Вы находитесь на странице: 1из 5

CAPTULO

Mecanismos normales
delahemostasia vascular
Elisabeth M. Battinelli y Joseph Loscalzo

La hemostasia se produce en respuesta a la lesin vascular. El cogulo


es esencial para evitar la prdida de sangre e iniciar el proceso de
reparacin de la herida. Cuando hay alguna lesin en el vaso sanguneo,
la respuesta es rpida, est muy bien regulada y se produce de forma
localizada. Si el proceso no est equilibrado, puede producirse una
hemorragia anmala o una trombosis no fisiolgica. En las enfermedades cardiovasculares, la formacin de un trombo anmalo en esa
zona de una placa ateroesclertica da lugar a morbilidad y mortalidad
significativas. El presente captulo se centrar en los mecanismos normales de la hemostasia, con una atencin especfica a la funcin de la
plaqueta en el proceso, la cascada de la coagulacin y los mecanismos
fibrinolticos como una base para comprender cmo las alteraciones en
estos procesos pueden llevar a trastornos trombticos y hemorrgicos.

Funcin endotelial y activacin plaquetaria


Las plaquetas son clulas anucleadas producidas por los megacariocitos en la mdula sea. Una vez que han salido de la mdula hacia
la circulacin general, su vida es de unos 10 das. Actan sobre todo
para limitar la hemorragia despus de un traumatismo causante de una
lesin vascular. En la vasculatura, las plaquetas estn normalmente en
estado de reposo y solo se activan despus de exponerse a un estmulo
que lleve a un cambio de forma y a una reaccin de liberacin que
hace que exporten muchas de sus protenas con importancia biolgica.
Algunos de los agonistas que pueden comenzar esta respuesta son
el tromboxano A2, el difosfato de adenosina (ADP), la trombina y la
serotonina. En zonas de lesin vascular, las plaquetas se sienten atradas
hacia la zona alterada por el colgeno por medio de la unin al factor
de von Willebrand (vWF) a travs del complejo glucoprotena (GP)
Ib/V/IX. Esta primera unin da lugar a la activacin plaquetaria, con un
mecanismo de retroalimentacin posterior en que el ADP, la trombina
y tromboxano A2 activan ms las plaquetas y reclutan ms plaquetas
en la zona. El complejo une firmemente la plaqueta a la zona de la
lesin de modo que las fuerzas de cizallamiento del flujo sanguneo
turbulento producido en el vaso roto no la separan. Esta amplificacin
de la respuesta es esencial para formar un tapn hemosttico y representa el primer estadio del proceso hemosttico. Cuando no hay
vWF, se producen alteraciones hemostticas, como la enfermedad de
von Willebrand, que puede asociarse a una hemorragia acentuada.
Tambin surgen problemas hemostticos cuando muta el complejo
receptor GPIb/V/IX de la plaqueta, lo que da lugar a una incapacidad
del vWF de unirse, un trastorno llamado sndrome de Bernard-Soulier.1,2
Se produce una agregacin plaquetaria adicional mediante la activacin de receptores acoplados a la protena G (GPCR), cuya va final
recae en el complejo GPIIb/IIIa, el principal receptor para la agregacin
y la adhesin plaquetaria.3,4 El fibringeno ancla los complejos GPIIb/IIIa
situados en diferentes plaquetas, lo que estabiliza el cogulo. El papel
integral de este receptor se manifiesta en la trombastenia de Glanzmann,
un trastorno en el que se altera la unin del fibringeno, lo que provoca
episodios de hemorragia mucocutnea espontneos.5
El endotelio vascular es esencial para este proceso hemosttico; esta
es la localizacin celular donde empiezan la coagulacin y su regulacin. Las clulas endoteliales (CE) modulan el tono vascular, generan
mediadores de la inflamacin y proporcionan una superficie resistente
que permite a las plaquetas experimentar un flujo laminar con mnima
fuerza de cizallamiento. Las clulas endoteliales regulan la hemostasia
al liberar varios inhibidores de las plaquetas y de la inflamacin. El endotelio vascular es esencial para regular la actividad incontrolada de la
plaqueta por medio de mecanismos de inhibicin como la va del cido

