FARMACOLOGA DEL DOLOR

Dolor: Definicin
El dolor es una experiencia sensorial y emocional no placentera relacionada con dao potencial
o real del tejido, o descrita en trminos de tal dao. El dolor siempre es subjetivo (IASP)
El dolor es una experiencia somatopsquica una variedad de factores pueden causar o agravar
el dolor, lo cual debe considerarse en la evaluacin y tratamiento
Una definicin clnica ms prctica es: El dolor es lo que el paciente dice que es. Es lo que el
paciente describe y no lo que los dems piensan que debe ser.

Fisiopatologa
Estmulo Receptor Transmisin Percepcin permite explicar los mecanismos involucrados en la
fisiologa del dolor El concepto moderno en nocicepcin y dolor, es el de Neuroplasticidad,
definida como la capacidad plstica del SNC de adaptarse a situaciones nuevas que el medio
ambiente le impone al organismo.

Neurofisiologa

Clasificacin
Dolor Agudo

Lesin o herida aguda bien definida

Inicio definido y su duracin es limitada y predecible
Se acompaa de ansiedad y signos clnicos de sobreactividad simptica: taquicardia,

sudacin, midriasis y palidez

Comprende el lapso estimado como necesario para que los tejidos sanen. Esto ocurre
generalmente en el lapso de un mes. Sin embargo, la IASP acepta un lmite de tres
meses.

Dolor Crnico

Proceso patolgico crnico

Tiene un inicio gradual o mal definido, prosigue sin disminuir y puede volverse ms

grave.
Los pacientes con dolor crnico presentan cambios de personalidad debido a las

alteraciones progresivas en el estilo de vida y en la capacidad funcional

Duracin de ms de tres meses.

Clasificacin, Dolor Nociceptivo

Estimulacin de receptores sensitivos especficos o nociceptores localizados en los tejidos
Las vas nerviosas involucradas estn normales e intactas
Puede ser:
Somtico (piel y estructuras superficiales)
Visceral (de las estructuras profundas)

Clasificacin, Dolor Neuroptico

Existe una lesin primaria o disfuncin en el sistema nervios

Mecanismos mltiples: Diabetes, intoxicacin por mercurio, infeccin vrica como

el Herpes zooster, o enfermedad de Guillain-Barr

Neuralgia post-herptica, neuralgia del trigmino, dolor del miembro fantasma
Picadura y ardor, o punzante y lacerante. Alteraciones psicolgicas graves
Antiinflamatorios no son tiles. El bloqueo nervioso, con narcticos, ansiolticos,
antidepresivos, anticonvulsivantes, puede ser efectivo.

Principios bsicos del Tratamiento

La O.M.S. propone clasificar a los frmacos en tres grupos:
Grupo 1: Analgsicos de accin perifrica
Grupo 2: Analgsicos centrales dbiles
Grupo 3: Analgsicos centrales fuertes

Analgsicos de Accin Perifrica: Mecanismo de accin

-Inhibicin de la sntesis de Prostaglandinas: Prostaglandinsintetasa o cicloxigenasa

-Inhibicin reversible/no reversible

-Isoformas de la Cicloxigenasa
(COX-1, constitutiva esencial; COX-2, inducibleducible))
-Inhibicin de la Fosfolipasa C, Lipoxigenasa

ANALGESICOS
Son

medicamentos para calmar el dolor, producido por el dao sobre algn tejido del organismo,
causado por golpes, por procesos infecciosos que provocan inflamacin o por enfermedades
diversas.

ANALGSICOS NO OPICEOS O NO NARCTICOS

Los no narcticos, bloquean la produccin de las prostaglandinas, es decir las sustancias que
desencadenan el dolor. Adems, tienen propiedades anti-inflamatorias y anti-pirticas
(controlan la fiebre).

Analgsicos de Accin Perifrica: Efecto farmacolgico

-Analgsico
-Antiinflamatorio
-Antipirtico
-Antiagregante plaquetario
-Inhibidor de la regulacin del flujo vascular

Analgsicos de Accin Perifrica: Efectos adversos

-Intolerancia y ulceracin gastrointestinal
-Inhibicin de la agregacin plaquetaria (inhibidores irreversibles)
-Inhibicin de la motilidad uterina
-Inhibicin de la funcin renal mediada por PG (flujo renal reducido)
-Hipersensibilidad

AINES

Mecanismo comn de accin:

Inhibicin de la Ciclooxigenasa

Accin analgsica
Intensidad moderada
Techo teraputico
Variable entre AINES

Accin antiinflamatoria

No en relacin con la actividad analgsicalgsica

Accin antitrmica

PRINCIPALES GRUPO DE AINES

ACCION A NIVEL GASTROINTESTINAL

Dispepsia, pirosis, gastritis, epigastralgiasas

Lesiones de la mucosa gstrica

 5-25% en tratamientos crnicos

Mayor prevalencia en mayores de 60 aos
Se potencia con el tratamiento con corticoidesdes
Las lesiones aparecen en los 3 primeros mesesses dede tratamiento
Pueden desarrollarlas, aunque en diferente intensidadintensidad todos los AINES
excepto el Paracetamol

Tratamiento: Omeprazol
Profilaxis: Misoprostol (Citotec100-200 mcg/8g/8 hshs

FARMACOCINETICA
Absorcion

Oral rpida - Concentracin plasmtica mx. 2-4 hrs.

Ultrarpida para Coxib - Concentracin plasmtica mx. 1 hr.

Medio cido

Algunos sufren primer paso: diclofenaco, nabumetona, paracetamol.

Excrecin renal

Filtracin glomerular

secrecin tubular.

Distribucin

Alto grado de unin a protenas plasmticas (95-99%).

Unin a protenas saturable.

Molculas libres Efecto txico

Alto grado de distribucin: SNC y cpsula articular.

Afinidad por medios cidos.

Coxib son altamente lipfilos Transporte fcil por BHE.

Transporte directo por aplicacin y absorcin drmica es menor.

Eliminacin

Excrecin renal

Transformacin heptica

No hay eliminacin mediante hemodilisis

Semivida variables

1-4 hrs. Ibuprofeno y diclofenaco

50 hrs. Piroxicam

2-26 hrs. Coxib

Transformacin

Oxidacin

Hidrolixacin

Glucuronizacin o conjugacin

Farmacocinetica de AINES

Se absorben preferentemente a nivel gstrico

La distribucin se realiza en forma pasiva y rpida, de modo que la

concentracin a nivel tisular se logra en un corto tiempo y es bastante similar a
la que se alcanza a nivel plasmtico

Se unen a protenas entre un 50 y un 80%

Presentan cierta dificultad para atravesar la BHE, por lo que la concentracin en

el SNC es menor que en otros tejidos

El metabolismo es renal y heptico, siendo el primero ms importante

La excrecin renal es ms importante que la digestiva

FARMACODINAMIA

La analoga de los AINEs radica en que su mecanismo de accin es la inhibicin de

prostaglandinas producidas a partir de una ruta oxidativa del cido araquidnico (AA)
gracias a la enzima cicloxigenasa.
El cido araquidnico es un cido graso poliinsaturado precursor de los eicosanoides
como el tromboxano, leucotrienos o PGs.
Existen tres tipos de COX con funciones aparentemente afines, siendo las dos primeras
las ms relevantes.

Aunque las PGs nacen a partir del cido araquidnico, la funcin de stas difieren dependiendo
de la forma de generacin. As pues, las PGs que nacen producto de la COX1 actan en
el inicio de la agregacin plaqueataria ya nivel protector en el tubo gastrointestinal, as como las
PGs fruto de la COX2, son responsables de la fiebre, inflamacin y el dolor.
La COX3 es una isoforma de la COX1, pues solo difiere en la estructura de un aminocido y su
funcin, aunque se cree es antiprtica, sigue siendo incierta.
Los AINEs no selectivos inhiben tanto la COX1 como la COX2, dando lugar a mayores efectos
secundarios, pero recientemente se empiezan a usar inhibidores selectivos de la COX2,
tambin llamados COXIB, disminuyendo as los efectos secundarios.

