CALCIUM-CHANNEL BLOCKER

Calcium-channel blocker (atau dikenal dengan Calcium entry blocker dan

Calcium antagonis) adalah sekelompok obat yang yang secara struktur tidak berkaitan
tetapi secara selektif mempengaruhi masuknya ion Kalsium melewati sel myocard dan
sel otot polos vaskuler (Durand dkk, 1991; Kaplan, 1989). Ion Kalsium memegang
peranan penting dalam eksitasi listrik dari sel-sel jantung dan sel-sel otot polos vaskuler.
Calcium-channel blocker secara struktur kimia dibagi menjadi :
1. Fenilalkilamin
2. Dihidropiridin
3. Benzothiazepin
Fenilalkilamin dan Benzothiazepin selektif untuk nodus AV sementara Dihidropiridin
selektif untuk arteriolar bed. (Kanneganti dan Halpern, 1996). Efek samping sistemik
calcium-channel blocker meliputi : hipotensi, oedem perifer, flushing (muka merah),
nyeri kepala. Bermacam-macam calcium-channel blocker dibedakan dari efek sampng,
dosis, metabolisme , dan lama kerjanya (Tabel 18-2 dan 18-3)
MEKANISME AKSI
Calcium-channel blocker terikat pada reseptor di gerbang voltase channel ion
calcium (subtype L, N, dan T) membuat channel ini dalam keadaan inaktif (tertutup).
Sebagai hasilnya, influk calcium diturunkan dan terjadi penurunan ion calcium
intraseluler. Channel Type L mempunyai 5 subunit alfa1, alfa2, beta, gamma, dan delta.
Subunit alfa1 membentuk pusat channel dan jalan masuk utama untuk ion calcium masuk
ke dalam sel. Penggunaan secara klinis calcium-channel blocker terikat pada sisi khusus
subunit alfa1 tipe L dan kemudian mengurangi masuknya ion calcium ke dalam sel.
Struktur ini membedakan selektifitas jaringan dari obat, lokasi ikatan pada subunit alfa1,
dan mekanisme blockade calcium dari obat ini.
Gerbang voltase ion calcium terdapat di membrane sel otot skeletal, otot
polos vaskuler, otot jantung, otot mesenterikum, sel glandula, dan saraf ( gambar 18-2)
(Kanneganti and Halpern, 1986). Influks ion calcium ke dalam channel type L
menyebabkan potensial aksi jantung fase 2 yang penting dalam eksitasi/kontraksi
coupling di jantung dan otot polos vaskuler dan depolarisasi nodus SA dan nodus AV.
Jadi blockade Slow calcium channel oleh calcium-channel blocker menyebabkan
melambatnya Heart Rate, penurunan kontraksi kontraksi otot jantung, penurunan
kecepatan konduksi impuls jantung ke nodus AVdan relaksasi otot polos vaskuler
(Reeves, 1984).