70

araquidnico-prostaciclina, la va de la l-arginina-xido ntrico y la va


de la ectoadenosina difosfatasa endotelial (ecto-ADPasa)6 (tabla5-1).
El xido ntrico (NO) lo producen estructuralmente las CE por medio
de una isoforma endotelial de la xido ntrico sintasa (eNOS) en un
proceso dependiente de la conversin de la l-arginina en l-citrulina.
El tono vascular est regulado por el NO que controla la contraccin
de las clulas musculares lisas (CML). Tambin inhibe las plaquetas
directamente, bloqueando la agregacin plaquetaria por medio de
la estimulacin de la guanililciclasa y el monofosfato de guanosina
cclico (GMPc) y la inhibicin de la fosfoinositol-3-cinasa (PI-3-cinasa)
plaquetaria. El NO acta reduciendo la concentracin intracelular de
Ca2+ por medio del GMPc, lo que inhibe el cambio tridimensional de la
GPIIb/IIIa y suprime la capacidad del fibringeno de unirse al receptor,
lo que atena la agregacin plaquetaria.7
La prostaciclina, que sintetiza las CE a partir del cido araquidnico
por medio de vas que dependen de la ciclooxigenasa 1 o 2 (COX-1,
COX-2), inhibe la funcin de la plaqueta al aumentar el monofosfato
de adenosina cclico (AMP). Esto es esencial para la capacidad del
cido acetilsaliclico de reducir la funcin plaquetaria por medio de la
acetilacin de la COX1 de la plaqueta en la serina 529.
La ltima va importante para modular la interaccin del endotelio
vascular con las plaquetas es la va de la ecto-ADPasa endotelial, que
disminuye la activacin plaquetaria mediada por el ADP. Al hidrolizar el
ADP, esta enzima inhibe el estado crtico del reclutamiento de plaquetas
al de un agregado creciente, lo que limita la formacin del trombo.
Una vez que el agregado plaquetario se ha estabilizado con fibrina y
eritrocitos en la pared vascular, el siguiente estadio de la hemostasia
consiste en la activacin muy regulada de la cascada de la coagulacin
(fig.5-1).

Cascada de la coagulacin que lleva


alaformacin de la fibrina
La rotura del endotelio no solo capta plaquetas para formar el tapn,
sino que tambin estimula la activacin de la cascada de la coagulacin,
que es esencial para la formacin del cogulo secundario por generacin de fibras. La cascada de la coagulacin es un proceso dinmico
integrado en el que cada paso depende de otro para la activacin
de proenzimas o cimgenos en sus formas activas por medio de una
escisin proteoltica. Este proceso depende del calcio y de la bicapa
fosfolipdica y permite convertir los factores de la coagulacin inactivos
en enzimas activas por medio de la actividad serina proteasa. Estas
protenas de la coagulacin actan de forma escalonada para activar
miembros de la cascada situados a continuacin, lo que lleva a la
produccin del penltimo factor de la coagulacin, la trombina. La
trombina es verstil e interviene en muchos de los estadios esenciales
de la hemostasia. No solo es importante para la activacin plaquetaria;
tambin es necesaria para el entrecruzamiento de la fibrina. Recientemente se han realizado intentos de limitar la formacin del trombo
inhibiendo directamente la actividad de la trombina por medio de
anticoagulantes como el ximelagatrn y el frmaco oral, dabigatrn,
que ahora est disponible para uso clnico.8
La cascada de la coagulacin se divide en dos vas principales, la
intrnseca y la extrnseca. La va extrnseca comienza con la formacin
de un complejo entre el factor tisular, que se encuentra en la superficie celular o en micropartculas, y el factor VIIa. Este complejo lleva
a la activacin del factor X en Xa, que puede potenciar la respuesta
mediante la conversin del factor VII en VIIa segn un mecanismo de
2014. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos

71
TABLA 5-1Factores implicados en la fibrinlisis
PROHEMOSTTICO

ANTIHEMOSTTICO
Circulantes
Antitrombina III

Trombina

Protena C

Inhibidor de la fibrinlisis activado


por la trombina (TAFI)

Protena S
Inhibidor de la va del factor tisular
(TFPI)

Derivados del endotelio


Inhibidor del activador del
plasmingeno 1 (PAI-1)

Ectoadenosina difosfatasa
(ecto-ADPasa)/CD39

Factor tisular (TF)

Sulfato de heparano (HS)

Factor de von Willebrand (vWF)

xido ntrico (NO)


Trombomodulina
Activador del plasmingeno tisular
(tPA)
Activador del plasmingeno de tipo
urocinasa (uPA)

Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

retroalimentacin. Cuando hay factor Xa, se une al factor Va situado en


la superficie de la membrana y genera de nuevo protrombinasa, que
convierte la protrombina en trombina y despus genera fibrina como se
ha detallado antes. La actividad del factor Xa se acelera por la presencia
del factor Va por medio del calcio y la formacin de una asociacin no
covalente entre el g-carboxiglutamato, el factor Xa y el fosfolpido de
la superficie de las plaquetas activadas.9 La va extrnseca se mide en
funcin del tiempo de protrombina (TP), que se determina aadiendo
una sustancia extrnseca como el factor tisular o la tromboplastina.10

FIGURA 5-1 Cascada de la coagulacin.