PARACETAMOL

Analgsico ms utilizado

Mecanismo de accin no aclarado

Ausencia de efecto antiinflamatorio

Antipirtico de primera de eleccin

No produce intolerancia gstrica

No tiene efecto antiagregante

Poco alergizante

Produce dao heptico, que a altas dosis (>10(>10 gramos)gramos) es irreversible.

Dosis habitual: 650 mg/4 hs.

Dosis mxima: 4000 mg/da

DICLOFENACO

Analgsico, antitrmico y antiinflamatoriotorio equiparable a ibuprofn

Buena absorcin oral y rectal
Administracin parenteral
Especial acumulacin en lquido sinovialial
Elevacin transitoria de transaminasas
75 mg i.m. es equiparable en eficacia aa opiceosopiceos (dosis bajas) en el

tratamiento del clicoco nefrticonefrtico

Voltarn i.m.: 75 mg/12 hs. Mximo 15050 mg/damg/da
Voltarn v.o: 50 mg/8 hs. Mximo 150 mg/damg/da

KETEROLACO

Mayor actividad analgsica que antiinflamatoriamatoria

Antipirtico y antiagregante
30 mg. tienen una eficacia analgsica similarilar aa 1010 mgmg de morfina
Reacciones adversas: somnolencia, dispepsia,psia, dolordolor GI, nuseas, edemas,

diarrea, vrtigo, mareo,reo, cefaleacefalea

Tonum v.o. 10 mg/6 hs. Mximo 50 mg/daa
Tonum i.m o i.v: 30 mg/6 hs. Mximo 1200 mg/damg

Analgsicos Centrales, Opioides: Mecanismo de Accin

-Interaccin con los receptores especficos del SNC:

Mu: Analgesia supraespinal, miosis, depresin respiratoria, dependenciadependencia
fsica

euforia.

(mu1:

analgesia

supraespinal;

mu2:

depresinn

respiratoriarespiratoria))
Kappa: Analgesia espinal, ligera depresin respiratoria, miosissis yy sedacisedacinn
Delta:
Analgesia
supraespinal,
actividad
sobre
msculo
liso

gastrointestinalgastrointestinal
Epsilon: An no se han descripto las acciones que desencadena su activacin
Sigma: Disforia, alucinaciones, estimulacin respiratoria, y vasomotora
Analgsicos Centrales, Opioides: Opiaceos dbiles

Codena

Derivado de la morfina, menor potencia analgsica, menor

depresora del SNC y ninguna capacidad de inducir farmacodependencia
Efectos secundarios: Nuseas, vomitos, mareos, vrtigo, somnolencia y estreimiento
Tratamiento del dolor de moderado a intenso Codena 30-60 mg vo 4h Dihidrocodena 60120 mg vo 6-12h Buprenorfina 0,4 mg vsl 8h Tramadol 50-100 mg vo 6h
Analgsicos Centrales, Opioides: Opiaceos fuertes
Morfina
Analgsico opiaceo de referencia
Utilizacin oral/parenteral
Buena absorcin
Comprimidos de liberacin inmediata (c/4h) y prolongada (c/12h)

Individualizar dosis

Efectos secundarios:
Estreimiento
Nuseas y vmitos
Sudoracin
Astenia
Confusin con obnubilacion
Depresin respiratoria

Tolerancia: Descenso del efecto de un frmaco administrado a largo plazo.

Relevancia clnica: Es importante distinguir entre tolerancia a la analgesia y tolerancia a los
efectos secundarios.
Dependencia fsica: Adaptacin fisiolgica del organismo a la presencia de un opioide. Se
relaciona con el desarrollo del sndrome de abstinencia cuando se discontinan los opioides, se
reduce sbitamente la dosis, o se administra un antagonista (Naloxona) o un agonistaantagonista (Buprenorfina).
Adiccin: la adiccin es el uso compulsivo de drogas sin motivos mdicos, y se manifiesta por
un fuerte deseo de consumir drogas para inducir cambios de nimo, no el alivio del dolor.

Los medicamentos coadyuvantes o adyuvantes son usados para aumentar la eficacia

analgsica de los opioides, tambin permiten adicionar ciertas drogas que actan sobre el
componente psicofsico que concierne al dolor.
Los ms utilizados son los siguientes:
Antidepresivos (Amitriptilina)

Benzodiazepinas (Diazepam, Bromazepan, Lorazepam, Clonazepam)

Neurolpticos (Haloperidol, Clorpromazina, Prometazina)
Anticonvulsivantes (Carbamacepina, Fenitona, Gabapentina)
Corticoides (Prednisona, Dexametasona)

Dolor neuroptico

Antidepresivos tricclicos Dosis oral inicial (mg/da)

Amitriptilina 25-100
Doxepina 25-100
Imipramina 50-100
Dolor por desaferenciacin, lacerante

Anticonvulsivantes Dosis oral inicial (mg/da)

Carbamacepina 100
Clonacepam 0.5-1
Espasmo mscular Dosis inicial ( mg/horas)
Ciclobenzaprina 10mg cada 8
Baclofeno 5 mg cada 8
Dolor por compresin nerviosa u sea o aumento PIC
Corticoides Dosis (mg/da)
Dexametasona 100 (iv), despus 1-24 (vo)
Prednisona 5-15 (vo)
Metilprednisolona 125-250 (im)

Analgesicos
Opioides
y Antagonist
as
marzo 5, 2010 a 12:18 pm (Uncategorized)
Frmacos Opioides
La morfina es el prototipo de los agonistas opioides, alivia el dolor intenso con notable eficacia.
La morfina permanece como el estndar con el que se comparan todos los medicamentos con
accin analgsica potente. Estos frmacos se denominan en forma colectiva como analgsicos
opioides e incluyen no solo los derivados del opio en forma de alcaloides naturales y
semisinteticos, sino tambin a otros derivados sintticos.

Clasificacin

Agonistas Completos

Agonistas Parciales

Antagonistas

Pptidos Opioides Endgenos

Los alcaloides opioides producen analgesia por medio de sus acciones en regiones del SNC
que contienen pptidos con propiedades farmacolgicas similares a los opioides. El trmino
para definir a estas sustancia es el de pptidos opioides endogenos.
Las pptidos opioides estn divididos en tres familias:

Endorfinas

Encefalinas

Dinorfinas

Receptores Opioides

Farmacocintica
Absorcin:
La mayor parte de los analgsicos opioides se absorben bien cuando se aplican por va
subcutnea, intramuscular, u oral. Sin embargo, debido al efecto de primer paso, la dosis oral
del opioide debe ser mucho mayor que la dosis parenteral para ejerza su efecto teraputico.
Distribucin:
Todos los opioides se fijan a las protenas plasmticas con afinidad variable, los frmacos salen
de la sangre con rapidez y se localizan en concentraciones altas en:

Cerebro

Pulmones

Hgado

Riones

Bazo.

