SEMESTRE 2016 - B

COORDINACIN DE MDICO CIRUJANO

PRIMER SEMESTRE
UNIDAD DE APRENDIZAJE: BIOLOGA DEL DESARROLLO
AGOSTO DE 2016

Elaborado por:
Dr. Marlon De Ita Ley

UNIVERSIDAD AUTNOMA DEL ESTADO DE MXICO

UNIDAD ACADMICA PROFESIONAL
C H I M A L H U A C N

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UNIDAD ACADMICA PROFESIONAL CHIMALHUACN
COORDINACIN DE MDICO CIRUJANO

DIRECTORIO DE LA UAEM
Dr. En D. Jorge Olvera Garca
Dr. Alfredo Barrera Baca
Mtro. Ricardo Joya Cepeda
Mtro. Javier Gonzlez Martnez
Dr. Manuel Hernndez Luna
Mtro. Emilio Tovar Prez

Rector
Secretario de Docencia
Secretario de extensin y Vinculacin
Secretario de Administracin
Secretario de Planeacin y Desarrollo Institucional
Director General de Centros Universitarios y Unidades
Acadmicas Profesionales

DIRECTORIO DE LA UAP CHIMALHUACN

Dr. Jos Hernndez Ramrez
Mtra. En T. Mara Elena Umbral Martnez
Mtro. Alberto Guevara Baltazar

Director
Subdirectora Acadmica
Subdirector Administrativo

COORDINACN DE MDICO CIRUJANO

Dr. Miguel Alejandro Lecuona Rodrguez
Dra. Mara Isabel Carrera Snchez
Dr. Jos Manuel Castrejn Ramrez
Dra. Guadalupe Fabiola Hernndez Acevedo
Dr. Omar Vieyra Valdez
Dr. Refugio Mondragn Morales
Dr. Hctor Alejandro Arellano Corona

Coordinador
Divisin de Estudios de Pregrado
Divisin de Educacin Mdica
Departamento de Ciencias Bsicas
Departamento de Ciclos Clnicos, Internado y
Servicio Social
Departamento de Simulacin e Integracin Mdica

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NDICE TEMTICO
I.- Desarrollo y crecimiento
II.- Proliferacin celular
A) Fases del ciclo celular
B) Mitosis y sus fases

III.- Regulacin del ciclo celular

A) Checkpoints del ciclo celular
a) Punto de restriccin
b) Primer punto de control
c) Segundo punto de control
d) Tercer punto de control
B) Catstrofe mittica

IV.- Bibliografa
V.- Apndice I

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I.- Desarrollo y crecimiento

Uno de los procesos fundamentales durante el desarrollo embrionario y fetal es el crecimiento. En los seres humanos se
presenta un crecimiento considerable durante la etapa prenatal mientras que el producto es todava dependiente de la
madre; sin embargo el crecimiento no se detiene ah, contina despus del nacimiento, ya que es es un proceso central
dentro de la homeostasis de todos los sistemas en desarrollo.
El crecimiento puede ser definido como un aumento en la masa o el tamao general de un tejido u organismo, que es
consecuencia de la secrecin y agregado de material extracelular, de aumento de volumen celular o a travs de
proliferacin celular. Este ltimo mecanismo es fundamental para el desarrollo prenatal debido a que se requiere para los
procesos de morfognesis y organognesis del producto; mientras que fallas en este estn asociadas a diversos defectos
congnitos y problemas posteriores al nacimiento, como l cncer.

II.- Proliferacin celular

La proliferacin es un proceso que realizan las clulas tanto eucariotas como procariotas, cuya finalidad es generar dos
clulas hijas con el mismo material gentico que la clula progenitora. Cuando una clula eucariota se divide, pasa por una
secuencia fija de pasos denominado ciclo celular.
Durante el ciclo celular las clulas somticas crecen en tamao y el DNA de los cromosomas se duplica, posterior a esto,
los cromosomas replicados experimentan un proceso de segregacin para formar dos ncleos; slo cuando se han
formado estas estructuras la clula progenitora puede dividirse y formar dos clulas hijas que poseen la capacidad de
pasar por todo ese proceso de nuevo o experimentar algn otro proceso celular como la migracin o la diferenciacin.

