r e v c o l o m b r e u m a t o l .

2 0 1 4;2 1(4):213225

www.elsevier.es/rcreuma

Artculo de revisin Metaanlisis

Micofenolato o tacrolimus comparado con

ciclofosfamida en el tratamiento de nefritis lpica:
revisin sistemtica y metaanlisis
Hugo Alberto Pez Ardila a, , Libardo Enrique Lobato Surez a ,
Viviana Alejandra Rodrguez b y Gerardo Quintana L. c,d,e
a

Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Mayor Mderi, Bogot, Colombia

Unidad de Epidemiologa, Facultad de Medicina, Universidad el Bosque, Bogot, Colombia
c Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogot, Colombia
d Seccin de Reumatologa, Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Bogot, Colombia
e Servicio de Reumatologa, Fundacin Santaf de Bogot, Bogot, Colombia
b

informacin del artculo

r e s u m e n

Historia del artculo:

Objetivo: Realizar un metaanlisis de experimentos clnicos controlados comparando tasas

Recibido el 20 de abril de 2013

de respuesta en remisin completa y parcial, adems de efectos secundarios entre mico-

Aceptado el 14 de octubre de 2014

fenolato (MF) y tacrolimus comparado con ciclofosfamida (CY), para el manejo de nefritis

On-line el 20 de noviembre de 2014

lpica.
Materiales y mtodos: Se identicaron experimentos clnicos a travs de bases de datos de

Palabras clave:

MEDLINE usando buscadores de PubMed, OVID y de Cochrane, LILACS, EMBASE, Academia

Micofenolato

de Medicina de Nueva York y resmenes de congresos del ACR, EULAR, GLADEL. Los datos

cido micofenlico

fueron extrados independientemente por 2 revisores.

Ciclofosfamida

Resultados: Para la comparacin MF vs. CY se obtuvieron 9 experimentos clnicos, para un

Tacrolimus

total de 812 pacientes, evidenciando que MF tiene similar ecacia que CY en trminos de

FK506

remisin completa y parcial. No hubo diferencia en sntomas gastrointestinales, leucopenia

Lupus eritematoso sistmico

ni en muertes. Hay menor riesgo de irregularidades menstruales (RR: 0,38; IC del 95%: 0,20-

Glomerulonefritis

0,73), infecciones (RR: 0,64; IC del 95%: 0,45-0,91) y menor riesgo de alopecia, (RR: 0,25; IC

Nefritis

del 95%: 0,16-0,38) en el grupo de MF. Para la comparacin tacrolimus vs. CY, se obtuvieron

Nefritis lpica

3 experimentos clnicos, para un total de 146 pacientes, evidenciando que tacrolimus tiene
similar ecacia que CY en remisin completa y parcial; en el desenlace respuesta (remisin
completa + parcial) se evidencia mayor benecio de tacrolimus sobre CY (RR: 1,21; IC del 95%:
1,02-1,45). No hubo diferencia en toxicidad entre tacrolimus y CY.
Conclusiones: MF, tacrolimus y CY tienen similares tasas de remisin; sin embargo, hay mayor
benecio en respuesta al comparar tacrolimus vs. CY. Comparando MF con CY hay menor
riesgo de irregularidades menstruales, infecciones y alopecia.
2013 Asociacin Colombiana de Reumatologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U.
Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: hugopaez10@hotmail.com (H.A. Pez Ardila).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rcreu.2014.10.003
0121-8123/ 2013 Asociacin Colombiana de Reumatologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

214

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

Mycophenolate or tacrolimus compared with cyclophosphamide for the

management of lupus nephritis: Systematic review and meta-analysis
a b s t r a c t
Keywords:

Objective: To perform a meta-analysis of controlled clinical trials to compare response rates

Mycophenolate mofetil

of complete response and partial remission rates, as well as the adverse effects of immu-

Mycophenolic acid

nosuppressive treatments, such as mycophenolate (MF) and tacrolimus, compared with

Cyclophosphamide

cyclophosphamide (CY), for the management of lupus nephritis.

Tacrolimus

Materials and methods: Clinical trials were identied through MEDLINE database using Pub-

FK506

Med, OVID and Cochrane search engines, LILACS, EMBASE, New York Academy of Medicine

Systemic lupus erythematosus

and conference proceedings from the ACR, EULAR, and GLADEL. Data were extracted inde-

Glomerulonephritis

pendently by 2 reviewers.

