Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
ndice
Presentacin
38
1.4.1. Clorhexidina
1.4.2. Loxapina
39
44
53
2.1.Introduccin
53
56
56
59
59
62
62
64
69
76
10
11
93
1.1. Introduccin
1.2. Lmites de exposicin ocupacional
14
3.1 Introduccin
93
14
15
16
16
17
96
97
101
104
18
104
18
18
20
22
28
28
28
29
29
30
31
31
32
33
33
34
34
34
35
106
107
108
110
4. Conclusiones
115
119
6. Bibliografa
123
7. Agradecimientos
131
n la industria farmacutica se pone de manifiesto la necesidad de establecer Programas de Higiene Industrial que solucionen las situaciones de riesgo para los trabajadores que estn expuestos a principios activos sin valores LEO (Lmites de
Exposicin Ocupacional) y por otra parte que la empresa pueda demostrar objetivamente
que ha establecido medios de control de las situaciones de riesgo. As, la gestin del riesgo
por exposicin a principios activos farmacuticos, segn los criterios clsicos de la Higiene
Industrial, resulta compleja puesto que no existen datos epidemiolgicos que permitan establecer para ellos unos valores LEO.
Presentacin
implica un nivel de control y contencin determinado. La clasificacin en una categora determinada se realiza en funcin de las propiedades toxicolgicas y farmacolgicas de los principios activos. Slo, en segundo lugar, se establecen valores lmite de la concentracin ambiental,
con el objeto de verificar si las medidas correctoras se cumplen. En este caso, el objeto del
control ambiental no es el determinar si existe o no un riesgo para la salud de los trabajadores
expuestos, sino el de comprobar que las condiciones tcnicas de las instalaciones, como el cerramiento y hermeticidad de los procesos, la ventilacin de los locales, etc., son adecuados
para garantizar la proteccin que determina la categora de la sustancia.
han de presentar los laboratorios para trabajar con los principios activos.
con el fin de ofrecer a las empresas farmacuticas una herramienta de trabajo para poder valorar el riesgo de exposicin a principios activos mediante una metodologa sistematizada,
y as poder determinar las medidas de contencin especficas para cada principio activo y
nas de flujo laminar, manipular en sistemas bajo aspiracin....). En definitiva, en esta fase se
y prevencin establecidas.
pretende especificar con que tecnologa de contencin y proteccin se debe trabajar con
cada uno de los principios activos.
En este sentido, en Espaa el Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo ha publicado en el ao 2007 cuatro Notas Tcnicas de Prevencin sobre los Frmacos en la In-
En esta fase se establecer una sistemtica de control de la eficacia de las medidas de con-
tencin y prevencin establecidas en la fase anterior. Para ello, se definirn una serie de indicadores (controles de la exposicin, muestreos ambientales de principios activos,
Con el fin de facilitar la consulta, la presente gua se ha estructurado en tres partes, donde, en cada
mediciones de polvo con equipos de lectura directa,... ). Estos indicadores servirn para que
una de ellas, se aborda de forma detallada cada una de las fases que se describen a continuacin:
bilitar a las empresas farmacuticas un control estadstico de las mediciones de los principios activos con el fin de demostrar que han establecido medios de control de las situaciones
Consiste en clasificar los principios activos en categoras, segn sus propiedades toxicol-
de riesgo.
gicas y efectos farmacolgicos (efectos agudos, crnicos, efectos a largo plazo, como seran los cancergenos, enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, efectos
adversos ocasionados por la exposicin a principios activos, casos de sensibilizacin cutnea y/o respiratoria, etc.). En esta fase se pretende ofrecer a las empresas del sector farmacutico una metodologa para la clasificacin de los principios activos en diferentes
categoras en base el anlisis cruzado de la informacin que se dispone.
1.1. Introduccin
El objeto de esta gua de Clasificacin estndar de los principios activos es establecer una metodologa que permita la clasificacin de los principios activos, en funcin de sus propiedades
toxicolgicas y sus efectos farmacolgicos y clnicos, en una serie de categoras para cada una
de las cules se puedan definir las medidas de contencin y proteccin adecuadas.
Este manual ofrece a los tcnicos especialistas de las empresas farmacuticas (tcnicos de
prevencin, mdicos del trabajo, toxiclogos, farmaclogos, etc.), una gua de las tcnicas de
consulta y clasificacin de los datos toxicolgicos, para poder asignar a cada principio activo
una categora determinada, en base el anlisis cruzado de la informacin que se dispone.
1. Primera fase:
Clasificacin estndar de los principios activos
Las empresas farmacuticas tienen constancia que los principios activos empleados en la fabricacin de sus productos, destinados a la correccin de las alteraciones fisiolgicas del ser
humano, pueden suponer un riesgo para los trabajadores sanos que estn expuestos, sino
se implementan las adecuadas medidas de control, tanto operacionales como preventivas.
As, mientras estos efectos son considerados deseables en los pacientes que estn siendo
tratados frente a una determinada patologa bajo la supervisin mdica, cualquier efecto farmacolgico, clnicamente significativo, que ocurra como resultado de la exposicin ocupacional, puede no ser aceptable.
11
De todas formas, se han aportado muy pocos casos de efectos adversos sobre la salud re-
Por otra parte, existen otras sustancias, como por ejemplo, los agentes antineoplsicos, en
los que no se puede establecer correlacin dosis-respuesta, y por tanto no es posible esta-
blecer una dosis de no efecto, sobre los que basar el lmite de exposicin ocupacional.
porcionar la gua necesaria, tanto a los higienistas industriales, ingenieros y a toda la lnea de
cesidad de establecer un mtodo para la valoracin del riesgo de los trabajadores que estn
mando en general, para mantener las exposiciones lo suficientemente bajas como para pre-
expuestos a principios activos sin lmites de exposicin ocupacional (LEOs) y as poder de-
En la actualidad, se estn desarrollando muchos frmacos nuevos para ser mucho ms selectivos, por ejemplo, para poder unirse a receptores especficos o inhibir enzimas especficos. Incrementar la especificidad supone incrementar la potencia farmacolgica y, por lo
tanto, las condiciones de aceptabilidad implican que los lmites de exposicin ocupacional
han de ser ms bajos.
Existen principios activos que por sus propiedades farmacolgicas o toxicolgicas, se les
asigna lmites de exposicin ocupacional muy bajos, como por ejemplo, agentes antineoplsicos que causan daos en el ADN, opioides y agentes despolarizantes neuromusculares
que pueden causar parlisis respiratoria, antiarrtmicos de clase III, prostaglandinas, estrgenos o anlogos liberadores de gonadotropina que causan efectos endocrinos.
12
13
Son los recomendados por organizaciones de reconocido prestigio, como la American Con-
en ingls: Occupational Exposure Limit) para designar al valor lmite o concentracin lmite
(DFG). Los valores publicados por la ACGIH se conocen como TLVs (Threshold Limit Values)
cias qumicas. Los LEO pueden ser de alguna de las siguientes categoras:
Legales
titute for Occupational Safety and Health (NIOSH), tambin publican valores de referencia
Acreditados
Internos
Tcnicos
Algunas de estas organizaciones, como la ACGIH, declaran, de forma explcita, que estos valores son directrices para ser utilizadas por profesionales entrenados en la prctica de la hi-
giene industrial, y que no se establecen para ser usados como valores legales. No obstante,
la mayora de los LEOs legales se basan en ellos.
