de la columna
Si la curvatura de las piernas es excesiva, enviar el paciente a un pedatra ortopdico
Tratamiento de las otitis medias, muy frecuentes
Evaluacin a los dos aos de edad de los progresos del habla
Monitorizacin de su integracin social.
El tratamiento de la apnea obstructiva del sueo puede incluir una adenotonsilectoma,
reduccin del peso y presin positiva continua de las vas areas mediante una mscara
nasal. En casos externos, puede incluso recurrirse a la traqueotoma. Algunos autores han
propuesto la administracin de hormona del crecimiento aunque esta medida es objeto de
controversia dado que los niveles de la hormona del crecimiento son normales con los
sujetos con acondroplasia. Sin embargo, algunos estudios han demostrado un crecimiento
algo mayor cuando se administra la hormona del crecimiento, especialmente durante el
primer ao.
Pruebas prenatales
Embarazo de alto riesgo: el embarazo de alto riesgo es aquel en el que ambos progenitores
tienen acondroplasia. Las pruebas son las mismas que se llevan a cabo para el diagnstico,
utilizando ADN del feto extrado de las vellosidades corinicas a las 10-12 semanas de
gestacin o por amniocentesis a las 16-18 semanas. Embarazo de bajo-riesgo: los exmenes
ecogrficos rutinarios pueden identificar miembros anormalmente cortos en el feto,
aumentando la posibilidad de una acondroplasia. Sin embargo, estos hallazgos solo son
aparentes en el tercer trimestre del embarazo. Tambin puede analizarse el DNA fetal
extrado por amniocentesis.
Se recomienda la cesrea para extraer los fetos con acondroplasia para reducir el riesgo de
lesiones del SNC al pasar la cabeza por el conducto vaginal.

2. Osteogenesis imperfecta
La osteognesis imperfecta es una enfermedad gentica que se caracteriza por la debilidad
de los huesos. Las personas que padecen esta enfermedad suelen sufrir roturas seas
frecuentes, a veces incluso sin causa aparente, por lo que tambin se la conoce como
enfermedad de los huesos de cristal. La osteognesis imperfecta est causada por fallos en

la produccin de colgeno, una protena fundamental del tejido conectivo que es el que
sirve de sostn al cuerpo.
Existen al menos 8 tipos de osteognesis imperfecta que varan en la severidad de sus
sntomas. El tipo I es el ms moderado y el tipo II es la forma ms severa de la enfermedad.
El resto son formas intermedias entre el tipo I y II. Los 4 primeros tipos son los ms
frecuentes.
Sntomas de osteognesis imperfecta: Las formas ms suaves y moderadas de la
enfermedad se caracterizan por mltiples fracturas debidas normalmente a pequeos
golpes, y cuyo nmero suele descender con el tiempo siendo ms infrecuentes en la etapa
adulta. Otros sntomas son la prdida de audicin ms temprana de lo normal y, en
ocasiones la presencia de un color azulado en la parte blanca del ojo.
En los tipos ms severos de osteognesis imperfecta las fracturas en muchas ocasiones se
producen sin causa aparente y los sntomas incluyen problemas respiratorios, baja estatura,
escoliosis, prdida de audicin e incluso problemas en el desarrollo dental. Los sntomas
ms graves de esta enfermedad pueden incluir tambin problemas en el desarrollo de los
pulmones que provocan dificultades respiratorias de por vida.
No existe una cura para esta enfermedad, sin embargo existen tratamientos y terapias que
pueden reducir el dolor y paliar un poco los sntomas de la osteogenesis imperfecta. Los
bisfosfonatos son unos medicamentos que han demostrado ser tiles para los sntomas
asociados a este trastorno, ya que ayudan a reducir el dolor y reforzar los huesos. La
natacin tambin es bastante recomendable en estos casos ya que ayuda a reforzar la
musculatura y se trata de un ejercicio de bajo impacto. En los casos ms graves se puede
acudir a la ciruga para reforzar los huesos con prtesis.
El pronstico de la osteognesis imperfecta depende del tipo. Las personas que sufren el
tipo I suelen tener una esperanza de vida normal, sin embargo los nios que padecen el tipo
II no suelen llegar al primer ao de vida. Los tipos intermedios de la enfermedad, suelen
ver acortada su vida en funcin de la severidad de los sntomas.
Aproximadamente el 90% de los casos de osteognesis imperfecta estn provocados por
fallos en los genes COL1A1 y COL1A2, relacionados con el colgeno tipo I, que est
presente en los huesos y tejidos conectivos y proporciona estructura y fuerza al cuerpo. El
tipo I se relaciona con mutaciones en el gen COL1A1, mientras que los tipos II, III y IV
pueden estar provocados por mutaciones en cualquiera de los dos genes. Existen dos genes
cuyas mutaciones son responsables de los casos ms raros de la enfermedad: CRTAP (tipo
VII) y LEPRE1 (tipo VIII). En los tipos V y VI no se conocen las mutaciones asociadas. Se
trata de una enfermedad rara cuya incidencia vara entre 1 de cada 10.000 o 15.000
personas. Se produce en todas las razas por igual y es independiente del gnero.

En Espaa se estima que puede haber como mnimo alrededor de 2.700 afectados de
osteognesis imperfecta, teniendo en cuenta que las formas ms suaves de la enfermedad en
muchas ocasiones no se diagnostican.
La mayora de los casos presentan un patrn de herencia autosmico dominante, con lo que
una sola copia del gen defectuoso es suficiente para producir la enfermedad. La mayora de
los nios que padecen los tipos ms severos de esta enfermedad (II y III) presentan
mutaciones espordicas, es decir, en la familia no existen antecedentes de este trastorno.
En los casos ms raros de la enfermedad (tipos V, VI, VII y VIII), el patrn de herencia
suele ser autosmico recesivo, es decir, son necesarias dos copias del gen alterado para que
se d la enfermedad. Algunos casos del tipo III pueden estar asociados tambin a este tipo
de herencia.
3. Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington, o corea de Huntington, es una rara enfermedad neurolgica
degenerativa de origen hereditario. Recibe este nombre por haber sido descrita en 1872 por
el mdico George Huntington.
Se produce por una degeneracin de las neuronas que causa movimientos incontrolados,
prdida de facultades intelectuales y alteraciones emocionales. Concretamente se
encuentran afectadas las clulas de los ganglios basales, estructuras profundas del cerebro
que tienen muchas funciones importantes como la coordinacin del movimiento.
Tambin est afectada la superficie exterior del cerebro, o corteza, que controla el
pensamiento, la percepcin y la memoria.
La mayor parte de las personas desarrollan la enfermedad de Huntington durante la vida
adulta, es decir, en las dcadas de los treinta y los cuarenta aos. Los sntomas iniciales
pueden incluir irritabilidad, depresin, movimientos involuntarios pequeos, mala
coordinacin y dificultad a la hora de aprender nueva informacin o tomar decisiones.
Mucha gente desarrolla movimientos espasmdicos involuntarios o pequeas contracciones
musculares (fasciculaciones), sntomas conocidos como corea. Los pacientes con esta
enfermedad tambin muestran bradicinesia que es una sutil lentitud para el inicio de los
movimientos voluntarios. A medida que la enfermedad va progresando, los sntomas se
hacen ms evidentes. Gradualmente los pacientes suelen presentar problemas para caminar,
hablar y tragar alimentos, lo que conlleva prdida de peso. En estos casos los pacientes
suelen vivir alrededor de 15-20 aos.
Un 10% de las personas desarrollan sntomas antes de los 20 aos de edad. Estas personas
tambin presentan problemas de movimiento y cambios mentales y emocionales. Otros
sntomas incluyen movimientos lentos, torpeza, rigidez, dificultad para hablar y babeo. En

este tipo de pacientes la enfermedad tiende a progresar ms rpidamente que la forma

adulta, los individuos afectados suelen vivir 10 a 15 aos a partir del momento en el que los
sntomas aparecen.
No existe cura para la enfermedad de Huntington. El objetivo del tratamiento es reducir el
curso de la enfermedad y ayudar a la persona a valerse por s misma el mayor tiempo
posible, as como tratar de paliar los sntomas ms graves. Los medicamentos varan segn
los sntomas. Se suelen utilizar bloqueadores de dopamina, que parecen ayudar a reducir los
movimientos anormales. Otros medicamentos como haloperidol, tetrabenazina y
amantidina se usan para intentar controlar los movimientos adicionales.
La mayora de las personas afectadas de Huntington no mueren como consecuencia de esta
enfermedad, sino debido a problemas de salud derivados de la debilidad corporal que
produce, sobre todo por atragantamiento, infecciones y fallo cardaco.

La causa de esta enfermedad es la mutacin del gen HTT que codifica una protena llamada
huntingtina. Esta mutacin provoca que se produzca una forma alterada de la protena, lo
que conlleva la muerte de las neuronas en algunas partes del cerebro.
La mutacin consiste en la repeticin anormal de un segmento de DNA conocido como
trinucletido CAG. Normalmente, el segmento CAG se repite de 10 a 35 veces dentro del
gen. En las personas con la enfermedad se repite de 36 a ms de 120 veces. Las personas
con 36 a 40 repeticiones de CAG pueden o no desarrollar los signos y sntomas de la
enfermedad, mientras que las personas con ms de 40 repeticiones casi siempre la
desarrollan.
Esta enfermedad afecta aproximadamente a uno de cada 10.000 habitantes en la mayora de
los pases europeos. Este trastorno parece ser menos comn en otras poblaciones como
japoneses, chinos o africanos.
Est enfermedad sigue un patrn de herencia autosmico dominante, es decir, que una
copia del gen alterado es suficiente para causar la enfermedad. Las personas afectadas
normalmente heredan el gen defectuoso solamente un progenitor afectado y la enfermedad

suele estar presente en todas las generaciones de una familia. En casos raros, un individuo
que presenta la enfermedad puede no tener un progenitor afectado. La enfermedad puede
heredarla y desarrollarla por igual hombres y mujeres.
Al transmitir de generacin en generacin el gen HTT alterado, el nmero de repeticiones
del trinucletido CAG suele aumentar. Un desarrollo ms temprano de la enfermedad,
como en las personas que presentan sntomas antes de los 20 aos de edad, suele estar
asociado a un nmero elevado de repeticiones.
4. Neurofibromatosis
La neurofibromatosis engloba a tres enfermedades relacionadas aunque genticamente
diferentes que afectan al sistema nervioso. Este trastorno provoca la aparicin de tumores
localizados en los nervios en diversas partes del cuerpo. Afecta principalmente a la piel,
huesos y sistema nervioso. Normalmente los tumores que se forman se originan en el tejido
que rodea a los nervios. La mayor parte de estos tumores son benignos pero en ocasiones
con el tiempo pueden volverse cancerosos.
Neurofibromatosis tipo 1
A este tipo de neurofibromatosis se le conoce tambin como enfermedad de von
Recklinghausen o Neurofibromatosis perifrica. La Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es la
forma ms comn de los tres tipos que engloba esta enfermedad.