Nephritis

Results: For the comparison between MF and CY, 9 clinical trials were obtained, with a total of

Lupus nephritis

812 patients, showing that MF has similar efcacy with CY in terms of complete and partial
remission. There was no signicant difference in gastrointestinal symptoms, leukopenia or
deaths. There is less risk of menstrual abnormalities (RR: 0.38, 95% CI: 0.20-0.73), infections
(RR: 0.64; 95% CI: 0.45-0.91) and less risk of hair loss (RR: 0.25, 95% CI: 0.16-0.38) in the MF
group. For the comparison between tacrolimus and CY, 3 clinical trials were obtained, with
a total 146 patients, showing that tacrolimus and CY have similar efcacy in complete and
partial remission. In the outcome response (complete and partial remission), it was found
that tacrolimus had a greater benet than CY (RR: 1.21, 95% CI: 1.02-1.45). There was no
signicant difference in terms of toxicity between tacrolimus and CY.
Conclusions: Patients treated with MF, tacrolimus and CY have similar rates of remission;
however there is greater benet in outcome response when comparing tacrolimus and CY.
Comparing MF with CY showed a lower risk of menstrual abnormalities and reduced risk of
alopecia.
2013 Asociacin Colombiana de Reumatologa. Published by Elsevier Espaa, S.L.U.
All rights reserved.

Introduccin
La nefritis lpica (NL) es el principal predictor de mal
pronstico en pacientes con lupus eritematoso sistmico1 .
Aproximadamente el 40% de los pacientes con lupus eritematoso sistmico presentan alteracin en el parcial de orina
o tasa de ltracin glomerular2,3 .
A lo largo de las ltimas dcadas las opciones teraputicas
para la NL se han incrementado, lo que ha llevado a porcen
tajes de supervivencia actual por encima del 90% a 5 anos,
en

contraste con los resultados de las primeras series en los anos

50 donde la supervivencia a 3 y 5 anos

era del 0%4 .
Aunque la supervivencia es mayor, su tratamiento estndar
ciclofosfamida (CY) est asociado con efectos adversos y tasa

de recadas del 45%, despus de 10 anos

de seguimiento5,6 .
Debido a esto se iniciaron estudios con otros medicamentos
inmunosupresores usados para evitar el rechazo en el trasplante de rganos slidos, entre los que estn, micofenolato
(MF) y tacrolimus; se llevaron a cabo experimentos clnicos
controlados, mostrando no inferioridad en ecacia en comparacin con CY y con menos efectos adversos710 .

Esto ha creado en los ltimos anos

discrepancias en el
manejo de la NL11,12 . Por esto es importante conocer si existe
evidencia suciente para recomendar estos 2 ltimos inmunosupresores en el tratamiento de la NL, con igual ecacia que
la CY y mayor seguridad.

Los objetivos del presente trabajo son evaluar la ecacia de

MF o tacrolimus comparados con CY para el tratamiento
de la NL proliferativa evaluando las tasas de remisin
completa, remisin parcial o respuesta (remisin completa + remisin parcial) y cuanticar el nmero de efectos
adversos de las 2 terapias en este grupo de pacientes.

Metodologa
Se realiz una revisin sistemtica y metaanlisis de experimentos clnicos controlados, y los criterios de inclusin

fueron: pacientes mayores de 18 anos,

biopsia renal conrmatoria de NL proliferativa, comparacin entre MF y CY, o
tacrolimus y CY, como tratamiento de induccin, y que se
reportaran los desenlaces en trminos de remisin completa,
remisin parcial y efectos adversos.
La bsqueda la realizaron 2 revisores, a travs de bases
de datos de MEDLINE usando buscadores de PubMed, OVID
y de Cochrane Central Register of Randomized Controlled
Trials, LILACS, EMBASE, literatura gris tomada de la Academia de Medicina de Nueva York, y resmenes de congresos
del ACR, EULAR, GLADEL.
Los trminos de bsqueda usados fueron: mycophenolate
mofetil,
mycophenolic
acid,
cyclophosphamide,
tacrolimus, FK506, lupus erythematosus systemic,
glomerulonephritis, nephritis y lupus nephritis. Se