Aunque las concentraciones de estos medicamentos en el msculo esqueltico pueden ser

mas bajas, estos tejidos sirven como el principal reservorio del frmaco debido a su mayor
volumen.
Metabolismo:
Los opioides son transformados en gran parte en metabolitos polares (casi todos en
glucuronidos), que despus son excretados por los riones. Los esteres (herona, remifentanil)
se hidrolizan rapidamente por hidrolasas tisulares comunes. La herona (diacilmorfina) se
hidroliza a monoacetilmorfina y finalmente a morfina, que posteriormente se conjuga con acido
glucuronico.
Por ejemplo la morfina se conjuga principalmente a morfina 3-glucuronido (M3G), un
compuesto con propiedades neuroexcitatorias. De modo contrario, aproximadamente un 10%
de la morfina se metaboliza a M6G, un metabolito con potencia analgesica de 4 a 6 veces
comparado con el compuesto original.
El metabolismo oxidativo hepatico es la ruta principal de los opioides fenilpiperidina
(meperidina, fentanil, alentanil, sufentanil, sufentanil) y eventual mente deja solo pequeas
cantidades del compuesto original sin modificarse al excretarse.
Excrecin:
Los metabolitos polares, incluyendo los conjugados glucuronidos de analgsicos opioides , se
excretan por la orina. Pequeas cantidades de frmacos tambin pueden encontrarse en orina.
Adems, los conjugados glucuronidos, tambin se localizan en la bilis; no obstante la
circulacin enterohepatica solo representa una pequea porcin del proceso de excrecin.
Farmacodinamia:
Mecanismo de Accin:

Los agonistas provocan analgesia al unirse a receptores especficos acoplados a la

protena G, ubicados principalmente en regiones del cerebro y medula espinal
implicadas en la transmisin y modulacin del dolor.

Un opioide puede funcionar con diferentes potencias como agonista, agonista parcial, o
antagonista en mas de una clase o subtipos de receptores, no es sorprendente que
puedan producir diversos efectos farmacolgicos.

A nivel molecular, los receptores opioides son protenas acopladas a protenas G, y a

travs de esta interaccin afectan las compuertas de iones, modulan el Ca2+
intracelular y alterar la fosforilacin.

La analgesia, as como las propiedades eufricas, depresoras respiratorias y de dependencia

fsica de la morfina, se generan de las acciones sobre los receptores .

Tolerancia y dependencia Fisiologica:

Con la administracin frecuente de dosis teraputicas de morfina o de sus derivados, existe
una perdida gradual de la eficacia, esto es, tolerancia y, por tanto, para reproducir la respuesta
original debe administrarse una dosis mayor. Junto con la tolerancia se desarrolla dependencia
fisiolgica, la cual se define como una retirada caracterstica o sndrome de abstinencia cuando
se suspende el frmaco o se administra un antagonista.
AGENTES ESPECIFICOS
Agonistas Opiodes:
1. Fenantrenos:
La morfina, hidromorfona y oximorfona son potentes agonistas utiles en el tratamiento del dolor
intenso. La

Herona es potente y de accin rpida, pero su uso esta prohibido en EUA y Canada. En los
ltimos aos se ha presentado una considerable agitacin respecto a reactivar su uso.
2. Fenilheptilaminas:
La metadona ha tenido una drstica reutilizacin como analgsico potente y til. Se puede
administrar por via oral, intravenosa, subcutnea, y rectal. La metadona no es solo un agonista
potente del receptor , sino que la mezcla de los ismeros L y d-metadona puede bloquear el
receptor NMDA y la recaptura monoaminergica. Estas propiedades de receptor no opioide
pueden ser utiles para explicar su capacidad para aliviar el dolor de difcil tratamiento,
especialmente en casos en que ha fracasado el uso de morfina.
La metadona se conoce por su uso en el tratamiento del abuso de opioides. La tolerancia y la
dependencia aparecen con mas lentitud con la metadona que con la morfina.
3. Morfinanos:
El levofarnol es un analgsico opiode sintetico similar a la morfina en cuanto a su accin.
AGONISTAS LEVES A MODERADOS
1. Fenantrenos:
La codena, oxicodona, dihidrocodeina e hidrocodona son un poco menos eficaces que la
morfina o tienen efectos adversos que limitan la dosis mxima tolerada cuando se hacen
intentos por lograr analgesia comparable a da de la morfina. Estos rara vez se utilizan solos,
aunque se encuentran combinados en formulaciones que contienen acido saliclico o
acetaminofen y otros medicamentos.
2. Fenilheptaminas:
El propoxifeno esta qumicamente relacionado con la metadona, pero tiene poca actividad
analgsica. Su baja eficacia lo hace inadecuado aun en combinacin en el tratamiento del dolor
intenso.
3. Fenilpiperidinas:
El difenoxilato y su metabolito difenoxina no se usan para producir analgesia, sino para el
tratamiento de la diarrea. La mala solubilidad de los compuestos limita su uso para inyeccin
parenteral. Como antidiarreicos, se utilizan en combinacin con la atropina. La loperamida es
un derivado de la fenilpiperidina utilizado en el control de la diarrea. Su potencial de abuso es
bajo, debido a su limitada capacidad de llegar al cerebro, esta disponible sin prescripcin
medica.
ANTAGONISTAS OPIOIDES

Los antagonistas opioides puros como la naxolona, naltrexona y nalmefeno son derivado de la
morfina con sustituyentes mas voluminosos en la posicin N17. Tienen afinidad alta por los
receptores opioides . Tienen menos afinidad por los dems receptores.

Cuando se administran en ausencia de un agonista son casi inertes a dosis que

producen un antagonismo notorio de efectos agonistas.

La naloxona es utiliza en el tratamiento de la sobredosis aguda de opioides. Es

importante recordar la duracin relativamente corta de la naloxona, debido a que un
paciente con depresin grave puede recuperarse despus de una sola dosis de
naloxona y parecer normal, solo para volver a presentar coma depues de una a dos
horas.

FARMACOLOGA DE LA INFLAMACION

Respuesta :del organismo frente a una agresin

Se produce :un desplazamiento de leucocitos y molculas plasmticas hacia el sitio de

la agresin
Su objetivo: es librar al organismo de la agresin y reparar la lesin
Origen: Factores endgenos y exgenos Resultado: Generalmente beneficiosa, a
veces nociva

INFLAMACIN: SIGNOS

Tumor
Rubor
Calor
Dolor
Prdida de la funcin

Fisiopatologa de la inflamacin
La inflamacin es un proceso defensivo natural que se da en el organismo y en el cual
intervienen diferentes sistemas.
A nivel local se da la activacin de clulas del sistema inmune (macrfagos y mastocitos) que
secretan una serie de sustancias (citoquinas) que son las encargadas de luchar contra el

agente patgeno, esta lucha da una serie de sntomas que son visibles en funcin de donde se
de la inflamacin, dolor y perdida de funcin si es a nivel articular, dolor e hinchazn a nivel
muscular, o enrojecimiento, escozor, y tumefaccin a nivel dermatolgico.
A nivel sistmico, el hecho de que en el proceso inflamatorio estn involucrados distintos
sistema del organismo (inmune, endocrino, neural y psicolgico) hace que las causas sean
variadas y que una buena teraputica las contemple todas. Todos estos sistemas estn en
comunicacin con las clulas del sistema inmune que desencadenan la respuesta inflamatoria
ante una agresin.
Desordenes endocrinos, inmunolgicos, alimentarios, o de estrs desencadenan inflamacin a
nivel local y esto se traduce en problemas dermatolgicos. Esto es especialmente significativo
cuando la inflamacin, mas all de un proceso defensivo agudo, se convierte en un proceso
crnico, debido a que el agente inflamatorio (estrs, desordenes endocrinos, desordenes
alimentarios, agresin bacteriana, etc) sigue actuando, en este caso los mecanismos propios
de regulacin de la inflamacin no operan bien y los sntomas del proceso inflamatorio
persisten.

