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DEPARTAMENTO DE BIOLOXA FUNCIONAL

E CIENCIAS DA SADE
UNIVERSIDADE DE VIGO

NEUROENDOCRINOLOGA
EJE SOMATOTROPO
(HORMONA DE CRECIMIENTO)

REFERENCIA HISTRICA
Primeras referencias de un efecto sobre el crecimiento
de extractos hipofisarios:
y

Crowe SJ, Cushing H, Homans J 1910 Experimental


hypophysectomy. Bull Johns Hopkins Hosp 21:127

Evans HM,
HM Long JA 1921 The effect of the anterior
lobe administered intraperitoneally upon growth,
maturity and oestrus cycles of the rat. Anat Rec
21:6263

Se aisla la GH:
y

Choh Hao Li, HM Evans y M.E:.Simpson. Isolation


and properties of the anterior hyphophyseal growth
hormone. JBC 159: 353-366 (1945)

S aisla
Se
i l la
l Somatostatina:
S
t t ti
y

Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Butcher M,


Rivier J, Guillemin R. Hypothalamic polypeptide that
inhibits the secretion of immunoreactive pituitary
growth hormone.
hormone Science 179:77-79,
179:77 79 1973.
1973

Se aisla el GHRH :
y

Guillemin R, Brazeau P, Bohlen P, Esch F, Ling N,


Wehrenberg WB. Growth hormone releasing factor
f
from
a human
h
pancreatic tumor that
h
caused
d
acromegaly. Science 218:585-587, 1982.

Rivier J, Spiess J, Thorner MO, Vale W 1982


Characterization of a growth hormone-releasing
f t from
factor
f
a human
h
pancreatic
ti islet
i l t tumor.
t
N t
Nature
300:276278

Giustina, A. et al. Endocr Rev 1998;19:717-797

Hormona de Crecimiento (GH)

La GH o SOMATOTROPINA
es una protena de 191aa.
191aa
y Producida y segregada por
clulas somatotropas:
p
zonas
laterales de la hipfisis 50 %
del total de clulas.
y GH = 80% de la secrecin
hipofisaria, 10 % del peso seco
y Produccin extrahipofisaria:
p
y

Hipotlamo lateral, linfocitos y


timocitos, neutrofilos, placenta,
mama, glndula pineal.
y

Origen
embrionario:
cl.
Somatomamotropa: GH/PRL

Hormona de Crecimiento (GH)

La GH o SOMATOTROPINA
E 191aa.
R
Rosa
: clulas
l l
es una protena deEn
191aa
acidfilas secretan
y Producida y segregada
GH y PRL por
Polidricas
clulas somatotropas:
p
zonas
Inmupositivas
laterales de la hipfisis
50 para
%
GH y PIT-1
del total de clulas.
oscuro:
y GH = 80% de En
la Violeta
secrecin
clulas
basfilas
hipofisaria, 10 % del
peso
seco
secretan
(ACTH,
TSH,
y Produccin extrahipofisaria:
p FSH o LH)
y

Hipotlamo lateral, linfocitos y


timocitos, neutrofilos, placenta,
mama, glndula pineal.
y

Origen
embrionario:
cl.
Somatomamotropa: GH/PRL

SOMATOTROPAS
DIFERENCIACIN
Factores
diferenciacin::
diferenciacin
Prop--1
Prop
Pit--1
Pit
GHRH--R
GHRH