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

tuvieron en cuenta trabajos realizados sin lmite de fecha de

inicio y hasta el 1 de julio de 2012. Los marcadores booleanos
usados fueron: AND, NOT y OR.
De los estudios seleccionados se lea el resumen del artculo, y los datos los extraan independientemente 2 revisores;
en el caso de alguna diferencia de opinin en los estudios,
se evalu por un tercero y se resolvi por discusin y consenso. Se valor la calidad de los estudios seleccionados en 6
dominios: generacin de la secuencia de aleatorizacin, encubrimiento de la asignacin aleatoria, enmascaramiento, datos
incompletos de los resultados de inters, descripcin selectiva
de los resultados de inters y otros especcos del tema; se clasicaron segn la herramienta de Colaboracin Cochrane en
riesgo bajo de sesgo, riesgo poco claro de sesgo y riesgo alto
un plan de anlisis; as, para los
de sesgo. Adems, se disen
resultados dicotmicos de los desenlaces se utiliz el riesgo
relativo (RR), como medida del efecto. Para estos clculos se
utiliz el software gratuito RevMan13 .
En la evaluacin de la heterogeneidad se utiliz la prueba
absoluta I2 basada en la formula estadstica Q, siendo I2 : (Qdf/Q)*100 y un nivel de signicacin de 0,1; cuando se hall
heterogeneidad signicativa (valores de I2 mayores del 30%)
no se combinaron los resultados de los estudios en el metaanlisis y se intent determinar las razones potenciales por las
cuales se presentaba, mediante la evaluacin de las caractersticas de los estudios individuales y de los subgrupos, usando
un modelo de efectos aleatorios descritos por DerSimonian y
Laird14 ; adems, para estos casos de heterogeneidad, se realiz el anlisis de sensibilidad excluyendo estudios con alto
riesgo de sesgo de acuerdo con el grco de Galbraith. Cuando
los datos eran homogneos (I2 entre cero y 30%) se utiliz un
modelo de efectos jos de Haenszel. La sntesis de los datos
se realiz con los programas RevMan13 y Epidat15 .

Resultados
Seleccin de los estudios
Se identicaron 598 referencias. Tras la lectura de resmenes
fueron eliminados 573 artculos debido a que el tema no era
de inters, no eran experimentos clnicos aleatorizados y no
se utilizaban los tratamientos que se evaluaban en este estudio (anexo 1). Se obtuvieron 25 estudios, de los cuales 23 se
encontraron en texto completo y 2 solo en resumen, ya que
eran psteres de congresos internacionales (los cuales fueron
incluidos). De estos 25 estudios, se excluyeron: 2 artculos por
ser anlisis de subgrupos, 2 estudios por no ser experimentos
clnicos aleatorizados, un estudio por no medir los desenlaces buscados, un estudio por no ser la poblacin objeto y un
estudio porque en el grupo experimental se mezclaban los
2 inmunosupresores estudiados. Adicionalmente, se retiraron
6 artculos que evaluaban el tratamiento en fase de mantenimiento y lo buscado por los autores era en fase de induccin.
Finalmente, se obtuvieron 9 artculos de MF comparado con
CY (anexo 2) y 3 artculos de tacrolimus comparado con CY
(anexo 3); esos fueron los trabajos incluidos en el metaanlisis
y de estos se extrajo la informacin.
En la evaluacin de la calidad metodolgica, para la comparacin de MF con CY: 8 estudios se calicaron como de bajo

215

riesgo de sesgo en la secuencia de asignacin aleatoria, 9 estudios fueron calicados como de riesgo poco claro de sesgo
en las variables adecuado ocultamiento de la asignacin, y
enmascaramiento de los participantes, proveedores y asesores externos. El anlisis de los datos por intencin de tratar
(intention-to-treat analysis) se pudo realizar en 8 de los estudios
incluidos en el metaanlisis. En solo 4 estudios se inform
sobre el clculo de la muestra; 8 estudios fueron evaluados
como de bajo riesgo de sesgo en la variable los estudios estn
libres de descripciones selectivas de desenlaces de inters y
el estudio est aparentemente libre de problemas de sesgo.
Solo un estudio se obtuvo en forma de abstract, razn por la
cual las variables fueron catalogadas como de riesgo incierto
(g. 1).
Para la comparacin tacrolimus con CY: 2 estudios se calicaron como de bajo riesgo de sesgo en la secuencia de asignacin aleatoria, 3 estudios fueron calicados como de riesgo
poco claro de sesgo en las variables adecuado ocultamiento
de la asignacin y enmascaramiento de los participantes,
proveedores y asesores externos. El anlisis de los datos por
intencin de tratar se pudo realizar en 3 de los estudios incluidos en el metaanlisis. Un estudio fue evaluado como de bajo
riesgo de sesgo en la variable los estudios estn libres de descripciones selectivas de desenlaces de inters y el estudio est
aparentemente libre de problemas de sesgo (g. 2).