Captulo 5 Mecanismos normales delahemostasia vascular

a2-antiplasmina

La va extrnseca, que depende del factor tisular, parece la principal


va responsable de la hemostasia, en tanto que la intrnseca desempea
una funcin complementaria. El factor tisular es una GP unida a la
membrana que se expresa de forma estructural en las CML y los fibroblastos pero se expresa de forma selectiva en las CE cuando hay
una lesin en la pared vascular. La forma activada encriptada del
factor VIIa se hace funcional por medio de un cambio conformacional
que se produce en las cistenas 186 y 209, lo que lleva a la formacin
deenlaces disulfuro en la lesin de la pared vascular. La isomerasa de
enlaces disulfuro protenicos, el glutatin y el NO pueden intervenir en
estos cambios alostricos; sin embargo, estudios recientes han puesto
en duda la importancia de la desencriptacin en este proceso.11-14
El factor tisular acta mediante la activacin de los factores X y IX
tras interaccionar con el factor VII como un complejo. El factor VII,
aunque en bajas concentraciones en estado activo (factor VIIa) en la
circulacin, solo adquiere importancia biolgica despus de unirse al
factor tisular formando complejos con los factores X y IX. La formacin
de este complejo es esencial para activar la trombina.9
La funcin del factor tisular se ha analizado de manera ms extensa
recientemente. Dicho factor circula en la sangre asociado a microvesculas que derivan de las membranas celulares producidas a partir de las
balsas lipdicas en los monocitos y los macrfagos.15 Estas microvesculas portadoras del factor tisular pueden iniciar directamente la cascada
de la coagulacin en las plaquetas activadas en un proceso que puede
ser importante para entender el estado de hipercoagulabilidad.16,17
Una vez que se activa la trombina en el complejo del factor tisular
X/IX/VIIa, se inicia una mayor activacin dentro de la cascada de la coagulacin. Adems de activar a las plaquetas y al factor V, tambin activa
al factor VIII, que existe en la circulacin asociado al vWF. El factor VIII
activado (factor VIIIa) trabaja en un asa de retroalimentacin con el
factor IXa para activar al factor X en Xa y, as, produce ms trombina
para acelerar su propia activacin. Los factores VIII y IX son esenciales
en la coagulacin, como es evidente en los pacientes que sufren carencias de estos factores y sufren hemofilia A y B, respectivamente. Estos
trastornos provocan una hemorragia acentuada debido a la prdida de

