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C

Anticoagulantes
Nieves Delgado Casado, Jos Ramn Molina Hurtado,
Estefana Garca Torres y Pablo Prez Martnez

GENERALIDADES
La hemostasia es un complejo sistema que tiene el objetivo de permitir que la sangre
circule de forma lquida en el interior del rbol vascular del organismo, al mismo
tiempo que permite la formacin de un cogulo, ante un dao en dicha estructura, para
posteriormente reparar el vaso afectado y disolver el cogulo. Existe una hemostasia
primaria basada en la actividad de las plaquetas y una secundaria, en la que intervienen
los factores de la coagulacin.
La enfermedad tromboemblica es, por otro lado, en la actualidad, una de las
principales causas de muerte y discapacidad con una clnica diversa. De ah, que un
correcto manejo de la terapia antitrombtica en pacientes de riesgo sea clave para disminuir el dao ocasionado por esta enfermedad. El objetivo, por tanto, del tratamiento
anticoagulante es disminuir de forma controlada la capacidad de hemostasia secundaria,
con vistas a reducir la existencia de complicaciones tromboemblicas en diversas
situaciones clnicas como fibrilacin auricular, trombosis venosa profunda (TVP),
tromboembolismo pulmonar (TEP) o prtesis valvulares, entre otras.

TIPOS DE FRMACOS ANTICOAGULANTES


Anticoagulantes parenterales
Heparina no fraccionada (HNF)
Es un inhibidor indirecto del complejo de la trombina, que acta unindose a la antitrombina III, aumentando su capacidad inhibidora sobre la trombina (factor IIa) y
otros factores activados, principalmente el factor Xa y, en menor medida, XIIa, XIa
y IXa. Tambin es capaz de inhibir la agregacin plaquetaria e inducir la secrecin del
inhibidor de la va del factor tisular. Se administra por va intravenosa (en forma de
sal sdica) o subcutnea (en forma de heparinato clcico), ya que carece de absorcin
digestiva. Por va intravenosa, el inicio de accin es inmediato. No atraviesa la placenta
ni se excreta por leche materna. Su accin se controla mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa).
La heparina sdica se administra mediante bolo intravenoso de 5.000 UI y, posteriormente, 1.000 UI cada hora en perfusin continua, o 400UI/kg peso/da.Semonitoriza cada 4-6h hasta conseguir un TTPa entre 1,5-2 veces el control (45-70s).
Posteriormente, los controles del TTPa se realizan cada 24h.
La heparina clcica se utiliza raramente, y su dosificacin para lograr una anticoagulacin en dosis plenas es de 7.500-15.000UI/12h por va subcutnea. Como
profilaxis, la dosis es de 5.000UI/24h por va subcutnea. Se controla tambin
mediante el TTPa, y se debe mantener un rango de entre 1,5 y 2,5, o el tiempo
de Howell.
2014. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos

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Hematologa

Heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular (HBPM)


Se obtienen por fraccionamiento y purificacin de la heparina estndar. Tienen mayor
especificidad anti-Xa que anti-IIa, y muy poca accin sobre otras seran proteasas, lo
que hace que no alarguen el TTPa y se reduzca as el riesgo de hemorragia. La dosis
necesaria se administra segn el peso corporal por va subcutnea, tiene una elevada
biodisponibilidad y su eliminacin es renal, por lo que en situaciones de insuficiencia
renal, obesidad o embarazo, es necesaria la determinacin de factor anti-Xa a las 4h
de la inyeccin. El nivel de anti-Xa debe estar entre 0,2 y 0,3UI/ml en profilaxis y entre
0,5 y 1UI/ml en tratamiento. Tienen menor incidencia de trombopenia que las no
fraccionadas y no estn contraindicadas en el embarazo.
Las HBPM han demostrado la misma eficacia y en algunos casos incluso mayor,
que la HNF en la profilaxis y tratamiento de la enfermedad tromboemblica venosa
(ETEV), tanto en enfermos con patologa mdica o quirrgica, as como en infarto
agudo de miocardio y ngor inestable. La menor tasa de efectos secundarios que
presentan, la comodidad en la administracin y la no necesidad de monitorizacin
han hecho que en la actualidad el uso de la HNF haya quedado relegado a un
segundo lugar.
Las complicaciones ms frecuentes del uso de heparina son los procesos hemorrgicos y la trombopenia. Debido al elevado riesgo de sangrado, la administracin de
heparina est contraindicada en situaciones de sangrado activo, en HTA no controlada,
aneurisma cerebral o artico disecante, amenaza de aborto, etc. Ante un episodio
hemorrgico en un paciente en tratamiento con HNF, debe suspenderse la perfusin y
realizar estudio de coagulacin y hemograma. Si la hemorragia es grave, se administra
sulfato de protamina en infusin lenta, en dosis de 20mg va intravenosa, pudiendo
repetir la dosis hasta el control de la hemorragia, sabiendo que 1mg de sulfato de
protamina neutraliza 100 unidades de heparina. Si el paciente est en tratamiento con
HBPM ante un sangrado puede tambin utilizarse sulfato de protamina y, aunque su
neutralizacin sea incompleta, puede ser beneficioso especialmente en las primeras
horas tras la administracin de la HBPM.
Por otro lado, la trombopenia inducida por heparina tiene dos formas de presentacin, aunque en ocasiones es difcil diferenciarlas. El primer tipo, y ms frecuente, es
una trombopenia por accin directa de la heparina, leve y asintomtica, con recuento
plaquetario superior a 50.000/mm3, aparece en los primeros das de tratamiento y
puede desaparecer aun continuando el tratamiento con heparina. El segundo tipo es
un cuadro grave de etiologa inmune, aparece a los 5-8 das de tratamiento y se asocia
con trombosis y coagulacin intravascular diseminada. Hay que sospecharla cuando
el recuento plaquetario disminuye por debajo de 10.000/mm3, si desciende ms del
50% del valor inicial y dicha cada no se puede explicar por otra causa o si ocurre un
evento tromboemblico que no pueda justificarse por otro motivo. Se debe suspender
el tratamiento con heparina y plantear tratamiento anticoagulante alternativo (fondaparinux). Otras complicaciones menos frecuentes del uso de heparina son la necrosis
de la zona de inyeccin, la osteoporosis en tratamientos prolongados y la alteracin de
las enzimas hepticas.