Uno de los sntomas ms caractersticos es la presencia de manchas color caf que aparecen
desde la infancia. En muchos individuos afectados este puede ser el nico sntoma que
presentan. Estas manchas suelen aumentar en nmero y tamao con la edad. Tambin
pueden observarse a veces pecas en el rea de la ingle o axila.
La mayora de adultos suelen desarrollar tumores benignos que se encuentran sobre o justo
debajo de la piel y suelen estar localizados en los nervios cercanos a la mdula espinal o en
otras partes del cuerpo. Un sntoma que suele desarrollarse durante la infancia son unos
crecimientos benignos en el iris llamados ndulos de Lisch y que no interfieren con la
visin. Algunos individuos pueden desarrollar tumores en el nervio ptico (gliomas pticos)
que pueden causar una prdida de visin parcial o total aunque en ocasiones pueden no
tener ningn efecto en la visin. Otros sntomas de este trastorno incluyen hipertensin,
baja estatura, cabeza ms grande de lo normal (macrocefalia), anomalas esquelticas como
una curvatura anormal de las piernas o un desarrollo anormal de la curvatura de la columna
(escoliosis). Los nios con este trastorno es comn que presenten dificultades de
aprendizaje como dficit de atencin con hiperactividad (ADHD).

La NF1 un trastorno progresivo en el que los sntomas suelen empeorar con el tiempo
ocasionando sntomas de leves a moderados, si bien es cierto que un nmero reducido de
personas pueden tener sntomas que permanezcan inalterados. Si surgen complicaciones
derivadas de la enfermedad normalmente no ponen en peligro la vida del paciente, de hecho
los individuos que padecen este trastorno tienen una esperanza de vida normal
Aunque no existe cura para la neurofibromatosis tipo 1, existen maneras de tratar algunos
de sus sntomas. Los tumores pueden extirparse mediante ciruga aunque a menudo vuelven
a crecer, de la misma forma que los gliomas ptimos que pueden tratarse con ciruga y/o
quimioterapia. La escoliosis tambin puede tratarse con ciruga o con aparatos ortopdicos
igual que la curvatura anormal de las piernas.

Neurofibromatosis tipo 2
Este trastorno es bastante menos frecuente que la NF1. Uno de los sntomas principales son
los schwannomas vestibulares, se trata de unos tumores benignos que se sitan en el nervio
que comunica el cerebro con el odo (el octavo nervio craneal) y suelen producirse hacia los
30 aos. Su nombre se debe a que se originan en las clulas de Schwann, clulas cuyo
objetivo es proteger a las clulas nerviosas. Estos tumores en ocasiones presionan y daan
los nervios que se encuentran alrededor y segn el lugar podra ocasionar una situacin de
grave peligro.
Los individuos con neurofibromatosis tipo 2 (NF2) presentan mayor riesgo de padecer otros
tumores benignos en el sistema nervioso como el cerebro o la mdula espinal. Tambin
pueden presentar algn tumor (schwannoma) en la piel as como trastornos oculares como
cataratas, pero no es tan comn que presenten manchas cafs con leche o neurofibromas.
Los sntomas suelen presentarse entre los 18 y los 22 aos, siendo el primer sntoma ms
frecuente la prdida auditiva o los zumbidos en los odos.

Igual que en el caso de la NF1, no existe cura para la neurofibromatosis tipo 2, pero la
ciruga puede ayudar a controlar los sntomas derivados. A veces es aconsejable una ciruga
precoz de los schwanomas vestibulares cuando todava son de tamao pequeo con el
objetivo de extirpar todo el tumor y conservar la audicin y el equilibrio. Se estn probando
otros tratamientos para este tipo de tumores mediante radiociruga y quimioterapia, pero
han de evaluarse todava los riesgos de estos procedimientos en funcin de su eficacia.
Tambin se puede utilizar la ciruga para la correccin de las cataratas y las posibles
anormalidades de la retina, as como para los tumores de la mdula espinal aunque a
menudo no producen prcticamente sntomas.
Schwannomatosis
Se trata de un tipo de neurofibromatosis recientemente reconocida ya que antes se
englobaba dentro de la NF2 y es la menos frecuente de las tres formas de la enfermedad. La
caracterstica principal es el desarrollo de schwannomas en diversas partes del cuerpo
menos en el nervio vestibular. Cuando los schwannomas aumentan de tamao provocan un
dolor muy intenso que es el sntoma principal de este trastorno y cuya intensidad vara entre
individuos. En ocasiones se presentan otros sntomas como entumecimiento, hormigueo o
debilidad en los dedos de manos y pies. Estos pacientes nunca presentan neurofibromas.
Aproximadamente un tercio de las personas afectadas con este trastorno presentan tumores
limitados a una sola parte del cuerpo. El nmero de tumores es variable entre individuos.
La ciruga, de nuevo, es el tratamiento ms efectivo. Los schwannomas se suelen extirpar
para mejorar el dolor aunque en ocasiones vuelven a desarrollarse. El tratamiento a menudo
incluye analgsicos para aliviar el dolor.
La neurofibromatosis tipo 1 est causada por mutaciones en el gen NF1, que da lugar a una
protena llamada neurofibromina que acta como supresora de tumores, es decir, protege a
las clulas del crecimiento y la divisin rpida e incontrolada propia de los tumores. Un 5%
de los pacientes han perdido gran parte o todo el gen NF1 y el resto sufren slo unos
pequeos cambios. Todo esto provoca que la neurofibromina no se forme de manera
adecuada y no cumpla su funcin reguladora lo que lleva a la aparicin de los
neurofibromas propios de este trastorno. No se sabe bien cmo las mutaciones en este gen
dan lugar a otros sntomas de esta enfermedad como las manchas color caf con leche o los
trastornos del aprendizaje.
La neurofibromatosis tipo 2 est causada por mutaciones en el gen NF2 que da lugar a una
protena llamada schwanomina o merlina que acta tambin como supresora de tumores y
se produce en el sistema nervioso, concretamente en las clulas de Schwann. Su funcin
exacta no se conoce bien pero parece que est relacionada con el control del movimiento
celular, la forma de la clula y la comunicacin celular. El funcionamiento anormal de esta
protena hace que las clulas de Schwann se multipliquen de forma incontrolada y den lugar
a los tumores propios de este trastorno.

La schwannomatosis parece que est causada por mutaciones somticas en el gen NF2. Las
mutaciones somticas se adquieren durante la vida del individuo y solo estn presenten en
ciertas clulas, adems este tipo de mutaciones no son heredables. A pesar de lo anterior,
los investigadores no creen que esas mutaciones causen esta enfermedad y estn trabajando
para encontrar otros cambios genticos que puedan estar relacionados.
La Neurofibromatosis tipo 1 se puede considerar como una de las enfermedades raras ms
comunes, afectando a 1 de cada 3000 personas. La neurofibromatosis tipo 2 afecta a una de
cada 25000 personas. La schwannomatosis, la menos comn de las tres, afecta a
aproximadamente a uno de cada 40,000 nacidos.
La forma de herencia de esta enfermedad es autosmica dominante, es decir, es suficiente
heredar un gen alterado de alguno de los padres para que aparezca la enfermedad. Por tanto,
si alguno de los padres est afectado, existe un riesgo del 50% de que un hijo padezca la
enfermedad
Actualmente, el 50% de los casos se deben a mutaciones espontneas, tambin conocidas
como mutaciones de novo, en los genes relacionados. Por tanto en estos casos los
progenitores no estn afectados por la enfermedad ni existen antecedentes familiares. En el
caso de la schwannomatosis todava no se conoce muy bien cmo se hereda, pero se sabe
que el 85% de los casos se producen por nuevas mutaciones.

5. Sndrome de Marfan
El sndrome de Marfan es un trastorno del tejido conectivo, que es el que proporciona
fuerza y flexibilidad a la mayora de estructuras del cuerpo. Como consecuencia, este
sndrome afecta a la mayora de rganos y tejidos, sobre todo al esqueleto, pulmones, ojos,
corazn y la aorta, la arteria que distribuye la sangre desde corazn al resto del cuerpo.
Los sntomas del sndrome de Marfan varan mucho en intensidad, momento de aparicin,
y tasa de progresin. Los individuos afectados suelen ser altos y delgados, con los brazos y
las piernas, as como los dedos de manos y pies ms alargados de lo normal. Otras
caractersticas comunes incluyen las articulaciones extraordinariamente flexibles, una cara
larga y estrecha, mandbula pequea, dientes apretados, una curvatura anormal de la
columna (escoliosis) y el pecho hundido (pectus excavatum) o un pecho que sobresale
(pectus carinatum), esto puede derivar en problemas respiratorios ya que no permite que el
pecho se expanda de manera normal. Ms de la mitad de todas las personas con este
sndrome tienen problemas de visin en uno o ambos ojos debido a que el cristalino se
encuentra descentrado y la mayora tiene algn grado de miopa y astigmatismo. Tienen

tambin un mayor riesgo de padecer desprendimiento de retina, cataratas y glaucoma