Aktivasi langsung channel gerbang voltase sel otot polos vaskuler oleh impuls
saraf menginisiasi potensial aksi, influks ion calcium, kontraksi myofilamen (gambar 182)(Kannegati and Halpern, 1996). Proses ini dinamakan eksitasi-kontraksi coupling.
Calcium intraseluler bergabung dengan Calmodulin, sebuah protein binding calcium,
membentuk komplek calcium-calmodulin. Komplek ini mengaktivasi myosin dan
menyebabkan formasi cross-briges dengan aktin. Cross-briges ini memulai proses
kontraksi otot.
EFEK FARMAKOLOGI
Efek farmakologi calcium-channel blocker bisa dilihat dari peran ion calcium
dalam menghasilkan potensial aksi, khususnya di sel jantung. Bisa dilihat bahwa
calcium-channel blocker akan menyebabkan (a) penurunan kontraksi otot jantung (b)
menurunkan Heart Rate (c) penurunan kontraksi otot jantung (d) penurunan konduksi
impuls jantung ke nodus AV (e) relaksasi otot polos vaskuler yang menyebabkan
vasodilatasi dan penurunan tekanan darah sistemik (Reeves dkk, 1982; Reves, 1984).
Calcium-channel blocker menghasilkan efek dalam beberapa tingkatan ( table 18-2).
Semua calcium-channel blocker efektif untuk pengobatan spasme arteri
koronaria. Calcium channel bloker menurunkan kontraksi otot polos vaskuler, sehingga
meningkatkan coronary blood flow dan menyebabkan vasodilatasi perifer dengan
penurunan tahanan vaskuler sistemik dan tekanan darah perifer. Drug induced obat ini
mempunyai peranan dalam karakteristik efek anti ischemia. Karena calcium-channel
blocker mendilatasi arteri koronaria melalui mekanisme yang berbeda dengan golongan
nitrat, kedua golongan obat ini saling melengkapi satu dengan yang lainnya dalam
mengatasi spasme arteri koronaria. Calcium-channel blocker juga efektif dalam
mengatasi kronik stable angina pectoris yang disebabkan obstruksi menetap lesi arteri
koronaria dan pengobatan unstable angina pectoris.

FENILALKIL AMIN
Fenilalkilamin terikat pada intraseluler portion dari subunit channel type L
ketika channel dalam keadaan terbuka dan menutup channel tersebut (gambar 18-3)
(Kanneganti and Halpern,1996)
VERAPAMIL
Verapamil adalah derivate sintetis papaverin. Dextroisomer Verapamil tidak
mempunyai aktivitas di slow calcium-channel tetapi di fast sodium-channel, terhitung
sama dengan efek local anestesi dari Verapamil (potensiasi 1,6 kali dibanding dengan
Prokain) (Kraynack dkk, 1982). Levoisomer Verapamil spesifik untuk slow calcium
channel dan predominan aksi ini dimasukkan klasifikasi Verapamil sebagai calcium
blocking drug.
Efek Samping
Verapamil mempunyai efek depresan mayor pada nodus AV, efek kronotropik
negative pada nodus SA, efek inotropik negative pada otot jantung dan efek vasodilatasi
sedang pada arteri koronaria dan sistemik. Efek inotropik negative Verapamil akan
berlebihan pada pasien dengan preexisting disfungsi ventrikel kiri. Sehingga Verapamil
seharusnya tidak diberikan pada pasien dengan Gagal Jantung atau pasien dengan
bradikardi berat, disfungsi nodus SA atau block nodus AV. Demikian juga efek inotropik
negative dan efek kronotropik bisa meningkat pada pemberian bersama-sama dengan
obat antagonis beta adrenergic. Isoprotenol bermanfaat untuk meningkatkan heart rate
pada kejadian drug induced heart block. Verapamil juga bisa menyebabkan ventricular
disritmia pada pasien dengan Sindroma Wolff-Parkinson-White.
Penggunaan Klinis
Verapamil efektif untuk pengobatan takidisritmia ventricular, menunjukkan
bahwa aksi utamanya di nodus AV ( lihat BAB 17). Efek vasodilatasi ringan yang
dihasilkan Verapamil membuat obat ini berguna untuk mengatasi vasospastic angina
pectoris dan hipertensi esensial. Calcium-channel blocker sama efektifnya dengan betablocker dalam menghilangkan angina pectoris. Verapamil tidak sama aktifnya dengan
Nifedipin untuk efek pada otot polos vaskuler sehingga menyebabkan penurunan sedikit
tekanan darah sistemik dan sedikit reflek aktifitas sistim saraf parasimpatis perifer.
Verapamil efektif untuk pengobatan kardiomiopati hipertropi simptomatis dengan atau
tanpa obstruksi aliran ventrikuler kiri (Spirito, 1997). Calcium-channel blocker
sebaiknya tidak diberikan secara rutin pada pasien AMI karena angka mortalitas post
infark tidak turun (Opie, 2000). Verapamil berguna juga untuk pengobatan maternal dan
fetal takidisritmia, sama dengan penggunaan pada persalinan premature (Murad dkk,
1985). Pemberian secara intravena pada ibu yang akan melahirkan menyebabkan