H
Hormona
d
de Crecimiento
C i i t (GH)
y

Familia de GH, PRL, LP y la proliferina


En
humanos
un
clster
de
5
hGH/LP(
hGH/LP(cromosoma
17 22 24 de
17q22-24
d 48Kb):
48Kb)
x Todos con la misma estructura 5 exones/4 intrones
hGH-N GH hipofisaria
hGH-V GH placentaria
hCS-A
hCS
A (LP
(LP-4)
4)
Somatomamotropina corinica
hCS-B (LP-3)
hCS-L (LP-1) Pseudosomatomamotropina corinica

genes

H
Hormona
d
de Crecimiento
CRegin de control
i idel locust (GH)
y

Familia de GH, PRL, LP y la proliferina


En
humanos
un
clster
de
5
hGH/LP(
hGH/LP(cromosoma
17 22 24 de
17q22-24
d 48Kb):
48Kb)
x Todos con la misma estructura 5 exones/4 intrones
hGH-N GH hipofisaria
hGH-V GH placentaria
hCS-A
hCS
A (LP
(LP-4)
4)
Somatomamotropina corinica
hCS-B (LP-3)
hCS-L (LP-1) Pseudosomatomamotropina corinica

2.6 a 3.0 Kbp


VDRF
VDRF

genes

Hormona de Crecimiento - Formas Moleculares

22 kDa (191 aa): 90%

20 kDa (-32/46 aa = 33 exon).


exon)
10%. Procesamiento alternativo del
mRNA en el exn 3

Dmeros (22kDa y de 20kDa)

Fragmentos:

17 kDa (GH 44-191)

16 kDa (GH 53-134)


5 kDa (GH1-43)

Otros tericos.

Pre- hormona 217 aa


hGH22K (90%)
(191 aa)

hGH20K (10%)

191 aa

Hormona de Crecimiento - Formas Moleculares

22 kDa (191 aa): 90%

20 kDa (-32/46 aa = 33 exon).


exon)
10%. Procesamiento alternativo del
mRNA en el exn 3

Dmeros (22kDa y de 20kDa)

Fragmentos:

17 kDa (GH 44-191)

16 kDa (GH 53-134)


5 kDa (GH1-43)

Otros tericos.

Pre- hormona 217 aa


hGH22K (90%)
(191 aa)

hGH20K (10%)

191 aa

Receptor de GH
Un receptor de membrana:
Pertenece a la Superfamilia
de receptores de Citoquinas
Localizado principalmente:
- Hgado
- Cartlago epifisario
- Adipocito
- Msculo.
M
l
y

rin, ojos, cerebro, corazn, bazo,


timo,, linfocitos B e IM-9.

Superfamilia de Receptores de
Citoquinas:
-GH
-PRL
- G-CSF (factor estimulante de las colonias
granulociticas
- GM-CSF (factor estimulante de granulocitos y
macrfagos)
- LIF (Factor inhibidor de la leucemia)
- OM (oncostatita
(
i M)
- EPO (Eritropoyetina)
- TPO (Trombopoyetina)
- GP130
- Leptina

GHR/GHBP
Sitio I

Sitio II

GHBP
GHR

En plasma 50
50%
% libre y 50
50%
%
unida a GHBPs
GHBPs..
Estructura del receptor
Dominio- extracelular
Transmembra
Citoplasmtico

2 Formas
F
moleculares
l
l

GHBP es la porcin extracelular del


p
de membrana
receptor
a. * GH-BP1= 90 % liga 22 kDa
b * GH-BP2
b.
GH-BP2= 10 % liga 20 kDa.
kDa
c. Forman dmeros y oligmeros.

GHR/GHBP
Se requiere dimerizacin del receptor para
activacin: ratio receptor/ GH: 2/1.
2/1
Sitio II

Sitio I
GH

GHR

Jak2

GH

Jak2
STAT
STAT

STAT

STAT
STAT

Activacin

Receptor de GH
rutas de
sealizacin
INTRACELULAR

JAK-2,
STATs 5, 1 y 3
MAP-K.
PI3K

ACCIONES BIOLGICAS DE GH
Pleiotrpica

Las principales acciones de la GH


son: a nivel del hueso, del musculo
esqueltico, del hgado y del tejido
adiposo
p
Crecimiento seo
Metabolismo, de carbohidratos,
lpidos y protenas
(ANABLICA)
x