72

Captulo 5

la activacin del factor X, lo que reduce la formacin de trombina. Otra


deficiencia que se observa cuando muta el factor XI es un trastorno que
cursa con hemorragia tarda en el mbito postoperatorio. La importancia
de esta cascada de la coagulacin se ve subrayada por la gravedad de
este trastorno, lo que indica que el mecanismo de retroalimentacin por
el que la trombina activa al factor XI, con la consiguiente activacin del
IX y despus la mayor generacin de trombina, es un estadio esencial
de amplificacin necesario para la hemostasia.
La va extrnseca, descrita antes, se une a la va intrnseca a travs
del factor X para formar la va comn. La va intrnseca empieza con
el contacto y da lugar a la activacin del factor IXa, que despus
lleva a la activacin del factor X como se ha descrito antes. Se acepta
generalmente que la va intrnseca tiene menos importancia en la
coagulacin que la va extrnseca mediada por el factor tisular, aunque
desempea una funcin esencial en la inflamacin y la fibrinlisis. La
va intrnseca se basa en la exposicin de la sangre a una superficie
con carga negativa y la inicia de forma clsica la activacin del factor
XIIa por la calicrena, lo que facilita el ciningeno. La calicrena se
genera a partir de la precalicrena por medio de una escisin proteoltica por el factor XII activado en una reaccin que depende de la
presencia de ciningeno de alto peso molecular (CAPM). Cuando se
ha generado calicrena, tambin funciona para escindir el CAPM en
bradicinina, que acta como un mediador inflamatorio para potenciar
la vasodilatacin y la permeabilidad vascular, lo que expande el papel
del factor XIIa en la inflamacin, la regulacin del tono vascular y la
fibrinlisis.18 El factor XII activado cataliza la conversin del factor
XI en la forma enzimtica activa, el factor XIa. Cuando hay calcio, el
factor XIa acta a continuacin para convertir IX en IXa, que despus
se une a VIIIa en las superficies de la membrana, convirtiendo X en
su forma activa, el factor Xa. El factor Xa se une entonces a Va en la
superficie de la membrana para generar protrombinasa, que convierte
la protrombina en trombina. Cuando se forma trombina se liberan
dos pequeos fragmentos de protrombina, denominados molculas
F1 y F2, y pueden usarse como marcadores de la formacin de la
trombina srica.19 La va intrnseca se vigila mediante el tiempo de trom
boplastina parcial activado (TTPA), que se apoya en sustancias
extraas como el vidrio o los silicatos para activar al factor XII e iniciar
la va. Las carencias en las primeras fases de la va intrnseca, donde
participan la precalicrena, el CAPM y el factor XII, no se asocian
a tendencias hemorrgicas y, por lo tanto, no inducen ditesis hemorrgica, incluso aunque se registre una elevacin del tiempo de
tromboplastina parcial. Se han descrito mutaciones en el factor XII
en un grupo de pacientes con angioedema hereditario, aunque no
parece haber ninguna ditesis hemorrgica en este trastorno. Algunos
primeros estudios han sealado que los polimorfismos del factor XII
podran asociarse a una mayor tendencia a la trombosis, pero esto
no se ha validado.20,21
Cuando el factor Xa genera trombina, las vas intrnseca y extrnseca
se han fusionado en la va comn. La trombina es esencial para que el
fibringeno genere fibrina, que se libera mediante escisin proteoltica.22
Las molculas de fibrina que se generan tienen expuestas sus zonas
de polimerizacin, lo que hace ms fcil que la fibrina se entrecruce
por medio de enlaces no covalentes. Este entrecruzamiento hace que
las plaquetas se queden atrapadas en una red de hebras de fibrina
para formar el cogulo secundario a travs de la accin del factor XIII,
activado por la trombina.23 En el proceso de entrecruzamiento, hay
adems un mecanismo inherente de autorregulacin, con el bloqueo
de los lugares de unin para iniciar la fibrinlisis para que el cogulo
no se autodestruya.
Este proceso de activacin plaquetaria y de aumento de la cascada
de la coagulacin ocurre de forma veloz y eficiente para evitar una
hemorragia excesiva. Puede, sin embargo, causar trombosis si no se
controla, de modo que hay otros mecanismos cuya principal funcin
es modular las actividades de la coagulacin con el fin de impedir
tales complicaciones. Estos mecanismos son medios mecnicos, como
la dilucin de los factores de la coagulacin en la sangre y la eliminacin de los factores despus de la activacin a travs del sistema
reticuloendotelial, as como vas antitrombticas que estn separadas
de la cascada de la coagulacin. Los pacientes con carencias en estos
mecanismos antitrombticos naturales presentan a menudo trombosis.
Estas vas comprenden la antitrombina, las protenas C y S y el inhibidor
de la va del factor tisular (TFPI).

La antitrombina es un inhibidor de la serina proteasa que se une


especficamente a los factores IXa, Xa y la trombina, con lo que los
inactiva. La antitrombina tiene dos lugares principales de unin que
mantienen su funcionalidad: el centro reactivo en Arg 393/Ser 394 y
la zona de unin a la heparina en el extremo amino terminal de la
molcula. La unin de heparinas endgenas y exgenas en esta zona
produce un cambio conformacional en la antitrombina que la capacita
para inactivar a sus objetivos de una forma acelerada. El glucosaminoglucano sulfato de heparano (HS), presente en la superficie de las CE,
media la capacidad de la antitrombina de aumentar su actividad y
funciones como equivalente fisiolgico de la heparina.24 La deficiencia
de antitrombina se asocia a una tendencia gnica a formar trombosis
venosas, lo que se expone en el captulo10.25
La protena C activada (APC) y la protena S activada son tambin mecanismos importantes para evitar una excesiva coagulacin.
Durante el proceso de la coagulacin, la trombina se une a la trombomodulina, que tambin est presente en la superficie de la CE.
Despus sufre un cambio conformacional que lleva a la activacin
de la protena C.26 La APC forma complejos con la protena S y escinde mediante protelisis a los factores Va y VIIIa, lo que da lugar a
su inactivacin y a un descenso en la generacin de los factores Xa
y trombina. La escisin del factor Va produce la APC en Arg 506, Arg
306 y Arg 679 de una forma secuencial de modo que la escisin en
Arg 506 expone las zonas de escisin de los otros sitios mediante un
cambio conformacional. La mutacin de la arginina localizada en la
posicin 506 en una glutamina conduce al factor V de Leiden, que se
asocia a un estado de hipercoagulabilidad.
Otro anticoagulante natural importante es el TFPI, que acta como un
inhibidor de proteasa multivalente que inactiva los factores Xa y IXa.
El TFPI tambin est presente dentro de la CE, y la mayor parte del resto
se localiza en la superficie endotelial y muy poco circula en el plasma.
La concentracin en el plasma est, sin embargo, elevada en presencia
de heparina, que modula su liberacin de la superficie endotelial.