Micofenolato versus ciclofosfamida

Para la comparacin MF vs. CY, fueron seleccionados 9 experimentos clnicos aleatorizados, con un total de 812 pacientes,
407 en el grupo de MF y 405 en el grupo de CY, con un promedio

de edad de 32 anos
y un porcentaje de hombres del 11%. Dos
estudios6,7 solo evaluaron NL clase iv, el resto valoraron todas
las nefropatas proliferativas.
En el desenlace remisin completa, la evaluacin estadstica de la heterogeneidad arroj un I2 del 37% (g. 3) lo que
se consider heterogeneidad moderada; se revis el grco
de Galbraith (g. 4) que pone de maniesto que los estudios
no son homogneos, con una clara inuencia del estudio de
Ginzler et al.16 , por caer fuera de las bandas de conanza del
grco; se decidi realizar un anlisis de sensibilidad excluyendo este ltimo artculo y no se observ una diferencia
estadsticamente signicativa al comparar MF con CY en el
anlisis de efectos aleatorios (RR: 1,10; IC del 95%: 0,90-1,35)
(g. 5). Para el desenlace remisin parcial se obtuvo un RR
de 1,06 y un IC del 95%: 0,90-1,24 sin ser estadsticamente
signicativo; en trminos de respuesta, no se observ una diferencia estadsticamente signicativa al comparar MF con CY
(RR: 1,07; IC del 95%: 0,95-1,21).
Cuando se evalo la tasa de infecciones, se utilizaron 8
ensayos clnicos, se excluy el estudio de Mulic-Bacic et al.17
por no contar con esta informacin. La evaluacin estadstica
de la heterogeneidad arroj un I2 del 70% por lo que se consider una heterogeneidad signicativa de los estudios; se revis
el grco de Galbraith (g. 6) y los estudios de Appel et al.18
y Ginzler et al.16 , caen por fuera de las bandas de conanza
del grco, por lo tanto se presenta el anlisis de sensibilidad
excluyendo estos 2 artculos. Se observ una diferencia estadsticamente signicativa al comparar MF con CY en el anlisis
de efectos aleatorios con RR: 0,64; IC del 95%: 0,45-0,91 (g. 7).

216

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

Generacin de Secuencia aleatoria (sesgo de seleccin)

Ocultacin de la asignacin (sesgo de seleccin)
Cegamiento de los participantes y del personal (sesgo de realizacin)
Cegamiento de la evaluacin de resultados (sesgo de deteccin)
Datos de resultado incompletos (sesgo de desercin)
Descripcin selectiva (sesgo de informe)
Otros sesgos
0%
Bajo riesgo de sesgo

25%

Riesgo de sesgo incierto

50%

75%

100%

Alto riesgo de sesgo

Figura 1 Anlisis del sesgo (MF vs. CY). CY: ciclofosfamida; MF: micofenolato.

Ocultacin de la asignacin (sesgo de seleccin)

Ocultacin de la asignacin (sesgo de seleccin)
Cegamiento de los participantes y del personal (sesgo de realizacin)
Cegamiento de la evaluacin de resultados (sesgo de deteccin)
Datos de resultado incompletos (sesgo de desercin)
Descripcin selectiva (sesgo de informe)
Otros sesgos
0%
Bajo riesgo de sesgo

25%

Riesgo de sesgo incierto

50%

75%

100%

Alto riesgo de sesgo

Figura 2 Anlisis del sesgo (tacrolimus vs. CY). CY: ciclofosfamida.

En cuanto al desenlace sntomas gastrointestinales, se

obtuvo un RR de 0,92 y un IC del 95% de 0,79-1,08, sin diferencia estadsticamente signicativa; y las tasas de leucopenia
tuvieron un RR: 0,74 y un IC del 95% de 0,39-1,41, igualmente
sin ser estadsticamente signicativo (gs. 8 y 9).
En los desenlaces alopecia y amenorrea se evidenci una
diferencia estadsticamente signicativa con RR de 0,25 e IC
del 95%: 0,16-0,38; y RR de 0,38 e IC del 95%: 0,20-0,73, respectivamente (gs. 8 y 9). No se encontr diferencia signicativa

Ciclofosfamida

MF
Estudio o subgrupo

Eventos Total

Eventos

Total Peso

para el desenlace herpes zoster (RR: 1,13; IC del 95%: 0,75-1,71),

ni para el desenlace muerte (RR: 0,73; IC del 95%: 0,36-1,48)
(g. 10). El resumen de los desenlaces es mostrado en la tabla 1.