Son los establecidos por instituciones oficiales. En los Estados Unidos, por ejemplo, los valores PEL (Permisible Exposure Limits) que son promulgados por la Occupational Safety and
Los LEOs mejor acreditados, como los TLVs y los MAKs, estn basados en una larga histoHealth Administration (OSHA) son los lmites de exposicin legales. En Europa, la Comisin
ria de experiencias profesionales que se han ido revisando ao tras ao con criterios cientde las Comunidades Europeas, ha establecido dos listas de valores lmite de exposicin proficos. Los estudios epidemiolgicos relativos a medicina laboral han constituido la base ms
fesional (Directiva 2000/39/CE y Directiva 2006/15/CE de la Comisin).
relevante de la informacin que ha permitido modificar y corregir estos valores. Asimismo,
para su establecimiento se han considerado los niveles que no producen efectos adversos
En Espaa, adems de los valores indicados en las dos listas de la Comisin, tienen la condiobservados (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)) para el ms sensible de los efeccin de LEOs legales los valores que se han establecido especficamente para las siguientes
tos que produce cada sustancia con relevancia para la salud, tanto para los efectos locales
sustancias: plomo (RD 374/2001), amianto (RD 396/2006), benceno, cloruro de vinilo y polvo de
como para los sistmicos. Para el establecimiento de estos valores se tienen en cuenta priomaderas duras (RD 665/1997 modificado por RD 349/2003) y tambin, en ausencia de otros liritariamente los efectos conocidos sobre el ser humano. En otros casos, se consideran las
mites especficos, los indicados en el Documento sobre limites de exposicin profesional para
analogas estructurales de composicin qumica o los efectos obtenidos en estudios toxiagentes qumicos en Espaa que anualmente actualiza y publica el Instituto Nacional de Secolgicos con animales.
guridad e Higiene en el Trabajo, ya que as lo indica el Art.3.4.b del RD 374/2001.
14
15
Los LEOs legales o acreditados slo estn establecidos para unas 600 sustancias de las
Probablemente la principal diferencia entre los LEOs acreditados y los LEOs internos
ms de 70.000 que se utilizan en la industria. Este vaco de datos ha impulsado a algunas or-
est en el proceso histrico de consolidacin que los primeros tienen y los segundos no.
Los LEOs acreditados se han ido afinando a lo largo del tiempo y en este proceso de ela-
productos propios. Dentro de esta categora hay que incluir los valores que los Laboratorios
boracin se han tenido en cuenta aspectos mdicos, diferencias individuales y sinergias con
otros factores de exposicin laboral, que slo son observables a largo plazo.
La ausencia de otros valores LEO, legales, acreditados o internos, ha motivado a los higienormalmente no corresponden a exposiciones prolongadas en el tiempo. No obstante, la utinistas industriales a establecer LEOs tcnicos o de trabajo para diferenciar las condiciolizacin prctica de estos LEOs es para evaluar la aceptabilidad de unas condiciones de tranes aceptables de las que no lo son. Los LEOs tcnicos son criterios que surgen de la
bajo que pueden ser mucho ms extensas en el tiempo que la duracin de los ensayos y
experiencia prctica. En ocasiones representan los valores que pueden ser alcanzables con
pruebas a partir de las cuales se han obtenido los datos para su establecimiento. Por ello,
la tecnologa disponible, o que son presumiblemente seguros por similitud con otros prolos LEOs internos siempre habr que considerarlos como valores provisionales, que slo
ductos o procesos similares.
la evolucin histrica y la vigilancia de la salud de los trabajadores a los que se les aplican
dichos valores, podr confirmar.
16
17
En la Tabla 1.1 se resumen las diferencias entre los efectos de toxicidad crnica y aguda.
Tabla 1.1 Diferencias entre los efectos de toxicidad crnica y aguda.
La toxicologa estudia las interacciones entre sustancias qumicas y sistemas biolgicos con
el objetivo de determinar la capacidad de las sustancias para producir efectos adversos en
los organismos, e investigar su naturaleza, incidencia, mecanismo de produccin, los factores influyentes y la reversibilidad de dichos efectos adversos.
Los efectos txicos pueden ser de dos tipos: locales o sistmicos. Se habla de toxicidad
local cuando el efecto txico se manifiesta en el lugar de contacto entre el sistema biolgico
y el txico (piel, ojos, vas respiratorias, tracto digestivo..).
Se habla, por otro lado, de toxicidad sistmica cuando los efectos adversos se producen
absorcin y la distribucin del principio activo desde el lugar de contacto hasta el sistema
donde ejerce su accin txica. Se llaman rganos diana a los rganos selectiva o especial-
Los efectos txicos pueden ser temporales o permanentes. En el primer caso se habla de
efectos txicos reversibles y en el segundo de efectos txicos irreversibles. La capacidad de regeneracin del rgano afectado puede determinar la reversibilidad o irreversibilidad
Los efectos de un txico pueden producirse, o bien, como resultado de una exposicin nica,
de un efecto txico. As, por ejemplo, las agresiones txicas sobre el sistema nervioso son
cin se habla de toxicidad aguda (la exposicin ocurre en un corto periodo de tiempo, ge-
18
neralmente inferior a 24 horas) o toxicidad crnica (la exposicin ocurre durante un largo
19
La mayora de individuos responden alrededor del punto medio, donde existe el 50% de la
ante la exposicin a cualquier sustancia extraa en el organismo. Nos referimos a una re-
respuesta. Este punto se conoce como dosis efectiva 50 (DE50). Si el efecto considerado es
tica, la cual, a menudo, est relacionada con alguna deficiencia (principalmente de origen
de sustancia necesaria por unidad de peso del individuo (por ejemplo, mg/kg), para ocasio-
Se conoce como relacin dosis-efecto la que describe la intensidad de respuesta (magnitud del efecto txico) de un solo individuo a diferentes dosis de un compuesto.
Se conoce relacin dosis-respuesta la que caracteriza la distribucin de respuesta (el nmero de individuos afectados) a diferentes dosis en una poblacin de individuos.
En este apartado es importante precisar que existen sustancias como los agentes carcino-
del efecto al aumentar la dosis, mientras que las relaciones dosis-respuesta lo estn por un
gnicos genotxicos en los que no puede definirse un nivel de exposicin por debajo del
De estas relaciones tambin puede determinarse los NOEL (No Observed Effect Level) que
corresponde a la dosis por debajo de la cual no se observan efectos y el NOAEL (No Ob-
el rango de dosis administrada (en ocasiones en escala logartmica), vase la Figura 1.1.
served Adverse Effect Level) que en este caso corresponde a la dosis en que no se observan efectos adversos.
20
21
En la literatura existen diferentes propuestas con la finalidad de clasificar los principios activos en diferentes categoras en base a su potencia/toxicidad.
la potencia, la toxicidad aguda (DL50), la severidad de los efectos agudos y crnicos, o los
efectos gnicos (incluyen la mutagenicidad, la carcinogenicidad, y alteraciones sobre la reproduccin), entre otros (vase la Tabla 1.2).
As, Naumann y col., 1996, proponen un sistema basado en 5 categoras con un rango de lmites de exposicin ocupacional (LEO) que van desde los 1000 - 5000 g/m3 de la categora 1 a
De forma general, las caractersticas de los compuestos clasificados en las diferentes catelos valores inferiores a los 100 ng/m3 de la categora 5. Por otro lado, el sistema de la Safegoras son las siguientes:
bridge (SB) propone, al igual que la ISPE Engineering Pharmaceutical Innovation, un sistema
basado, tan slo, en cuatro categoras, proporcionando un rango de bandas ms amplio que en
Categora 1: son compuestos de baja toxicidad y potencia farmacolgica y no proel caso anterior. As, por ejemplo, la Safebridge, propone en la categora 1 a aquellos comducen efectos sistmicos.
puestos que presentan un LEO de 500 g/m3 o superior, mientras que en la categora 4 se encontraran aquellos compuestos con valores de concentracin LEO de 30 ng/m3 o inferiores.
23
Categora 2: son compuestos que presentan baja potencia farmacolgica y generalmente la toxicidad sistmica no existe o es muy baja. La sobreexposicin a estos
principios activos requiere slo la aplicacin de primeros auxilios o medidas teraputicas bsicas.
Categora 3: son compuestos que presentan efectos a corto plazo y que son normalmente reversibles, pero pueden producir efectos que pueden no ser completamente reversibles, especialmente despus de una exposicin prolongada. Generalmente estos
efectos no producen incapacidad y la sobreexposicin puede resolverse satisfactoriamente con tratamiento mdico.
Categora 4: son compuestos que pueden originar una incapacidad que adems de requerir una intervencin mdica inmediata, pueden presentar efectos irreversibles, tanto
a corto como a largo plazo.