Fase aguda etapas

Vasodilatacin con aumento del flujo sanguneo
Aumento de permeabilidad vascular con salida de lquido y molculas plasmticas al espacio
extravascular Salida de leucocitos de los vasos
MIGRACIN CELULAR
Clulas: Neutrfilos Lugar: Vnulas
FASES
1.- Activacin clulas endoteliales (expresin selectinas)
2.- Adhesin laxa de leucocitos al endotelio y rodamiento: mediado por selectinas
3.- Activacin leucocitaria (aumento afinidad integrinas)
4.- Adhesin firme de leucocitos al endotelio: mediada por integrinas
5.- Extravasacin leucocitaria

 6.- Migracin al foco por quimiotaxis

MEDIADORES QUMICOS DE LA INFLAMACIN
Productos microbianos: formilpptidos Productos clulas: Histamina, prostaglandinas,
citoquinas, mediadores dao tisular Productos activacin sis temas: coagulacin, fibrinoltico,
complemento, bradicininas
Vasodilatacin: Histamina, bradicinina, prostaglandina E2
Aumento de la permeabilidad: Histamina, bradicinina, C3a, C5a, fibrinopptidos
Migracin celular: Quimiotaxis: Formilpptidos, C5a, IL-8, fibrinopptidos Dao tisular:
Proteasas
Compuestos reactivos del oxgeno
Citoquinas: . Inflamatorias: . Antiinflamatorias: - TNF - IL-10 - IL-1 - TGF- - IL-8 - IL-6
EFECTOS DE LOS MEDIADORES
Mediadores Preformados
1. Histamina. Es un mediador ampliamente distribuido por el organismo aunque se detecta
principalmente en el
mastocito y basfilo. Deriva, por descarboxilacin, del aminocido histidina. Actuando sobre los
receptores H1 (histamina 1) de los vasos produce vasodilatacin e incremento de la
permeabilidad. Como veremos posteriormente, cuando la histamina acta sobre receptores H2
(histamina 2) produce efectos inhibidores o reguladores de la inflamacin
2. Enzimas proteolticas. De las distintas enzimas proteolticas liberadas por el mastocito,
quizs la ms interesante sea la kininogenasa que acta sobre las protenas procedentes de la
sangre y denominadas kiningenos, produciendo su ruptura en pptidos ms pequeos
denominados kininas. Las kininas inducen vasodilatacin,aumento de la permeabilidad
vascular y estimulan las terminaciones nerviosas del dolor .
3. Factores quimiotcticos. El ECF-A incluye dos tetrapptidos de alrededor 500 d. de peso
molecular que atraen eosinfilos al foco inflamatorio, induciendo simultneamente la activacin

de estas clulas. El NCF es una protena de un peso molecular superior a 750.000 d. con
capacidad de atraer y activar al neutrfilo.
4. Heparina. Al inhibir la coagulacin, favorece la llegada al foco inflamatorio desde la sangre
de molculas y clulas. Es, adems, un factor regulador, por lo que ser estudiado en el
apartado correspondiente.
Mediadores Sintetizados De Novo
1. PGE2. Es la prostaglandina ms importante en el proceso inflamatorio. Produce
vasodilatacin y dolor. En coordinacin con el factor C5a y LTB4 aumenta la permeabilidad
vascular. El efecto antiinflamatorio de la aspirina se debe a que al bloquear la va de la ciclooxigenasa impide la formacin de esta prostaglandina
2. LTB4. Es un factor quimiotctico para eosinfilos, neutrfilos, mastocitos y macrfagos.
3. Factor activador de plaquetas (PAF: Platelets Activating Factor). Este factor tiene varias
propiedades. Activa las plaquetas determinando su agregacin, con la liberacin de
mediadores por parte de estos cuerpos e inicio de los procesos de coagulacin. Produce
adems, vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. Es, por otra parte, un potente
factor quimio tctic y activador de neutrfilos.

INFLAMACIN CRNICA
CARACTERISTICAS
Duracin: semanas, meses o aos
Clulas: macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas
Fibrosis
MANIFESTACIONES SISTMICAS DE LA INFLAMACIN
Mediadas por citoquinas
Fiebre
Leucocitosis con neutrofilia

 Prdida de peso
Protenas de fase aguda: Aumentan: PCR (protena C reactiva)
Factores del complemento
Fibringeno
LIBERACIN DE MEDIADORES. EL MASTOCITO Aunque todos los tejidos al lesionarse van
a liberar mediadores de la inflamacin, la fuente principal de los mismos es el mastocito. Esta
es una clula inmune inespecfica que tambin procede de la mdula sea, aunque los
mecanismos de su diferenciacin no son bien conocidos. El mastocito contiene en el
citoplasma grnulos con mediadores de la inflamacin preformados. Cuando se activa, libera
estos factores, junto con otros de carcter lipdico que son sintetizados de novo. El mastocito
se detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor de los
pequeos vasos, sobre los que actuarn los mediadores una vez liberados. La liberacin de
mediadores ocurre por distintas causas, pero quizs la ms frecuente sea la lesin directa de la
clula por le agente agresivo. Cuando la inflamacin progresa y se acumulan en el foco
suficientes factores activados del complemento, el C3a y el C5a, actuando sobre receptores de
membrana, inducen la activacin del mastocito y la consiguiente liberacin de mediadores. Otro
mecanismo de activacin se desarrolla mediante la IgE que es captada en la membrana del
mastocito, ya que ste presenta receptores para la porcin Fc de esta inmunoglobulina (FceR).
El antgeno activa al mastocito cuando conecta especficamente con dos IgE contiguas sobre la
membrana Los mecanismos bioqumicos que subyacen a este proceso no son an bien
conocidos. Parece que el proceso se inicia en la membrana con activacin de adenilato-ciclasa
y de fosfolipasa A2. La adenilato-ciclasa determina un incremento inicial de la concentracin
intracitoplasmtica de cAMP, mientras que la fosfolipasa ataca a los lpidos de membrana
produciendo cido araquidnico . Tambin aumenta la permeabilidad de membrana al Ca++,
con lo que se incrementa la concentracin de este in en el citoplasma (8). El aumento de la
concentracin de Ca++ y el del cAMP determinan la formacin de microtbulos en el mastocito,
as como el movimiento de grnulos citoplasmticos hacia la membrana celular, producindose
posteriormente la fusin de los grnulos con sta y la liberacin de mediadores al espacio
extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los grnulos, son
principalmente histamina, enzimas proteolticas, el factor quimiotctico del eosinfilo (ECF-A,
eosinophil chemotactic factor), factor quimiotctico del neutrfilo (NCF, neutrophil chemotactic
factor) y heparina . El cido araquidnico formado puede seguir dos vas metablicas, la de la
enzima ciclo-oxigenasa que determina la produccin de prostaglandinas (PG) y tromboxanos y
la de la lipooxigenasa que conduce a la formacin de leucotrienos (LT) . Todas estas sustancias
de carcter lipdico, sintetizadas de novo por el mastocito, son un segundo grupo importante de

mediadores de la inflamacin. El basfilo es una clula preponderantemente sangunea, acude