(aumento de presin dentro del ojo), y suelen sufrir estos trastornos a una edad ms
temprana de lo normal. Los adultos con este trastorno pueden desarrollar apnea del sueo
(pequeas pausas en la respiracin durante el sueo), enfisemas pulmonares y colapso de
los pulmones.
La mayora de las personas con sndrome de Marfan tienen anormalidades en el corazn y
la aorta, que provocan los sntomas ms graves. Este sndrome produce un debilitamiento
de la aorta y un progresivo estiramiento de la misma que con el tiempo puede producir una
ruptura en el revestimiento de la aorta y esto puede llevar, si no se trata, a una muerte
sbita. Las fugas en las vlvulas cardacas que controlan el flujo sanguneo a travs del
corazn pueden causar dificultad para respirar, fatiga y palpitaciones.
No existe una cura para el sndrome de Marfan, pero los avances en la prevencin y
tratamiento de los sntomas derivados ha mejorado mucho la expectativa de vida, que es de
aproximadamente 70 aos. Este tipo de trastorno, debido a que afecta a mltiples rganos,
debera ser tratado por un equipo multidisciplinar de mdicos, incluyendo, entre otros, a un
cardilogo. Para reducir los problemas cardacos se suelen utilizar betabloqueantes, que
reducen la fuerza y frecuencia de los latidos cardacos con el objetivo de prevenir la ruptura
de la aorta. En algunos casos en los que la medicacin no es suficiente se suele realizar una
ciruga para reparar la aorta y/o alguna vlvula cardaca defectuosa. Por otra parte, otros
problemas como la escoliosis puede tratarse con soportes ortopdicos o con ciruga, igual
que la deformidad del pecho. Un tratamiento temprano de los problemas oculares como el
glaucoma o las cataratas pueden reducir mucho los problemas de la vista.
Esta enfermedad est causada por mutaciones en el gen FBN1 que determina la formacin
de fibrilina-1, que es una protena fundamental del tejido conectivo y suele encontrarse de
manera abundante en los huesos, pulmones, ligamentos del cristalino del ojo o en la aorta.
Esta protena junto con otras protenas y molculas determinan la formacin de redes de
microfibrillas que forman parte de la matriz extracelular de los tejidos y proporcionan
fuerza y flexibilidad al tejido conectivo. Estas microfibrillas tambin contienen unas
molculas llamadas factores de crecimiento que han de ser liberados en el momento
adecuado para controlar el crecimiento y reparacin de tejidos y rganos del cuerpo. Las
mutaciones en este gen provocan que se produzca una cantidad reducida de fibrilina-1 o
que sea defectuosa, lo que determina que las redes de microfibrillas no se formen
correctamente y no se produzca una liberacin adecuada de los factores de crecimiento
causando los sntomas caractersticos de este trastorno.
El sndrome de Marfan se da a nivel mundial en 1 de cada 5.000 personas y afecta tanto a
hombres como mujeres de todos los grupos raciales y tnicos. Este sndrome sigue un
patrn de herencia autosmico dominante, lo que significa que con una sola copia del gen
alterado es suficiente para causar la enfermedad, por tanto, los hijos de una persona con

este sndrome tienen un 50% de probabilidades de heredar la mutacin y por tanto padecer
la enfermedad. Alrededor de un 20-25% de los casos de sndrome de Marfan estn
causados por una mutacin espontnea, es decir, los padres no padecen el sndrome ni
existen antecedentes familiares sino que la mutacin se ha formado de manera espontnea.
Los individuos afectados no presentan las mismas manifestaciones clnicas o al menos no
con la misma severidad. Este fenmeno se llama expresin variable y consiste en que el gen
mutado se manifiesta de forma diferente en cada paciente.

Trastornos autosmicos recesivos

Se localiza en cualquiera de los 22 pares de autosomas.
El sexo del
no influye de
en
su
porque
se
localizados en
Cuando ocurre
encontrarse
homocigoto
sus
fenotpicas slo
en estado de
reunirse los dos

Al
designa como
carcter anormal y en ocasiones es posible detectarlo.

1. Fibrosis qustica

individuo afectado
manera importante
manifestacin,
encuentran
los autosomas.
una mutacin puede
tanto en estado
como heterocigoto y
manifestaciones
pueden observarse
homocigocidad al
alelos mutados.
heterocigoto se le
portador
del

La Fibrosis Qustica es una enfermedad gentica hereditaria que produce una alteracin en
la secrecin de mucosidades, afectando a muchos sistemas del cuerpo, especialmente al
sistema respiratorio y al digestivo.
El moco es una sustancia que lubrica y protege la superficie del tracto respiratorio, el
sistema digestivo, el sistema reproductor y muchos otros rganos y tejidos. La fibrosis
qustica produce un espesamiento y aumento de la viscosidad del moco que se acumula y
como consecuencia se dificulta la respiracin, y se producen infecciones e irritaciones
pulmonares. Tambin puede impedir el paso al intestino de las enzimas digestivas
producidas en el pncreas que son necesarias para una correcta digestin de los alimentos,
produciendo diarrea, malnutricin y prdida de peso. Debido al bloqueo de los conductos
del sistema reproductor, la fibrosis qustica tambin puede ser causa de esterilidad.
La fibrosis qustica no tiene cura y sola ser una enfermedad fatal en la infancia. Pero
gracias al desarrollo de tratamientos paliativos en los ltimos decenios, la esperanza de vida
es ahora mucho mayor (en torno a 30-40 aos). Estos tratamientos consisten en antibiticos
para las infecciones respiratorias, fisioterapia respiratoria y ejercicio para mejorar la
funcin pulmonar, una buena nutricin y suplementos de enzimas si hay insuficiencia
pancretica. Tanto la esperanza como la calidad de vida mejoran con un diagnstico
temprano de la fibrosis qustica. Actualmente se est investigando en terpia gnica como
un posible tratamiento para la fibrosis qustica.
El gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) codifica el
regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica, que es una protena
cuya principal funcin est relacionada con el transporte de iones de cloro a travs de la
membrana celular. La cantidad de iones y agua influyen en la viscosidad del moco, por lo
que cuando el transportador CFRT no funciona se produce un moco especialmente viscoso
que origina los sntomas de la fibrosis qustica.
La mutacin ms frecuente del gen CFRT es la denominada delta F508, pero se han
identificado ms de 1000 mutaciones diferentes en pacientes de fibrosis qustica lo que
podra explicar por qu algunos sntomas son diferentes entre distintos pacientes.
La fibrosis qustica una enfermedad autosmica recesiva, es decir, es necesario heredar el
gen defectuoso de ambos padres para padecer la enfermedad. Si se hereda un gen normal y
un gen defectuoso no se padecer fibrosis qustica, pero se es portador de la enfermedad
con la posibilidad de transmitirla a la descendencia.
La FQ se manifiesta en su forma clsica y ms habitual por enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, insuficiencia pancretica exocrina (IP), elevacin de cloro en sudor e
infertilidad en varones por azoospermia obstructiva.

El fenotipo FQ incluye complicaciones frecuentes como el leo meconial que est presente
en cerca del 10-20% de los pacientes al nacimiento, el sndrome de obstruccin intestinal
distal, la pancreatitis, la enfermedad heptica asociada, la diabetes y la poliposis nasal,
entre otras. Las caractersticas especficas del cuadro clnico dependen, adems del
genotipo, del tiempo de evolucin. Existe una gran variacin en relacin con la edad de
inicio y el ritmo individual de progresin de la enfermedad.
sta suele manifestarse en los primeros meses de vida con problemas respiratorios
asociados a manifestaciones digestivas como diarrea crnica y retraso del desarrollo. A lo
largo de la vida aparecen otros signos y sntomas que configuran la historia natural de la
enfermedad. En el periodo neonatal puede existir retraso en la evacuacin del meconio,
ictericia prolongada o anemia, hipoproteinemia y edemas.
En el lactante, las alteraciones respiratorias pueden ser la primera manifestacin, con tos,
broncospasmo o bronconeumonas de repeticin. Algunos nios pueden tener atrapamiento
de aire con aumento del dimetro anteroposterior del trax, no siendo raro que sean
diagnosticados de asma. En este periodo suelen aparecer los primeros sntomas de
insuficiencia pancretica con presencia de heces voluminosas, brillantes, adherentes y de
olor ftido. Los nios dejan de ganar peso, aunque con frecuencia tienen un apetito
conservado o incluso aumentado, crecen ms lentamente y tienen una moderada distensin
abdominal.
Durante la edad preescolar y escolar, el cuadro clnico es ms florido y las manifestaciones
digestivas y respiratorias estn presentes en el 85% de los casos. En esta edad predominan
las bronconeumonas de repeticin y los cuadros de atelectasia por tapones de moco. En el
mbito digestivo pueden aparecen las crisis de dolor abdominal, que constituyen el
sndrome de obstruccin distal o equivalente del leo meconial. No son raros los prolapsos
de recto (15%), la infeccin sino pulmonar recurrente y la esteatorrea con desnutricin.
En los adolescentes y adultos aparecen complicaciones como aspergilosis broncopulmonar
alrgica (5%), asma (20%), neumotrax (5%), hemoptisis masiva (7%), poliposis nasal
(15%), diabetes mellitus (DM) (5%) y enfermedad heptica relacionada con la FQ (1012%). En las fases ms avanzadas de la enfermedad estn presentes las bronquiectasias,
hipertensin pulmonar y cor pulmonale.
Diagnostico
La reunin de consenso sobre diagnstico de la FQ promovida por la Fundacin Americana
de Fibrosis Qustica acord que el diagnstico se debe basar en uno o ms de lo siguientes
criterios (tabla I).
Los hallazgos clnicos incluyen:
1. Enfermedad crnica sino pulmonar con colonizacin o infeccin persistente de las vas
areas.

2. Alteraciones gastrointestinales y nutricionales, incluyendo leo meconial, insuficiencia

pancretica, cirrosis biliar focal y fracaso del desarrollo.
3. Sndrome de prdida de sal.
4. Azoospermia obstructiva.
5. Una historia de fibrosis qustica en hermanos o un test de despistaje positivo de recin
nacido.
La disfuncin CFTR puede ser documentada por:
1. Aumento de la concentracin de cloro en el sudor.
2. Identificacin de la mutacin causante de la enfermedad en cada gen CFTR.
3. Demostracin de un transporte anormal de iones en el epitelio nasal.

Tratamiento
La utilizacin de enzimas pancreticas en los pacientes con insuficiencia pancretica, una
nutricin adecuada, la limpieza mecnica de las secreciones purulentas del tracto
respiratorio inferior y el tratamiento antibitico enrgico de las exacerbaciones pulmonares
son las bases del tratamiento de la FQ. Todas estas atenciones precisan la colaboracin de
distintos especialistas y deben centralizarse en unidades multidisciplinarias especializadas.
Otras teraputicas adyuvantes son los broncodilatadores, la terapia antiinflamatoria
(ibuprofeno, corticoides en algunos casos), DNasa y las soluciones salinas hipertnicas.
El trasplante pulmonar es la ltima opcin teraputica en los pacientes con enfermedad
pulmonar crnica que es incompatible con la supervivencia a pesar de haber recibido un
tratamiento mdico intensivo. Otras opciones como la terapia intracelular y la terapia
gnica estn an en fase de investigacin.