24
25
uso cotidiano, y que, por ello no requieren ms que seguir buenas prcticas de trabajo.
que se disponen en animales son a travs de estas vas de entrada. Sin embargo, en los
las mucosas con el polvo y/o aerosoles. En el caso de los aerosoles, el tamao de par-
tcula resulta importante, ya que las partculas ms pequeas podran llegar con cierta
facilidad hasta los alvolos pulmonares, y de esta forma, se incrementa la absorcin, la
la categora 3, por ello, parecera lgico y apropiado dividir esta categora en 2 subca-
cautela, se estima que para el establecimiento del LEO, en estos casos, debe conside-
26
27
Las sustancias que con dosis muy bajas producen efectos fisiolgicos, decimos que presentan
una potencia alta, en cambio, las sustancias que requieren mayores dosis de principio activo
28
29
La severidad de los efectos agudos se evala de forma cualitativa. En este apartado puede
Diferentes trabajos utilizan la dosis letal media 50 (DL50) como indicador de la toxicidad. El
principal recurso para establecer, de modo experimental, la toxicidad de los principios acti-
vos lo constituyen las pruebas de toxicidad en animales. As, los estudios de toxicidad en ani-
males facilitan informacin sobre la capacidad de los principios activos para producir efectos
den solucionarse mediante tratamiento mdico y la rapidez de recuperacin despus del tra-
tamiento. Esta informacin resulta complementaria para evaluar la severidad de los efectos
agudos y a la vez puede servir de ayuda para elaborar una gua de las medidas de conten-
Sntomas leves de depresin del sistema nervioso central como cefaleas, cansancio, irritabilidad, que en pocas horas se recuperan y que no precisan intervencin mdica hospitala-
Es importante destacar que compuestos con un alto nivel de toxicidad aguda y escasas o
nulas propiedades de alerta deben ser los ms preocupantes y por ello estos compuestos
requieren de mayores medidas de contencin y proteccin y en consecuencia clasificarse en
Aquellos efectos que puedan requerir atencin mdica hospitalaria, pero cuya recuperacin
es rpida una vez han sido tratados mdicamente, como por ejemplo, convulsiones, espasmos, contracciones, mioclonias, etc., pueden considerarse de severidad moderada.
1.3.3.7. Sensibilizacin
Finalmente, la severidad se determinar alta, cuando los efectos agudos requieran ingresar
en un centro hospitalario, puedan significar una amenaza para la vida humana, o pueden
producir secuelas importantes despus del tratamiento mdico. Ejemplo de este tipo de
30
significativos.
este criterio. As, un principio activo no sensibilizante puede ser clasificado en las categoras
31
todos estos ejemplos que se ilustran pueden servir de gua para establecer la clasificacin
sensibilizacin asociado, debera clasificarse en las categoras que aseguren un mayor nivel
de proteccin.
consideraciones.
La severidad de los efectos crnicos como los efectos sistmicos en el sistema nervioso
central (SNC), hgado, riones, sistema cardiovascular y reproductivo tiene un impacto sig-
cipio activo se pueda acumular en el organismo, y como consecuencia presenta una elimi-
La informacin que se dispone sobre los posibles efectos crnicos de un compuesto far-
macutico proviene de los resultados de ensayos genotxicos, experimentos in vitro, y estudios pre-clnicos y clnicos para determinar el dao potencial que este compuesto puede
producir en un rgano diana, en la funcin reproductora o en el desarrollo, as como producir cncer u otros efectos adversos. Esta informacin puede obtenerse de la bibliografa, de
Entre los efectos crnicos deber valorarse la toxicidad para la reproduccin humana, (tanto
los estudios clnicos que se han realizado para la comercializacin del principio activo y de
efectos sobre la fertilidad como efectos sobre el desarrollo), el efecto cancergeno y altera-
ciones hereditarias (mutgenos) debidas bsicamente a la induccin de cambios en los cromosomas de las clulas. La confirmacin o sospecha de este factor determinar la
As, para valorar la severidad de los efectos crnicos debe considerarse la informacin do-
cumentada ms relevante. Efectos crnicos del tipo neurolgico (cefaleas, irritabilidad, ma-
mayor nivel de proteccin, y por ello este criterio resulta significativo para proceder a la cla-
reos, etc.) y de tipo digestivo (nuseas, vmitos, dispepsia, malestar general) pueden
considerarse como de severidad baja. Por otro lado, se considerar severidad alta efectos
como cncer, efectos sobre la fertilidad, enfermedades degenerativas del sistema nervioso
central (parkinson, corea, etc.). Y pueden considerarse de severidad moderada efectos como
trastornos de la conduccin cardiaca en forma de arritmias, alteraciones del tipo broncopulmonar (bronquitis, traqueitis, etc.) que requieren un control mdico de tipo hospitalario. La
determinacin de la severidad de los efectos crnicos se realiza de una forma cualitativa y
32
33
Este criterio sirve de complemento al criterio anterior y se basa de la determinacin subjetiva de la capacidad de los efectos de alterar la calidad de vida, es decir de producir una incapacitacin. Aquellos compuestos cuyos efectos originen una incapacitacin se clasificaran
en las categoras de seguridad superiores.
Finalmente otros criterios complementarios a considerar son las interacciones que ocurren
cuando la exposicin a ms de una sustancia tiene un efecto sobre la salud diferente al efecto
que tendra una determinada sustancia de forma individual. Un tipo de interaccin es la sinergia que ocurre cuando los efectos de dos o ms sustancias son mayores que la suma de
(1) Cabe mencionar que esta ecuacin es tan slo una aproximacin al clculo del lmite de exposicin ocupacional y
que como tal, deber tener una lectura apropiada del valor que se obtiene. En cualquier caso, dado que actualmente
no existe en la legislacin ningn valor con el que poder trabajar, se ha optado por clasificar los productos en un sistema que tiene en cuenta parmetros de toxicidad, clnicos y farmacolgicos y entre ellos se puede incluir el clculo
aproximado de un valor LEO.
sus efectos individuales. Otro tipo de interaccin es la potenciacin que ocurre cuando el
efecto de una sustancia se incrementa por la exposicin de una segunda sustancia que de
forma individual no produce dicho efecto.
34
35
Esta ecuacin puede adems ajustarse teniendo en cuenta la diferencia entre la biodisponibilidad entre la va de entrada por inhalacin y la va de entrada clnica a partir de la cual se
ha determinado el NOAEL NOEL.
36
1.4.1. Clorhexidina
Con el fin de ilustrar la utilizacin de la presente gua, se proponen dos ejemplos de clasifi-
(2) El nmero CAS no se indica porque depende de la sal concreta que se emplea.
(3) El lmite de Exposicin Ocupacional (LEO) se indicar en caso que est disponible en la bibliografa, en caso contrario, puede calcularse de forma aproximada mediante la formula propuesta en el apartado 1.3.4.
38
39
40
41
42
43
1.4.2. Loxapina
La loxapina, un agente antipsictico de las dibenzoxazepinas tricclicas, y que es clnicamente distinto de las fenotiazinas, los tioxantenos y las butirofenonas, produce respuestas
farmacolgicas en diferentes especies animales que son caractersticas respecto a las que
se producen en la mayora de drogas antipsicticas.
La loxapina es una droga antipsictica que presenta muchas de las acciones comunes de
esta clase de drogas. La loxapina se ha comprobado que es eficaz tanto en el tratamiento
de la esquizofrenia aguda como en la crnica. Como en el caso de otros antipsicticos, el
modo de accin no ha sido claramente establecido, pero se postula que est implicado en
cambios en la transmisin sinptica a nivel subcortical del cerebro, dando lugar a una fuerte
inhibicin de la actividad motora espontnea.
En la Tabla 1.4 se propone la clasificacin de la loxapina en base el anlisis de la informacin disponible en la bibliografa.
Tabla 1.4 Propuesta de clasificacin de la loxapina
(4) El lmite de Exposicin Ocupacional (LEO) se indicar en caso que est disponible en la bibliografa, en caso contrario, puede calcularse de forma aproximada mediante la formula propuesta en el apartado 1.3.4.
44
45
46
47
48
49
50
2.1. Introduccin
Los principios activos usados en la industria farmacutica son, en muchos casos, sustancias
qumicas de nueva sntesis de los que no se dispone de datos epidemiolgicos de exposicin laboral.
Es evidente, por otra parte, que dichas sustancias tienen probada actividad biolgica, y que
algunas de ellas pueden dar lugar a efectos txicos de diversa intensidad y persistencia en
el caso de que se produzcan exposiciones laborales continuadas.