Fibrinlisis
La importancia de la fibrinlisis descansa en la eliminacin de los
cogulos sanguneos y en el mantenimiento de la hemostasia sin la
formacin de un exceso de cogulos. El mecanismo de actividad de
la serina proteasa est conservado en el sistema fibrinoltico y es responsable del mecanismo de accin de muchos de sus componentes
(fig.5-2). El principal factor responsable de la fibrinlisis es la plasmina.
El proceso comienza cuando el plasmingeno en su forma inactiva se
convierte en la enzima activa, la plasmina, que convierte la fibrina en
productos de degradacin de la fibrina solubles. Dos molculas que
simulan esta funcin son el activador del plasmingeno tisular (tPA) y
el activador del plasmingeno de tipo urocinasa (uPA). La estructura
responsable de su accin es el dominio kringle, que reside en el extremo
amino terminal. Los kringles tienen 80 aminocidos de longitud y tienen
una estructura plegada en lmina nica debida a enlaces disulfuro, que
dan lugar a una zona de unin homotpica especfica del plasmingeno,
el fibringeno y la fibrina. Hay homologa entre los kringles contenidos
en estas tres molculas.
Estos dominios kringle son esenciales para proporcionar un mecanismo de unin a muchos componentes del trombo en desarrollo,
incluidos el fibringeno y la fibrina. Los dominios kringle compartidos
por el tPA y el plasmingeno permiten al fibringeno y a la fibrina
unirse y, por lo tanto, incorporarse al cogulo en desarrollo. El plasmingeno se convierte en plasmina a travs de una escisin proteoltica
provocada por el tPA y el uPA en Arg 560 y Val 561. 27 La plasmina
generada puede unirse entonces a varias protenas implicadas en el
proceso de fibrinlisis. Entre sus propiedades relevantes estn su alta
afinidad por la fibrina, su capacidad de escindir el Glu-plasmingeno en
Lys-plasmingeno, la capacidad de activar el factor XII y la capacidad
de inactivar a los factores V y VIII en la cascada de la coagulacin.
La plasmina escinde la molcula de fibrina en productos de degradacin
o escisin de diferentes tamaos (FDP), el ms pequeo de los cuales
es el dmero D, que se usa como marcador de la tromboembolia venosa
y de la coagulopata intravascular diseminada (CID).
La va del plasmingeno es compleja y est muy bien regulada.28 Las
principales protenas implicadas en su modulacin son los inhibidores
del activador del plasmingeno (PAI) 1 y PAI-2. Los activadores e inhibidores del plasmingeno regulan la fibrinlisis tras liberarlos la CE. Estos