pemanjangan konduksi atroventrikular pada fetus meskipun transport obat ke plasenta

terbatas. Ekstraksi melalui hepar fetus penting, ini terbukti bahwa konsentrasi plasma di
arteri carotis fetus lebih rendah disbanding dengan di vena umbilikalis. Verapamil
menurunkan uterine blood flow, sehingga harus hati-hati pada pemberian untuk pasien
hamil dengan perfusi uteroplasenta yang buruk.
Farmakokinetik
Pemberian oral dapat diabsorbsi komplet. Bioaviabilitas 10-20%(table 18-2).
Sebagai hasilnya, dosis oral (80-160mg 3 kali sehari) kira-kira 10 kali dosis i.v.
Konsentrasi plasma adalah 100-300 mg/ml. Puncak aktivitas pada pemberian oral 30-40
menit, sementara pada pemberian i.v 15 menit setelah pemberian. Efek farmakologis
pada pemberian i.v akan terlihat setelah 2-3 menit dan bertahan 6 jam.
Metabolisme

demethylat

verapamil

menonjol

dengan

Norverapamil

menghasilkan aktifitas yang cukup untuk memberikan efek antidisritmia pada pemberian
oral. Hampir secara sempurna dimetabolisme di hepar dan hampir tidak ada yang tidak
berubah ditemukan di urin. Dengan pemberian intravena sekitar 70% hasil
metabolismenya ditemukan kembali di urine dan sekitar 15 % diekskresi lewat empedu.
Pemberian jangka panjang akan menyebabkan disfungsi renal, mengakibatkan akumulasi
Verapamil.
Waktu paruh Verapamil adalah 6-12 jam, mungkin memanjang pada pasien
dengan gangguan hepar. Dalam hal ini pemberian jangka panjang Verapamil jarang
menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma enzyme transaminase. Seperti Nifedipine,
Verapamil terikat kuat pada protein(90%), dan pemberian dengan obat lain (lidokain,
diazepam, propanolol) dapat meningkatkan aktif farmakologi, bagian obat yang tidak
terikat.

DIHIDROPIRIMIDIN

Dihidropirimidin mencegah masuknya ion kalsium ke dalam sel otot polos

vaskuler dengan modulasi allosterik ekstraseluler dari gerbang voltase tipe L channel ion
calcium (lihat gambar 18-3)(Kannegati and Halpern, 1996). Aktivitas utama
Dihidropirimidin Nifedipin, Nikardipin, Isradipine, Felodipin, dan Amlodipin adalah
arteriole perifer, sementara Nimodipin bekerja di pembuluh darah otak. Efek vasodilatasi
obat ini terhadap venous capasitansi minimal. Seperti vasodilatator perifer lainnya reflek
takikardi disebabkan aktivitas system saraf simpatis atau reflek baroreseptor terjadi pada
pemberian dihidropiridin awal.
NIFEDIPIN
Nifedipin adalah derifat dihidropirimidin dengan vasodilatator arteri
coronaria dan arteri perifer lebih kuat dari Verapamil mempunyai efek minimal terutama
Venous Capasitansi. Tidak seperti Verapamil, Nifedipin mempunyai sedikit atau tidak
sama sekali terhadap aktivasi nodus SA dan nodus AV. Vasodilatasi perifer dan
penurunan tekanan darah sistemik dihasilkan oleh aktivasi baroreseptor oleh Nifedipin,
menyebabkan peningkatan aktivitas system saraf simpatis perifer selalu bermanifestasi
pada peningkatan heart rate. Peningkatan aktifitas system saraf simpatis ini untuk
melawan efek inotropik negative, kronotropik, dan dromotropik dari Nifedipin. Selain itu
Nifedipin juga menyebabkan depresi miokard khususnya pada pasien dengan preexisting
Left Ventrikular Disfunction atau pemberian bersamaan dengan antagonis beta
adrenergic. Stenosis aorta diakibatkan depresi jantung oleh Nifedipin.
Penggunaan Klinis
Nifedipin diberikan 10-30 mg peroral menghasilkan efek setelah sekitar 20
menit pemberian, puncaknya setelah 60-90 menit. Nifedipin digunakan untuk
pengobatan angina pectoris, khususnya pada vasospasme arteria coronaria.