A) Fases del ciclo celular

Existen dos tipos de fases de segregacin del material gentico en las clulas: mitosis en el caso de las clulas somticas
y meiosis que realizan las clulas germinales durante la gametognesis. El ciclo celular de las clulas somticas es
conocido como ciclo mittico, debido a que el proceso de segregacin es la mitosis.
El ciclo mittico est dividido en dos fases bien definidas: la interfase y la fase M. Durante la fase la fase M (de mitosis)
ocurre la divisin del material gentico para formar las dos clulas hijas; por otra parte, el dems tiempo la clula el resto
del ciclo celular se le conoce como interfase, durante la cual ocurren los todos los proceso necesarios para que la mitosis
se pueda llevar a cabo. La interfase est dividida en tres fases ordenadas y subsecuentes que se conocen como G1, S y
G2. (Figura 1)
Fase G1.-El nombre de G1 viene del trmino Gap1 o primer intervalo. Las clulas que tienen la capacidad de
entrar a mitosis se encuentran en esta fase. Durante esta las clulas duplican los organelos, como las mitocondrias y los
centriolos, se verifica que el material gentico no se encuentre daado y se producen todas las protenas y enzimas
requeridas para el proceso de duplicacin del material gentico y la divisin celular.
Fase S.- El nombre de S proviene de la palabra sntesis. Durante esta fase la clula realiza la duplicacin o
replicacin del DNA nuclear.
Fase G2.- El nombre de G1 viene del trmino Gap2 o segundo intervalo. Las clulas que se encuentran en esta
fase verifican que la duplicacin se haya concluido y que el material gentico se encuentre en buen estado.

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Figura 1: Representacin de las fases del ciclo celular eucarionte. Se observan las fases M y las subdivisiones de la
interfase (G1, S y G2). Modificado de Biologa molecular de la clula Bruce Alberts, sexta edicin.

Fase G0.- Cuando una clula termina del ciclo celular tiene la capacidad de salir de l; este estadio es conocido
como G0, en l se encuentran las clulas diferenciadas como miocardiocitos y neuronas del sistema nervioso central, las
cuales se son metablicamente activas pero son incapaces de dividirse.**
1**Se

ha reportado que una porcin de estas clulas puede reingresar al ciclo celular en condiciones fisiolgicas muy
especficas.

B) Mitosis y sus fases

Durante la fase de mitosis la clula realiza una serie de fases bien caracterizadas, durante las cuales ocurre el proceso de
segregacin del material gentico nuclear. Dentro de estas fases encontramos a la profase, prometafase, metafase y
anafase.
1. Profase.- En la profase los cromosomas replicados, cada uno de ellos formado por dos cromticas hermanas
estrechamente asociadas se condensan. Al microscopio se vuelve visibles. Fuera del ncleo el huso mittico se
ensambla entre los dos centrosomas, que se han replicado y separado. Las cromtides hermanas se mantienen
unidas por el centrmero y por un anillo de protenas llamadas cohesinas.
2. Prometafasae.- Comienza la desorganizacin de la envoltura nuclear y el nuclolo, los cromosomas pueden
unirse a los microtbulos del uso mediante sus cinetocoros y empezar a desplazarse activamente
3. Metafase Los cromosomas llegan al ecuador de la clula y se alinean en el ecuador del huso, a mitad de camino
entre los polos del huso. Los microtbulos cinetocricos unen a cromticas hermanas a los polos opuestos del uso
4. Anafase.- Las cromtides hermanas se separan de forma sincrnica formando los dos cromosomas hijos; cada
uno de ellos es lentamente arrastrado hacia el polo del huso al que est adherido. Los microtbulos cinetocricos
se acortan y los polos del huso tambin se separan; ambos procesos contribuyen significativamente a la
segregacin de los cromosomas