2. Fenilcetonuria
La fenilcetonuria es un trastorno metablico hereditario que se caracteriza por la carencia o
la baja presencia de una enzima, la fenilalanina hidroxilasa o PAH, que es necesaria para
convertir la fenilalanina en otras sustancias que el organismo necesita. La fenilalanina es un
aminocido, que son los que forman las protenas, y por tanto est presente en la mayora

de alimentos. Los individuos afectados por esta enfermedad no son capaces de transformar
la fenilalanina en tirosina, un aminocido esencial en el proceso de formacin de los
neurotransmisores. La acumulacin de fenilalanina es txica para el sistema nervioso, por
lo que si esta enfermedad no se trata a tiempo se pueden producir daos cerebrales y retraso
mental.
Los sntomas de la fenilcetonuria varan en severidad. El tipo de fenilcetonuria ms grave
se conoce como fenilcetonuria clsica. En este caso, los nios aparentan estar sanos al
nacer, pero si no reciben el tratamiento adecuado, padecen retrasos en el desarrollo
intelectual. Tambin pueden padecer otros sntomas como convulsiones, problemas de
comportamiento o desrdenes psiquitricos. Los nios con este trastorno suelen tener la
piel clara y el pelo ms claro que el resto de la familia, as como desrdenes en la piel como
eczemas. Otras formas ms leves de este trastorno tienen menos riesgo de dao cerebral.
Por otra parte, los nios nacidos de madres con fenilcetonuria que no siguen un control de
la dieta adecuado tienen un riesgo significativo de retraso mental, adems, suelen presentar
bajo peso al nacer y un crecimiento ms lento de lo normal. Esta situacin tambin puede
provocar problemas cardacos, microcefalia (cabeza ms pequea de lo normal) o
problemas de comportamiento.
Aunque la fenilcetonuria no tiene cura, es posible prevenir el retraso mental completamente
as como otros sntomas asociados, si se trata al beb con una dieta especial baja en
fenilalanina dentro de los 7 a 10 das de vida. Para que esto sea posible es imprescindible
realizar al beb alrededor de los 5 das la prueba de la fenilcetonuria conocida como
prueba del taln, ya que consiste en la obtencin de unas gotas de sangre del taln del
beb. Adems las madres afectadas que no siguen un control adecuado tambin tienen ms
riesgo de sufrir un aborto durante el embarazo.
La dieta debe ser individualizada dependiendo de la cantidad de fenilalanina que cada
paciente pueda tolerar, su edad, su peso y otros factores. Es necesario realizar anlisis de
sangre de forma regular para controlar los niveles, modificando la dieta segn los
resultados. Los individuos con esta enfermedad deben seguir una dieta restringida durante
la infancia y la adolescencia, y posiblemente durante toda la vida, aunque es posible que la
dieta sea algo ms flexible con la edad. Actualmente existe un frmaco (con el principio
activo sapropterina) que ayuda a reducir los niveles de fenilalanina en sangre a los
pacientes que conservan una pequea actividad de la PAH en conjuncin con la dieta.

Fenilcetonuria: Alimentos prohibidos (gris) y permitidos (blanco) en los pacientes con esta
enfermedad
Esta enfermedad se produce debido a mutaciones en el gen PAH. Este gen proporciona las
instrucciones para la formacin de la enzima llamada fenilalanina hidroxilasa, que es la
encargada de convertir la fenilalanina en tirosina, sustancia necesaria para el desarrollo del
sistema nervioso central. Como consecuencia de la falta o reduccin de esta enzima, la
fenilalanina se acumula en el organismo provocando los sntomas caractersticos de la
enfermedad. Dependiendo de cmo sean las mutaciones, los niveles de fenilalanina sern
distintos y los sntomas sern ms o menos severos. Cambios en otros genes pueden influir
tambin en la severidad de este trastorno.
Aproximadamente uno de cada 10.000 a 15.000 nios nace con fenilcetonuria.
El patrn de herencia es autosmico recesivo, es decir, es necesario que las dos copias del
gen estn afectadas para que se produzca la enfermedad. Por tanto, es necesario que los dos
padres sean portadores, o lo que es lo mismo, que tengan cada uno una copia del gen
mutado y la transmitan a la descendencia, pero ellos no padecen la enfermedad. Cuando
ambos padres son portadores, la probabilidad de que ambos transfieran el gen afectado a un
hijo es de una entre cuatro.

3. Hiperplasia suprarrenal congnita

Engloba todos los trastornos hereditarios de la esteroidognesis suprarrenal del cortisol. El
dficit de cortisol es un hecho comn a todas ellas y produce por un mecanismo de
retroalimentacin negativa un aumento de la produccin de hormona adrenocorticotropa
(ACTH) y secundariamente una hiperestimulacin de la corteza suprarrenal motivando una
elevacin de los esteroides previos al bloqueo enzimtico. Todas las formas de HSC se
heredan con carcter autosmico recesivo.

La hiperplasia suprarrenal congnita puede afectar tanto a nios como a nias. Alrededor de
1 de cada 10,000 a 18,000 nios nacen con esta enfermedad.
Formas clnicas: En funcin del dficit enzimtico se conocen cinco formas clnicas de
HSC. Los estudios clnicos y genticos han demostrado la existencia de formas severas y
moderadas en funcin del grado de afectacin enzimtica. En las formas severas o clsicas,
el dficit es completo e inician sus manifestaciones en la poca fetal; en las formas
moderadas o no clsicas, el dficit es parcial y se manifiestan clnicamente en la infancia y
adolescencia e incluso pueden pasar desapercibidas hasta la edad adulta.
Como: 21--hidroxilasa ms comn, 3- Beta-hidroxiesteroide, 11-Beta hidroxilasa (ms
comn en personas descendientes de Marruecos, de Irn o judas) y 17-alfa hidroxilasa.
STAR (steroidogenic acute regulatory protein): esencial para el transporte de colesterol al
interior de la mitocondria y su posterior transformacin en pregnenolona.
Dficit de 21-hidroxilasa: P450c21
Es la forma ms frecuente de HSC, ya que supone el 95% de los casos. Presenta dos
caractersticas fundamentales: insuficiencia suprarrenal e hiperandrogenismo, que derivan
directa o indirectamente de la incapacidad de transformar 17-OH progesterona (17-OHP)
en 11-desoxicortisol (dficit de secrecin del cortisol) y progesterona en
desoxicorticosterona (dficit de secrecin de aldosterona) y del acmulo de 17-OHP,
androstendiona, testosterona y de sus metabolitos respectivos. Se habla de un espectro
continuo de manifestaciones clnicas, que se clasifican en dos formas: a) clsicas (prdida
salina y virilizante simple) y, b) no clsicas (sintomtica y no sintomtica o crptica). La
incidencia general de las formas clsicas es de aproximadamente 1/15 000 y de las formas
no clsicas de 1/1000, si bien existen variaciones geogrficas importantes.
La forma clsica implica la existencia de un hiperandrogenismo ya intratero que
condiciona la aparicin de macrogenitosoma en l varn y de un grado variable de
virilizacin de los genitales externos en la mujer (estados de Prader) que puede oscilar
entre una hipertrofia de cltoris hasta un grado mximo que puede determinar la asignacin
de sexo incorrecta como varn.
En la forma prdida salina (PS), que es la expresin ms severa de la enfermedad, existe
un dficit de importante de cortisol y de aldosterona que se manifiesta en ambos sexos
como crisis de prdida salina aguda grave en la poca neonatal. Esta crisis de insuficiencia
suprarrenal tiene una importante morbimortalidad si no se instaura un tratamiento
adecuado; la hipoglucemia, junto con la hiponatremia severa, puede afectar al desarrollo
neurolgico del paciente. En la forma clsica virilizante simple, la afectacin enzimtica no
es tan severa como en la forma PS y hay un mnimo de actividad enzimtica residual que
determina que la sntesis de aldosterona y de cortisol no estn totalmente suprimidas, por lo
que no presentan crisis de prdida salina, a pesar de que los niveles de renina estn

elevados. Las nias son identificadas precozmente por la virilizacin de los genitales, pero
los nios y aquellas nias con una virilizacin leve suelen diagnosticarse tardamente en la
infancia cuando se hacen manifiestos los signos de hiperandrogenismo y la aparicin de
una pseudopubertad precoz.
En las formas no clsicas existe un hiperandrogenismo de aparicin postnatal. Los sntomas
ms frecuentes en la infancia son pubarquia prematura, piel grasa, acn, aceleracin del
crecimiento y de la edad sea con afectacin variable de la talla adulta, y en las nias una
moderada hipertrofia del cltoris. En la adolescencia y edad adulta las mujeres pueden
presentar irregularidades menstruales, hirsutismo, calvicie, ovario poliqustico, acn.
Diagnstico clnico: La forma clsica pierde sal se caracteriza por las siguientes
alteraciones bioqumicas que se reflejan en los anlisis de sangre: Hiponatremia,
hiperpotasemia, acidosis metablica e hipoglucemia.
Los niveles de aldosterona presentan escasa sensibilidad en el diagnstico de este trastorno.
El diagnstico se hace demostrando que hay niveles elevados de la hidroxiprogesterona. En
neonatos sanos los niveles de 17-hidroxiprogesterona basal son inferiores a 20 ng/mL,
mientras que en las formas clsicas de HSC se pueden encontrar valores muy superiores,
superando en ocasiones los 1.000 ng/mL.
La forma clsica virilizante simple no presenta sndrome pierde sal, aunque puede existir un
cierto grado de dficit en la sntesis de aldosterona y, secundariamente, una elevacin de los
niveles plasmticos de renina. Al igual que en la forma clsica pierde sal, existen unos
niveles anormalmente elevados de 17-hidroxiprogesterona (por encima de 100 ng/mL).
Finalmente, para el diagnstico de la forma tarda es necesaria la realizacin de un estudio
de estimulacin con ACTH, ya que, en la mayora de ocasiones, los niveles basales de 17hidroxiprogesterona estn en el lmite alto de la normalidad para la edad y sexo. Se
considera prueba positiva cuando los valores superan los 15 ng/mL tras el estmulo. Valores
entre 10-15 ng/mL requieren que se repita la prueba o realizar estudio gentico.
Estudios de laboratorio: El pediatra ordenar ciertos exmenes que lo puedan ayudar en el
diagnstico. Los exmenes de sangre comunes abarcan medicin de los niveles de:
Electrolitos sricos, Aldosterona, Renina, Cortisol. La radiografa de la mano izquierda y la
mueca puede mostrar que los huesos del nio parecen ser los de alguien mayor a su edad
real. Diagnstico gentico: En cualquier caso, el diagnstico definitivo se realiza mediante
estudio gentico de las posibles mutaciones del gen responsable de la sntesis de la enzima
21--hidroxilasa (21-=H). No es un estudio que se haga de rutina. El gen responsable del
dficit de 21-OH se denomina CYP21A2.
Tratamiento