Farmakokinetik
Absorbsi peroral dan sublingual sekitar 90% dengan onset setelah 20 menit
pemberian (lihat table 18-3). Ini menunjukkan bahwa hampir semua absorbsi Nifedipin
sublingual adalah melalui traktus gastrointestinal melalui bercampurnya dengan saliva.
Protein binding hampir 90%. Metabolisme hati hampir sempurna, eliminasi metabolit
inaktif sebagian besar lewat urin(80%) dan sebagian kecil melewati empedu. Waktu
paruh sekitar 3-7 jam.
Efek Samping

Efek samping Nifedipin diantaranya flushing, vertigo dan nyeri kepala. Efek
samping yang lain yang jarang seperti oedem perifer (venodilatasi), hipotensi, parestesia,
dan kelemahan otot skeletal. Kadang-kadang terjadi glukosa intoleran dan disfungsi
hepar.
NICARDIPIN
Nikardipin kurang berpengaruh di nodus SA dan nodus AV dan efek minimal
terhadap myocardial. Obat ini mempunyai efek vasodilatasi terkuat dari semua golongan
calcium entry blocker. Efek vasodilatasi paling menonjol di arteri coronaria. Kombinasi
dengan antagonis beta adrenergic untuk pengobatan angina dipertimbangkan, karena
seperti Dihidropiridine yang efek depresi terhadap nodus SA minimal. Dari semua obat
angina, Dihidropiridin merupakan vasodilatator arteriole terkuat, sehingga baik Nifedipin
maupun Nicardipin kadang berguna untuk pasien dengan residual hipertensi.
Nicardipin tersedia dalam sediaan intravena maupun oral (golongan
Dihidropiridin calcium channel bloker hanya tersedia dalam sediaan oral). Waktu paruh
yang lama menjadi dasar rekomendasi setelah 72 jam harus lewat sebelum dosis awal
ditingkatkan. Nicardipin dimetabolisme di hepar dan terikat protein (sekitar 95%). Efek
samping sama dengan nifedipin
Penggunaan Klinis
Nicardipin digunankan sebagai obat Tokolitik yang sama efeknya dengan
Salbutamol tetapi efek sampingnya menyebabkan febris. Sebagai tokolitik, Nicardipin di
sisi channel ion calcium tipe L dependent voltage miometrium, menyebabkakn
penutupan channel tersebut dan menginhibisi kontraksi uterus. Pemberian salbutamol
bersama-sama dengan Nicardipin sebagai tokolitik kadang bisa menyebabkan edema
pulmo (Bal dkk, 2004). Pemberian 40 g/ka iv sebelum terapi elektrokonfulsi dapat
mengurangi respon akut hemodinamik.
NIMODIPIN
Nimodipin sangat larut dalam lemak seperti Nifedipin. Ini membantu untuk
masuk ke dalam sistim saraf pusat, akan memblok influk calcium ekstraseluler yang
digunakan untuk kontraksi arteri besar di cerebri.
Penggunaan Klinis
Kelarutan dalam lemak seperti nifedipin memungkinkan Nimodipin untuk
melewati Blood Brain Barier sehingga bisa digunakan untuk pengobatan pasien dengan
subarachnoid hemorrhagi.
Vasospasme Cerebri