Inhibidores indirectos del factor Xa


Son agentes anticoagulantes sintticos que actan activando selectivamente a la antitrombina III, potenciando hasta 300 veces el proceso natural de neutralizacin del
factor Xa. Actualmente, solo tiene indicacin aprobada el fondaparinux. Se administra por va subcutnea, no se une a protenas plasmticas, por lo que su respuesta
anticoagulante es predecible y no necesita monitorizacin de la coagulacin. No
produce trombopenia, por lo que se utiliza en el tratamiento de las complicaciones

Anticoagulantes

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trombticas de la trombopenia inducida por heparina. No posee antdoto especfico.


En caso de hemorragia incoercible, valorar la utilizacin del factor VIIa recombinante.
El fondaparinux est aprobado para la prevencin del TEP tras la ciruga de cadera y
de rodilla, as como tras la ciruga abdominal, en el tratamiento inicial de la TVP y TEP
y en los sndromes coronarios agudos. Tiene una vida media de 17h, lo que permite
su administracin una vez al da. Se excreta por va renal, y est contraindicado en la
insuficiencia renal.

Anticoagulantes orales
Dicumarnicos
Interfieren en la conversin de la vitamina K inactiva a su forma activa, inhibiendo la
carboxilacin heptica de los factores de coagulacin de la vitamina K dependientes (II,
VII, IX, X, protena C y protena S) y produciendo formas inactivas de estos factores. El
ms utilizado en nuestro pas es el acenocumarol, mientras que en pases anglosajones
es la warfarina.
El acenocumarol se administra por va oral y tiene un mecanismo de accin lento,
aproximadamente 2-3 das. Por ello, la anticoagulacin en una situacin urgente ha de
iniciarse con heparina y hacer un paso gradual a acenocumarol, administrando una
dosis de 1-3mg/da en tratamiento concomitante con heparina y, posteriormente,
suspender esta cuando se haya logrado un adecuado International Normalized Ratio
(INR). El rango teraputico del INR vara entre 2 y 3 para la mayora de las patologas,
excepto las prtesis cardacas metlicas que requieren un INR entre 2,5 y 3,5. El INR
puede verse modificado por la administracin de gran nmero de frmacos (alopurinol,
aminoglucsidos, b-bloqueantes, ciprofloxacino, citalopram, fenitona, ketoconazol,
omeprazol), por lo que deben valorarse tratamientos que no interfieran con el
acenocumarol. Tambin distintos alimentos, especialmente los vegetales de hoja verde,
pueden modificar el INR, por lo que se recomienda mantener una dieta equilibrada
y regular en caso de seguir tratamiento con acenocumarol. Las complicaciones ms
frecuentes derivadas de su uso son la hemorragia y la necrosis cutnea. El riesgo de
hemorragia est en relacin con la edad del paciente y su estado clnico, as como con
el empleo concomitante de otros frmacos.
Ante cifras elevadas de INR sin hemorragia evidente debe suspenderse el tratamiento
con acenocumarol y pautar vitamina K por va oral o intravenosa, segn el estado del
paciente, reinstaurndose nuevamente el tratamiento cuando el INR est en rango
teraputico. Ante un paciente con INR elevado y hemorragia activa, debe suspenderse el
acenocumarol y sobre la base del riesgo vital pautar vitamina K, plasma fresco congelado
o concentrados de complejo protrombnico (v. captulo56, Hemoterapia). La necrosis
cutnea se asocia a dficit de protena C o S, y puede prevenirse iniciando el tratamiento
con acenocumarol en dosis bajas. Est contraindicado de forma absoluta en el primer
trimestre de gestacin por ser teratgeno y si es posible no debe ser utilizado durante el
resto del embarazo. No obstante, ante algunas de las circunstancias reseadas y en caso
de duda, es aconsejable consultar con los responsables de coagulacin.