2. Segunda fase:
Definicin del nivel de contencin y proteccin
en los trabajos con principios activos
Por este motivo, se han propuesto Lmites de Exposicin Ocupacional (LEOs) de utilizacin interna para la industria farmacutica, que puedan servir como gua para la adopcin
de medidas preventivas de proteccin de la salud de los trabajadores, en los casos que
no existan otros Lmites de Exposicin Ocupacional legales o acreditados por alguna reconocida Institucin de Higiene Industrial. Estos casos son los ms frecuentes y, por ello,
la industria farmacutica que produce o utiliza principios activos ha de elaborar sus propios LEOs internos.
53
las bases para clasificar los principios activos farmacuticos en funcin de sus efectos far-
prevencin y contencin para lograr que la exposicin de los trabajadores sea acepta-
ble. Estas medidas tcnicas incluyen tanto las instalaciones, cerramientos, sistemas de
nada categora, a la que a su vez estn asociados unos determinados valores LEO y unas
ventilacin industrial, como los equipos de proteccin personal, las prcticas higinicas,
Existen varios sistemas de clasificacin, que difieren algo entre si respecto al nmero de ca-
tegoras, y respecto al rango de concentraciones ambientales que abarcan cada una de ellas.
treos de aire en las zonas de trabajo, anlisis especficos de los principios activos invo-
No obstante, en esencia, todos los sistemas obedecen al mismo principio preventivo, el cual
lucrados y la evaluacin de los resultados, comparndolos con los valores LEO que se
a) A partir de sus propiedades toxicolgicas y farmacolgicas, cada sustancia o principio activo farmacutico, es asignado a una determinada categora. La asignacin de
una sustancia a una categora determinada debe hacerse a travs de un juicio profesional por personas expertas en farmacolgica, toxicologa, higiene industrial y medicina
laboral, que han de evaluar de forma congruente la informacin disponible.
54
55
Sobre estas especificaciones generales de contencin y control, pueden hacerse las si2.2. Medidas Tcnicas de Contencin y Control
guientes observaciones:
estado fsico del producto que se manipula, que puede influir de forma significativa
minada instalacin han de ser suficientes para garantizar que la sustancia de la ms elevada
mente requieran la mayor atencin sobre las especificaciones preventivas, ya que las
sustancias de categora 1 y 2 son normales, equivalentes a la gran mayora de productos qumicos de uso industrial y, por el otro lado, las sustancias de la categora 4 y
5 son escasas.
56
57
cedimientos operativos de produccin y se hayan adoptado medidas de proteccin inEn la Tabla 2.2 se resumen las medidas de contencin y control que corresponden a cada
dividual. Este concepto preventivo representa un cambio, prcticamente la inversin del
categora.
orden, de las fases de la actuacin preventiva clsica en higiene industrial, que presupona una primera evaluacin del riesgo higinico, y la posterior aplicacin de las me2.2.2.1. Normas generales en las reas de trabajo
didas correctoras y protectoras, en caso necesario. En el presente caso, la asignacin
de los principios activos a una determinada categora, es el paso previo y a su vez es la
Las reas de trabajo donde se utilicen principios activos farmacuticos deben estar sealiclave que ha de servir de gua para las especificaciones preventivas del proyecto de inzadas permitiendo el acceso slo al personal autorizado.
geniera. Posteriormente, los higienistas industriales de campo han de disear la estraEl personal que utilice sustancias de categoras 3, 4 5 deber estar especialmente formado
tegia de muestreo ms adecuada para garantizar y validar que los sistemas de control
y entrenado en las medidas preventivas que se requieren.
se cumplen y se mantienen a lo largo del tiempo, de forma que el proceso de validacin
sea continuo. En la mayora de las instalaciones se podrn utilizar aquellas sustancias
En todas las reas de trabajo debe prohibirse fumar, comer, beber, mascar chicle, aplicarse
qumicas asignadas a las categoras ms exigentes y que tengan un adecuado mtodo
cosmticos y almacenar artculos de comida y bebida. Asimismo, deben sealizarse las proanaltico que facilite el control ambiental, como patrones o indicadores tipo en las pruetecciones individuales obligatorias de cada rea, incluyendo la ropa de trabajo. Cuando se
bas de validacin de las instalaciones y procedimientos preventivos.
trabaje con sustancias de categora 3, 4 5 deber sealizarse la obligatoriedad de usar cabinas cerradas u otros sistemas de contencin para el trabajo y la recogida y eliminacin de
e) Por ltimo, hay que indicar que ste procedimiento no presupone que las condicioresiduos. En este caso, debern indicarse, preferentemente mediante carteles, los procedines de salud de los trabajadores expuestos est totalmente garantizada, ya que, en mumientos de actuacin en el caso de derrames y como debe intervenirse en caso de contacchos casos, las sustancias involucradas son nuevas y es probable que no exista la
tos drmicos y oculares.
suficiente perspectiva histrica para que se hayan podido desarrollar estudios epidemiolgicos de las exposiciones a largo plazo, que consoliden la validez de los LEOs internos que se hayan adoptado. Por tanto, deber establecerse un programa de vigilancia
de la salud de los trabajadores expuestos, an cuando las condiciones ambientales
sean admisibles de acuerdo con los LEOs establecidos.
58
59
Tabla 2.2 Resumen de las medidas de contencin y control correspondiente a cada categora.
Exigible
Recomendada
No necesaria
60
61
La limpieza en hmedo despus de la aspiracin, se aconseja realizarla con agua y detergente, seguida de un aclarado con agua. En general, no se aconseja utilizar otros lim-
Los suelos y paredes de las reas de trabajo debern ser fciles de limpiar. En las zonas
piadores, salvo que se considere necesario descontaminar. En este caso, puede usarse
donde se utilicen sustancias de categora 3, 4 y 5 las superficies debern ser lisas, construi-
alcohol etlico o isoproplico, siempre que las sustancias sean solubles en alcohol. En
das con materiales no porosos y sin que existan repisas, molduras u otros elementos cons-
tructivos donde sea posible la acumulacin de polvo. En las reas donde se utilicen
cin ms adecuado.
sustancias de categora 4 5, las superficies debern ser construidas con materiales continuos, sin juntas ni rendijas y con los ngulos y cantos redondeados.
aspiracin siempre que sea posible, comenzando siempre a limpiar desde las zonas ms su-
mente mediante una aspiracin previa del polvo y una limpieza posterior mediante procedi-
mientos hmedos.
Los trabajadores que realicen las operaciones de limpieza han de utilizar los equipos de proSiempre que se produzca algn derrame o vertido accidental, deber procederse a su lim-
pieza inmediata.
En las reas donde se manipulen sustancias de las categoras 4 y 5 deber procederse a la limpieza despus de cada operacin que implique la manipulacin de sustancias. Esta norma tambin es conveniente establecerla en las reas donde se manipulen sustancias de categora 3.
62
63
Los trajes sern tipo mono, desechables, fabricados con un material que no produzca hilachas, de baja permeabilidad, con el pectoral cerrado, las mangas largas y puos elsticos
que se ajusten bien a las muecas. Los puos deben mantenerse dentro de los guantes. Si
se utilizan dobles guantes el puo debe quedar situado entre el guante interior y el exterior.
Sobre el tipo material o tejido con el que se deben confeccionar los trajes ha de existir, lgicamente, una gran evolucin con el tiempo, aportando cada vez materiales mas adecuados.
Actualmente se utilizan materiales como Tyvek R y Kaycel R y/o materiales compuestos,
como laminados de Saranex y Tyvek o Tyvek revestido con polietileno, que son menos porosos. Para evitar la baja transpiracin de los trajes enteros confeccionados con estos ltimos materiales, se han fabricado trajes con las mangas y el frontal reforzados con Saranex
o Polietileno, con el fin de reducir la permeabilidad de las zonas expuestas.
Para trabajar con sustancias de categoras 4 y 5 deber usarse doble mono de trabajo,
siendo recomendable que el exterior disponga de refuerzos en las mangas y frontal para reducir la permeabilidad.