Efek vasodilatasi dari Nimodipin terhadap arteri di cerebri merupakan nilai

tambah untuk mencegah dan mengurangi vasospasme yang selalu mengikuti hemorrhagi
subarachnoid (Verma, 2000). Vasospasme ini diawali dengan influk calcium ke
intraseluler menebabkan kontraksi sel otot polos arteri cerebri yang besar. Pemberian
Nimodipin 0,7 mg/kg oral sebagai dosis awal diikuti 0,35 mg/kg/4jam dalm 21 hari akan
terjadi penurunan insidensi deficit neuroligis yang diakibatkan vasospasme cerebri pada
pasien dengan perdarahan subarachnoid. Konsentrasi pada pemberian dosis ini di darah
adalh 6,9 ng/ml dan di cairan cerebrospinal 0,77 ng/ml.
Pada pasien yang tidak sadar yang tidak memungkinkan pemberian oral
direkomendasikan untuk memberikan isi kapsul Nimodipin lewat nasogastrik tube.
Untuk memastikan obat tersebut sampai ke dalam gaster maka perlu ditambah 30 ml
normal saline ke dalam campuran Nimodipin tersebut (Gelmers dkk, 1988). Tidak ada
efek samping pada pemberian oral. Secara teori, obat yang menyebabkan vasodilatasi
cerebri akan meningkatkan tekanan intracranial pada pasien dengan penurunan
intracranial komplience.
Proteksi Cerebri
Nimodipin juga digunakan untuk proteksi cerebri setelah global ischemia
akibat cardiac arrest. Dasar teori mengapa calcium blocker digunakan untuk keperluan
ini adalah pengamatan bahwa kekurangan oksigen akan mempengaruhi gradient ion
calcium yang normal melewati membrane sel, menyebabkan peningkatan massif (tidak
kurang 200 lipatan) dalam konsentrasi ion ini di dalam saraf. Dalam hal ini Nimodipin
dihubungkan dengan perbaikan neurology pada pemberian ke primate selama 5 menit
dalam percobaan, setelah mengalami 17 menit ischemia cerebri(Steel dkk, 1985). Dosis
Nimodipin yang digunakan (10 g/kg iv tiap menit) akan menurunkan tekanan darah.
AMLODIPIN
Amlodipin merupakan derivate Dihidropridin, tersedia dalam sediaan oral (510 mg) menghasilkan peak plasma concentration 6-12 jam. Waktu paruh adalah 30-40
jam dan sekitar 90% dimetabolisme di hepar menjadi produk yang inaktif. Amlodipin
mempunyai efek yang mengganggu yang minimal pada kontraktilitas miokard dan
mempunyai efek anti ischemia seperti betabloker untuk pasien dengan acut coronary
syndrome (Opie,2000). Kombinasi Amlodipin dengan beta-bloker akan lebih efektif pada
pengobatan ischemia miokard dibanding dengan pemberian tunggal.

BENZOTHIAZEPIN
Benzodiazepine bekerja pada subunit channel alfa tipe L walaupun
mekanisme kerjanya belum sepenuhnya diketahui (lihat gambar 18-3)(Kanneganti and
Halpern, 1996). Diltiazem mempunyai 2 efek tambahan, mungkin karena kerjanya di
pompa Na+K+ , menurunkan ion natrium intraseluler untuk bertukaran dengan calcium
ektraseluler. Ini akan menginhibisi Calcium-Calmodulin Binding.
DILTIAZEM
Seperti Verapamil, Diltiazem dominant dalam memblok channel calcium dari
nodus SA, sehingga digunakan sebagai first line untuk pengobatan takidisritmia
supraventrikuler (lihat BAB 17). Ini juga digunakan untuk mengontrol hipertensi esensial
jangka panjang. Efek Diltiazem terhadap nodus SA dan AV dan pengaruh vasodilatasi
berada diantara Verapamil dan Dihidropiridin. Diltiazem mempunyai efek minimal
kardiodepresan dan tidak berinteraksi dengan obat

beta-adrenergik bloker untuk

menurunkan kontraksi miokard.

