Sites de liaison

pour des protines

co-activatrices

LES SERM

SERM
Hlice H 12

ESTRADIOL

La fixation du raloxifne
sur le RE entranerait
un repliement incomplet
de lhlice H 12 du RE
et le masquage
de certains sites
mais la protine
co-activatrice de la
rgulation du
remodelage osseux
peut cependant se
fixer sur le RE et agir

La dimrisation du RE,
pralable sa fixation
sur lADN, nest pas
reprsente ici.

2/ Des protines co-activatrices

se lient au complexe RE-ligand

Principe : agir sur certains RE, non sur tous

Protine
co-activatrice

3/ Transcription
du gne
ARNm

ARNm

Cytokines
Ostoblastes

Cytokines
Ostoclaste

Perspectives :
une prvention cancrologique et cardiovasculaire
Le premier SERM est le tamoxifne. Antagoniste des RE du tissu mammaire,
il est trs utilis dans le traitement des cancers du sein hormonodpendants. Mais,
comme les estrognes, il est agoniste des RE sur los, les lipides et lendomtre :
il accrot le risque de cancer utrin et nest donc pas utilisable dans le traitement
de lostoporose.
Le raloxifne, comme les estrognes, a des effets agonistes des RE sur
los. La rsorption osseuse est significativement freine.
Le raloxifne a un effet agoniste sur les lipides et le systme cardiovasculaire. Il diminue le cholestrol total, le LDL-C et le fibrinogne. Contrairement aux
estrognes, le raloxifne naugmente pas le risque dvnements coronariens au
cours de la premire anne de traitement ; 4 ans, il diminue significativement
le risque daccident coronarien (40 %) et dAVC (62 %) chez les femmes
risque. Par contre, le risque thrombo-embolique veineux est augment de manire similaire sous raloxifne et sous hormonothrapie substitutive.
Comme le tamoxifne, le raloxifne a un effet antagoniste sur le tissu mammaire. Des tudes cliniques impliquant plus de 12 000 patientes montrent une rduction de 62 % du risque relatif de cancer du sein chez les femmes mnopauses traites par le raloxifne : la rduction est de 84 % pour les cancers du
sein ayant des rcepteurs estrogniques positifs (RE +), il ny a pas daugmentation du risque de dvelopper un cancer du sein RE .
Enfin, le raloxifne na aucun effet stimulant sur le tissu endomtrial. Les
tudes cliniques montrent quil ne stimule pas lendomtre post-mnopausique et
naugmente pas le risque de cancer de lendomtre.

(exemple du raloxifne)

1/ Fixation du ligand
Changement de
conformation du RE
Fixation du
complexe RE-ligand
sur lADN

Les SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator, modulateur slectif des rcepteurs aux estrognes) pourraient profondment modifier la prise en charge de
la femme mnopause. En effet, lhormonothrapie substitutive, base destrognes, nest pas sans effets secondaires. A distance de la mnopause, les SERM
offrent certains avantages des estrognes, notamment en prvention de lostoporose post-mnopausique. Mais surtout, ils ne prsentent pas certains de leurs
effets nfastes, en cancrologique. En fait, des donnes de plus en plus probantes
montrent quils pourraient reprsenter un traitement prventif du cancer du sein.

Les rcepteurs aux estrognes (RE) existent dans de nombreux tissus et

en particulier dans le tissu osseux, permettant aux estrognes, avant la mnopause, de rguler le remodelage osseux. Aprs la mnopause, le dficit estrognique est responsable de lostoporose post-mnopausique ; il est aussi
lorigine des bouffes de chaleur et de laltration du bilan lipidique (hausse du
LDL et baisse du HDL-cholestrol), qui explique que le risque cardiovasculaire des
femmes mnopauses rejoigne celui des hommes du mme ge.
Lestrognothrapie substitutive post-mnopausique est actuellement
indique dans la correction des symptmes de dficit en estrognes et, pour certaines molcules, dans la prvention de lostoporose.
Mais une estrognothrapie prolonge comporte galement des inconvnients.
Le plus grave est laugmentation du risque de cancer du sein et de cancer de
lutrus. Les estrognes stimulent en effet la prolifration cellulaire dans le tissu
mammaire comme dans lendomtre, ce qui accrot le risque de mutations et augmente la multiplication dventuelles cellules malignes. Le risque de cancer utrin
explique dailleurs que lassociation de progestatifs lestrognothrapie soit
ncessaire.
Do lide dagir sur les RE de faon module, grce des molcules non
strodiennes baptises SERM, modulateurs slectifs des rcepteurs aux
estrognes.

RE : Rcepteur
des Estrognes

Apoptose, baisse
du recrutement
et baisse de la
diffrenciation
des ostoclastes

Augmentation de lactivit
des ostoblastes

TISSU OSSEUX : ACTIONS SEMBLABLES

TISSU MAMMAIRE ET ENDOMETRE : ACTIONS OPPOSES
Les protines co-activatrices de la
prolifration des tissus mammaires et
endomtriaux se lient sur dautres sites
du complexe RE-estrogne.

Les protines co-activatrices de la

prolifration des tissus mammaires et
endomtriaux ne peuvent pas se lier sur les
sites masqus du complexe RE-raloxifne.
En revanche, la liaison du raloxifne semble
faire apparatre les sites de fixation de
protines co-inhibitrices.

Protine
co-activatrice

Protine
co-inhibitrice
Transcription du gne
Transcription du gne
Cytokines

N.B. Le raloxifne est actuellement indiqu dans la prvention et le traitement

de lostoporose chez la femme mnopause sans symptmes climatriques invalidants. Il ne corrige pas les symptmes climatriques. Il est contre-indiqu en
cas dantcdents ou dpisode actuel daccident thrombo-embolique veineux, de
signes ou de symptmes de cancer de lendomtre, de saignement gnital inexpliqu, dinsuffisance rnale svre et dinsuffisance hpatique.

Cytokines

Prolifration cellulaire

Prolifration cellulaire

Pour en savoir plus : AIM n 77, Comment fonctionne un SERM.

2003 - A.I.M. 88

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