Persisten lo largo de la vida

ACCIONES DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

PAPEL FUNDAMENTAL EN EL
CRECIMIENTO
El crecimiento es un proceso
complejo que engloba un conjunto
de eventos.
eventos
principalmente:
- Aumento del nmero de clulas
(proliferacin y supervivencia)
- Modifica el metabolismo para las
necesidades energticas

ACCIONES DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO


captacin
p
celular de aminocidos

ANABOLIZANTE:

traduccin mRNA
catabolismo proteico

LIPOLTICA:
LIPOLTICA

Hidrlisis TG
oxidacin FA

FFA en p
plasma
Acetil CoA

utilizacin de grasas como fuente de energa


Liberacin de cidos grasos FFA
captacin celular de glucosa (msculo y tejido adiposo)
utilizacin de glucosa como fuente de energa

HIPERGLUCEMIANTE: liberacin de glucosa (hgado)


Antagoniza efectos de la insulina (msculo y tejido adiposo)
PROLIFERACIN CELULAR
SUPERVIVENCIA CELULAR
DIFERENCIACIN CELULAR

ACCIONES DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO


Sobre el metabolismo de carbohidratos , lpidos y protenas

Efectos biolgicos
g
de GH.
Directos/Indirectos

HIPTESIS de
LA SOMATOMEDINA

INTERMEDIADORES LOCALES DE GH
IGF-I
FGFb
Interleuquinas
NGF
NGF
MAPK

Efectos biolgicos de GH
Efectos directos
directos:
Hueso
Diferencia el condrocito
Aumenta la produccin local de IGF-1
Higado
IGF 1 =>
Aumenta la produccin de IGF-1
circulante
g
aumenta gglucemia
Glucogenolisis:
Adipocito
Estimula secrecin de IGF-1
Actividad lipasa: eleva FFA libres
Msculo
(
Aumenta sntesis de IGF-1, (aumenta
tanto la proliferacin como la
diferenciacin de los mioblastos)
proteica
Aumenta sntesis proteica.

Directos

Efectos biolgicos
g
de GH

Indirectos

Efectos indirectos: pprincipalmente


p
dependientes
p
de los efectos
locales de IGF-1, y aumento de los niveles circulantes (IGF-1 o
Somatomedina-C)
Entre otros:

Proliferacin del cartlago de crecimiento y elongacin de los huesos largos.


Incrementa el tamao de tejidos linfoides como (el bazo y el timo) , adems
de el rin.
Efectos anablicos insulin-like
I
Incremento
t d
de lla mitosis
it i celular
l l
Anti-apoptticos

Crecimiento somtico y GH.


Regulacin endocrina del crecimiento somtico

Dependiente de IGF-II e IGF-I

Efectos directos + indirectos:


d
dependientes
di
de
d los
l efectos
f
locales
l l de
d
IGF-1
* Proliferacin del cartlago de
crecimiento y elongacin de los huesos
largos.

Crecimiento somtico y GH.


Regulacin endocrina del crecimiento somtico

Dependiente de IGF-II e IGF-I

Efectos directos + indirectos:


d
dependientes
di
de
d los
l efectos
f
locales
l l de
d
IGF-1
* Proliferacin del cartlago de
crecimiento y elongacin de los huesos
largos.

Curvas de crecimiento
Velocidad de
crecimiento

Evolucin de la Hiptesis de la SOMATOMEDINA


Crecimiento Somtico

1950

1980

2000

Crecimiento Somtico
Crecimiento seo

ESTRUCTURA DEL HUESO

Crecimiento:
Longitud dependiente del cartlago de
crecimiento
En espesor, ocurre por aposicin peristica

Crecimiento somtico y GH.


Estructura del hueso en crecimiento
Placa de crecimiento
Efectos indirectos: dependientes de
los efectos locales de IGF-1
* Proliferacin
P lif
i del
d l cartlago
tl
de
d
crecimiento y elongacin de los
huesos largos
g

Crecimiento somtico y GH.