a los tejidos durante el proceso inflamatorio y supone un refuerzo en la liberacin de
mediadores ya que se activa por los mismos mecanismos que el mastocito y libera mediadores
equivalentes a los de esta clula .
EFECTOS DE LOS MEDIADORES
Mediadores preformados
1. Histamina. Es un mediador ampliamente distribuido por el organismo aunque se detecta
principalmente en el mastocito y basfilo. Deriva, por descarboxilacin, del aminocido
histidina. Actuando sobre los receptores H1 (histamina 1) de los vasos produce vasodilatacin e
incremento de la permeabilidad. Como veremos posteriormente, cuando la histamina acta
sobre receptores H2 (histamina 2) produce efectos inhibidores o reguladores de la inflamacin.
2. Enzimas proteolticas. De las distintas enzimas proteolticas liberadas por el mastocito,
quizs la ms interesante sea la kininogenasa que acta sobre las protenas procedentes de la
sangre y denominadas kiningenos, produciendo su ruptura en pptidos ms pequeos
denominados kininas. Las kininas inducen vasodilatacin, aumento de la permeabilidad
vascular y estimulan las terminaciones nerviosas del dolor.
3. Factores quimiotcticos. El ECF-A incluye dos tetrapptidos de alrededor 500 d. de peso
molecular que atraen eosinfilos al foco inflamatorio, induciendo simultneamente la activacin
de estas clulas. El NCF es una protena de un peso molecular superior a 750.000 d. con
capacidad de atraer y activar al neutrfilo.
4. Heparina. Al inhibir la coagulacin, favorece la llegada al foco inflamatorio desde la sangre
de molculas y clulas. Es, adems, un factor regulador, por lo que ser estudiado en el
apartado correspondiente. Mediadores sintetizados de novo
1. PGE2. Es la prostaglandina ms importante en el proceso inflamatorio. Produce
vasodilatacin y dolor. En coordinacin con el factor C5a y LTB4 aumenta la permeabilidad
vascular. El efecto antiinflamatorio de la aspirina se debe a que al bloquear la va de la ciclooxigenasa impide la formacin de esta prostaglandina .
2. LTB4. Es un factor quimiotctico para eosinfilos, neutrfilos, mastocitos y macrfagos.
3. Factor activador de plaquetas (PAF: Platelets Activating Factor). Este factor tiene varias
propiedades. Activa las plaquetas determinando su agregacin, con la liberacin de
mediadores por parte de estos cuerpos e inicio de los procesos de coagulacin. Produce

adems, vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. Es, por otra parte, un potente
factor quimiotctico y activador de neutrfilos
LLEGADA DE MOLCULAS Y CLULAS INMUNES AL FOCO INFLAMATORIO
Desde el punto de vista cronolgico, los mediadores de la inflamacin van a producir
bsicamente dos efectos. En una primera fase inicial, alteraciones vasculares que facilitan el
trasvase de molculas desde la sangre al foco inflamatorio, as como la produccin de edema.
En una segunda fase, ms tarda, las propias alteraciones vasculares, as como la liberacin en
el foco de factores quimiotcticos, determinan la llegada de clulas inmunes procedentes de la
sangre y de los tejidos circundantes (3, 7, 9) Fase inicial. Llegada de molculas 1.
Inmunoglobulinas. Los anticuerpos se unen y bloquean el germen y sus toxinas. La IgM e IgG
activan el complemento por la va clsica. La IgG, a su vez, se une a los receptores por la
porcin Fc (FcR) que presentan los fagocitos en su membrana, potenciando la fagocitosis .
Factores del complemento. Adems de la activacin de la va clsica indicada anteriormente, el
complemento se puede activar por la va alternativa, por productos liberados directamente por
el germen. Cuando el complemento, siguiendo una u otra va, alcanza la va comn produce la
lisis del germen o la clula extraa inductora de la inflamacin. Los factores C3a y C5a,
actuando sobre receptores de membrana, activan al mastocito y basfilo induciendo la
liberacin de mediadores y amplificando, de esta forma, el fenmeno inflamatorio. El C5a es un
potente factor quimiotctico, mientras que el C3b, unindose a receptores de membrana de los
fagocitos, potencia la fagocitosis.
3. Kiningenos. Sobre estas molculas actan las kininogenasas liberadas por el mastocito y
basfilo dando lugar a las kuininas.
4. Protenas de la fase aguda. Destacaremos entre ellas a la protena C Reactiva (PCR) que
tiene la capacidad de fijar determinados grmenes como el neumococo y de activar el
complemento por la va clsica.
5. Factores de la coagulacin
Fase tarda. Llegada de clulas
1. Basfilo. Contribuye, junto con el mastocito, a la liberacin de mediadores.
2. Neutrfilo. Es de las primeras clulas en llegar al foco inflamatorio. Elimina al germen
mediante fagocitosis o liberando factores txicos que contiene en sus grnulos citoplasmticos
y producindole, as, una muerte extracelular.

3. Monocito/Macrfago. Procedente de la sangre el monocito, y de los tejidos cercanos el

macrfago, llegan al foco ms tardamente. El monocito, en los tejidos, se diferencia en
macrfago. Esta clula presenta idnticas funciones a las sealadas para el neutrfilo. Acta
adems, como clula presentadora del antgeno a las clulas especficas T y B, iniciando, de
esta forma, la respuesta especfica. El macrfago sintetiza un pptido inespecfico, la
interleucina 1 (IL-1), que es una autntica hormona del Sistema Inmune, ya que pasando a la
sangre produce efectos sobre distintas partes del organismo. Determina la aparicin de fiebre,
probablemente induciendo la sntesis de PGE en las clulas endoteliales que revisten los vasos
sanguneos del hipotlamo; a su vez la PGE acta sobre el centro termorregulador. Sobre la
mdula sea favorece la produccin y liberacin de neutrfilos, con la consiguiente neutrofilia.
En el hgado incrementa la sntesis de protenas de la fase aguda. A nivel local, la IL-1 activa la
proliferacin y diferenciacin de las clulas T y B contribuyendo, as a la respuesta especfica.
Tambin activa la proliferacin de fibroblastos y produccin de colgeno, fenmenos incluidos
en la fase de reparacin de la inflamacin
4. Linfocitos T y B. Potenciados por el macrfago inician la respuesta especfica. Las clulas B
procedentes de los tejidos linfoides asociados a tejidos o mucosas sintetizan IgE, que unidas al
mastocito o basfilo pueden potenciar la inflamacin. Por otra parte, las clulas T comienzan a
producir linfoquinas que prolongan la inflamacin en una respuesta inmune ms elaborada .
5. Eosinfilo. Aunque es una clula citotxica en las infecciones parasitarias, parece adems
tener en la inflamacin una funcin reguladora, por lo que ser estudiada en el siguiente
apartado.
REGULACIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA Como la mayor parte de las respuestas
inmunes, el fenmeno inflamatorio se encuentra estrechamente regulado, evitando, as una
respuesta exagerada o perjudicial. Algunos de los mediadores que producen activacin, al
variar su concentracin o actuar sobre distintos receptores, van a producir inhibicin,
consiguiendo, de esta forma, un equilibrio o modulacin de la respuesta inflamatoria. Los
siguientes factores intervienen en esta regulacin:
1. Histamina. Actuando sobre receptores H2, induce en el mastocito y basfilo una inhibicin de
la liberacin de mediadores, inhibe la actividad del neutrfilo, inhibe la quimiotaxis y activa las
clulas T supresoras.
2. PGE. Produce en el mastocito y basfilo una inhibicin de la liberacin de mediadores y
sobre los linfocitos una inhibicin de la proliferacin y diferenciacin.
3. Agonistas autonmicos. El mastocito y basfilo parecen presentar receptores a y adrenrgicos y?-colinrgicos que sugieren que la liberacin de mediadores podra estar

sometida a una regulacin autonmica. La activacin del receptor -adrenrgico produce una
inhibicin, mientras que la activacin del a-adrenrgico y?-colinrgico inducen la estimulacin
4. Heparina. Inhibe la coagulacin y la activacin de los factores del complemento.
5. Eosinfilo. Esta clula, atrada por el ECF-A, acude al foco inflamatorio donde libera una
serie de enzimas que degradan determinados mediadores potenciadores de la inflamacin. La
histaminasa acta sobre la histamina, la arilsulfatasa sobre los leucotrienos y la fosfolipasa
sobre el PAF.
REPARACIN Cuando las causas de la agresin han desaparecido o han sido eliminadas por
la propia respuesta inflamatoria, se inician los procesos de reparacin. Estos procesos integran
la llegada a la zona de fibroblastos que van a proliferar y sintetizar colgeno, proliferacin de
clulas epiteliales y proliferacin de vasos dentro de la herida. No se conocen bien los
mediadores responsables de estos fenmenos, parece ser que la IL-1 es la responsable de la
activacin de los fibroblastos.