Tacrolimus versus ciclofosfamida

Para la comparacin tacrolimus vs. CY, 3 experimentos clnicos aleatorizados fueron seleccionados, con un total de
146 pacientes, 75 en el grupo de tacrolimus y 71 en el grupo

Riesgo relativo
Modelo de efectos
aleatorios de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

24

23

5,4%

1,15 [0,41, 3,25]

Ellen M. Ginzler 2005

16

71

69

5,3%

3,89 [1,37, 11,05]

Gerald B. Appel 2009

16 185

15

185 10,6%

1,07 [0,54, 2,09]

Mao Chan Tak 2005

24

33

23

31 24,6%

0,98 [0,73, 1,32]

Mao Chan. T 2000

17

21

16

21 23,5%

1,06 [0,77, 1,46]

MENG ONG. L 2005

25

19

3,6%

0,46 [0,12, 1,68]

S. Mulic-Bacic 2008

14

20

15

25 18,2%

1,17 [0,76, 1,79]

Wang.J 2007

11

0,9% 10,80 [0,66, 177,36]

Xiao Li, Hong Ren 2011

20

20

7,8%

Edi. M 2010

Total (IC del 95%)

Total de eventos

408
109

404 100,0%

Riesgo relativo
Modelo de efectos
aleatorios de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

1,50 [0,66 3,43]

1,16 [0,89, 1,51]

89

Heterogeneidad:
Prueba para el efecto global Z = 1,11 (P = 0,27)

0,01 0,1
1
Favorece Ciclofosfamida

10
100
Favorece MF

Figura 3 Diagrama de bosque remisin completa (MF vs CY). CY: ciclofosfamida; MF: micofenolato.

217

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

Crfico de galbraith

Grfico de galbraith
2

Wang J

G. appel

1
Wang J

Xiao Hi

Edi M

Efecto estandarizado

S. Sulic
Mao Chan T
G. Appel
Mao Chan

Meng Ong L

Xiao LI

Meng ong L
Mao chan T

1
Edi M
Mao chan T

E. ginzler
-

Efecto estandarizado

Ginzfer
210-1 -2 -

Precisin

Figura 4 Heterogeneidad de estudios remisin completa.

Discusin
El tratamiento de la NL consiste en una terapia de induccin intensa, seguida de una de mantenimiento de menor
intensidad. Hasta el momento el estndar de tratamiento es

Eventos

Total (IC del 95%)

Total de eventos
Heterogeneidad:
Prueba para el efecto global

Eventos

6
7
Precisin

10

11

12

Figura 6 Heterogeneidad de estudios infecciones.

de CY, con un promedio de edad de 30,2 anos

y un porcentaje
de hombres del 13,2%. En el desenlace remisin completa, no
se observ una diferencia estadsticamente signicativa (RR:
1,46; IC del 95%: 0,98-2,17); para el desenlace remisin parcial se obtuvo un RR de 0,98 e IC del 95%: 0,63-1,52, sin ser
estadsticamente signicativo. En trminos de respuesta, se
observ una diferencia estadsticamente signicativa a favor
de tacrolimus comparado con CY (RR: 1,21; IC del 95%: 1,021,45) (g. 11).
En el desenlace infecciones no se observ una diferencia
estadsticamente signicativa al comparar tacrolimus con CY
(RR: 0,64; IC del 95%: 0,30-1,35) (g. 12). Al evaluar las tasas de
irregularidades menstruales se tuvo un RR de 0,14 e IC del 95%:
0,02-1,08, no siendo estadsticamente signicativo (g. 13); y
para la aparicin de hiperglucemia tampoco se obtuvo diferencia estadsticamente signicativa entre tacrolimus y CY (RR:
1,27; IC del 95%: 0,58-2,79) (g. 14). El resumen de los desenlaces de tacrolimus vs. CY es mostrado en la tabla 2.

Estudio o subgrupo

Peso

CY + corticosteroides, sin embargo, hay otras terapias como MF

y tacrolimus.
En este metaanlisis se combinaron los datos clnicos
obtenidos de 9 experimentos clnicos aleatorizados, que comparaban MF con CY para terapia de induccin en NL. Se
encontr que MF tiene similar ecacia que CY en trminos de
remisin completa y remisin parcial, adems no se observ
una diferencia signicativa en sntomas gastrointestinales,
en el riesgo de leucopenia ni en la cantidad de muertes.
Se encontr un menor riesgo de infecciones, irregularidades
menstruales y riesgo de alopecia en el grupo de MF comparado
con el de CY.
Estos resultados son similares a los dems metaanlisis
realizados hasta el momento, sin embargo, se observ que
uno de los problemas de estos estudios es la heterogeneidad
presentada. El estudio de Mak et al., que es metaanlisis y
metarregresin, observ que la heterogeneidad est dada por
los pacientes afroamericanos19 . Mohan y Radhakrishnan realizaron un metaanlisis comparando estudios asiticos y no
asiticos; en el primero no encontraron una diferencia estadsticamente signicativa, pero en el segundo hallaron una
respuesta a favor en trminos de remisin completa de MF
sobre CY20 .
Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

0,01
Favorece

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

0,1

10
Favorece MF

100

Figura 5 Diagrama de bosque remisin completa (MF vs CY). CY: ciclofosfamida; MF: micofenolato.