PLACA DE CRECIMIENTO

Organizacin del cartlago de Crecimiento


Cartlago epifisario
epifisario::
Estructura columnar con varios estratos:
- Reserva
- Proliferativo
- Pre
Pre--hipertrfico
- Hipertrfico
- Invasin de vasos y consolidacin sea

Resting

IGF--1
IGF
circulante

GH

Crecimiento somtico y GH.

IGF-1
IGFlocal

OSIFICACIN ENDOCONDRAL
EL crecimiento longitudinal del hueso es determinado por la proliferacin
de los condrocitos y la diferenciacin en la placa de crecimiento de la
epfisis de los huesos largos que conlleva a la formacin de hueso
endocondral
d
d l
PLACA DE CRECIMIENTO:
Condrognesis: Proliferacin de condrocitos, hipertrofia, y diferenciacin.
Invasin de vasos sanguneos
g
y formacin del hueso
REGULACIN:
Regulado por factores genticos, hormonales, dependiente del ambiente
celular y por la nutricin

GH

IGF-1
IGFcirculante

IGF-1
IGFlocal

Efectos de GH sobre el Hueso

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH

La secrecin espontnea de GH es de tipo


PULSTIL, con dimorfismo sexual.
E la
En
l rata:
- Macho: pocos picos de gran amplitud, y
valores basales indetectables.
indetectables
-Hembra: muchos picos de
p
, y valores basales altos.
amplitud,

escasa

Concentracin de
Hormona del Crecimiento
Varones: 1-3 ng/ml
Mujeres: 2-5 ng/ml

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH

Gloria Schaffer Tannenbaum

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH
-

GHRH

Neurotransmisores
Neurotransmisores:
N d
Noradrenalina
li
Acetilcolina
Dopamina
Oxido ntrico
AAEE
Hormonas
Hormonas:
Hormonas tiroideas
Glucocorticoides
Esteroides sexuales
Leptina
Seales metablicas
Aminocidos
FFA
glucosa

GH
-

IGF--1
IGF

SS

+
GHrelina

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH
Cuatro factores principales:
GHRH/GRF
Somatostatina
Somatostatina
GHRPs (Ghrelin). vs Obestatina
IGF-1
OTROS
OTROS
Seales metablicas
Hormonas

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH
GHRH
Pptidos cerebro-intestinales
Hipotlamo mediobasal:
N. Arcuato
N.Ventromedial

Glucagn
Secretina
GIP
GLP-1
VIP
PHI
PACAP

SS
Amplia distribucin
N. Periventricular

SNC
Pncreas
Tracto gastrointestinal
Tiroides
Rin

Cromosoma 20 p12

107/108-aa

116 aa
116-aa
Endopeptidasas

Endopeptidasas
p p

GHRH

Pro-SS

Pro-GHRH

Pptido C terminal

GHRH
SS28
SS
8
G
GHRH
SS14

44 aa, 40 y 37 aa

Receptor acoplado a Gs
Mecanismo de segundos mensajeros: AMPc protena
quinasa A,, Ca2+ calmodulina,, inositolfosfatoq
diacilglicerol-protena quinasa C, acido araquidonicoeicosanoico
Transcripcin gnica y sntesis de GH
Secrecin de GH
proliferacin de somatotropas

Receptores acoplados a Gi
Inhibe la secrecin de GH.

SSTR1
SSTR2 A y B
SSTR3
SSTR4
SSTR5

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH

GHRH/GRF
Somatostatina

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH
GHRPs (Ghrelin
Ghrelin)).

Familia de pptidos sintticos cortos que estimulan la secrecin de


GH de forma especfica
p
y dosis-dependiente
p
en distintos modelos
animales (rata, perro, ovinos, bobinos, monos) y humanos.