Penggunaan Klinis
Penggunaan klinis dan interaksi obat sama dengan Verapamil. Diltiazem
tersedia dalam bentuk kapsul untuk oral, juga tersedia sediaan untuk i.v khususnya untuk
pengelolaan angina pectoris. Dosis intravena yang direkomendasikan adalah 0,25-0,35
mg/kg selama 2 menit dan diulang dalam 15 menit kalau diperlukan. Setelah initial dose
intravena, Diltiazem dapat diberikan perinfus dengan dosis 10 mg/jam sampai 24 jam.
Farmakokinetik
Absorbsi peroral bagus dengan onset dalam 15 menit dan puncak aksi sekitar
30 menit (lihat table 18-3). Obat ini terikat protein sekitar 70-80% dan diekskresi sebagai
metabolit inaktif terutama lewat empedu (sekitar 60%), sebagian kecil lewat urin (sekitar
35%). Metabolit aktif seperti desacetyldiltiazem dan desmethyldiltiazem. Waktu paruh
untuk obat oral antara 4-6 jam dan 20 jam untuk metabolit. Seperti Verapamil, gangguan
hati dapat menyebabkan penurunan kebutuhan dosis Diltiazem.
Interaksi Obat
Pengetahuan efek farmakologi Calcium channel bloker terhadap jantung, otot
skelet dan otot polos vaskuler sama berkembangnya dengan pengetahuan tentang
konduksi listrik dari impuls jantung, sehingga onteraksi obat lebih mudah dipelajari
(Durand dkk, 1991). Verapamil dan Diltiazem mempunyai efek depresan pada generasi
cardiac action potensial pada nodus SA dan melambatkan pergerakan impuls jantung
menuju ke nodus AV. Sehingga pasien dengan preexisting abnormalitas konduksi jantung

bisa meningkatkan blockade AV pada pemberian bersama-sama beta blocker atau

digoksin. Depresi miocard dan vasodilatasi perifer yang diakibatkan volatile agen bisa
berlebihan, sama dengan calcium channel bloker. Efek vasodilatasi calsium channel
blocker bisa menghasilkan hipotensi sistemik yang berlebihan, sehingga perlu
dipertimbangkan haruskah obat ini diberikan pada pasien dengan hipovolemia.
Kemungkinan perubahan sirkulasi yang merugikan akibat interaksi antara
calcium channel bloker dan obat anestesi akan meningkat pada pasien dengan
preexisting AV blok atau Left Ventricular Disfunction. Meskipun begitu, pengobatan
dengan calcium channel blocker bisa dilanjutkan sampai waktu pembedahan pada pasien
tanpa resiko yang signifikan terjadinya interaksi obat, khususnya pada pasien dengan
konduksi impuls jantung yang bagus (Henling dkk, 1984). Toksisitas akibat overdosis
calcium channel bloker bisa diatasi dengan pemberian calcium atau Dopamin intravena.
Obat Anestesi
Calcium channel bloker merupakan vasodilatator dan depresan miokard. Pada
kenyataannya efek inotropik negative, efek depresan nodus SA dan efek vasodilatator
dari obat ini sama dengan volatile agen. Ini membuktikan kalau volatile agen juga
mempunyai efek bloking yang sama pada calcium channel (Merin, 1987). Sehingga perlu
diperhatikan untuk pemberian calcium channel blocker pada pasien dengan fungsi
ventrikel kiri yang terganggu atau hipovolemia harus hati-hati. Pasien dengan terapi
kombinasi beta adrenegik blocker dan Nifesipin terjadi toleransi terhadap Fentanyl dosis
tinggi dan tidak menunjukkan bukti depresan cardiac function untuk pemberian
Verapamil perinfus (Kapur dkk, 1984). Dilain pihak pasien dengan preexisting disfungsi
ventrikuler kiri, pemberian Verapamil akan menyebabkan depresi miokard dan
penurunan cardiac output (Chew dkk, 1981). Selanjutnya pemberian intravena Verapamil
atau Diltiazem selama bedah thorak dengan depresi fungsi ventrikuler dan dengan
anestesi volatile agen bisa menyababkan penurunan fungsi ventrikel (Merin, 1987).
Pengobatan cardiac disritmia dengan calcium channel bloker pada pasien
yang dianestesi akan mengalami sedikit penurunan tekanan darah sistemik dan tidak
selalu terjadi pemanjangan interval P-R. Harus hati-hati pemberian Verapamil pada
pasien yang diberi pengobatan Digitalis atau beta-adrenergik blocker karena bisa terjadi
atrioventrikuler block. Namun demikian pengobatan kombinasi calcium channel bloker
dan beta-adrenergik pada pasien dengan cardiac conduction yng tidak normal, dari
pengamatan tidak ada pengaruh antara keadaan preoperative dan perioperatif (table 18-4)
(Henling dkk, 1984). Agonis Beta adrenergic meningkatkan jumlah slow calcium
channel di membrane sel miocard melewati mekanisme cyclic adenosine monophospat
dan siap untuk melawan efek calcium channel bloker. Tetapi tidak ada bukti bahwa
pasien dengan pengobatan calcium channel bloker akan meningkatkan resiko anestesi.