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5. Telofase.- Las dos dotaciones de cromosomas hijos llegan a los polos. Se reorganiza una nueva envoltura nuclear
alrededor de cada dotacin cromosmica, lo que completa la formacin de los dos ncleos y marca el final de la
mitosis. Comienza la formacin del anillo contrctil para la divisin del citoplasma.
Citocinesis.- El citoplasma se divide en dos mediante un anillo contrctil de filamentos de actina y miosina, el cual
estrangula a los dos, dando lugar a dos clulas hijas, cada una de ellas con un ncleo.

III.- Regulacin del ciclo celular

Debido a las implicaciones que tiene en el desarrollo y homeostasis de los organismos, el ciclo celular es un proceso
altamente regulado; para poder realizar el proceso de control de este existen molculas del medio interno y externo que
regulan este estadio celular.
De manera externa, los factores de crecimiento y otras molculas de sealizacin extracelular en conjunto conocidas
como mitgenos- desempean un papel fundamental en el control del crecimiento y la proliferacin celular. Dentro de
estas molculas podemos encontrar a los factores de crecimiento epidermal (EGF) o eritropoyetina, estas molculas
actan sobre la clula blanco a travs de la activacin de vas de sealizacin celular, de esta manera los mitgenos
indican que debe comenzar el proceso de proliferacin celular.
En respuesta a estas seales externas, una maquinaria de molculas al interior de la clula regula el ciclo celular. Este
grupo de molculas internas encargadas de regular el ciclo celular desde el citosol son conocidas como complejos
ciclina-cinasa, cuyo trabajo es permitir que las fases ocurran de manera secuencial y ordenada.
Como indica su nombre, el complejo est compuesta por dos grupos de protenas: ciclinas y cinasas. Las ciclinas
pertenecen a un grupo de molculas que controlan el paso a travs de las diversas etapas del ciclo celular y son faseespecficas, es decir existen grupos especficos de ciclinas para cada una de las fases del ciclo. En consecuencia, estas
molculas oscilan sus concentraciones a los largo de este, y estas oscilaciones se relacionan con la transicin de una fase
del ciclo hacia la siguiente.
A pesar de su papel en la transicin de fases, las ciclinas slo son indicadoras del proceso, las segundas protenas, las
cinasas son las que tienen la capacidad efectora. Las ciclinas actan en el ciclo interactuando con unas protena cinasas
conocidas como cinasas dependientes de ciclinas (CdK, por sus siglas en ingls). Cuando las ciclinas estn ausentes, las
cinasas se encuentra en su forma inactiva; sin embargo, con cada fase del ciclo celular (mientras se van expresando las
ciclinas correspondientes) estas protenas pasan a su forma activa. En su forma activa fosforilan agregan grupos fosfatoa protenas que desencadenan los proceso de cada fase como la replicacin del DNA en la fase S o la mitosis en la fase M,
esta modificacin es un estmulo de que realicen su actividad. (Figura 2 y tabla 1)
Complejo CdK-Ciclina
Ciclina
Cinasa
Cdk-G1
Ciclina D
Cdk4, Cdk6
Cdk- G1/S
Ciclina E
Cdk2
Cdk-S
Ciclina A
Cdk2, Cdk1
Cdk-M
Ciclina B
Cdk1
Tabla 1: Resumen de las ciclinas y cinasas participan en la regulacin positiva del ciclo celular.

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Figura 2: Representacin de las oscilaciones de ciclinas y cinasas en las diferentes fases del ciclo celular. Modificado de
Biologa molecular y celular Karp 7 edicin.