Ropa de trabajo
64
65
Guantes
Es ms importante el espesor de los guantes que el tipo de material con el que estn fabri-
Es recomendable utilizar gorros o cofias que cubran el cabello cuando se trabaje con sus-
cados para lograr una baja permeabilidad de paso de productos qumicos. Por ello, se re-
tancias de categora 2 y debe ser obligatorio hacerlo cuando se utilicen sustancias de cate-
comienda utilizar guantes del mayor espesor compatible con las operaciones que se tengan
gora 3, 4 y 5.
que realizar y de suficiente longitud para cubrir los puos del mono o traje de trabajo.
Proteccin del calzado
Para la manipulacin de sustancias de las categoras 4 y 5 debern usarse dobles guantes,
siendo tambin recomendable hacerlo cuando se manipulan sustancias de la categora 3.
Es recomendable utilizar polainas o cubrezapatos cuando se trabaja con sustancias de categora 2 o superiores. Cuando se utilizan sustancias de categora 4 y 5 deber usarse un cal-
La permeabilidad de los guantes se incrementa con el tiempo de uso, por ello de considera
zado especfico que sea impermeable, liso y lavable, adems de los peucos desechables.
que deben substituirse de forma regular, cada hora por ejemplo cuando se trabaja con sus-
Esta precaucin tambin se considera recomendable para los trabajos con sustancias de
tancias de las categoras 3, 4 y 5, y siempre despus que se haya producido un contacto in-
categora 3.
Las manos deben lavarse antes de quitarse los guantes y tambin despus. Los trabajadores deben estar entrenados para quitase los guantes contaminados y evitar el contacto de
la cara externa de los guantes con las manos desnudas.
66
67
Proteccin respiratoria
2.2.2.5. Contencin
La utilizacin de equipos de proteccin respiratoria con filtros para partculas (ver Figura 2.1)
Para evitar que el polvo de principios activos pueda dispersarse a zonas donde existan tra-
es conveniente en todos los casos en que se manipulen principios activos farmacuticos, de-
bajadores sin proteccin respiratoria, es necesario manipular las sustancias en sistemas ce-
rrados y que stos, a su vez, estn en depresin respecto a su entorno inmediato. Las
sustancias de las categoras 3, 4 y 5 deben manipularse en instalaciones cerradas, como
cabinas de guantes o cabinas de medio traje (ver las Figuras 2.2 y 2.3), que permiten la
manipulacin de las sustancias sin que se pueda producir contacto con el trabajador.
A)
C)
B)
D)
E)
En caso de trabajos directos con productos de categora 3, 4 y 5 deben usarse equipos respiratorios que generen presin positiva en la zona respiratoria del trabajador, ya sea utilizando equipos motorizados provisto de filtro HEPA o mediante lneas de suministro de aire
68
69
70
71
El interior de las cabinas de guantes y de las cabinas de medio traje, debe mantenerse en de-
presin respecto a su entorno inmediato. Para ello es necesario instalar sistemas de aspiracin
nes abiertas, como por ejemplo, vitrinas de gases de laboratorio. En este caso, las normas
provistos de filtros HEPA. El aire aspirado y filtrado es recomendable emitirlo al exterior, evi-
para las cabinas de seguridad biolgica (BSC: Biological Safety Cabinets) pueden ser una re-
tando que se recicle en los locales de trabajo. La prohibicin de reciclar el aire aspirado debe
ferencia. Las cabinas de Clase II son abiertas y estn provistas de filtro HEPA. Se diferencian
establecerse en todos los casos cuando se trate de sistemas de ventilacin localizada y tam-
por la tasa de circulacin del aire y por el hecho de que los conductos contaminados estn
Tipo A: Recirculan aproximadamente el 70% del aire aspirado y filtrado a travs de filtros HEPA. El resto del aire se descarga dentro del local donde se halla la cabina. Los
c) Filtros:
Tipo B1: Recirculan el 30% de aire filtrado. El resto se emite al exterior. Tienen los con-
Tipo B3: Son semejantes a los de Tipo A ya que recirculan aproximadamente el 70% del
aire. Sin embargo el 30% de aire restante se emite al exterior y los conductos contami-
e) La instalacin del ventilador en el exterior del local garantiza que los conductos de as-
g) Los guantes de goma largos estn unidos a los orificios previstos al efecto con juntas estancas.
72
73
En la Figura 2.4 se muestra un esquema de las cabinas de seguridad biolgica de clase II.
Las cabinas B1 y B2 son las ms adecuadas en el caso en que deban manipularse principios activos en sistemas abiertos, ya que producen mayor velocidad de aspiracin en la cara
frontal de la cabina. En cualquier caso, se recomienda que la velocidad de control en el frontal de la cabina sea, como mnimo, de 0,4 m/s. Adicionalmente, este tipo de cabinas, al no
recircular el aire aspirado al interior del local de trabajo, contribuyen a crear una depresin
en la zona donde se manipulan las sustancias.
Las cabinas de seguridad biolgica de Clase III han de ser totalmente cerradas y se han de
mantener en presin negativa, filtrando el aire aspirado con filtro HEPA. Las operaciones se
realizan con guantes acoplados a la cabina. La Clase III de seguridad biolgica corresponde,
por tanto, a los sistemas de contencin propuestos para las sustancias de categoras 4 y 5
y recomendados para las de categora 3 (ver las Figuras 2.2 y 2.3).
Los locales donde se manipulan sustancias de categoras 4 y 5 deben estar en depresin respecto a los locales que los circunscriben y stos, a su vez, en depresin respecto al exterior. Para lograr dichas depresiones, los sistemas de aspiracin han de estar provistos de
filtros HEPA. La entrada a dichos recintos deber hacerse a travs de esclusas cuyas puerFigura 2.4 Diferentes tipos de cabinas de seguridad biolgica de clase II. Cabina de tipo A
tas estn engranadas de forma que las dos puertas de la esclusa no puedan permanecer
(superior izquierda); cabina de tipo B1 (inferior izquierda); cabina de tipo B2 (superior dere-
abiertas simultneamente.
74
75
2) Los que el foco de contaminacin no est encerrado, y que est separado de la campana del sistema de aspiracin localizada.
El aire aspirado no debe ser recirculado en ningn caso y debe filtrarse antes de emitirlo al
exterior. Cuando se trabaje con sustancias de las categoras 3, 4 y 5 debern utilizarse filtros
HEPA.
El diseo de los conductos, plenos y la posicin de los ventiladores deber hacerse de forma
que los tramos que puedan estar contaminados con sustancias estn en depresin.
76
77
En las Figuras 2.6, 2.7 y 2.8 se relacionan las velocidades de captura (V), con las distancias
foco, debe mantenerse una velocidad de control en la boca de la cabina que evite que
los contaminantes puedan salir de ella. En el siguiente punto se describen las caractersticas de las cabinas.
En el segundo caso, para lograr que los contaminantes generados en el foco sean conducidos hacia la campana de aspiracin, se ha de alcanzar en el foco una velocidad de captura
suficiente, que depende principalmente de tres factores:
El caudal de aspiracin.
La forma de la campana.
La distancia entre la campana y el foco.
Figura 2.6 Perfiles de igual velocidad (% de la velocidad en boca (V)) en conducciones con
abertura circular simple.
78
79
80
Figura 2.7 Perfiles de igual velocidad (% de la velocidad en boca (V)) en conducciones con
Figura 2.8 Clculo del caudal en funcin de la distancia y de la forma de la campana (ACGIH.
Ventilacin Industrial. Ed. Generalitat Valenciana. Conselleria de Treball i Afers Socials. 1992).
81
b) Control de la posicin de las puertas: cuando no se est trabajando en una cabina, pero
hay procesos en marcha en su interior, las puertas deben permanecer cerradas para garan-
tizar la correcta captura de los contaminantes que pueden generarse. Una forma de contro-
lar la posicin de las puertas consiste en asociar una alarma de puertas abiertas con un
deben cumplir:
c) Distribucin del aire de aporte: durante las operaciones normales, el trabajador permanece de pie frente a la cabina y manipula en su interior. La corriente de aire que entra en la
cabina origina torbellinos alrededor de su cuerpo, lo cual puede ser causa de arrastre de los
contaminantes del interior de la cabina hacia el exterior. Cuanto mayor sea la velocidad de
entrada, mayor ser la formacin de torbellinos. Por este motivo, las velocidades de entrada
elevadas no necesariamente dan lugar a un mayor grado de proteccin. Las corrientes de aire
en el local donde se ubica la cabina tienen un efecto muy importante sobre su funcionamiento. Por ello el diseo del sistema de distribucin de aire aportado al local, es tan importante como la velocidad de entrada del aire a la cabina.
d) Se obtienen mejores resultados con velocidades de entrada de 0,25 m/s y una buena distribucin de aire de aporte que con 0,75 m/s y una mala distribucin de aire.