Este padecimiento no tiene curacin pero puede ser efectivamente tratado y requiere de un
equipo de mdicos especialistas que incluya a pediatras- endocrinlogos, cirujanos
urogineclogos, psiclogos y genetistas que trabajen para lograr una mejor calidad de vida
para las personas afectadas. El tratamiento vara mucho dependiendo del tipo y de la
severidad.
Tratamiento antes del embarazo: no existe ningn tratamiento que pueda curar la HSC. Sin
embargo, en el caso de nias con formas virilizantes, existe un tratamiento que puede
prevenir o minimizar la masculinizacin de los genitales.
Tratamiento prenatal: este tratamiento se le ofrece a la madre nicamente cuando se ha
confirmado que el beb que espera es de sexo femenino y est afectada con HSC clsica. Se
inicia a las 5- 7 semanas y requiere que la madre tome dexametasona (una droga similar al
cortisol pero ms poderosa) en la dosis que el mdico indique para prevenir la ambigedad
genital y disminuir la necesidad de ciruga plstica. A las 10 a 15 semanas, cuando se ha
confirmado tanto el sexo como si el beb est afectado con HSC, el tratamiento continuar
durante todo el embarazo, en caso contrario (beb sana o varn), se suspender lentamente
el tratamiento. Las familias que consideren este tratamiento, necesitarn una buena
informacin acerca de las ventajas y riesgos que implica.
Tratamiento en nios, adolescentes y adultos: el objetivo del tratamiento es ofrecer al
cuerpo la habilidad de mantener un nivel de energa normal, un buen balance de sal y agua,
un crecimiento normal y maduracin sexual a una edad apropiada y fertilidad ms adelante.
Esto se logra reponiendo el faltante de cortisol mediante una hormona sinttica de
hidrocortisona en los nios en crecimiento y prednisona o similar en el adulto durante toda
su vida. Existe tambin otro medicamento que se administra a las personas que pierden sal.
Al corregir los niveles de Cortisol en sangre con la terapia sustitutiva, el cuerpo reconoce
que los niveles se han normalizado y deja de producir las cantidades excesivas de
Testosterona normalizndose todos los niveles.
Los esteroides empleados para tratar la hiperplasia suprarrenal por lo general no causan
efectos secundarios, como obesidad o huesos dbiles, ya que las dosis reponen lo que el
nio no puede producir.
El tratamiento se inicia poco despus del nacimiento, es continuo e involucra evaluaciones
peridicas y monitoreo en el laboratorio para evaluar la dosis y el resultado obtenido.
Llevar un buen control permite una vida plena y sana. Los esteroides no se pueden
suspender de manera sbita, ya que puede provocar una insuficiencia suprarrenal.
Se puede practicar ciruga a las nias con genitales de apariencia masculina durante la
lactancia para corregir la apariencia anormal.

Estatura: Los individuos con la forma clsica de HSC tienen una estatura menor que media
en la poblacin adulta. Esto quiere decir que son bajos normales. Para preservar el
potencial de los nios para crecer, es importante que sean controlados por un pediatra
endocrinlogo que monitoree no slo los niveles hormonales en sangre sino que tambin
revise cuidadosamente la altura, el peso, la presin arterial y que anualmente le pida una
radiografa de la mueca.
Cuidados especiales: Teniendo en cuenta que sin cortisol el cuerpo no puede responder al
estrs, un nio afectado con HSC puede caer en shock por infeccin traumatismos o
ciruga. El mdico seguramente recomendar dosis extras para estos momentos y algunas
veces doblar y hasta triplicar la dosis.
Es importante que el mdico ofrezca a los padres un instructivo de accin para los
momentos de emergencia. Cuando el nio va a entrar a ciruga, es imperativo que el
endocrinlogo est enterado para que pueda notificar al cirujano de las precauciones que
son necesarias en estos casos.

4. Talasemias
La talasemia es un grupo de enfermedades hereditarias de la sangre. Su origen se encuentra
en la produccin anormal de hemoglobina, protena que forma parte de los glbulos rojos y
que se encarga del transporte del oxgeno. La hemoglobina est compuesta por dos cadenas,
la globina alfa y la globina beta, existiendo dos tipos principales de talasemia dependiendo
de la globina que est afectada:
Talasemia alfa
Los individuos afectados por este tipo de talasemia, no producen suficiente cantidad de
globina alfa. Los genes que controlan la produccin de este tipo de globina son 2 (por tanto
4 alelos), y en funcin de la cantidad de alelos anormales o no presentes, se pueden
encontrar varios tipos de talasemia alfa que varan en sus sntomas y grado de severidad.
La forma ms leve se conoce como portador silencioso, en este caso solo falta un alelo de
globina alfa y los individuos afectados pueden trasmitir la enfermedad a su descendencia
pero no padecen sntomas. Cuando faltan dos alelos de globina alfa se denomina talasemia
alfa menor, y en este caso los pacientes pueden tener anemias leves aunque pueden tambin
no presentar sntomas pero hay posibilidades de trasmitir la enfermedad a la descendencia.
Se denomina enfermedad de la hemoglobina H cuando faltan tres alelos de la globina alfa,
en este caso los individuos afectados poseen anomalas en los glbulos rojos que trae como
consecuencia anemias de leves a moderadas, aunque en general pueden llevar una vida
relativamente normal. La anemia puede empeorar si los pacientes padecen infecciones
virales o con el uso de algunos medicamentos. Estos individuos pueden llegar a sufrir

complicaciones derivadas de la enfermedad como el agrandamiento del bazo, clculos en la

vescula e infecciones recurrentes. Estas personas suelen acudir a la consulta mdica de
forma regular para diagnosticar y tratar a tiempo las complicaciones derivadas de la
enfermedad. En ocasiones pueden necesitar transfusiones de sangre.
Por ltimo, la forma ms severa se conoce como talasemia alfa mayor o enfermedad de
Bart, y en este caso no hay alelos de la globina alfa. Los fetos que se ven afectados pueden
padecer una anemia grave, insuficiencia cardaca y acumulacin de lquido. En general
suelen nacer muertos o morir a las pocas horas de nacer. No hay un tratamiento eficaz para
estos casos.
Talasemia beta
Los individuos afectados por este tipo de talasemia no producen suficiente cantidad de
globina beta. La produccin de esta protena est controlada por un gen (por lo que cada
persona tiene dos alelos). Los sntomas y la gravedad de los mismos varan segn si uno o
ambos alelos estn mutados y de la gravedad de la mutacin. Se llama talasemia beta menor
cuando se ha producido una mutacin en uno de los alelos de la globina beta. La mayora
de los pacientes no presentan sntomas aunque pueden padecer anemia leve y transmitir el
gen defectuoso a su descendencia.
La talasemia beta intermedia est causada por mutaciones en ambos alelos de la globina
beta pero estas mutaciones no son tan graves como las que causan la talasemia mayor. Los
nios que padecen este trastorno presentan sntomas parecidos a los de la enfermedad de la
hemoglobina H: anemias de leves a moderadas, agradamiento de bazo, etc. Tambin suelen
necesitar transfusiones de sangre peridicas para reducir los sntomas.
La forma ms grave de este tipo de talasemia es la talasemia beta mayor oanemia de
Cooley, provocada por mutaciones graves en los dos alelos de la globina beta. La mayor
parte de los nios afectados por esta enfermedad parecen estar sanos al nacer pero durante
los primeros meses de vida empiezan a desarrollar sntomas como palidez, crecimiento
lento o ictericia (piel y ojos con color amarillento). Si no se les trata pueden desarrollar
otras complicaciones como el aumento de tamao del bazo e hgado, debilidad sea,
infecciones frecuentes e insuficiencia cardaca producida por la acumulacin de hierro en el
corazn. Estos pacientes requieren transfusiones de sangre peridicas desde el momento en
que desarrollan los sntomas.
En los ltimos aos se ha conseguido curar algunos pacientes con esta enfermedad
mediante transplante de mdula sea, aunque ste no siempre es posible ya que hay que
encontrar el donante adecuado, adems se trata de un procedimiento arriesgado.
En la talasemia alfa se ven afectados los genes HBA1 y HBA2 que estn relacionados con
la produccin de globina alfa, una subunidad de la hemoglobina. Cada persona posee dos

copias de cada uno de los genes en cada clula, y los diferentes tipos de talasemia alfa estn
relacionados con el nmero de alelos que faltan dando lugar a diferentes sntomas y
severidad de los mismos.
La talasemia beta est causada por mutaciones en el gen HBB, que codifica la subunidad
beta de la hemoglobina. Segn la gravedad de la mutacin o la cantidad de copias del gen
que falten, dar lugar a los diversos tipos de talasemia beta con diferentes sntomas.
La talasemia es uno de los trastornos genticos ms comunes a nivel mundial, cada ao
nacen alrededor de 100.000 nios afectados con diferentes formas de esta enfermedad.
Alrededor de un 5% de la poblacin a nivel mundial es portadora de un gen de la
hemoglobina mutado. Las talasemias se dan con ms frecuencia en el sudeste asitico y
Asia central, en pases mediterrneos y en el norte de frica.
Esta enfermedad sigue un patrn de herencia autosmico recesivo, es decir, son necesarias
dos mutaciones, una de cada uno de los padres, para desarrollar la enfermedad. La
transmiten igualmente hombres y mujeres. Por tanto, cuando los dos padres son portadores
de genes afectados, todos los hijos que tengan corren el riesgo de heredar uno de los tipos
de esta enfermedad.