73

Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

activadores del proceso fibrinoltico estn bajo el control de los PAI,


que forman complejos con tPA y uPA para inactivarlo y as bloquear la
generacin de plasmina.
Las pruebas de por qu el tPA es ms importante que el uPA para la
hemostasia normal proceden de cmo las CE aumentan la produccin
de esta protena cuando se daan. La estimulan varias sustancias,
como la trombina, la serotonina, la bradicinina, las citocinas y la
epinefrina. Esta unin aporta al tPA cierta proteccin frente a la degradacin y le hace sobrevivir ms de su semivida esperada de solo
4min. Su papel en la hemostasia tiene tal relevancia que se usan la tPA
recombinante (alteplasa) y sus derivados que incorporan dominios
kringle (p.ej., reteplasa, tenecteplasa) como sustancias trombolticas
en los pacientes con episodios trombticos agudos, incluido el infarto
de miocardio.29
El otro activador esencial del plasmingeno activador en este proceso
es el uPA, que existe en una forma de masa molecular alta y otra de masa molecular baja, ambas con la capacidad de activar el plasmingeno
por medio de la escisin en Arg 560/Val 561. La urocinasa est presente
en alta concentracin en la orina. Mientras que el tPA es sobre todo
importante para la fibrinlisis intravascular, la urocinasa desempea
una funcin ms destacada en el compartimento extravascular. Al
contrario que el tPA, sin embargo, el uPA no se une a la fibrina y por
lo tanto no participa en la activacin del plasmingeno incorporado
en los cogulos por medio de la unin a la fibrina.30 Como su nombre
implica, el uPA deriva de la urocinasa, que consiste en una molcula
precursora de una sola cadena denominada scuPA que es hidrolizada
por la plasmina o la calicrena en su forma activa bicatenaria uPA,
que tiene actividad biolgica.31 En el plasma, scuPA no activa al plasmingeno, pero en presencia de fibrina, es en realidad el scuPA el que
induce la lisis del cogulo. Es interesante que la funcin de la urocinasa
se haya ampliado hasta incluir su apoyo en la invasin y las metstasis
en neoplasias malignas;32,33 se ha demostrado que el uPA intervieneen
la degradacin de la matriz extracelular, al permitir la migracin e
invasin de las clulas metastsicas. Ahora hay un inters creciente
en el desarrollo de un tratamiento dirigido que bloquee esta va como
forma de controlar las metstasis.
La estreptocinasa no participa en la hemostasia normal pero se utiliza
como sustancia teraputica para la trombosis aguda. Se asla de los estreptococos b-hemolticos y, dado que no es una enzima, debe unirse
al plasmingeno para formar una molcula activa que tiene despus
la capacidad de escindir el plasmingeno en plasmina.34 Su uso como
sustancia teraputica es, sin embargo, limitado; como cualquier sustancia extraa, es a menudo reconocida por el sistema inmunitario y
se generan anticuerpos contra la estreptocinasa.
Hay mltiples protenas endgenas que pueden inhibir rpidamente
la respuesta fibrinoltica. Entre ellas estn PAI-1, la a2-antiplasmina, la
a2-antitripsina y el inhibidor de C1. La mayora de estos inhibidores
actan a travs de la inhibicin de serinas-proteasas (serpina) y por lo
tanto influyen en muchos aspectos de la coagulacin. El ms importante
de estos inhibidores es PAI-1, que se expresa en las CE o las plaquetas

tras la exposicin a la trombina; mediadores inflamatorios como el


factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), y los factores de crecimiento,
los lpidos, la insulina, la angiotensina II (ANGII) y la endotoxina.35
Recientemente se ha propuesto el papel del PAI-1 como inhibidor del
factor tisular para regular la hemostasia en condiciones inflamatorias
como la septicemia o la lesin pulmonar aguda.36 Se ha demostrado que
las plaquetas liberan PAI-1 como mecanismo para evitar la disolucin
prematura del cogulo. Los pacientes con carencia de PAI-1 tienen una
ditesis hemorrgica cuando sufren un traumatismo o se someten a una
intervencin quirrgica.
Otro importante mecanismo de regulacin de la fibrinlisis es el
inhibidor de la fibrinlisis activable por la trombina (TAFI), que no es
un miembro de la familia serpina. Se le conoce por su capacidad de
escindir la lisina carboxilo terminal en fibrina, lo que reduce su unin al
plasmingeno.37 La activacin del TAFI depende del complejo trombinatrombomodulina, que puede acelerar el proceso inhibitorio de una
forma anloga a la trombina.38 Recientemente se ha demostrado que
este proceso lo inicia el factor plaquetario 4, que secretan las plaquetas
activadas.39 Si estn alterados los mecanismos de retroalimentacin
de generacin del trombo a travs de los factores V, VIII y XI lo que
lleva a la disminucin del complejo trombina-trombomodulina y por
lo tanto a una menor activacin de TAFI, puede haber consecuencias
clnicas. Se ha dicho que en la hepatopata crnica, donde los factores
de la coagulacin estn reducidos, las cantidades bajas de TAFI pueden
ser responsables del grado bajo de fibrinlisis que suele observarse.40
Tambin podra ocurrir lo contrario, como se observa en los pacientes
con la mutacin G20210A en el gen de la protrombina en los que la
generacin de trombina est aumentada y esto lleva a una mayor activacin de TAFI y un aumento de la tendencia trombtica por medio
de la inhibicin de la fibrinlisis.41
Recientemente se ha demostrado que hay an otro importante mecanismo por el que se regula el proceso fibrinoltico por medio de las
metaloproteinasas de la matriz (MMP). Las metaloproteinasas de la
matriz (incluidas MMP-3, 7, 9 y 12) se encuentran en las CE y tienen la
capacidad de escindir el uPA y el plasmingeno. La importancia de las
MMP en la reduccin de la fibrinlisis celular an no se ha aclarado, pero est claro que actan reduciendo la disponibilidad de plasmingeno.
La MMP-3 y 7 tienen tambin la capacidad de degradar el fibringeno y
la fibrina entrecruzada; la MMP-11 puede degradar el fibringeno pero
no la fibrina. Las MMP tambin pueden modular la actividad de muchos
inhibidores de la fibrinlisis, incluida la a2-antiplasmina y el PAI-1.42,43