218

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

MF
Estudio o subgrupo Eventos Total
33
4
Mao chan. tak 2005
21
4
Mao chan. T 2000
24
10
Edi. M 2010
71
Ellen M. ginzler 2005 41
6
25
Meng ONG l 2005
20
8
Xiao li, hong ren 2011
185
Gerald B. appel 2009 126
1
9
Wang.J 2005

Ciclofosfamida
Eventos Total
12
31
7
21
16
23
60
69
6
19
20
8
111
185
1
11

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%
0,31 [0,11,0,87]
0,57 [0,20,1,66]
0,60 [0,35,1,03]
0,66 [0,53,0,83]
0,76 [0,29,1,99]
1,00 [0,47,2,14]
1,14 [0,97, 1,32]
1,22 [0,09,16,92]

Peso
11,8%
10,7%
41,2%
0,0%
13,2%
21,3%
0,0%
1,8%

132
125 100,0%
Total (IC del 95%)
33
50
Total de eventos
2
2
2
Heterogeneidad: tau = 0,00; chi = 3,71, df = 5 (p = 0,59); I = 0%
Prueba para el efecto global: z = 2,47 (p = 0,01)

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

0,64 [0,45,0,91]
0,01

1
10
100
0,1
Favorece
Favorece
MF
Ciclofosfamida

Figura 7 Diagrama de bosque infecciones. (MF vs CY). CY: ciclofosfamida; MF: micofenolato.

MF
Eventos Total

Estudio o subgrupo

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

Ciclofosfamida
Eventos Total Peso

Ellen M. ginzler 2005

71

69

9,9%

0,06 [0,00,0,97]

Gerald B. appel 2009

20

185

64

185

73,6%

0,31 [0,20,0,49]

Mao chan. tak 2005

33

31

11,3%

0,05 [0,00,0,82]

Mao chan. T 2000

21

21

5,2%

0,11 [0,01,1,94]

306

100,0%

310

Total (IC del 95%)

85
Total de eventos
20
2
2
Heterogeneidad: chi = 3,59, df = 3 (p = 0,31); I = 17%
Prueba para el efecto global: z = 6,24 (p < 0,00001)

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

0,01

0,1
Favorece
MF

10

100

Favorece
Ciclofosfamida

Figura 8 Diagrama de bosque alopecia (MF vs. CY). CY: ciclofosfamida; MF: micofenolato.

MF
Estudio o subgrupo Eventos Total

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

Ciclofosfamida
Eventos Total
Peso

Edi. M 2010

24

23

3,3%

0,96 [0,06,14,43]

Ellen M. ginzler 2005

71

11

69

36,4%

0,71 [0,30,1,65]

Mao chan tak 2005

33

31

30,3%

0,10 [0,01,0,78]

Mao chan. T 2000

21

21

11,4%

0,14 [0,01,2,61]

Meng ONG. L 2005

25

19

5,5%

0,26 [0,01,5,97]

Xiao li, hong ren 2011

20

20

13,0%

0,25 [0,03,2,05]

183

100,0%

0,38 [0,20,0,073]

Total (IC del 95%)

194

Total de eventos

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

11
2

Heterogeneidad: chi = 4,71, df = 5 (p = 0,45); I = 0%

Prueba para el efecto global: z = 2,94 (p = 0,003)

0,01

0,1
1
10
100
Favorece
Favorece
MF
Ciclofosfamida

Figura 9 Diagrama de bosque irregularidades menstruales (MF vs. CY). CY: ciclofosfamida; MF: micofenolato.

En este metaanlisis no fue posible realizar un anlisis en

cuanto a grupos tnicos, debido a la poca cantidad de estudios
que realizaban esta clasicacin.
Un inconveniente ha sido la baja calidad de los artculos incluidos en el presente estudio, la mayora de

los artculos no fueron sometidos a enmascaramiento

doble y la calidad era evaluada como indeterminada.
Otra deciencia encontrada fue el corto perodo de
seguimiento en los distintos estudios, un mximo de
12 meses.