Herencia dominante ligada al cromosoma X

El patrn de herencia dominante ligada al cromosoma X se da cuando el alelo alterado es
dominante sobre el normal, basta una sola copia para que se exprese la enfermedad, y el
gen se encuentra en el cromosoma X (las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres
uno X y uno Y). Normalmente se da con ms frecuencia en mujeres dado que pueden
heredar el alelo mutado tanto de un padre como de una madre afectada. Una mujer afectada
tiene una probabilidad del 50% con cada hijo o hija (independientemente de su sexo) de
que este herede el alelo mutado y desarrolle la enfermedad dominante ligada al cromosoma
X , mientras que un hombre afectado trasmitir el alelo mutado y por tanto la enfermedad a
todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos.

1. Sndrome de X frgil
El sndrome X frgil es una enfermedad gentica que causa fundamentalmente problemas
de desarrollo incluyendo dificultades de aprendizaje y retraso mental, de hecho, es la forma
hereditaria ms comn de retraso mental en hombres y una de las ms importantes en
mujeres. Los sntomas pueden variar entre leves y severos y por lo general son ms graves
en hombres que en mujeres.
Sntomas de sndrome de X frgil: Los individuos con esta enfermedad suelen presentar
ansiedad y conducta hiperactiva que se manifiesta como inquietud, exceso de movimientos
fsicos o acciones impulsivas. Tambin pueden presentar trastorno por dficit de atencin

que consiste en el deterioro de la capacidad para mantener la atencin, y la dificultad para

concentrarse en ciertas tareas. Alrededor de un tercio de los varones con sndrome de X
frgil tienen autismo o conductas autistas, como agitar las manos o morderlas, que afectan a
la comunicacin y la interaccin social. Aproximadamente un 15% de los varones y un 5%
de las mujeres presentan tambin convulsiones.
Muchos individuos con este sndrome tienen caractersticas fsicas que se hacen ms
evidentes con la edad, sobre todo en los hombres, como por ejemplo, una cara larga y
estrecha, orejas grandes, mandbula y frente prominente, paladar arqueado y alto, pies
planos, dedos excesivamente flexibles, as como testculos ms grandes de lo normal en los
hombres despus de la pubertad. Los nios con este trastorno son ms propensos a sufrir un
soplo cardaco producido generalmente por el prolapso de la vlvula mitral.
La mayor parte de las personas que padecen sndrome de X frgil no sufren problemas
graves de salud y en general su esperanza de vida es normal. Aunque esta enfermedad no
tiene cura, un tratamiento a tiempo por parte de un equipo coordinado de profesionales de
la salud y la educacin puede ayudar mucho a los nios en su desarrollo. A veces se utilizan
medicamentos para tratar ciertos sntomas como antidepresivos, estimulantes y
anticonvulsivos.
A principios de los noventa se descubri que el sndrome X frgil est causado por una
mutacin en un gen llamado FMR-1 situado en el cromosoma X que codifica una protena
llamada FMRP. La funcin de esta protena todava no se conoce bien, aunque parece que
puede jugar un papel importante en las conexiones entre clulas nerviosas, fundamentales
para la transmisin de impulsos nerviosos.
Las mujeres tienen dos cromosomas X mientras que los varones tienen un cromosoma X y
un cromosoma Y. Las mujeres que heredan un cromosoma X con el gen FMR-1 anormal
tienen otro cromosoma X con un gen normal, por ello este sndrome es menos frecuente en
mujeres y cuando se da es menos grave. Sin embargo, los varones al tener un solo
cromosoma X, si ste presenta el gen anormal, el paciente presenta unos sntomas ms
severos.
Casi todos los casos de sndrome de X frgil estn causados por una mutacin en un
segmento de ADN en el gen FMR-1 que se caracteriza por la repeticin de tripletes CGG.
Normalmente este segmento de ADN se repite de 5 a 40 veces en el gen, pero en las
personas con este sndrome se repite ms de 200 veces. Esto provoca que el gen se
desactive y no produzca la protena correspondiente de forma correcta causando los
sntomas propios de esta enfermedad. En un pequeo porcentaje de casos son otro tipo de
mutaciones las que provocan este sndrome.
Los individuos que presentan de 55 a 200 repeticiones del segmento CGG se dice que
tienen una premutacin del gen FMR-1. La mayora de estas personas son intelectualmente

normales, aunque en algunos casos tienen menos protena FMRP de lo normal. Suelen
presentar algn sntoma fsico propio de este sndrome, pero atenuado, como orejas
prominentes o incluso en algunos casos pueden sufrir problemas de ansiedad o depresin.
Algunos nios presentan problemas de aprendizaje o comportamiento autista. En el caso de
las mujeres, alrededor del 20% presentan problemas ovricos prematuros. En general, estos
individuos tienen un mayor riesgo de desarrollar un desorden llamado sndrome de ataxia
asociada al X frgil que se caracteriza por problemas progresivos de movimiento,
temblores, prdida de sensibilidad en las extremidades inferiores, prdida de memoria y
cambios de comportamiento.
Se estima que la frecuencia de afectados de sndrome de X frgil es de 1 de cada 4.000
hombres y 1 de cada 8.000 mujeres. Adems, una de cada 600 mujeres es portadora. Esta
enfermedad se da por igual en todos los grupos raciales y tnicos.
Este sndrome sigue un patrn de herencia dominante ligado al cromosoma X, es decir, una
copia del gen alterado en cada clula es suficiente para causar la enfermedad y adems este
gen se encuentra en el cromosoma X.
Las mujeres portadoras de una premutacin tienen una probabilidad del 50% de transmitir a
sus hijos el gen afectado. Algunos nios que heredan el gen afectado presentan una
premutacin pero no tienen sntomas de la enfermedad. En otros casos, el nmero de
repeticiones aumenta cuando se transmite el gen de madre a hijo, por tanto el nio hereda la
mutacin completa (ms de 200 repeticiones) y presenta sntomas del sndrome X-frgil.
Los hombres portadores de una premutacin la transmiten a todas sus hijas, que sern
portadoras de la premutacin, pero no a los hijos ya que no reciben un cromosoma X del
padre. En este caso, la premutacin no suele aumentar al transmitirla el padre a sus hijas.
Las mujeres portadoras de una mutacin completa tienen una probabilidad del 50% de
transmitirla a sus hijos. En el caso de los hombres con una mutacin completa, transmiten
la premutacin a todas sus hijas, ya que en el esperma la mutacin completa se reduce a una
premutacin por causas todava desconocidas.

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

El patrn de herencia recesiva ligada al cromosoma X se da cuando el alelo alterado es
recesivo sobre el normal, por lo que con una sola copia del alelo alterado no se expresa la
enfermedad, y el gen se encuentra en el cromosoma X (las mujeres tienen dos cromosomas
X y los hombres uno X y uno Y). Normalmente se da con ms frecuencia en hombres dado
que tienen un solo cromosoma X, por lo que si heredan el alelo mutado desarrollaran la
enfermedad, sin embargo las mujeres al tener dos cromosomas X si solo heredan un alelo

mutado sern portadoras pero no desarrollaran la enfermedad, para esto tendran que
heredar dos alelos mutados.

1. Hemofilia
La hemofilia es una enfermedad gentica hereditaria que impide la correcta coagulacin de
la sangre debido al dficit de algn factor de coagulacin, que son las protenas que forman
los cogulos sanguneos ayudando a detener las hemorragias.
Debido al dficit en alguno de estos factores de coagulacin las heridas tardan ms en
cerrarse por lo que se est sangrando durante ms tiempo. Un peligro de esta enfermedad
radica en las hemorragias internas que no se controlan y que pueden surgir a causa de una
lesin o incluso de manera espontnea.
Existen dos clases principales de hemofilia, la hemofilia A o hemofilia clsica en la que est
afectado el factor VIII de coagulacin y la hemofilia B tambin conocida como enfermedad
de Christmas en la que es el factor IX el que no funciona correctamente. Ambos tipos se
caracterizan por hemorragias espontneas o a consecuencia de algn tipo de traumatismo.
Pueden producirse hemorragias en articulaciones y msculos, normalmente en rodillas,
codos y tobillos, que ocasionan rigidez, dolor, dao articular importante, discapacidad y en
casos graves incluso la muerte. Otros sntomas son los hematomas extensos y el sangrado
durante bastante tiempo despus de producirse una herida o traumatismo. La gravedad de la
hemofilia depende de la cantidad de factor de coagulacin que falte. Los enfermos leves
presentan entre un 5 y un 30% de la actividad normal de los factores de coagulacin. Los
enfermos moderados poseen entre un 1 y un 5% de la actividad normal de los factores de
coagulacin. Los enfermos severos presentan menos de un 1% de la actividad de los
factores de coagulacin. En este ltimo caso los enfermos pueden sangrar a menudo sin un
motivo aparente, sin embargo los enfermos leves y moderados rara vez sangran sin motivo.
Existe un tipo de hemofilia B poco comn llamada hemofilia B de Leiden en la que los
enfermos presentan episodios de sangrado durante su infancia pero este problema
prcticamente desaparece despus de la pubertad.
A pesar de que en la actualidad no existe cura para la hemofilia, el tratamiento es muy
efectivo. Consiste en inyecciones intravenosas del factor de coagulacin adecuado para
detener las hemorragias. El tratamiento precoz de estos episodios de hemorragia es
fundamental para que no se produzca dolor y dao en las articulaciones, msculos y
rganos. Hoy en da, con el tratamiento adecuado, las personas que padecen este trastorno
pueden llevar vidas prcticamente normales y sanas.
La hemofilia A est causada por mutaciones en el gen F8 que da lugar a una protena
llamada factor de coagulacin VIII y la hemofilia B se produce a causa de mutaciones en el
gen F9 que da lugar al factor de coagulacin IX. Los factores de coagulacin son protenas

que participan en el proceso de coagulacin de la sangre. Mutaciones en los genes F8 y F9