Resumen
En este captulo hemos descrito las complejas vas implicadas en la
coagulacin y la fibrinlisis, con un nfasis especfico en la regulacin
de la hemostasia. Futuros esfuerzos en comprender la naturaleza compleja de estos procesos y cmo se relacionan con las enfermedades humanas, incluidos la inflamacin, las neoplasias malignas y los episodios
trombticos arteriales y venosos, proporcionarn tratamientos dirigidos
para modular la hemostasia y la trombosis.

Captulo 5 Mecanismos normales delahemostasia vascular

FIGURA 5-2 Va de la fibrinlisis. La inhibicin se indica con flechas rojas y la estimulacin con flechas verdes.

74
BIBLIOGRAFA

Captulo 5

1.
Kunishima S, Kamiya T, Saito H: Genetic abnormalities of Bernard-Soulier syndrome, Int J Hematol
76(4):319-327, 2002.
2.
Sadler JE: Von Willebrand disease type 1: a diagnosis in search of a disease, Blood 101(6):20892093, 2003.
3.
Offermanns S: Activation of platelet function through G protein-coupled receptors, Circ Res
99(12):1293-1304, 2006.
4.
Kulkarni S, Dopheide SM, Yap CL, etal: A revised model of platelet aggregation, J Clin Invest
105(6):783-791, 2000.
5.
Bellucci S, Caen J: Molecular basis of Glanzmann's thrombasthenia and current strategies in
treatment, Blood Rev 16(3):193-202, 2002.
6.
Davi G, Patrono C: Platelet activation and atherothrombosis, N Engl J Med 357(24):2482-2494, 2007.
7.
Moncada S: Adventures in vascular biology: a tale of two mediators, Philos Trans R Soc Lond B Biol
Sci 361(1469):735-759, 2006.
8.
Mehta RS: Novel oral anticoagulants Part II: direct thrombin inhibitors, Expert Rev Hematol
3(3):351-361, 2010.
9.
Mann KG, Butenas S, Brummel K: The dynamics of thrombin formation, Arterioscler Thromb Vasc
Biol 23(1):17-25, 2003.
10. Bajaj SP, Joist JH: New insights into how blood clots: implications for the use of APTT and PT as
coagulation screening tests and in monitoring of anticoagulant therapy, Semin Thromb Hemost
25(4):407-418, 1999.
11. Mandal SK, Pendurthi UR, Rao LV: Cellular localization and trafficking of tissue factor, Blood
107(12):4746-4753, 2006.
12. Chen VM, Ahamed J, Versteeg HH, etal: Evidence for activation of tissue factor by an allosteric
disulfide bond, Biochemistry 45(39):12020-12028, 2006.
13. Kothari H, Nayak RC, Rao LV, etal: Cystine 186-cystine 209 disulfide bond is not essential for the
procoagulant activity of tissue factor or for its de-encryption, Blood 115(21):4273-4283, 2010.
14. Bach RR, Monroe D: What is wrong with the allosteric disulfide bond hypothesis? Arterioscler
Thromb Vasc Biol 29(12):1997-1998, 2009.
15. Bogdanov VY, Balasubramanian V, Hathcock J, etal: Alternatively spliced human tissue factor: a
circulating, soluble, thrombogenic protein, Nat Med 9(4):458-462, 2003.
16. Del Conde I, Shrimpton CN, Thiagarajan P, etal: Tissue-factor-bearing microvesicles arise from lipid
rafts and fuse with activated platelets to initiate coagulation, Blood 106(5):1604-1611, 2005.
17. Panes O, Matus V, Saez CG, etal: Human platelets synthesize and express functional tissue factor,
Blood 109(12):5242-5250, 2007.
18. Skidgel RA, Alhenc-Gelas F, Campbell WB: Prologue: kinins and related systems. New life for old
discoveries, Am J Physiol Heart Circ Physiol 284(6):H1886-H1891, 2003.
19. Horan JT, Francis CW: Fibrin degradation products, fibrin monomer and soluble fibrin in
disseminated intravascular coagulation, Semin Thromb Hemost 27(6):657-666, 2001.
20. Cochery-Nouvellon E, Mercier E, Lissalde-Lavigne G, etal: Homozygosity for the C46T polymorphism
of the F12 gene is a risk factor for venous thrombosis during the first pregnancy, J Thromb Haemost
5(4):700-707, 2007.
21. Reuner KH, Jenetzky E, Aleu A, etal: Factor XII C46T gene polymorphism and the risk of cerebral
venous thrombosis, Neurology 70(2):129-132, 2008.