Inhibidores del ciclo celular

Debido al papel central que tienen dentro del ciclo celular los complejos Cdk-Ciclina pueden ser inhibidos por unas
protenas que impiden su accin, conocidos como inhibidores de Cdk, dentro de las que se encuentran p16, p21 y p27.
Estas molculas tienen la capacidad de actuar sobre los complejos activos, pasndolos a un estado inactivo de manera
temporal o permanente, deteniendo las fases del ciclo. (Figura 3)

Figura 3: Imagen que representa la inhibicin del complejo ciclina-cinasa por p27. El mecanismo es similar para p21 y p16.
Modificado de Biologa molecular de la clula Alberts 6 edicin.

A) Checkpoints del ciclo celular

Debido a la implicacin que tiene dentro de la homeostasis, el ciclo celular es un proceso altamente regulado. Cuando las
clulas somticas no se encuentran en proliferacin por lo general se encuentran en G0, hacia el cual pueden pasar
despus de la mitosis. Los factores de crecimiento le permiten escapar de este estado y reingresar al ciclo celular.
Para comenzar el ciclo las clulas deben pasar un punto de restriccin, cuya finalidad es impedir que las clulas empiecen
el ciclo celular en condiciones poco favorables. Una vez pasado este punto, dentro de las diversas fases del ciclo celular
existen mecanismos que detectan problemas o errores durante el proceso (por ejemplo, no ha terminado la replicacin del
material gentico). A los mecanismos que detectan los problemas durante el ciclo se les conoce como puntos de control.
(Figura 4)
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Figura 4: Representacin de los eventos de regulacin durante el ciclo celular eucarionte. Se observan los eventos que
detienen a los complejos Cdk-Ciclina en el punto de restriccin y los 3 puntos de control. Modificado de Biologa molecular
de la clula Alberts 6 edicin.

a) Punto de restriccin
Si el entorno extracelular es favorable y hay seales para crecer y dividirse, las clulas que se encuentran en G1 temprana
o G0 progresan a travs de un punto de determinacin o punto de restriccin.
El punto de restriccin es el primer punto de verificacin del ciclo celular, es conocido como el punto de no retorno debido
a que las clulas que pasan el punto de restriccin deben concluir el ciclo exitosamente o sufrirn apoptosis. Este punto es
reconocido por que detecta que las condiciones ambientales sean las mejores bajo estrs celular y oxidativo-, la
presencia de un estado energtico elevado y que hay acceso a materiales necesarios para la sntesis de biomolculas,
todos estos requeridos en condiciones ideales para poder iniciar el ciclo.
Para pasar el punto de restriccin se requiere la activacin del complejo CdK-G1. En ausencia de mitgenos, la CdK-G1 se
encuentra inactiva por la protena p16, un inhibidor de este complejo. Sin embargo, en la presencia de un mitgeno y las
condiciones ambientales idneas, se activa una cascada de sealizacin permite que p16 sea inactivada por fosforilacin y
en consecuencia, que la Cdk-G1 pase el estado activo; la activacin de este complejo permitir pasar el punto de
restriccin y comenzar el ciclo celular.
Un regulador maestro regulado por Cdk-G1 es el factor de transcripcin E2F. Este factor activa la transcripcin de los
genes necesarios para la replicacin del DNA y la sntesis de desoxirribonucletidos. Adicional a esto, y de manera
importante, estimulan la transcripcin de los genes que codifican las ciclinas de G1-S (Ciclina E), la ciclina de fase S
(ciclina A) y la CdK de fase S (CdK2). Finalmente E2F autoestimula la transcripcin de su propio gen, por lo que una vez
activo, amplifica la seal de entrada al ciclo celular.
Debido al papel que tiene, en ausencia de mitgenos E2F se encuentra en su forma inactiva al encontrarse unida a la
protena Rb. El complejo CdK-G1 es el regulador de esta fase debido a que acta sobre RB inactivndolo a travs de
fosforilacin, este cambio impide que Rb siga inhibiendo a E2F y por tanto, permite su liberacin y la consecuente
activacin transcripcional. En consecuencia, el ciclo celular comienza y la fase G1 sigue su curso. (Figura 5)