Son ms p
potentes in vivo q
que in vitro => efecto hipotalmico
p
dominante: estimulan GHRH/inhiben SS (??)
g caso contienen aminocidos dextrgiros
g
qque no existen en la
En algn
naturaleza. GHRP-6 (His-dTrp-Ala-Trp-dPhe-Lys-NH2).

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH
GHRPs (Ghrelin
Ghrelin)).

En el hombre son ms potentes que GHRH.

Su efecto se inhibe por SS e IGF-1.


p
Tiene efecto trfico sobre la hipfisis.
Existen receptores especficos en hipfisis e hipotlamo, distintos
de los de GHRH.
Cabeza de serie de primera generacin: GHRP-6
Segunda generacin: GHRP-1,
GHRP 1 GHRP-2,
GHRP 2 Hexarelin,
Hexarelin Alexamorelin,
Alexamorelin
Ipamorelin y MK-677. Son superagonistas de GHRP-6.
Estimulan tambin PRL y ACTH.
ACTH

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH
GHRPs (Ghrelin
Ghrelin)).

Ghrelin.
Gh li (Tercera
(T
generacin
i de
d GRPs).
GRP )
Pptido de 28 aminocidos en humano y rata (solo 2
diferentes) (Kojima et al.
diferentes).
al 1999).
1999) Ligando endgeno de
receptores de GHRPs en hipfisis e hipotlamo.
g ((clulas anexas a
Inicialmente se aisl del estmago
las glndulas del fundus) y despus en el hipotlamo
Dos formas moleculares
Acetilada con cido graso (octanoico) en Ser3
=> regulacin de ingesta y GH
Desacetilada => otras funciones

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH
GHRPs (Ghrelin
Ghrelin)).

Ghrelin. ((Tercera g
generacin de GRPs).
)
Aparece en tumores
(Korbonits et al. ene 2001).

hipofisarios

Sus niveles se elevan durante el ayuno


prolongado en roedores y se reducen tras
la administracin de glcidos.
glcidos (Tschp,
(Tschp et
al. oct 2000).
En roedores produce aumento la ingesta
de alimentos (Wren et al. Nov 2000) y de la
adiposidad (Tschp, et al. oct 2000).
Cummings D. NEJM (2002). Aumento de
Ghrelin previo a la ingesta en humanos y
supresin por bypass gstrico

Nueva hormona asociada al


producto del gen de Ghrelin
Obestatina (11/nov/2005). Science.
Science.

Pptido de 23 aa, procede de procesamiento de


pre pro ghrelin.
pre-pro-ghrelin.
FNAPFDVGIKLSGAQYQQHGRAL-NH2
Activa receptor hurfano GPR39
Reduce la ingesta de alimentos y la ganancia de
peso en ratones
Reduce el vaciamiento gstrico
Sin relacin con los perodos de ingesta
Antagoniza efectos de Ghrelin ???

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH

IGF--1 Factor de crecimiento insulinIGF


insulin-like
IGF-11 Somatomedina-C
IGF
S
d C
Pertenece a una familia de factores de crecimiento

IGF-1
PROTENAS TRANSPORTADORAS DE IGFs

Polipptido de 70 aa

Glucosa-dependiente
IGF-1
IGF
1

IGFBP-1
IGFBP-2
IGFBP 3
IGFBP-3
IGFBP-4
IGFBP-5
IGFBP-66
IGFBP
ALS

5% IGF-1

ALS
IGFBP-3
5% IGFIGF-1 libre

90% IGF-1
IGF 1
COMPLEJO TERNARIO

Efectos biolgicos:
Nivel de IFG-1
IFG 1 depende de:
Sntesis heptica
Estado nutricional

Hipoglucemiante
Estimulacin sntesis FFA
proliferacin celular
Estimulacin p
Estimulacin de la supervivencia celular

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH

Mecanismo de accin del IGFIGF-1 (receptores)


41%

IGF-1

43%

IGF-2

IGF-1IGF-1
IGF-2

Insulina

Efectos paracrinos
Efectos endocrinos

Regulacin sntesis IGFs


- GH (IGF-1 heptica)
- Estado nutricional
- Glucosa/insulina
- PTH (IGF-1 sea)

IRS

IRS

Tipo I

Tipo II

Efectos biolgicos de IGFIGF-I


y

Promueve la expansin clonal de los condrocitos diferenciados en el


cartlago epifisario=> elongacin del hueso. IGF-1 local.