Obat Neuromuskuler Bloking

Pemberian tunggal calcium channel bloker tidak akan mengakibatkan efek
relaksasi otot skeletal (gambar 18-4)(Durant dkk, 1984). Tetapi obat ini berpotensiasi
dengan obat neuromuskuler blok , baik depolarisasi maupun nondepolarisasi (lihat
gambar 18-4)(Durant dkk,1984; Van Poorten dkk, 1984). Potensiasi ini mirip dengan
yang dihasilkan antibiotic mycin pada pemakaian bersama-sama obat neuromuscular
blok (lihat BAB 28). Efek local anestesi Verapamil dan Diltiazem dapat dilihat dari
inhibisi influk ion natrium melewati fast sodium channel, menyebabkan potensiasi
dengan obat neuromuscular blok. Pengamatan pada lemahnya otot skeletal setelah
pemberian Verapamil dan Diltiazem pada pasien dengan distrofi muscular tidak selalu
terjadi dengan berkurangnya pengeluaran neurotransmitter (Zalman dkk, 1983).
Selanjutnya, efek neuromuskuler dari Verapamil, manifestasinya sama dengan pasien
dengan compromised margin of safety of neuromuscular transmission.
Antagonis blockade neuromuskuler mungkin terganggu karena berkurangnya
pengeluaran asetilkolin presinaps pada pemberian calcium channel bloker (Lowson dkk,
1983). Memang ion kalsium penting untuk pengeluaran asetilkolin pada neuromuskuler
junction. Pada satu laporan, Endrophonium tapi bukan Neostigmin efektif sebagai
antagonis obat neuromuskuler blok nondepolarisasi, berpotensiasi dengan Verapamil.
Anestesi Lokal
Verapamil dan Diltiazem berpotensiasi dengan obat anestesi local.
Meningkatkan toksisitas obat anestesi local pada pemberian regional anestesi pada pasien
yang sedang dalam pengobatan dengan obat ini.