conducen a la produccin de factores de coagulacin anormales o una cantidad reducida de
los mismos provocando que no se pueden formar correctamente los cogulos de sangre. Las
mutaciones que causan la hemofilia severa eliminan casi por completo el factor de
coagulacin VIII o IX.
La hemofilia es considerada una enfermedad rara por su baja prevalencia en la poblacin.
Ambos tipos de hemofilia se dan con mucha ms frecuencia en hombres que en mujeres
debido al tipo de herencia. La hemofilia A se da aproximadamente en 1 de cada 5.000
recin nacidos nio y la hemofilia B en 1 de cada 20.000.
La hemofilia es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, es decir, los
genes asociados con este trastorno estn localizados en el cromosoma X. En el caso de los
varones, que poseen solo un cromosoma X, es suficiente con tener una copia alterada del
gen en cada clula para desarrollar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos
cromosomas X, la mutacin debe de ocurrir en los dos cromosomas para que se produzca la
enfermedad, lo cual es mucho ms improbable y por eso es una enfermedad que sufren casi
exclusivamente los hombres.
2. Distrofias musculares de Duchenne y Becker
Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades genticas hereditarias que se
caracterizan principalmente por el debilitamiento muscular progresivo y la prdida de masa
muscular. Existen diversos tipos de distrofias musculares: distrofia muscular miotnica,
distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular del anillo
seo, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular congnita, distrofia
muscular oculofarngea, distrofia muscular distal, distrofia muscular de Emery-Dreifuss. De
entre todas las anteriores las ms comunes son las distrofias musculares de Duchenne y
Becker.
Estas distrofias afectan principalmente a varones y presentan sntomas similares, aunque
difieren en el momento de aparicin de la enfermedad y la severidad y progresin de la
misma.
La distrofia muscular de Duchenne es la ms frecuente. Los sntomas suelen aparecer en la
infancia, entre los dos y los seis aos, y progresan rpidamente. Afecta en primer lugar a los
msculos de las extremidades y del tronco. Normalmente estos pacientes presentan un
agrandamiento de las pantorrillas. Al agravarse la debilidad muscular y verse afectadas las
funciones motoras, los nios con esta afeccin suelen necesitar una silla de ruedas en la
adolescencia para desplazarse. Estas personas suelen desarrollar escoliosis y contracturas
en las articulaciones. A medida que progresa la enfermedad pueden verse afectados incluso
los msculos que controlan la respiracin. La esperanza de vida de estas personas se ve
muy reducida, y es de unos 20-30 aos.

Los sntomas de la distrofia muscular de Becker son muy parecidos a los de Duchenne,
pero suelen ser menos graves, aparecen ms tarde, al final de la infancia o incluso en la
etapa adulta, y progresan ms lentamente. En general este tipo de distrofia es mucho ms
variable que la anterior. Esta distrofia tambin puede provocar problemas respiratorios y de
las articulaciones. Muchos de estos pacientes pueden llevar una vida ms o menos activa y
sin necesidad de depender de una silla de ruedas. La esperanza de vida de estos pacientes
vara bastante en funcin de la gravedad de los sntomas que presente, sobre todo depende
de los problemas respiratorios y/o cardacos.
En ambos tipos de distrofias puede verse afectado el msculo cardaco provocando lo que
se conoce como cardiomiopata dilatada. Se trata de una afeccin en la que el bombeo de
sangre no se realiza correctamente debido al alargamiento y debilitamiento del msculo
cardaco. Progresa rpidamente y en muchos casos puede ser mortal.
Por el momento no existe ninguna cura o tratamiento definitivo para las distrofias
musculares de Duchenne y Becker. Se suelen utilizar tratamientos paliativos como terapia
fsica, ocupacional y respiratoria, para mejorar algunos de los sntomas. La terapia fsica es
especialmente efectiva para ayudar a mantener los msculos que an estn sanos y retrasar
la aparicin de las contracturas.
Ambos tipos de distrofias estn causadas por diferentes mutaciones del mismo gen, el gen
DMD que es el responsable de la produccin de una protena llamada distrofina. Esta
protena juega un papel importante en la estabilizacin y proteccin de las fibras
musculares. Las mutaciones en el gen DMD alteran la estructura o funcin de la distrofina
o incluso, en los casos ms graves, pueden provocar que no se produzca esta protena, por
lo que las clulas musculares quedan desprotegidas, en mayor o menor medida, y resultan
daadas de forma progresiva, remplazndose parte de las fibras musculares por tejido
cicatricial y graso (ver figura 1), dando lugar a los sntomas caractersticos de estas
distrofias. Los afectados por la distrofia muscular de Duchenne prcticamente no tienen
distrofina, los afectados por la distrofia muscular de Becker producen una distrofina ms
grande de lo normal que no funciona de modo adecuado.

La distrofia muscular de Duchenne afecta entre 20 y 30 nios de cada 100.000 varones

nacidos. En cambio, la distrofia muscular de Becker afecta a 3 de cada 100.000 varones

nacidos. Las mujeres raramente se ven afectadas por estos tipos de distrofias al ser un gen
recesivo ligado al cromosoma X.
Esta enfermedad presenta un patrn de herencia recesivo y ligado al cromosoma X, esto
significa que el gen que causa la enfermedad est localizado en el cromosoma sexual X. En
los varones, que solo poseen un cromosoma X, una copia del gen alterada es suficiente para
causar la enfermedad, en cambio en las mujeres, que poseen dos cromosomas X, es
necesario que la mutacin est presente en las copias del gen de cada uno de los
cromosomas X, por ello es una enfermedad mucho ms comn en varones.
En casi dos tercios de los casos los varones heredan la mutacin de una madre portadora. El
otro tercio de los casos se deben a nuevas mutaciones que se producen de forma espordica,
por lo que no es necesario que haya alguien en la familia con esta enfermedad.

Herencia Mitocondrial
Las alteraciones del material gentico de las mitocondrias son la causa de algunas
enfermedades que se transmiten con un patrn caracterstico debido a que las mitocondrias
solo se heredan de la madre. Todos los hijos e hijas de una mujer afectada heredarn las
mitocondrias con la mutacin y sern afectados por la enfermedad, mientras que ninguno
de los hijos e hijas de un hombre afectado heredaran la alteracin ni desarrollaran la
enfermedad.

1. Neuropata ptica hereditaria de Leber

La neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON) es una enfermedad mitocondrial
neurodegenerativa que afecta al nervio ptico y que se caracteriza por una prdida sbita de
la visin en los adultos jvenes que son portadores. No se conoce con exactitud su
prevalencia, pero est estimada en torno a 1/15.000 - 1/50.000 en todo el mundo.

Entre los 18 y los 30 aos se observa con frecuencia una prdida de visin central aguda o
subaguda, brusca e indolora. Afecta a ambos ojos simultneamente o de forma secuencial,
con prdida de visin en el segundo ojo semanas o meses despus. Por lo general, la
prdida de visin presenta un desarrollo subagudo (a lo largo de un periodo de varias
semanas) y despus se estabiliza.
Sin embargo, en muchos pacientes aumenta el tamao de su escotoma central lo que, al
cabo de unos aos, provoca un grado ms profundo de ceguera. Tambin pueden darse
otros signos neurolgicos. Estas anomalas se conocen como Leber "plus", e incluyen
trastornos motores, distona, temblor postural y ataxia cerebelosa.
La LHON est causada por mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt). Ms del 90%
ocurren en las posiciones 11778, 3460 o 14484. Todas producen alteraciones en los genes
MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6 del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial.
Puesto que la LHON se observa con ms frecuencia en varones y que no todos los
individuos con estas mutaciones en el ADNmt desarrollan la enfermedad (penetrancia
incompleta), otros factores genticos o epigenticos pueden tener un efecto en el desarrollo
de la misma.
El diagnstico se basa en un examen oftalmoscpico. Tambin son signos de la LHON:
inflamacin de la papila ptica, tortuosidad vascular, telangiectasias peripapilares,
microangiopata y escotomas centrales en estudio del campo visual. Una tomografa de
coherencia ptica (TCO) confirma la inflamacin de la capa de fibras nerviosas de la retina.
Tambin se observa discromatopsia rojo-verde en la prueba de visin de color y
pseudopapiledema durante la angiografa con fluorescena. En el test de Snellen, es normal
una puntuacin de 20/200 o inferior.
La neuritis ptica, un signo comn de la esclerosis mltiple, es una de las primeras
enfermedades a descartar. Tambin deben excluirse otras neuropatas pticas genticas
como el sndrome de Wolfram, as como la forma clsica de la atrofia ptica autosmica
dominante.
Puesto que la LHON se hereda por va materna, las madres portadoras pasarn la mutacin
a todos sus hijos, mientras que los padres portadores no lo harn. La mutacin puede
detectarse mediante un anlisis gentico, pero esto no implica que la enfermedad vaya a
manifestarse.
De momento no existe una cura para la LHON. El principal cuidado general son ayudas
para la baja visin. Varios compuestos han mostrado resultados positivos en la recuperacin
de la visin. Con la Idebenona (designada como medicamento hurfano para esta
enfermedad en 2007), un anlogo sinttico de la coenzima Q10, se mejor la visin al cabo
de un ao. En la actualidad tambin se estn probando quinonas de tercera generacin. Es

importante que los pacientes se abstengan de tomar alcohol, tabaco y ciertos antibiticos
que tambin interfieren con la fosforilacin oxidativa mitocondrial.
La edad de aparicin de los sntomas (los pacientes jvenes tienen un mejor pronstico) y
la mutacin responsable (los pacientes con mutaciones en MT-ND6 presentan las mayores
tasas de recuperacin) son factores que determina la evolucin de la enfermedad. Algunos
pacientes, especialmente aquellos con una mutacin 14484, muestran una recuperacin
espontnea parcial 1-2 aos tras la aparicin. Un 30-50% de los hombres portadores y un
80-90% de las mujeres portadoras no presentarn ceguera. La ceguera total (ausencia de
percepcin de la luz) es poco comn. As como la mejora en el campo visual suele ser
incompleta, la recuperacin de la agudeza visual puede ser espectacular.

2. MELAS
El sndrome de Encefalomiopata Mitocondrial, Acidosis Lctica y Accidentes
Cerebrovasculares (MELAS) es considerado un raro desorden multisistmico
neurodegenerativo de muy mal pronstico, de herencia materna y es causado por
mutaciones en el DNA mitocondrial tiene una incidencia de 16,3/100 000 casos fue descrito
inicialmente por Shapira y col. en el ao 1 975, posteriormente Pavlakis en 1 984 fue el
primero en utilizar el acrnimo MELAS.
La mitocondria es esencial para el metabolismo energtico celular, su principal funcin es
la obtencin de energa por medio de la fosforilacin oxidativa para producir ATP la
etiologa de este sndrome se debe a diferentes mutaciones puntuales del ADNmt siendo la
ms frecuente es la sustitucin de A por G en el gen ARNt leu (UUR) en el nucletido 3
243, presente en el 80-85% de los casos. Las mitocondrias son heredadas del lado materno,
puesto que en el gameto masculino la mayor parte de stas se encuentran localizadas en la
cola del espermatozoide, por ende no participan en la fertilizacin. Las madres afectadas
con alguna mitocondrio-pata heredarn el carcter a su descendencia, no sucediendo esto
con los padres afectados.
Los pacientes con MELAS desarrollan disfuncin cerebral, dilatacin de los ventrculos,
atrofia cortical, calcificacin de los ganglios de la base e infartos cerebrales. Estos infartos
tienen la caracterstica de no ser vasculares, son causados por la disfuncin en la
fosforilacin oxidativa dentro del parnqui-ma cerebral6 dichas caractersticas son
detectadas mediante estudios complementarios como la Tomografa Computarizada (TC), y
Resonancia Magntica (RM) cerebral.