22. Mosesson MW, Siebenlist KR, Meh DA: The structure and biological features of fibrinogen and
fibrin, Ann N Y Acad Sci 936:11-30, 2001.
23. Ariens RA, Lai TS, Weisel JW, etal: Role of factor XIII in fibrin clot formation and effects of genetic
polymorphisms, Blood 100(3):743-754, 2002.
24. Weitz JI: Heparan sulfate: antithrombotic or not? J Clin Invest 111(7):952-954, 2003.
25. Patnaik MM, Moll S: Inherited antithrombin deficiency: a review, Haemophilia 14(6):1229-1239,
2008.
26. Esmon CT: The protein C pathway, Chest 124(3 Suppl):26S-32S, 2003.
27. Miles LA, Castellino FJ, Gong Y: Critical role for conversion of glu-plasminogen to Lys-plasminogen
for optimal stimulation of plasminogen activation on cell surfaces, Trends Cardiovasc Med 13(1):2130, 2003.
28. Kolev K, Machovich R: Molecular and cellular modulation of fibrinolysis, Thromb Haemost
89(4):610-621, 2003.
29. Kunadian V, Gibson CM: Thrombolytics and myocardial infarction, Cardiovasc Ther doi:
10.1111/j.1755-5922.20a0.00239.x. [Epub ahead of print].
30. Rijken DC, Sakharov DV: Basic principles in thrombolysis: regulatory role of plasminogen, Thromb
Res 103(Suppl 1):S41-S49, 2001.
31. Colman RW: Role of the light chain of high molecular weight kininogen in adhesion, cell-associated
proteolysis and angiogenesis, Biol Chem 382(1):65-70, 2001.
32. Mekkawy AH, Morris DL, Pourgholami MH: Urokinase plasminogen activator system as a potential
target for cancer therapy, Future Oncol 5(9):1487-1499, 2009.
33. Hildenbrand R, Allgayer H, Marx A, etal: Modulators of the urokinase-type plasminogen activation
system for cancer, Expert Opin Investig Drugs 19(5):641-652, 2010.
34. BellWR:Present-daythrombolytictherapy:therapeuticagents-pharmacokineticsandpharmacodynamics,
Rev Cardiovasc Med 3(Suppl 2):S34-S44, 2002.
35. Kohler HP, Grant PJ: Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease, N Engl J
Med 342(24):1792-1801, 2000.
36. Sen P, Komissarov AA, Florova G, etal: Plasminogen activator inhibitor-1 inhibits factor VIIa bound
to tissue factor, J Thromb Haemost 9:531-539, 2010.
37. Zhao L, Buckman B, Seto M, etal: Mutations in the substrate binding site of thrombin-activatable
fibrinolysis inhibitor (TAFI) alter its substrate specificity, J Biol Chem 278(34):32359-32366, 2003.
38. Mosnier LO, Meijers JC, Bouma BN: Regulation of fibrinolysis in plasma by TAFI and protein C is
dependent on the concentration of thrombomodulin, Thromb Haemost 85(1):5-11, 2001.
39. Mosnier LO: Platelet factor 4 inhibits thrombomodulin-dependent activation of thrombin-activatable
fibrinolysis inhibitor (TAFI) by thrombin, J Biol Chem 286:502-510, 2010.
40. Van Thiel DH, George M, Fareed J: Low levels of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)
in patients with chronic liver disease, Thromb Haemost 85(4):667-670, 2001.
41. Colucci M, Binetti BM, Tripodi A, etal: Hyperprothrombinemia associated with prothrombin
G20210A mutation inhibits plasma fibrinolysis through a TAFI-mediated mechanism, Blood
103(6):2157-2161, 2004.
42. Lijnen HR, Van Hoef B, Collen D: Inactivation of the serpin alpha(2)-antiplasmin by stromelysin-1,
Biochim Biophys Acta 1547(2):206-213, 2001.
43. Lijnen HR, Arza B, Van Hoef B, etal: Inactivation of plasminogen activator inhibitor-1 by specific
proteolysis with stromelysin-1 (MMP-3), J Biol Chem 275(48):37645-37650, 2000.