AINES
Se utilizan a diario por millones de personas. Desde el siglo pasado la aspirina se usa como
analgsico y antipirtico, su efecto antiinflamatorio es de conocimiento ms reciente. Desde
1950 se han producido numerosos otros AINE que han sido drogas muy tiles para los
enfermos con artritis, junto con otras medidas como las no farmacolgicas: control de peso,
acondicionamiento aerbico, ejercicios para reforzar la musculatura o disminuir los ejercicios
con carga de peso. Sin embargo no ha sido demostrado que los AINE puedan impedir la
aparicin de erosiones articulares, retarden la aparicin de osteofitos ni protejan al cartlago de
dao mecnico. Puesto que son drogas de alto riesgo potencial en el uso crnico, si lo que se
quiere obtener es el efecto analgsico del AINE, es mejor indicar un analgsico predominante
como el paracetamol cuya toxicidad gstrica o renal es muchsimo menor.
MECANISMO DE ACCIN
Efecto sobre los mediadores solubles de inflamacin
La activacin de la fosfolipasa A2 genera cido araquidnico a partir de fosfolpidos de la
membrana celular. El cido araquidnico es metabolizado posteriormente por ciclooxigenasas y
lipooxigenasas generando tromboxanos y prostaciclinas por un lado y leucotrienos por otro.

Los AINE ejercen su efecto, la mayora de las veces, bloqueando algunas etapas en esas vas
metablicas de modo de disminuir la sntesis de eicosanoides. Algunos AINEs inhiben
selectivamente a una y otros AINEs a otra de las 2 formas que posee la enzima
ciclooxigenasa : COX-1 y COX-2.
COX-1 y COX-2 : Estas enzimas son codificadas por genes distintos. Las dos formas poseen
una homologa de un 60% en la secuencia de aa que importa para la catlisis del c.
araquidnico. Las diferencias mayores entre COX 1 y COX 2 se encuentran en la regulacin y
en la expresin enzimtica. La COX 1 se expresa en la mayora de los tejidos de forma
constitutiva, pero es variable. La COX 2 en cambio es indetectable en condiciones normales
pero su expresin est aumentada en los estados de inflamacin o se puede inducir
experimentalmente con estmulos mitognicos. En los fibroblastos la expresin de COX-2 es
inducida por factores de crecimiento, steres de forbol e IL-1 y en los monocito-macrfago las
endotoxinas estimulan la expresin de COX 2.

Ejemplos de AINEs que inhiben de forma preferente a COX-1

a COX-2 son: Inhibicin Selectiva de COX-1: Piroxicam e
Indometacina

Inhibicin

Selectiva

de

COX-2:

Diclofenaco,

Nimesulida, Meloxican, Celecoxib, Rofecoxib.

Biodisponibilidad
Los AINE, cidos orgnicos dbiles, son absorbidos casi por completo por va oral y sobre el
95% se une a albmina. El proceso de saturacin se encuentra entre los rangos de dosis de los
AINE. Los aumentos en las dosis o una disminucin de la albmina plasmtica pueden llevar a
un aumento en la fraccin libre de la droga con mayor riesgo de toxicidad; situacin que se
observa en pacientes ancianos, con hipoalbuminemia o crnicamente enfermos.
Metabolismo
Todos son metabolizados por el hgado y se excretan por el rin. Se debe prescribir AINE con
precauciones si hay alteracin heptica o renal. Algunos son ms solubles en lpidos como la
indometacina y penetran al sistema nervioso central donde producen disfuncin (cefalea,
trastornos del nimo y de la percepcin).
Vida media plasmtica
Es muy variable. El piroxicam tiene la ms larga, 57 - 22 horas y el diclofenaco la ms corta 1,1
- 0,2 horas.

TOXICIDAD
Gastrointestinal:
Las prostaglandinas (PG) son crticas para mantener la fisiologa gastrointestinal normal. La
deplecin de PG local y sistmica por los AINE se asocia con varios trastornos
gastrointestinales:
-Esofagitis.
-Gastritis.
-Erosiones mucosas.
- lcera pptica.
- Perforacin.
- Hemorragia gastrointestinal.
- Constriccin esofgica.
- Alteraciones en la permeabilidad del intestino.
Existe controversia sobre la magnitud del problema. Lo ms frecuente es el desarrollo de
lesiones ulcerosas cerca del ploro y del antro, a veces asintomticas. Conviene recordar los
factores de riesgo para la presencia de toxicidad gastrointestinal: Edad mayor a 60 aos,
Antecedente de lcera pptica, Uso anterior de terapias antiulcerosas, el uso concomitante de
AINE y de esteroides. La gran ventaja de los inhibidores selectivos de la enzima COX-2
celecoxib y rofecoxib es que tienen menos efectos adversos gastrointestinales, especialmente
menor frecuencia de hemorragias del tubo digestivo alto. Pero s producen alergia y retencin
de lquidos, por lo que no se deben indicar en pacientes con insuficiencia renal.
Renal:
Las PG y prostaciclinas son importantes para la mantencin del flujo plasmtico intrarrenal, la
tasa de filtracin glomerular y el transporte tubular. La inhibicin de las PG por AINE altera la
funcin renal. Algunas formas de dao son:

Disminucin de la filtracin glomerular que puede llegar a la insuficiencia renal y

azotemia. Se observa ms frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardaca,
insuficiencia renal establecida (diabetes, hipertensin, ateroesclerosis) o en enfermos
con hipovolemia o hipoalbuminemia. En general la disminucin del clearence es
reversible.

Nefritis intersticial con sindrome nefrtico: proteinuria, hematuria y piuria.

Hiperkalemia

Retencin de sodio

Hiponatremia

Los AINE dificultan el tratamiento de la hipertensin arterial

Otras toxicidades: cutnea, interfieren con los anticoagulantes, heptica, broncoespasmo, etc.
INDICACIN DE UN AINE
Hay un gran nmero disponible en el mercado. Todos los AINE son igualmente efectivos, pero
difieren en las dosis y en la toxicidad. Los AINE tienen actividad analgsica, antipirtica y
antiinflamatoria. Uno de los mecanismos de accin ms importante es la inhibicin de la
sntesis de PG por inhibicin de la ciclooxigenasa. Una eleccin posible es el uso preferente de
inhibidores selectivos de la COX-2 que seran menos txicos que los inhibidores de la COX-1,
los que adems de su efecto antiinflamatorio suprimen los efectos fisiolgicos dependientes de
PG.
El cido acetil saliclico (Aspirina) ha probado ser muy til en clnica. Sus niveles sanguneos se
miden en numerosos laboratorios, se puede usar en nios o durante el embarazo y el costo es
bajo, por lo que ha sido el medicamento de eleccin por muchos aos en nios con
enfermedad reumtica y enfermedad de Kawasaki, y naturalmente en embarazadas.
La causa de abandono de tratamiento ms frecuente de cualquier AINE es la intolerancia
gastrointestinal. En artritis reumatodea juvenil y en LEG se ha descrito hepatoxicidad con
aspirina y otros AINE. Una toxicidad muy grave es el Sndrome de Reye que es una
encefalopata con hgado graso. Estas drogas tambin inhiben la agregacin plaquetaria.
Los AINE no son drogas inocuas, se las debe prescribir cuidadosamente en enfermos con alto
riesgo, que son los que tienen enfermedad renal o heptica o usan diurticos o se encuentran
en insuficiencia cardaca descompensada o son ancianos. Adems es aconsejable evaluar las
siguientes condiciones: - Presin arterial normal o tratamiento antihipertensivo adecuado; Antecedentes de lcera pptica o de haber usado terapia antiulcerosa; - No recibir tratamiento
con esteroides en dosis superiores a 7,5 mg da, otros AINE o anticoagulantes; - No estar
embarazada.
GLUCOCORTICOIDES
Los corticosteroides representan uno de los grandes aportes a la teraputica mdica; gracias a
sus propiedades antiinflamatorias, inmunosupresoras y antialrgicas, son esenciales en el
manejo de mltiples patologas. Su historia se remonta al ao 1843, cuando el mdico ingls

Thomas Addison describi por primera vez algunos casos de insuficiencia suprarrenal en
pacientes que presentaban un estado general de languidez y debilidad, desfallecimiento en la
accin del corazn, irritabilidad en el estmago y un cambio peculiar en la piel y que
evolucionaban inevitablemente a la muerte.1,2 Las autopsias de dichos pacientes confirmaron
alteraciones de las glndulas suprarrenales que sugeran la existencia de una sustancia
secretada por estas glndulas que, al disminuir en cantidad, generaba la sintomatologa
descrita.