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Figura 5: Imagen que representa el paso del punto de restriccin y los eventos asociados. Se observan las inhibiciones a
diferentes niveles as como el papel que tiene p16 y Rb durante este proceso.

b) Primer punto de control

Se encuentra a finales de G1 e involucra la inactivacin del complejo Cdk-G1/S. La activacin del complejo de G1/S induce
la expresin de la ciclina de la fase S, la cual inducir el inicio de la duplicacin de los cromosomas y contribuir en
algunos puntos importantes de las fases iniciales de la mitosis. Por lo que este punto de control, al igual que se encuentran
posteriormente, est relacionado con la integridad y el buen estado del DNA a partir del cual se realizar la duplicacin del
material gentico.
En los humanos el dao al material gentico se detecta a travs de sensores que detienen el ciclo celular; en el caso de al
dao al DNA se sabe que los complejos ATM y ATR se activan (estas protenas se encuentra en contacto directo con el
material gentico). En consecuencia a esta activacin, se activa una cascada que estimula la elevacin de las
concentraciones celulares de algunas molculas como la protena p53.
De manera normal la protena p53 se encuentra en concentraciones muy bajas, sin embargo, si el material gentico se
encuentra daado, p53 pasa a un estado activo e induce la expresin de p21, quien se encarga de detener el ciclo celular;
al igual que p16, p21 se une de manera reversible a los complejos CdK-ciclina, pasndolos de un estado activo a un estado
inactivo y por tanto, impidiendo la transicin de fases. Por otra parte, en caso de que el dao al DNA no pueda ser
reparado, p53 inducir la apoptosis. p53 es llamada comnmente como el guardin del genoma y es ampliamente
responsable de determinar si la clula debe ingresar a la fase de sntesis del DNA

Punto de regulacin de la fase S

Para ingresar en la fase S del ciclo celular se requiere la presencia de la Cdk-ciclina S. Durante este se verifica que la
duplicacin del material gentico se realice solo una vez.

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c) Segundo punto de control

Se encuentra al final de la fase G2.Durante este punto se encuentran activas el complejo Cdk-S que permanecer activo
hasta el ingreso a G2. Durante este punto se producen las ciclinas y cinasas de la fase M y se verifica que todo el DNA se
encuentre duplicado (identifica la presencia de dos idnticos sets del genoma se encuentran presentes e intactos). Al igual
que el primer punto de control se encarga de verificar el buen estado del material gentico, en dado caso de que este se
encuentre daado se encendern los mecanismos para detener el ciclo (activacin de p21).

d) Tercer punto de control

Este punto de control se encuentra en la fase M, en el paso de la metafase hacia la anafase. Al terminar el proceso de
duplicacin del material gentico las cromtides hermanas se encuentra unidas entre ellas a travs de un grupo de
protenas conocidas como cohesinas; esta unin permite que en el momento de la separacin de los cromosomas, cada
huso mittico se lleve una dosis de cada uno de los cromosomas. Sin embargo, estas protenas deben ser degradadas
durante la anafase para poder permitir la separacin de las cromtides hermanas; para este proceso se requiere la
presencia de una protena conocida como separasa, cuya funcin es degradar a las cohesinas.
Debido al papel que tiene dentro del ciclo, la accin de la separasa es altamente regulada debido a que solo se debe dar
cuando todos los cromosomas se hayan unido al huso mittico. En la ausencia del estmulo de degradacin de las
cohesinas, la separasa se encuentra unida a una molcula conocida como segurina que impide su accin enzimtica.
Cuando todos los cromosomas se han unido al huso mittico la segurina es marcada para degradacin por la protena APC
(complejo promotor de la anafase) que se encuentra en su forma activa al hallarse unida la Cdc-20.
Durante el ciclo y antes de la mitosis, APC se encuentra en su forma inactiva. Despus la activacin de CdK-M no solo
desencadena la progresin a travs del punto G2/M y las prximas fases de mitosis, si no que este complejo induce la
expresin a Cdc20 y en consecuencia la activacin de APC . El resultado de esta activacin es la degradacin de la
segurina y de las ciclinas de transicin de la metafase a la anafase- desencadenado as la segregacin de las cromtides
hermanas y la finalizacin de la mitosis. (Figura 6)