82
a) Caudal aspiracin: 0,25 - 0,75 m3/s por m2 de superficie total abierta en funcin de la efi-
techo o difusores que suministren el caudal de aire a una velocidad media en el panel infe-
83
g) Los equipos del interior de la cabina han de situarse a una distancia de la cara frontal que,
h) La velocidad de aire en la cara frontal debe estar uniformemente distribuida, de forma que
la variacin entre las medidas puntuales de velocidad en distintos puntos, con las puertas de
la cabina completamente abiertas, debe ser inferior al 10%.
j) Evitar los cantos vivos en los marcos, umbrales y dinteles de la cara frontal de la cabina.
Las entradas a la cabina deben tener los bordes redondeados con perfil aerodinmico para
evitar turbulencias en el flujo de aire de entrada.
k) La superficie de trabajo de las cabinas debe estar a un nivel inferior del umbral de entrada.
En la Figura 2.11 se presenta un esquema de los diferentes sistemas de ventilacin y contencin empleados en la manipulacin de principios activos.
85
86
87
Figura 2.11 c) sistema abierto, vitrina de seguridad con filtro HEPA y con dos escalones de
Figura 2.11 d) sistema cerrado, cabina de guantes, dos escalones de depresin, filtros HEPA.
depresin.
88
89
90
Figura 2.11 e) sistema cerrado, cabina de medio traje, dos escalones de depresin, respira-
Figura 2.11 f) sistema cerrado, manipulacin por control remoto, dos escalones de depre-
91
3.1. Introduccin
El objeto de esta tercera fase de la Gua de Control de la eficacia de las medidas de contencin de las instalaciones y de la exposicin laboral de los trabajadores es, por un lado,
presentar una metodologa prctica para la eleccin de indicadores de la eficacia de los sistemas de contencin de las instalaciones y, por otro, establecer un programa higinico de
control de la exposicin laboral de los trabajadores.
Una vez finalizadas las Fases I y II de esta Gua de Higiene Industrial Avanzada, donde, por
un lado, se ha establecido una metodologa para la clasificacin de los principios activos, en
3. Tercera fase:
Control de la eficacia de las medidas de contencin y de las
instalaciones y de la exposicin laboral de los trabajadores
funcin de sus propiedades toxicolgicas y sus efectos farmacolgicos y clnicos, y por otro,
se han determinado las medidas tcnicas de prevencin y contencin, a fin de lograr que la
exposicin de los trabajadores sea aceptable, se requiere comprobar la eficacia de los sistemas de contencin implantados y verificar que la exposicin de los trabajadores se mantiene dentro de los lmites de aceptabilidad a lo largo del tiempo. Estos objetivos ltimos se
alcanzan desarrollando un proceso de validacin de las instalaciones seguido de un Programa de Higiene Industrial Avanzada.
93
En la Figura 3.1 se presenta, a modo de esquema, los pasos a seguir hasta conseguir la im-
de los niveles de exposicin de los trabajadores a principios activos. En efecto, la Fase I resulta imprescindible, puesto que en ella se determina de una manera sistematizada la peligrosidad de las sustancias activas que se manipulan. De igual manera, en la Fase II, se
determinan las medidas de contencin y proteccin necesarias para poder desarrollar los
trabajos en condiciones de aceptabilidad. Se trata de una opinin tcnica sobre el cumplimiento de los requisitos exigibles a las instalaciones en base a la categora de los principios
activos que se manipulan.
Una vez cumplidas las especificaciones sobre las medidas de contencin y proteccin, se
deben validar las instalaciones a fin de comprobar su eficacia de forma objetiva mediante la
toma de muestras. Con ello, se obtiene una prueba ineludible que los sistemas tcnicos funcionan correcta y adecuadamente, pudiendo, de esta forma, llevar a cabo, posteriormente,
el diseo del Programa de Higiene Industrial Avanzada para demostrar que las condiciones
de los trabajadores son aceptables a lo largo del tiempo. Por otro lado, la validacin de las
instalaciones, permite conocer de antemano a los responsables de las plantas productivas
si sus instalaciones pueden asumir la fabricacin, en condiciones de exposicin aceptables,
de nuevas especialidades farmacuticas en funcin de la categora de los principios activos
involucrados en la formulacin.
Por tanto, este planteamiento slo tiene sentido si el resultado de la validacin de las instalaciones es favorable, porque, en caso contrario, el desarrollo del Programa de Higiene In-
94
95
Una vez se hayan implantado y comprobado que los sistemas tcnicos de contencin y pre-
Es fundamental seleccionar aquellos indicadores que sean prcticos al sistema. As, cuando en una
vencin cumplen con los requisitos mnimos exigibles, en funcin de la categora de los prin-
unidad o rea de la instalacin se manipula un nico principio activo, ste ser nuestro indica-
cipios activos que se manipulan, stos debern ser validados y se debern demostrar que
dor del control operacional. Pero, en general, debido a que la mayora de productos o especiali-
diferentes principios activos, por lo que en este caso debe seleccionarse aqul clasificado en una
de aire en las zonas trabajo. Para las categoras 4 y 5 ser necesario tambin validar las ins-
categora superior que resulte ms idneo para llevar a cabo el proceso de validacin.
talaciones mediante muestreos superficiales con el fin de verificar que la hermeticidad requerida ha sido lograda.
Es obvio que durante el desarrollo de la Fase II es imprescindible haber analizado los pro-
granulometra, facilidad de emisin, etc. as como otros aspectos relacionados con las can-
cesos que se realizan y los principios activos que intervienen para determinar el nivel de con-
tidades que se manipulan y con el anlisis y toma de muestra de las sustancias. Otro aspecto
clasificadas por los niveles de contencin y control necesarios. As pues, partiendo de esta
comparar los resultados obtenidos. En estas circunstancias, el criterio tcnico del higienista
lista de control, cada rea o unidad deber ser validada y posteriormente debern definirse
mediciones peridicas con el fin de comprobar que la eficacia se mantiene durante el trans-
bargo, cuando este proceso resulte costoso, debido a que se manipulan diferentes principios
activos de la misma categora, puede seguirse la gua que se propone a continuacin. Este
mtodo, obtenido de la experiencia prctica, se basa en un sencillo sistema de valoracin de
Por ello, lo primero que hay que definir es un sistema de indicadores, basado en los princi-
pios activos que se manipulan, que sean adecuados para cumplir este objetivo.
Paso 1:
Listar los principios activos que definen el nivel de contencin de un rea de trabajo, es decir,
en base a los cuales se ha definido las medidas de control y de prevencin necesarias.
96
97
Paso 2:
Se destacarn los aspectos ms relevantes para la seleccin del indicador segn la Tabla 3.1.
dor. Supongamos por ejemplo que se elige como indicador el principio activo de una especialidad farmacutica que se realiza una campaa cada dos aos. Este parmetro limitar el
Los aspectos que se valoran no son nicamente cualitativos sino que pueden valorarse
Finalmente debe valorarse si se han establecido los valores lmites de exposicin ocupacio-
nal (valores LEO) (L) de cada sustancia, para poder comparar los resultados obtenidos. Este
seleccin.
aspecto no debera ser especialmente significativo durante el proceso de seleccin de un sistema de indicadores, ya que la industria farmacutica que utiliza o produce principios acti-
vos debera elaborar sus propios LEO's internos. Si no se dispone de este dato, puede
adecuadas que las cristalinas, granulares, o poco voltiles, para emplearse como indicado-
bien mediante clculo numrico. En este ltimo caso debe hacerse un esfuerzo considera-
ble en recabar datos precisos que permitan determinar el valor LEO de una forma fiable.
su valor lmite de exposicin ocupacional (LEO). Este mismo razonamiento tambin resulta
Cuando se disponga de los valores LEO (V) resultan ms apropiadas como indicadores,
vlido a la hora de considerar las cantidades manipuladas (M), ya que cuanta ms cantidad
de producto se manipula mayor dispersin puede producirse y de esta forma puede alcanzarse ms fcilmente los valores de referencia.