SINTESIS:
El cortisol y la corticosterona son secretados por las clulas de la capa fascicular de la corteza
suprarrenal. Como son hormonas esteroides, se sintetizan a partir del colesterol, por medio de
enzimas de la familia del citocromo P450, localizadas en el retculo endoplasmtico liso y
las mitocondrias. La actividad de algunas de estas con enzimas, como la colesterol
desmolasa, se incrementa por ACTH. El ACTH (corticotropina) es liberado por la hipfisis
anterior en respuesta al estrs, y es el principal estimulador de la sntesis de glucocorticoides.
El cortisol puede sufrir la accin de la enzima 11hidroxiesteroides deshidrogenasa, en el
hgado y otros tejidos perifricos, para dar cortisona.

FUNCIONES
En general, se dice que los glucocorticoides son necesarios para que el organismo resista
situaciones de estrs. El trmino "estrs" hace aqu referencia a una amplia gama de
situaciones que tienen en comn el hecho de que favorecen la secrecin de ACTH y
glucocorticoides, entre las que podramos incluir el ayuno, la hipoglucemia, las lesiones fsicas
(especialmente shock), o la ansiedad y el miedo. Los estmulos estresantes cuando se
agudizan y constituyen distrs (estrs negativo) producen la muerte en los organismos que han
sido adrenalectomizados.
Los glucocorticoides son hormonas catablicas. Estimulan la gluconeognesis en hgado y
rin, de manera que elevan la glucemia. Tienen un cierto efecto antiinsulnico en muchos
tejidos perifricos, lo que colabora tambin a aumentar la glucemia. Favorecen la degradacin
de protenas y aumentan por tanto la liberacin de aminocidos a la sangre, muchos de los
cuales son utilizados como sustrato de la gluconeognesis. Tambin tienen un efecto lipoltico.
Los glucocorticoides tienen un efecto permisivo sobre otras hormonas, de manera que
favorecen su funcin. En este sentido, facilitan los efectos termo gnicos y catablicos de
catecolaminas y hormonas tiroideas. Tambin facilitan el efecto vasopresor de las
catecolaminas.

El cortisol y los dems glucocorticoides tienen efecto sobre el sistema nervioso central. En la
hipersecrecin de corticoides (sndrome de Cushing), se produce un cierto estado de euforia, y
puede llegar a producirse un trastorno psictico franco.
Los glucocorticoides tienen la capacidad de reducir
dramticamente

las

manifestaciones

de

la inflamacin. Esto se debe a sus efectos

considerables sobre la concentracin, distribucin
y funcin de los leucocitos perifricos. Despus de
una sola dosis de un glucocorticoide de accin
corta, la concentracin de neutrfilos aumenta,
mientras

que

loslinfocitos, monocitos, eosinfilos y basfilos en

la

circulacin

disminuyen.

estas clulas para

La

responder

los mitgenos disminuye.

Los

capacidad

de

los antgenos y
cambios

son

mximos a las 6 horas y desaparecen en 24 horas.

Adicionalmente, los glucocorticoides disminuyen la
respuesta inflamatoria que sucede por la activacin
de la fosfolipasa A2. Aumentan algunos fosfolpidos
que

la

sntesis

de prostaglandinas y leucotrienos.

Tambin

aumentan

reducen
la

concentracin

de lipocortinas que

disminuyen la disponibilidad de sustratos para

la fosfolipasa. Adems disminuyen la expresin de
la isoforma de la ciclooxigenasa 2 (COX II).

FARMACODINAMIA
Los corticosteroides se unen a protenas receptoras especficas en tejidos diana para regular la
expresin de genes que responden a los corticosteroides, modificando la cantidad y la variedad
de protenas sintetizadas por los diferentes tejidos. Como resultado del tiempo requerido para
modular la expresin gnica y la sntesis de protenas, la mayora de los efectos de los
corticosteroides slo son visibles despus de varias horas de ser administrados. Esto es
clnicamente importante porque explica el retraso de los efectos benficos de la terapia con
corticosteroides

Eventos adversos
Los eventos secundarios pueden dividirse en tres grandes grupos:

1. El efecto directo derivado del tratamiento con corticoides, en el que siempre hay que
pensar en la posible supresin del funcionamiento fisiolgico del eje HipotlamoHipfisis-Suprarrenal.
2. Los corticoides administrados en dosis suprafisiolgicas, independientemente de la
va, pueden inducir un sndrome de Cushing.
3. Se debe evaluar si el paciente padece alguna condicin que podra contraindicar la
administracin del frmaco, como las derivadas de la inmunosupresin, tales como
infecciones.
Tambin pueden existir comorbilidades que pueden potenciar la severidad de las reacciones
adversas por corticosteroide, como osteoporosis, diabetes mellitus, lcera gstrica, entre otras.
La gravedad de las reacciones adversas asociadas al tratamiento crnico con corticoides
aumenta con la duracin del mismo.

Supresin del eje Hipotlamo-Hipfisis Suprarrenal

Existe amplia variabilidad individual entre las dosis necesarias para suprimir el eje. No
obstante, se sabe que una dosis de ms de 30 mg de hidrocortisona al da (o sus equivalentes:
0,75 mg de Dexametasona 7,5 mg de prednisona) administrada durante ms de dos tres
semanas puede suprimir el eje Hipotlamo Hipfisis- Suprarrenal. Este efecto tambin se ha
visto con cualquier tipo de corticoide artificial, incluidos la medroxiprogesterona y el Acetato de
megestrol.37 Este efecto es ms frecuente si el frmaco se administra por la noche. En
muchos casos, representa un cuadro clnico desagradable ms que peligroso. Puede
presentarse en estos casos: dolor de cabeza, nuseas, mareos, anorexia, debilidad, cambios
emocionales, letargo, fiebre y quizs, en algunos casos graves, se producen trastornos
mentales y existen reportes de hipertensin intracraneal benigna.38 Los sntomas de
abstinencia desaparecen si los glucocorticoides se reanudan, pero como regla general,
desaparecen espontneamente dentro de unos pocos das. Pueden existir casos ms graves si
la atrofia suprarrenal cortical es grave. Sndrome de Cushing Por lo general, el aumento de las
concentraciones plasmticas de glucocorticoides da como resultado los primeros signos del
sndrome de Cushing iatrognico, despus de 2 semanas de terapia. Los sntomas
caractersticos pueden variar en su forma de presentacin, dependiendo del paciente.