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Figura 6: Imagen que representa el paso del punto de control que se encuentra entre anafase y metafase. Se observan
las activaciones e inhibiciones a diferentes niveles as como el papel que tienen segurina y separasa durante este proceso
de separacin de las cromtides. Modificado de Biologa molecular de la clula Alberts 6 edicin.

Fin de la mitosis
Cuando la mitosis finaliza numerosos mecanismos colaboran para inhibir la actividad de CdK despus de la mitosis, lo que
resulta en un periodo G estable. Dentro de este tenemos la degradacin de las ciclinas de fase M es mediada por APCCdc20; adicional a esto proceso las clulas pueden salir del ciclo celular como resultado de la accin de la protena p27,
que inhibe a los complejos Cdk-Ciclina, manteniendo a la clulas irreversiblemente fuera del ciclo celular. **.
1**Se

ha reportado que una porcin de estas clulas puede reingresar al ciclo celular en condiciones fisiolgicas
especficas.

B) Catstrofe mittica
El mal funcionamiento de los puntos de control de dao de DNA en las fases de G1, S y G2 del ciclo celular y del punto de
control de llamado del huso mittico en la fase M puede conducir a una catstrofe mittica. Es la falla en la detencin del
ciclo celular antes de la mitosis o durante ella con la consecuencia de la segregacin cromosmica anmala. En
condiciones normales en estas clulas ocurre muerte celular por activacin del mecanismo intrnseco de la apoptosis.

V.- Apndice I
Protenas
Protenas que reconocen dao a DNA
ATM y ATR
p53

Protenas inhibidoras de CdK

p16
p21
p27

Funcin
Al presentarse dao al DNA por radiacin ionizante
activa cascadas de sealizacin que inducen un
aumento de las concentraciones de p53
No detecta el dao de manera directa, pero se activa en
respuesta este. En caso de dao del DNA estimula la
transcripcin de p21
Inhibe actividad Cdk-G1 al inicio del ciclo celular.
Protena de la familia de INK4.
Inhibe actividad de G1/S y S en respuesta al dao en el
DNA. Protena de la familia de CKI.
En G1 contribuye a que las clulas abandonen el ciclo
celular cuando se diferencian terminalmente. En menor
proporcin inhibe actividad de Cdk-G1/S y S. Protena
de la familia de CKI.

Ubiquitina ligas y activadores

Nota: La accin de estas es marcar para degradacin las molculas a travs de ubiquitinacin. La

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degradacin es mediada por el proteosoma.

Cdc20
Cataliza la degradacin de las protenas reguladoras
implicadas principales en la salida de la mitosis
incluyendo a la segurina y las ciclinas M
APC/C
Subunidad activadora de APC en todas las clulas;
desencadena la activacin inicial de APC en la
transicin de la metafase a la anafase, activado por la
actividad Cdk-M que mantiene la actividad de
Tabla 2: Resumen de la accin de las protenas que participan en la regulacin negativa del ciclo celular.

Bibliografa
- Biologa molecular de la clula. Bruce Alberts. Sexta edicin. Editorial Omega.
-Biologa Celular y Molecular: conceptos y experimentos. Gerald Karp. Sptima edicin. McGraw Hill.
-Sociedad Britnica de Biologa Celular. Revisado 29 de junio 2016.
http://bscb.org/learning-resources/softcell-e-learning/cell-cycle-control/

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