98
99
Paso 3:
Tabla 3.2 Plantilla de registro de seleccin de indicadores para cada rea de la instalacin.
El principio activo que disponga de mayor nmero de puntos positivos ser el indicador ms
idneo para nuestro sistema.
Las mediciones ambientales permiten la determinacin de las concentraciones de contaminantes en zonas de trabajo concretas o bien representativas de la composicin del ambiente
general de la zona a validar. Este tipo de mediciones son tiles para localizar focos de contaminacin y eficaces para obtener datos para trabajos posteriores de ingeniera de proceCon el fin de facilitar la aplicacin de esta metodologa se adjunta la Tabla 3.2 que adems sirve
sos y control ambiental. As, pues, como el objetivo perseguido es validar las instalaciones
de registro para justificar la seleccin de determinadas sustancias frente a otras, cuando proceda.
y no realizar una evaluacin de exposicin laboral de los trabajadores, las mediciones ambientales se consideran suficientes para cumplir el objetivo perseguido.
100
101
Cuando en una instalacin se manipula un solo principio activo y siempre de una misma ma-
desarrollan en las instalaciones e implica determinar las operaciones ms relevantes para nues-
nera, la operacin que se debe muestrear est claramente definida. Sin embargo, general-
tro objetivo. De hecho, en esta fase previa se tienen en cuenta aspectos como las cantidades
mente, los procesos que se realizan en una misma instalacin suelen ser diversos y, adems
incluir todas aquellas operaciones que han sido determinantes anteriormente durante la selec-
cin del indicador y por ello es conveniente tenerlas identificadas en la Tabla 3.2.
De esta forma, el muestreo deber organizarse de manera que resulte representativo de las
tareas que se realizan en la instalacin, y que incluya los procesos considerados ms rele-
vantes para medir la contencin y el grado de proteccin que ofrecen las instalaciones.
los valores LEO (Lmites de Exposicin Ocupacional) que se hayan establecido. En el proceso de validacin de instalaciones, no se debera tener en cuenta el tiempo de exposicin
de los trabajadores al principio activo elegido como indicador, puesto que el objetivo ltimo
no es realizar una evaluacin de la exposicin laboral de los trabajadores, sino comprobar de
forma objetiva y sistematizada que las instalaciones son vlidas para la manipulacin de sustancias activas de una determinada categora.
Se podr considerar que una instalacin est validada cuando el resultado de un muestreo
ambiental sea inferior al 30% del valor LEO establecido. Si el resultado de este muestreo se
encuentra entre el 30 y el 50% del valor lmite, se debern tomar, al menos, dos muestras
ms. En este caso, si el valor promedio de las concentraciones obtenidas consecutivamente
es inferior al 50% del LEO, la instalacin se considerar validada. En cualquier otro caso,
debern detectarse donde existen focos de emisin a fin de implantar las medidas correctoras necesarias. Dada esta situacin se podrn emplear equipos de lectura directa tal y
como se explica en el apartado de determinacin de focos de emisin.
Imagen gentileza de NOVARTIS
As pues, cuando las instalaciones cumplan con las especificaciones de validacin men-
102
En este sentido, es preciso considerar toda la informacin que se ha tenido en cuenta durante
el proceso anterior de seleccin del indicador. Este proceso de lgica difusa, seguido previa-
a la categora para la cual ha sido validada la instalacin, o bien a una categora inferior.
mente, requiere disponer de un gran conocimiento de las sustancias y de los procesos que se
Por tanto, desde el punto de vista de la Higiene Industrial, este enfoque resulta inno-
103
vador puesto que permite tomar decisiones estratgicas a los responsables sobre
si la planta puede asumir la produccin de una nueva especialidad farmacutica en
unas condiciones de trabajo aceptables para los trabajadores expuestos.
Para que los resultados sucesivos sean realmente tiles se deben poder comparar, esto implica que el cmo, el cundo y el dnde se recogen las muestras necesitan estar rigurosamente planificados, para asegurar que se puede estimar el error global del muestreo y que
podra reconocerse un cambio manifiesto del nivel de contencin y proteccin establecido.
se puede garantizar que mantiene su sensibilidad frente a ste mismo tipo de polvo. Sin em-
de las instalaciones, se hace necesario disponer de una tecnologa que permita realizar me-
bargo, la respuesta frente a otro tipo de polvo, por ejemplo, de un determinado principio ac-
diciones in situ que proporcione resultados de una forma inmediata y que indique donde se
tivo, puede ser distinta, debido a la diferente granulometra, color, refraccin, etc. Por ello, en
estn produciendo dichos focos. Por tanto, en el caso que nos ocupa, para determinar las
este caso, es necesario realizar un proceso de calibracin respecto al polvo del principio ac-
tivo objeto de estudio, o lo que es lo mismo, obtener un factor de correccin de los resulta-
res de polvo en continuo. Estos medidores estn calibrados con un polvo estndar, por ejem-
dos expresados por el equipo (como polvo estndar) para convertirlos en valores de
plo, el modelo DustTrak de TSI est calibrado con el polvo patrn ISO 12103-1, tambin
requiere realizar un proceso de calibrado previo a partir de la toma de muestras y anlisis especfico del principio activo.
104
105
uno de los principios activos a fin de ponderar las concentraciones obtenidas y poderlas comparar con los valores de referencia establecidos para una jornada laboral. Y, finalmente, tambin
Los principios activos empleados en la fabricacin de especialidades farmacuticas estn esse debern considerar las exposiciones simultneas o consecutivas a ms de un principio acpecficamente diseados para modificar funciones biolgicas. As mismo, pueden suponer
tivo en la determinacin de la exposicin de los trabajadores.
un riesgo para los trabajadores de padecer los efectos farmacolgicos de dichos principios,
sino se implementan las adecuadas medidas de control. As, mientras estos efectos son con-
siderados deseables en los pacientes que estn siendo tratados frente a una determinada patologa bajo la supervisin mdica, cualquier efecto farmacolgico significativo clnicamente
est en objetivos a largo plazo, tales como la comprobacin de que la exposicin laboral se
mantiene aceptable a lo largo del tiempo.
Por otro lado, no se dispone de datos epidemiolgicos de exposicin laboral a estas sustancias activas, al igual que se conoce para otros productos qumicos. Es por ello, y dado
As pues, para que la serie de resultados obtenidos sea realmente til, stos se deben poder
comparar, y por tanto, realizarse bajo las mismas condiciones. De esta forma, los muestreos
valore los efectos de los principios activos en su conjunto, determinando posibles efec-
Para ello, ser necesario el establecimiento de un Programa de Higiene Industrial que permita llevar un control de la aceptabilidad de las exposiciones ms crticas a las que estn expuestos los trabajadores. En este sentido, sern de aplicacin las estrategias asociadas
tradicionalmente a la higiene del trabajo clsica.
De esta forma, se debern realizar mediciones personales con el objeto de obtener los valores
de las concentraciones de los contaminantes en la inmediata proximidad del trabajador a lo
largo de su jornada laboral, y as poder evaluar si la exposicin es aceptable o no. Dentro de este
contexto, han de tenerse en cuenta los tiempos reales de exposicin de los trabajadores a cada
106
107
Los Programas de Higiene Industrial se caracterizan por incorporar a lo largo del tiempo un
mayor nmero de resultados que proporcionan cada vez una informacin ms precisa y slida. De esta forma, se puede detectar si las diferencias observadas se deben a un cambio
de tendencias del modelo de exposicin, o bien, a una variabilidad por causas aleatorias.
108
109
Debido a que en Higiene Industrial las principales vas de entrada de los contaminantes
3.6. Problemtica asociada a la toma de muestras de sustancias activas.
La cuantificacin del riesgo higinico o la validez de las instalaciones, para desarrollar ciergarantizar la seguridad y la salud de los trabajadores expuestos. De hecho, histricatas operativas, exige la medicin de las concentraciones de las sustancias activas involumente, se ha prestado mayor atencin a la captacin de muestras en aire que al control
cradas, mediante un procedimiento analtico que posibilite el conocimiento de estas
de la contaminacin superficial.
magnitudes de forma adecuada.