Cairan Yang Mengandung Kalium

Ca++ Channel blocker memperlambat masuknya ion kalium oleh sebab itu
pasien dengan pengobatan verapamil akan mengalami hiperkalemi apabila diberi infuse
kalium pada pengunaan KCL untuk mengatasi hipokalemi atau pada tansfusi whole
blood (Nugent dkk, 1984). Percobaan pada hewan membuktikan pretreatment dengan
verapamil tidak akan merubah konsentrasi kalium plasma yang diakibatkan pemberian
suksinilkolin (Roth dkk, 1985).
Dantrolen
Kemampuan verapamil dan dantrolene dalam menginhibisi masuknya ion
kalsium ke dalam intraseluler dan eksitasi-kontraksi coupling menegaskan bahwa
kombinasi ini berguna pada pengobatan malignant hipertermia. Percobaan pada babi
menunjukkan bahwa pemberian dantrolene, dengan pemberian bersama-sama verapamil
atau diltiazem menghasilkan hiperkalemia dan kolaps kardiovaskuler (gambar 18-5)

10

(Saltzman dkk, 1984). Pasien dengan pengobatan Verapamil akan mengalami

hiperkalemi dan depresi miokard setelah 1,5 jam pamberian Dantrolen i.v (Rubin and
Zabloci, 1987) pada pasien yang sama tidak akan mengalami hiperkalemi kalau
Verapamil diganti Nifedipin sebelum pretreatment dengan Dantrolen.
Kalau calcium channel bloker, khususnya Verapamil atau Diltiazem, dan
Dantrolen harus diberikan bersama-sama maka harus dilakukan monitor hemodinamik
invasive dan pengukuran konsentrasi kalium plasma secara berkala. Diperkirakan kalau
Verapamil merubah mekanisme hemostatik normal untuk regulasi konsentrasi kalium
plasma secara berkala dan menghasilkan hiperkalemi akibat Dantrolen induced
potassium release. Ada bukti bahwa Verapamil tidak menyebabkan hipertermia
malignant pada hewan percobaan ( galla dkk, 1985)
Fungsi Platelet
Ca++ channel blocker, mempengrtuhi Calcium mediated platelet function .
Digoksin
Ca++ channel blocker bisa meningkatkan konsentrasi plasma Digoksin, akibat
penurunan plasma clearance.
Antagonis H2
Cimetidin dan ranitidine merubah akifitas enzim hati dan hepatic blood flow
akan meningkatkan konsentrasi plasma Ca++ channel blocker .
Resiko Pengobatan Jangka Panjang
Walaupun Ca++ channel blocker sangat terkenal untuk pengobatan penyakit
kardiovaskuler ( hipertensi esensial, angina pectoris ), terus dilakukan pengamatan
tentang keamanan jangka panjang obat ini, terutama derivate Dihidropirimidin short
acting (Chobanian, 1996). Contohnya meningkatnya resiko komplikasi kariovaskular,
lebih besar pada pasien yang diterapi dengan nifedipin dibanding dengan placebo atau
terapi konvensional (Furberg dkk, 1995), meningkatnya perioperative bleeding dan
peningkatan hemorhagi gastrointestinal dilaporkan pada pasien yang mendapat terapi
derivate dihidropirimidine (Pahor dkk, 1996, Wagenknecht dkk, 1995) juga terjadi
peningkatan resiko terjadinya kanker pada pengobatan Ca Chanel blocker dibanding
dengan beta-adrenergik antagonist atau ACE inhibitor (Pahor dkk, 1996) sehingga
pengobatan Ca Channel Blocker, khususnya derivate short Acting dihidropirimidine,
secara umum diperuntukkan sebagai second step disbanding sebagai terapi awal
(Chobanion, 1996).

11

Sitoproteksi
Blok kanal kalsium membuat sitoproteksi untuk menanggulangi iskemik
reperfusi injury dengan menurunkan masuknya ion kalsium ke dalam sel dan konversi
xanthine oxidase (bebas dari komplek calcium-calmodulin) Ca++ channel blocker bisa
mengurangi akumulasi radikal bebas oksigen. Ca++ channel blocker bisa mengurangi
renal injury akibat obat yang nefrotoksik seperti Cisplatinum dan Radiokontras. Efek
vasodilatator Ca++ channel blocker dan control terhadap hipertensi menghasilkan
peningkatan renal blood flow dan glomerular fitration rate jadi menyokong natriuresis.

12