Aula 8: Terapias personalizadas do cncer

Prof. Dr. Fabrcio Garmus Sousa

As mutaes podem ocorrer espontaneamente (ex.: erros durante a replicao do

DNA) ou de maneira induzidas (ex.: agentes fsicos, qumicos ou biolgicos). As mutaes
ocorrem ao acaso tanto em clulas germinativas (indivduos mutantes) quanto em
somticas (clulas mutantes). Sendo que os genes mutantes so passados para clulasfilhas por diviso celular. As mutaes capazes de conferir vantagens proliferativas so
ento selecionadas, pois as clulas que as portam produzem mais clones.
Na terapia convencional, aps diagnosticado, o cncer ser tratado de acordo com o
seu tipo e estgio de desenvolvimento por remoo cirrgica, radioterapia, quimioterapia
ou uma combinao destas abordagens teraputicas. Contudo, as caracteriscas
moleculares dos tumores ou indivduos no sero consideradas. A radioterapia e a
quimioterapia convencional so tratamentos inespecficos baseados na induo de danos
no DNA. Os danos no DNA afetam principalmente as clulas em diviso rpida, por isso,
podem levar a diversos efeitos colaterais, como resistncia a drogas, reincidncia tumoral
e imunossupresso.
As mutaes fornecem a variabilidade gentica necessria para seleo de
vantagens proliferativas, mas ao mesmo tempo tornam as clulas cancergenas diferentes
das normais no nvel molecular. Estas diferenas no nvel molecular podem ser exploradas
para diagnsticos com maior preciso e/ou uso de tratamentos mais eficientes. As
abordagens teraputicas que levam em considerao as caractersticas moleculares
individuais dos pacientes ou dos seus cnceres para definio de tratamentos direcionados
ficaram conhecidas como terapias personalizadas ou medicina de preciso (Figura 1).

Figura 1. A terapia personalizada em cncer frequentemente envolve o diagnostico

molecular, anlise molecular para identificao de alvos e, por fim, o tratamento com
quimioterpicos especficos.

As terapias personalizadas ou medicina de preciso evoluram a partir de estudos

minuciosos dos genes, dos processos moleculares nos quais eles esto envolvidos e da
anlise da atividade de compostos usando hipteses baseadas na literatura ou tentativa e
erro (um gene ou uma droga por vez). Este ramo do conhecimento ficou conhecido como
farmacogentica (Figura 2).

Figura 2. Workflow genrico da farmacogentica.

Alguns genes, considerados marcadores tumorais, so frequentemente mutados em

tipos especficos de cnceres:

TP53 (supressor tumoral - reparo de DNA): (~50%) Todos os cnceres

APC (supressor tumoral apoptose/migrao celular): (~82%) Coln

KRAS (oncogene sobrevivncia): (~45%) Coln

PTEN e PIK3CA (supressor tumoral - sobrevivncia): (~64% / ~52%) tero

BRAF (oncogene sobrevivncia e diviso celular): 40-60% em melanoma

EGFR (receptor diviso celular): ~27% em clon e ~11% em pulmo

BRCA1/2 (supressor tumoral - reparo de DNA): 20-25% em CA mama

hereditrio

Estas mutaes comuns podem ser utilizadas como alvos moleculares na terapia
personalizada. Estes alvos podem ser explorados de diversas formas, sendo que a terapia
personalizada pode ser realizada explorando princpios diferentes, entre os quais incluemse:

Inibio enzimtica do produto gnico alterado ou das suas vias moleculares;

Interaes gnicas letais;

Anticorpos;

Exemplos de inibidores enzimticos na terapia personalizada so apresentados na

Figura 2.

Figura 3. Principais inibidores enzimticos disponveis para tratamento de cncer.

Fonte: Roychowdhury & Chinnaiyan (2014) Annu. Rev. Genom. Human Genet.

O principal exemplo de interaes letal no tratamento anticncer ocorre entre BRCA1/2

e inibidores de PARP1 (Olaparib), o que leva a letalidade sinttica causada por problemas
no reparo de quebras de fita-dupla de DNA (Figura 3).

Figura 3. Letalidade sinttica envolvendo BRCA1/2 e PARP1.

Os anticorpos (Figura 4) empregados na terapia personalizada se enquadram nas

seguintes categorias:

Reconhecimento bi-especfico (Figura 4 canto superior esquerdo);

Sinal para destruio (Figura 4 canto superior direito);

Inibio/bloqueio de fatores de crescimento ou antagonistas de morte celular (Figura

4 canto inferior esquerdo);

Anticorpos conjugados a agentes antineoplsicos (Figura 4 canto inferior direito);

Figura 4. Exemplos de anticorpos usados para o tratamento personalizado em cncer.

Principais limitaes da terapia personalizada

Alto investimento de tempo e dinheiro na identificao de alvos e desenvolvimento

das terapias (progresso atrelado a avanos em gentica,

bioinformtica,

farmacologia/qumica, biologia molecular e celular, etc.);

Necessita de infraestrutura (diagnstico) e capacitao de profissionais da sade

(tratamento);

No aprova de erros (heterogeneidade tumoral resistncia; interaes genticas

desconhecidas ineficcia nos tratamentos)