Inhibidores directos del factor Xa


Estn incluidos dentro de los nuevos anticoagulantes orales y existen varios frmacos
en este grupo, donde el rivaroxabn es el que posee un desarrollo clnico ms avanzado,
seguido del apixabn. Su administracin es por va oral, poseen una biodisponibilidad
del 80% en el caso del rivaroxabn y del 50% en el del apixabn. No precisan monitorizacin. Estas caractersticas los hacen candidatos claros a sustituir a los dicumarnicos
en las indicaciones duraderas, sin necesidad de combinarlos inicialmente con HBPM

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Hematologa

debido a su rpido inicio de accin. Poseen una vida media superior a las HBPM y su
eliminacin renal es variable (66% para rivaroxabn, 25% para apixabn). Sin embargo,
no poseen antdoto especfico por el momento. El rivaroxabn est aprobado para la
profilaxis de TVP y TEP tras la ciruga de reemplazo total de cadera o rodilla, para
la prevencin del accidente cerebrovascular y de la embolia sistmica en pacientes adultos con fibrilacin auricular no valvular y para el tratamiento de la TVP y prevencin de
la TVP recurrente y del TEP tras una TVP aguda en adultos. En estudios ya publicados,
el apixabn an no comercializado en Espaa presenta tambin buenas expectativas
en estas indicaciones. Ambos presentan menor riesgo de complicaciones hemorrgicas,
incluida la hemorragia cerebral, que la heparina. El complejo protrombnico revierte
inmediatamente la accin del rivaroxabn en un estudio realizado en pacientes sanos.

Inhibidores directos de la trombina


Son un grupo de anticoagulantes de reciente aparicin, entre los que destaca el dabigatrn. La farmacocintica del dabigatrn es lineal y no est significativamente influida
por la edad, el peso, el gnero o el consumo de algunas sustancias txicas, como tabaco
o alcohol. Su vida media plasmtica es de 14-17h, y tiene un efecto anticoagulante
predecible, lo que permite una administracin en dosis fija cada 12h. Adems, tiene
un bajo potencial de interacciones farmacolgicas. No posee mayor incidencia de complicaciones hemorrgicas que el acenocumarol. Hasta la fecha, no posee un antdoto
especfico, y es necesario, en caso de intervencin quirrgica urgente, esperar como
mnimo 12h desde la ltima dosis para realizar la misma. Su eliminacin es en un
85% por va renal, por lo que est contraindicado en insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina<30ml/min) y debe usarse con precaucin en insuficiencia
renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50ml/min) evalundose el riesgo
de sangrado particular de cada paciente. Actualmente, est indicado en la prevencin
primaria de ETEV en pacientes adultos sometidos a ciruga programada de reemplazo
total de cadera o rodilla y en la prevencin de accidente cerebrovascular cardioemblico
en pacientes con fibrilacin auricular no valvular. Los resultados de nuevos estudios, en
estos momentos en marcha, determinarn su indicacin en la prevencin secundaria
de ETEV as como en su tratamiento a largo plazo.

BIBLIOGRAFA
Centro de Informacin online de Medicamentos de la AEMPS-CIMA. Disponible en
http://www.aemps.gob.es.
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Lalueza Blanco A, etal. (eds.). Manual de diagnstico y teraputica mdica: Hospital
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Prez G, del Toro J. Estrategias bsicas de anticoagulacin en las patologas prevalentes.
En: Conthe P, Pinilla B, Casado PP (eds.). Temas bsicos en medicina interna. Madrid:
Jarpyo; 2010. p. 631-7.

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ALGORITMO 57-1. Algoritmo teraputico en anticoagulacin. Dosificacin de los principales anticoagulantes. Px, profilaxis; Tto., tratamiento.