219

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

MF
Ciclofosfamida
Risk ratio
M-H, fixed, 95% CI
Estudio o subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso
Edi. M 2010
0
1
23
8,8% 0,32[0,01,7,48]
24
75
Ellen M. ginzler 2005
2
0
83
15,1% 0,18 [0,01,3,71]
180
29,0% 0,76 [0,60,5,15]
5
9
184
Gerald B. appel 2009
31
14,8% 0,19 [0,01,3,77]
2
0
33
Mao chan tak 2005
21
14,3% 0,20 [0,01,3,39]
21
2
0
Mao chan. T 2000
25
6,5% 0,76 [0,05,11,39]
19
1
1
Meng ONG. L 2005
9
11
Not estimable
0
0
Wang. J 2007
11,5% 0,50 [0,05,5,08]
20
20
2
1
Xiao li, hong ren 2011

Total (IC del 95%)

399
380 100,0%
Total de eventos
11
15
Heterogeneidad: chi2 = 5,28, df = 6 (p = 0,51); I2 = 0%
Prueba para el efecto global: z = 0,87 (p = 0,38)

Risk ratio
M-H, fixed, 95% CI

0,73 [0,36,1,48]
0,01

0,1

Favorece
MF

10

100

Favorece
Ciclofosfamida

Figura 10 Diagrama de bosque muerte (MF vs. CY). CY: ciclofosfamida; MF: micofenolato.

Experimental

Riesgo relativo
Riesgo relativo
Modelo de efectos
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95% Haenszel, IC del 95%

Control

Eventos Total EventosTotal Peso

Estudio o subgrupo

Ren hong 2007

10

13

12

10,3%

1,85 [0,89,3,84]

Wei chen 2011

38

42

32

39

65,9%

1,10 [0,92,1,32]

Xiao li, hong ren 2011 15

20

12

20

23,8%

1,25 [0,81,1,94]

Total (IC del 95%)

75

71 100,0%

1,21 [1,02,1,45]

63

Total de eventos

49

Heterogeneidad: chi = 2,42, df = 2 (p = 0,30); I = 17%

0,01
Prueba para el efecto global: z = 2,12 (p = 0,03)

0,1

10

100

Favorece

Favorece

ciclofosfamida

tacrolimus

Figura 11 Diagrama de bosque respuesta (tacrolimus vs. CY). CY: ciclofosfamida.

Estudio o subgrupo

Experimental
Control
Eventos Total Eventos Total Peso

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

Ren hong 2007

13

12

61,6%

0,35 [0,12,1,01]

Wei chen 2011

42

39

30,7%

1,16 [0,34,4,01]

Xiao li, hong ren 2011

13

12

7,7%

0,92 [0,06,13,18]

63

100,0%

0,64 [0,30,1,35]

Total (IC del 95%)

Total de eventos

68
9

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

13

Heterogeneidad: chi2 = 2,23, df = 2 (p = 0,33); I2 = 10%

Prueba para el efecto global: z = 1,17 (p = 0,24)

0,01

0,1

10

100

Favorece tacrolimus Favorece ciclofosfamida

Figura 12 Diagrama de bosque infecciones (tacrolimus vs. CY). CY: ciclofosfamida.

Riesgo relativo
Modelo de efectos
Experimental
Control
fijos de Mantel y
Estudio o subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso Haenszel, IC del 95%
Wei chen 2011
0
42
4
39 65,1% 0,10 [0,01,1,86]
Xiao li, hong ren 2011 0
20 34,9% 0,20 [0,01,3,92]
20
2
59 100,0%
62
Total (IC del 95%)
0
6
Total de eventos
Heterogeneidad: chi2 = 0,10, df = 2 (p = 0,75); I2 = 0%
Prueba para el efecto global: z = 1,89 (p = 0,06)

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

0,14 [0,02,1,08]

0,01
0,1
Favorece tacrolimus

10
100
Favorece ciclofosfamida

Figura 13 Diagrama de bosque irregularidades menstruales (tacrolimus vs. CY). CY: ciclofosfamida.

220

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

Experimental
Control
Estudio o subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso
Wei chen 2011
Xiao li, hong ren 2011

7
5

42
20

Total (IC del 95%)

Total de eventos

6
3

62
12

39
20

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

67,5%
32,5%

1,08 [0,40,2,94]
1,67 [0,46,6,06]

59 100,0%

1,27 [0,58,2,79]

Riesgo relativo
Modelo de efectos
fijos de Mantel y
Haenszel, IC del 95%

Heterogeneidad: chi2 = 0,27, df = 1 (p = 0,60); I2 = 0%

Prueba para el efecto global: z = 0,60 (p = 0,55)

0,01
0,1
1
10
100
Favorece tacrolimus Favorece ciclofosfamida

Figura 14 Diagrama de bosque hiperglucemia (tacrolimus vs. CY). CY: ciclofosfamida.

Tabla 1 Desenlaces en MF vs. CY

MF vs. CY
Desenlace

RR

IC del 95%

Remisin completa
Remisin parcial
Respuesta
Infecciones
Sntomas gastrointestinales
Leucopenia
Alopecia
Irregularidades menstruales
Herpes zoster
Muerte

1,16
1,06
1,07
0,62
0,92
0,74
0,25
0,38
1,13
0,73

0,89-1,51
0,90-1,24
0,95-1,21
0,44-1,88
0,79-1,08
0,39-1,41
0,16-0,38
0,20-0,73
0,75-1,71
0,36-1,48

CY: ciclofosfamida; MF: micofenolato.