Los reportes de esta patologa describen mltiples manifestaciones clnicas, todos ellos
coinciden con tres caractersticas clnicas invariables dentro de este sndrome: 1) episodios
de accidente cerebrovascular antes de los 40 aos, 2) la encefalopata caracterizada por
presentar crisis convulsivas, demencia, o ambas, 3) acidosis lctica, o por medio de una
biopsia muscular la presencia de fibras rojo rasgadas o ambas. Esta es la triada que
distingue clnicamente al sndrome de MELAS de las dems enfermedades mitocondriales.
Este sndrome puede manifestarse clnicamente por retardo en el desarrollo, baja estatura,
dificultad en el aprendizaje, dficit de atencin, migraa, deterioro cognitivo lento y
progresivo hasta llegar a la demencia1, del mismo modo pueden presentar hipotona,
debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, cansancio fcil, y cardiomiopata hipertrfica.
Puede existir afectacin a los sistemas sensoriales presentando hemipleja, oftalmopleja,
atrofia ptica, retinitis pigmentaria, y sordera neurosensorial, esta patologa suele asociarse
con defectos en la secrecin de insulina y oliguria relacionados con el sndrome nefrtico.
Estas manifestaciones no son todas exclusivas de las enfermedades mitocondriales, sin
embargo una combinacin de tres o ms de estos sntomas constituye una fuerte sospecha
de una patologa mitocondrial fundamentalmente cuando afectan a varios rganos. Los
rganos ms afectados son aquellos que requieren mayor demanda energtica y por tanto
mayor nmero de mitocondrias, como el msculo esqueltico y cardaco, el rin, el
pncreas, el hgado, la retina y el sistema nervioso central, una vez presentados los
sntomas iniciales el sndrome presenta un curso evolutivo rpido.
Ante una sospecha de este sndrome es fundamental realizar una TC y RM que junto con la
clnica, y los antecedentes familiares fundamenten su diagnstico, para posteriormente
realizar un tratamiento que pueda prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida
de estos pacientes, ya que actualmente no existe un tratamiento curativo especfico
aprobado para esta patologa, se han empleado diversas alternativas para detener el
progreso y el deterioro de los pacientes, cuyas terapias pretendan incrementar la
produccin de ATP utilizando coenzima Q10, corticoesteroides, biotina, cido flico, Lcarnitina, tiamina, rivoflavina, vitamina C, entre otros, dichas alternativas teraputicas
presentaron poco xito.

Anomalas cromosmicas
Cualquier alteracin en el nmero y/o en la morfologa de los cromosomas constituye una
alteracin cromosmica.
Las alteraciones numricas son un cambio en la dotacin de cromosomas. Cuando existen
uno o ms juegos de cromosomas completos, se habla de euploda (triploida, tetraploida y
en general poliploida). En el caso de existir un defecto de cromosomas, se habla de
monosoma. Si el defecto o exceso es de cromosomas incompletos, se habla de
aneuploidias.
Las alteraciones estructurales se refieren a cambios en la forma y/o tamao de un
cromosoma. Cuando el material gentico se conserva en el cromosoma alterado, la
alteracin es equilibrada, mientras que si se gana o pierde material gentico, la alteracin es
desequilibrada. Son la consecuencia de la rotura y uniones anmales de los cromosomas
bajo la influencia de agentes externos que la clula no puede reparar. Las alteraciones
estructurales bsicas son las roturas que ocasionan bien la formacin de una delecin
(cromosoma al que le falta un fragmento) o de un fragmento sin centrmero.

Alteraciones Numricas
Casi la mitad de las alteraciones cromosmicas que se encuentran en el recin nacido son la
presencia de un cromosoma extra (aneuploida) ya que las monosomas totales son
incompatibles con la vida. Las trisomas constituyen la anomala cromosmica ms
frecuente y, dentro de estas, las ms conocidas son la trisoma 21 (sndrome de Down), la
trisoma 18 (sndrome de Edwards) y la trisoma 13 (sndrome de Patau). Solo los nios con

sndrome de Down sobreviven hasta la edad adulta, mientras que los que tienen trisomas
18 y 13 mueren por lo general antes del primer ao.
Las anomalas de los cromosomas sexuales tienen una menor repercusin fenotpica que la
de los restantes autosomas y suele ser la esterilidad. Las alteraciones ms frecuentes de los
cromosomas sexuales son el sndrome de Turner (45, X), el sndrome de Klinefelter (47,
XXY), el sndrome de la triple X (47, XXX) y el sndrome de la doble Y (37, XYY).
Adems de estas alteraciones numricas, los cromosomas sexuales pueden experimentar,
como los autosomas, alteraciones morfolgicas (translocaciones entre dos cromosomas
sexuales o translocaciones entre un cromosoma sexual y un autosoma).

Alteraciones estructurales
Las alteraciones estructurales cromosmicas son el resultado de roturas y uniones anmales
entre los fragmentos resultantes y son de varios tipos:
Deleciones: En las roturas y reparaciones de los cromosomas, pueden perderse parte del
mismo. Si la parte perdida es muy grande, la situacin es incompatible con la vida. En un
85% de los casos, las deleciones provienen de novo y las restantes son hereditarias,
representando una monosoma o trisoma parciales.
Los fenotipos dependen del cromosoma y de la regin afectada, como por ejemplo en el
caso del sndrome por maullido de gato, en el que se ha producido una delecin del
cromosoma 5 en la regin terminal del brazo largo[(5)(5p-ter)]. Este sndrome se
caracteriza por retraso mental, microcefalia y cara de media luna que se va alargando con la
edad. Otro sndrome, la oligospermia o la azospermia estn asociados a deleciones en el
cromosoma Y en la regin donde estn situados los genes para el factor AZF (factor de la
azospermia).
Cuando se producen roturas a ambos lados del centrmero y posteriormente se unen los
extremos, se forma un cromosoma en anillo. Este tipo de cromosoma anular es bastante
frecuente en carcinomas sarcomas y leucemias y raras veces son detectados al nacer. El
sndrome de cromosoma 15 en anillo, que resulta de la delecin de la parte del brazo corto
del cromosoma 15 (15q25-26), se caracteriza por crecimiento retartado, estatura corta y
anomalas faciales distintivas parecidas a las del sndrome de Russell-Silver
En muchas ocasiones, las deleciones afectan tan solo a algunos genes independientes pero
contiguos, situados uno al lado del otro en el mismo cromosoma, deleciones que slo son
detectables por tcnicas microgenticas como la hibridacin in situ o la hibridacin in situ
con fluorescencia. Se habla entonces de microdeleciones, que pueden ser intersticiales o
finales

Algunos sndromes asociados a microdeleciones son el sndrome de Prader-Willi, el

sndrome de DiGeorge, el sndrome del retinoblastoma y otros muchos ms.
Translocaciones
En el caso de roturas en cromosomas distintos, los fragmentos pueden reorganizarse
intercambindose entre cromosomas homlogos o cromosomas distintos, resultando las
translocaciones. Cuando el intercambio se produce entre regiones terminales, se denominan
translocaciones recprocas; una parte de un cromosoma se intercala en otro, se trata de
inversiones, y cuando tienen lugar entre dos cromosomas acrocntricos se denominan
translocaciones robertsonianas.
Las translocaciones recprocas son bastante frecuentes, calculndose que 1:1000 individuos
es portador de una translocacin equilibrada recproca. As, por ejemplo, una enfermedad
debida a una translocacin recproca es la leucemia promieloctica. [T (15; 17) (q22; q11.2q12)]
Por otra parte, alrededor el 5% de los pacientes con sndrome de Dow se deben a una
translocacin robertsoniana parental, siendo la ms frecuente la t (21q14q).
Isocromosomas: Se denominan isocromosomas a los cromosomas metacntricos
producidos durante la meiosis o mitosis, cuando el centrmero se divide transversalmente
en lugar de longitudinalmente. Los cromosomas generados por esta divisin anormal son
un cromosoma con los dos brazos largos del cromosoma original sin brazos cortos y un
cromosoma con dos brazos cortos, pero sin brazos largos. Cada uno de estos
isocromosomas constituye al mismo tiempo una delecin y una duplicacin
simultneamente. Los isocromosomas no se presentan muy frecuentemente. Algunas veces
se observan en el sndrome de Edwards.
Inversiones: se producen como consecuencia de dos roturas dentro del mismo cromosoma:
el fragmento roto se reinserta al cromosoma, pero habiendo girado 180. El cromosoma
tiene la misma forma que el original pero el orden en que se encuentra la informacin
gentica ha cambiado. Si el rea invertida contiene el centrmero, se dice que la inversin
es pericntrica. Si la inversin se sita fuera el centrmero se dice que la inversin es
paracntrica.
Se han encontrado inversiones cromosmicas en algunas enfermedades raras como algunos
desordenes del comportamiento debida a una alteracin del cromosoma 4 [inv (3)
(p14q21)], casos de infertilidad muy parecidos al sndrome de Klinefelter [inv(X)
(q11q28)] con inversin en el cromosoma X, sndrome de Ambras [inv (8) (p11.2q23.1)] y
algunas ms.

Bibliografa:
1. Gentica y enfermedades hereditarias. http://www.genagen.es/areapacientes/informacion-genetica-y-enfermedades-hereditarias/
2. Nelson tratado de pediatra 19 edicin. 2013. Espaa.
3. Cromosomas y enferemdades. http://www.iqb.es/cromosomas/anomalias.htm

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTIN

FACULTAD DE MEDICINA

CLINICA PEDIATRICA III

ALTERACIONES GENETICAS
Presentado por:
APAZA ZEGARRA DANIEL

Tutor:
DRA. VILMA APAZA QUISPE

AREQUIPA PER
2016