Por otro lado, en el caso de las sustancias activas, es posible no disponer de metodologa
analtica ni de toma de muestras aplicable a la Higiene Industrial debido a que los valores de
referencia pueden llegar a ser muy bajos. As, el punto ms crtico es disponer de mtodos
analticos con suficiente sensibilidad para determinar la concentracin de una sustancia activa en una muestra ambiental. Esta limitacin puede ser subsanada de diferentes formas:
Mediante el desarrollo de metodologa analtica especfica para determinar el principio activo de inters.
O bien, adaptando los mtodos de control de calidad ya existentes a la toma de muestras ambientales.
110
111
Por otro lado, una vez desarrollada la tecnologa necesaria para determinar las concentraciones ambientales de principios activos, es posible emplear medidores de polvo en continuo para obtener de una forma rpida y sencilla, las concentraciones ambientales que se
precisa determinar. En este caso, es necesario llevar a cabo calibraciones a medida del
polvo patrn del equipo y el polvo del principio activo objeto de estudio, o, lo que es lo
mismo, obtener un factor de correccin de los resultados expresados por el equipo (como
polvo estndar) para convertirlos en valores de concentracin de sustancia activa.
La combinacin de las estrategias mencionadas permitir a la industria farmacutica el establecimiento de Programas de Higiene Industrial Avanzada que aseguren el control ambiental y de los trabajadores de una manera eficaz y prctica.
112
1) Se ha propuesto clasificar las sustancias activas en categoras en funcin de sus propiedades toxicolgicas, farmacolgicas y clnicas.
3) La implantacin de las medidas de contencin requiere que las instalaciones cumplan con
los requerimientos tcnicos asignados a la categora ms elevada de los principios activos
con los que se pretende trabajar.
4. Conclusiones
5) Una vez las instalaciones han sido validadas se desarrollar un Programa de Higiene Industrial Avanzada para el control de la exposicin laboral de los trabajadores.
115
4. Conclusiones
7) El enfoque propuesto en esta Gua resulta innovador, puesto que permite tomar decisiones estratgicas a los responsables de las empresas farmacuticas, sobre si las instalaciones pueden asumir la produccin de una nueva especialidad farmacutica en unas
condiciones de trabajo aceptables para los trabajadores expuestos.
116
Ante la manipulacin y exposicin de los trabajadores del sector farmacutico a los principios activos es preciso desarrollar un correcto Programa de Higiene Industrial y plantearse
3) Control de la eficacia de las medidas de contencin de las instalaciones y de la exposicin laboral de los trabajadores.
119
Las tres fases que se proponen en la presente Gua podran completarse con un Programa
de Vigilancia de la Salud Avanzada que valore los efectos de los principios activos en su
conjunto, determinando posibles efectos aditivos, sinergias, efectos de la exposicin a largo
plazo (enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, efectos cancergenos, mutagnicos y teratognicos, etc.).
Estos Programas se podran completar con la investigacin de marcadores biolgicos, similares a los Valores Lmite Biolgicos establecidos para algunos compuestos qumicos,
que aportasen una informacin ms objetiva referente a la exposicin a principios activos de
los trabajadores. As mismo, estos Valores Lmite Biolgicos tambin serviran para valorar
la eficacia de las medidas de proteccin y contencin, tanto individuales como colectivas, de
los puestos de trabajo.
En este sentido, se corrobora que la Higiene Industrial y la Medicina del Trabajo son disciplinas complementarias y que han de trabajar en estrecha colaboracin a fin de garantizar la
proteccin de los trabajadores.
120
121
Ader, A.W., Farris, J.P. and Ku, R.H. Occupational health categorization and compound
handling practice systems - roots, application and future. Chemical Health ad Safety.
2005. 20-26.
Ader, A.W. Pharmaceuticals in the Environment: Emerging environmental contaminants - Approaches to fate and effects testing of active pharmaceutical ingredients. SafeBridge Consultants, Inc. 2005.
Agius, R. Occupational exposure limits for therapeutic substances. The Annals of the
6. Bibliografa
American Conference of Governmental Industrial Hygienists. Ventilacin industrial. Ed. Generalitat Valenciana. Conselleria de Treball i Afers Socials. 1992.
Avis, K.E and Levchuck, J.W. Special considerations in the use of vertical laminar-flow workbenches. American Journal of Hospital Pharmacy. 1984. 41. 81 - 87.
123
6. Bibliografa
Binks, S.P. Occupational toxicology and the control of exposure to pharmaceutical agents at
Black, L.A. and Presson, A.C. Hazardous drugs. Occupational Medicine. 1997. 12 (4). 669 - 685.
Bryan, D. and Marback, C. Laminar - airflow equipment certification: what the pharmacist
needs to know. American Journal of Hospital Pharmacy. 1984. 41. 1343 - 1348.
Ku, R.H. An overview of setting Occupational Exposure Limits (OELs) for pharmaceuticals.
Christensen, C.J., Lemasters, G.K. and Wakeman, M.A. Work practices and policies of hos-
Leidel, N. A., Busch, K.A. and Lynch, J.R. Occupational exposure sampling strategy manual.
Cincinnati, Ohio. National Institute for Occupational Safety and Health. 1977.
Chung, J., Brookes, A. S., Cooke, M.F. and Hrytsak, M.D. Potent compound manufacturing
in the pharmaceutical pilot plant. Pharmaceutical Engineering. 1998. 8 - 22.
McDiarmid, M.A., Schaefer, J., Richard, C. L., Chaisson, R.E and Tepper, B.S. Efficacy of engineering controls in reducing occupational exposure to aerosolized pentamidine. Chest.
Farris, J.P., Ader, A.W. and Ku, R.H. History, implementation and evolution of the pharma-
ceutical hazard categorization and control system. Chemistry Today. 2006. 24. 5-10.
McHattie, G.V, Rackham, M. and, Teasdale, E.L. The derivation of occupational exposure li-
124
Griffiths, M.C. and Mueller, P.M. Profiling activities and risks producing highly potent deve-
McQuiston, F.C. and Parker, J.D. Heating, ventilating and air conditioning. Third edition. Ed.
Heron, R. J.L. and Pickering, F.C. Health effects of exposure to active pharmaceutical ingre-
Mulhausen, J. R. and Damiano, J. A strategy for assessing and managing occupational ex-
125
6. Bibliografa
Naumann, B.D., Sargent, E.V., Starkman, B.S., Fraser, W.J. Becker, G.T. and Kirk, G.D. Per-
formance-based exposure control limits for pharmaceutical active ingredients. American In-
1989. 39.15-18.
Obiols, J. Los frmacos en la industria farmacutica (I): exposicin y riesgos para la salud.
Sargent, E. V. and Kirk, D. Establishing airborne exposure control limits in the pharmaceuti-
cal industry. American Industrial Hygiene Association Journal 1988. 49 (6). 309 - 313.
tical industry: a review. Journal of the Society of Occupational Medicine. 1988. 38. 55-57.
Tomei, F., Iavicoli, S. Iavicoli, A. Papleo, B. and Baccolo. T.P. Liver damage in pharmaceutical
industry workers. Archives of Environmental Health.1995. 50 (4). 293 - 297.
Obiols, J. Los frmacos en la industria farmacutica (III): evaluacin de los riesgos de los principios activos. Notas Tcnicas de Prevencin del Instituto Nacional de Seguridad e Hi-
Walker, L., Process containment design for development facility - part I. Pharmaceutical
Obiols, J. y Galisteo, M. Los frmacos en la industria farmacutica (IV): valores gua de ex-
posicin laboral. Notas Tcnicas de Prevencin del Instituto Nacional de Seguridad e Hi-
cin por inhalacin de agentes qumicos para la comparacin con los valores lmite y estra-
Olson, M.J., Binks, S. P., Newton, D.L. and Clark G.C. Establishing guidance for the handling
and containment of new chemical entities and chemical intermediates in the pharmaceutical
industry. Occupational Medicine. 1997. 12 (1). 49 - 65.
126
127
6. Bibliografa
Bases de datos
128
7. Agradecimientos
131