Hipoglucemiante y anabolizante (insulin-like). IGF-1 circulante.

Factor de crecimiento tisular universal. Ambos. (Ej: promueve la


proliferacin de neuronas en cerebros adultos, dependiente de ejercicio
fsico => I.Torre, PNAS, 2001. Nature Medicine, 2002).

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH

SEALES METABLICAS
Glucemia:
Glucemia:
Hipoglucemia insulnica: aumenta GH
Hiperglucemia: bloque secrecin de GH
Diabetes Mellitus: aumenta GH.
GH

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH

SEALES METABLICAS
Acidos Grasos:
Grasos

Disminuye GH de forma
p
dependiente
Actan
directamente
a
hipofisario?

dosis
nivel

Aminocidos
Aminocidos:
Arginina potente estmulo para GH.

Diabetes => niveles de GH elevados


Obesidad => GH muyy reducida

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH

HORMONAS
Hormonas tiroideas/retinoico/
tiroideas/retinoico/colecalciferol
colecalciferol::
Expresin
E
i del
d l gen de
d GH:
GH reducido
d id en hipotiroidismo
hi ti idi
y dficit
dfi it de
d vitamina
it i A en
el humano (no en la rata).
Hipotiroidismo
Hipotiroidismo: principal causa de hipocrecimiento en humanos.
Glucocorticoides (A.Aranda, P. Santisteban, Nature, 1990)
Efecto permisivo
p
Sinergismo con hormonas tiroideas y cido retinoico: aumenta la expresin.
Administracin aguda in vivo: potente estmulo retardado.
Administracin crnica: inhibe la secrecin de GH.
Esteroides gonadales:
gonadales:
Dimorfismo sexual en la pulsatilidad => diferenciacin enzimtica heptica.
heptica
Testosterona: aumenta la secrecin de GH.
Estrgenos: disminuyen la secrecin de GH.

RESUMEN del EJE SOMATOTROPO


Sustratos Metablicos
Glucosa (-)
FFA (-)
AA (+)
( )

HIPOTALAMO
GHRH

GHRELIN

HIPFISIS

GHBP

IGF-1
IGFBPs

IGFBPs

SRIF

GH-R

HGADO

IGF-1

GH

GH-R

Seales Perifricas
H.Gonadales (+/-)
HTs (+)
GC (+/-)
( /)

TEJIDOS DIANA

IGF-R

Estmulos fisiolgicos
g
de GH
y
y
y
y
y

Ejercicio
j
fsico
Estrs
Hipoglucemia
p g
insulnica
Ayuno
Sueo (pubertad)
(p
)

y
Factors that
F
h
stimulate GH
secretion

Factors that
F
h
suppress GH
secretion

Exercise

Hypothyroidism

Stress

Obesity

Hypoglycemia

Hyperglycemia

Fasting

High carbohydrate
meals

High protein meals

Excess
glucocorticoids

Sleep

GH-KO (dcha) => enano


GH-KO + GH (izq) => normal

Enanismo hipofisario
hipofisario.
p
.
Falta de secrecin de GH
Disfuncin neurosecretora (10%)

Gigantismo y acromegalia
Hipersecrecin de GH

Ratn transgnico
sobrexpresa GH =>
gigante (derecha)

Robert Persingg Wardlow


14 aos (dcha)
Adulto => 2,78 m (23 a, centro)

Acromegalia