El sndrome de Cushing
Endgeno se caracteriza por sntomas como hipertensin arterial, acn, alteraciones visuales,
trastornos de la funcin sexual, hirsutismo o virilizacin, estras cutneas y pltora, con
predominio claro del componente andrognico. El sndrome de Cushing inducido por terapia
con glucocorticoides puede presentarse con hipertensin endocraneana benigna, glaucoma,
catarata subcapsular, pancreatitis, necrosis asptica sea y paniculitis. La obesidad, la cara de luna,

los sntomas psiquitricos, el edema y el retraso de cicatrizacin de las heridas son comunes a
ambas formas de la enfermedad.
Se ha dicho que los efectos cushingnoides son de esperar si la funcin de la corteza
suprarrenal es suprimida con dosis de 50 mg de hidrocortisona diarios o su equivalente. Sin
embargo, la supresin pituitaria-adrenal se ha descrito con dosificaciones ms bajas, por
ejemplo, durante un tratamiento prolongado con Dexametasona en terapia intermitente.

Inmunosupresin
El tratamiento con 10 mg de prednisona al da (o una dosis equivalente) aumenta el riesgo de
padecer infecciones graves. Adems, las manifestaciones propias de la infeccin pueden
enmascararse por el efecto antiinflamatorio del corticoide.41 La leucocitosis secundaria al
manejo con corticoides tambin puede contribuir a confusiones al momento de interpretar el
cuadro hemtico. La corticoterapia implica el riesgo de adquirir nuevas infecciones (ya sean de
naturaleza bacteriana, viral o mictica) o reactivar infecciones en estado de latencia, como la
tuberculosis. Si existe sospecha de infeccin tuberculosa, se recomienda hacer quimioprofilaxis
antes de iniciar la corticoterapia.42 Metabolismo de la glucosa Todos los glucocorticoides
aumentan la gluconeognesis heptica e incrementan la concentracin de glucosa en sangre
en un 10 20%. La tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina se reducen llevando a
un estado de insulinorresistencia, pero la funcin del islote pancretico es normal. Por todo ello,
es habitual que se produzcan importantes hiperglicemias tanto en pacientes con diabetes como
en sujetos sin alteraciones previas en el metabolismo de los hidratos de carbono. En muchas
ocasiones la gravedad de esta complicacin obliga a iniciar tratamiento concomitante con
insulina.

Tracto gastrointestinal
Los corticoides aumentan la frecuencia de gastritis, lcera y sangrado gastrointestinal, con
enmascaramiento de los sntomas. Los corticoides tienen pocas repercusiones sobre las
lceras gastrointestinales ya instauradas, pero presentan un efecto sinrgico con el uso
concomitante con AINEs. Otras posibles complicaciones a nivel gastrointestinal son: ruptura de
vscera hueca, pancreatitis y esteatosis heptica.

Sistema seo
El uso de glucocorticoides se asocia con reduccin de la densidad mineral sea, prdida de
masa sea, osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas. Estos efectos se han descrito
durante el uso prolongado de glucocorticoides por cualquier va de administracin.

La osteoporosis
Es el efecto adverso musculo esqueltico ms importante durante el tratamiento con
corticosteroide. La prdida de hueso ocurre en la mitad de los pacientes que reciben
corticoides de modo crnico. Durante el primer ao se puede perder, incluso bajo tratamiento
con mnimas dosis, hasta el 12% de hueso, seguido del 3% durante cada ao posterior. El 3050% de los adultos que reciben ms de 5 mg de prednisona al da tienen una disminucin de
hueso que se hace evidente a los 6 meses de tratamiento. Inicialmente, los corticoides daan
el hueso trabecular pero el cortical tambin acaba afectndose. La incidencia de fracturas se
multiplica por 5 en la columna y por 2 en otros huesos. As, el 30% de los pacientes tratados
con corticoides de modo crnico tienen fracturas a los 5 aos.46 Se puede manifestar con
fracturas por compresin vertebral, escoliosis (y sus dificultades respiratorias asociadas), y las
fracturas de los huesos largos. Tambin pueden presentarse fracturas patolgicas del anillo
plvico posterior que simulan la forma de presentacin de las enfermedades metastsicas.47
Debe tenerse en cuenta que las dosis altas y prolongadas de corticoides se consideran el
principal factor predisponente para desarrollar osteonecrosis. Se recomienda que los pacientes
bajo corticoterapia prolongada reciban suplementos 37 de calcio y vitamina D. Adicionalmente,
se sugiere tomar una densitometra sea y calciuria 24 horas antes de iniciar el tratamiento,
con controles anuales. Dependiendo de la severidad del efecto adverso, puede agregarse
hidroclorotiazida para disminuir la excrecin urinaria de calcio o suministrar medicamentos
antirresortivos.48 Enfermedad cardiovascular y alteraciones lipdicas Los glucocorticoides
pueden ocasionar aumento de las tasas de mortalidad por causa cardiovascular y sus
mecanismos subyacentes (hipertensin arterial, intolerancia a la glucosa, dislipidemia,
hipercoagulabilidad y produccin de fibringeno).49 Teniendo en cuenta este riesgo, las
opciones teraputicas deben considerarse cuidadosamente antes de instaurar corticoterapia a
largo plazo. Adicionalmente, se debe realizar seguimiento peridico, en vista de disminuir las
posibles complicaciones. El aumento de la presin arterial por corticoterapia se debe al efecto
de retencin de sodio, aumento en el volumen sanguneo y de las resistencias perifricas, y a
la potenciacin de la respuesta vasopresora a la angiotensina II y las catecolaminas. Las dosis
altas de glucocorticoides pueden generar hipertrigliceridemia44 a causa de la acumulacin
anormal de grasa de la dieta, la reduccin de la actividad lipoltica e intolerancia a la glucosa.50
Varios estudios muestran asociacin entre la exposicin a los glucocorticoides y la
hipercolesterolemia,51 que puede contribuir a un mayor riesgo de enfermedad vascular
aterosclertica. Se piensa que este efecto secundario puede estar relacionado en parte a la
elevacin de las lipoprotenas, pero no est plenamente demostrado. Tambin se ha
documentado toxicidad cardiovascular, incluyendo muerte sbita, tras la administracin de
megadosis de metilprednisolona (1 g/da, durante varios das). Por ello, la monitorizacin
cardiovascular es necesaria en los pacientes que reciben esta forma de terapia, especialmente
en los que tienen insuficiencia cardaca o estn en tratamiento con diurticos.

Los corticoides inducen degradacin de las protenas en aminocidos libres en los msculos,
generando atrofia y debilidad muscular, de predominio proximal. El inicio de la miopata suele
ser insidioso. La electromiografa no suele detectar alteraciones y la biopsia muscular muestra
atrofia de fibras no especfica tipo II.

Piel y tejidos blandos

El efecto secundario ms frecuente con la corticoterapia es la atrofia drmica y la aparicin de
prpura. Tambin pueden verse efectos como acn, leucoderma, hipertricosis, alopecia,
estras, aumento del cncer de piel no melanoma y retraso en la cicatrizacin de las heridas.

Trastornos psiquitricos
El uso de glucocorticoides se asocia con diversos efectos adversos psiquitricos, como euforia,
labilidad emocional, ataques de pnico, psicosis y delirios. Los efectos psiquitricos son dosis
dependientes, pero tambin pueden ocurrir con dosis bajas de corticoides y con diferentes vas
de administracin. En un estudio de 92 pacientes con lupus eritematoso sistmico tratados con
glucocorticoides (78 mujeres, edad media 34 aos), seguidos entre los aos 1999 y 2000, se
evidenci una incidencia de trastornos psiquitricos del 4,8%.55 Entre ellos se encontraban:
mana (delirios de grandeza) (n = 3) y psicosis (alucinaciones auditivas, delirios paranoides, y
las ideas persecutorias) (n = 3). Tres de las pacientes acababan de iniciar corticoterapia (dosis
diaria de prednisona 30- 45 mg / da) y a las otras se les realizaron incrementos de la dosis de
prednisona diaria (rango 15-33 mg). Ninguna presentaba antecedentes psiquitricos.