Tabla 2 Desenlaces en tacrolimus vs. CY

Tacrolimus vs. CY
Desenlace

RR

IC del 95%

Remisin completa
Remisin parcial
Respuesta
Infecciones
Irregularidades menstruales

1,46
0,98
1,21
0,64
0,14

0,98-2,17
0,63-1,52
1,02-1,45
0,30-1,35
0,02-1,08

Para el metaanlisis de tacrolimus vs. CY se combinaron

los datos clnicos obtenidos de 3 experimentos clnicos aleatorizados para la terapia de induccin en NL. Se encontr que
tacrolimus tiene similar ecacia que CY en trminos de remisin completa y remisin parcial; sin embargo, en el desenlace
respuesta (remisin parcial + remisin completa) se evidencia
un claro benecio de tacrolimus sobre CY. El nico metaanlisis de experimentos clnicos comparando estas 2 terapias fue
publicado por Xin y Gu como trabajo de pster en un congreso de la especialidad, el cual demostr mayor ecacia en
trminos de remisin completa y remisin parcial21 .
Una limitacin adicional en el presente estudio fue la falta
de inclusin de estudios publicados en lengua china, lo que
puede explicar las diferencias encontradas entre este estudio
y el trabajo de Xin y Gu. Adicionalmente, existen pocos experimentos clnicos aleatorizados que comparen tacrolimus con
CY en terapia de induccin de NL, por lo cual la muestra es
y se reduce la validez del metaanlisis.
pequena

En los desenlaces infecciones, irregularidades menstruales

e hiperglucemia no se evidencia diferencia estadsticamente
signicativa, lo cual es similar a lo reportado por Xin y Gu21 .
Al igual que en el caso de MF, se evidenci un corto perodo
de seguimiento en los 3 experimentos clnicos (6 meses). Adems, se pudieron identicar problemas de heterogeneidad en
los experimentos clnicos incluidos en el metaanlisis.

Conclusiones
En este metaanlisis se puede concluir que MF es tan efectivo como CY en trminos de ecacia en inducir remisin
renal, prevencin y benecio en supervivencia en pacientes con NL; sin embargo, se pudo observar una diferencia
signicativa en cuanto a los efectos indeseables de las 2
terapias, siendo menos probable presentar infecciones, alopecia e irregularidades menstruales en los pacientes tratados
con MF.
Adems, se concluye que tacrolimus es superior en trminos de respuesta (remisin parcial + remisin completa) a CY,
sin poder observar ninguna diferencia signicativa en cuanto
a efectos adversos de alguna de estas 2 terapias.
Se concluye que el tratamiento de NL debe ser individualizado siempre, teniendo en cuenta la experiencia mdica, la
edad y el gnero de los pacientes, el grupo tnico al cual pertenecen, la capacidad nanciera y los efectos adversos de las
distintas modalidades de tratamiento.
Son necesarios ms ensayos clnicos aleatorizados con
mayor tiempo de seguimiento y anlisis de costo-efectividad,
para poder dar una directriz en cuanto al tratamiento de los
pacientes con NL proliferativa, ya que hasta el momento los
resultados no demuestran superioridad signicativa de alguna
de las terapias existentes.

Financiacin
El presente trabajo fue nanciado nicamente por sus autores,
no tuvo el sostenimiento ni el apoyo nanciero de la industria
farmacutica.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener conicto de intereses en la realizacin de este trabajo

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

Anexo 1. Flujograma de recoleccin de la

informacin

221

222

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

Anexo 2.
Variables evaluadas en los estudios incluidos (MF con CY)
Estudio (1.er autor)

Remisin completa

Remisin parcial

Wang J 200722

Proteinuria < 0,4 g/24 h

P de O: hemates <10 10 a la
4/ml
Albmina srica normal
Creatinina srica normal
Normalizacin de creatinina
Proteinuria < 0,3 g/24 h

> 50% mejora en

proteinuria
> 50% mejora en
creatinina srica
Albmina srica > 3 g/dl
No mencionado
Uroanlisis: < 10
hemates por campo de
alto poder
Creatinina srica
estable o mejora > 20%
Proteinuria < 3 g/24 h si
la basal era > 3 g/24 h
Mejora de
proteinuria > 50% de la
basal
> 50% mejora de
proteinuria comparado
con la basal
Albmina srica > 3 g/dl
Proteinuria entre
0,3-2,9 g/24 h
Albmina >3 g/dl
Funcin renal estable

Mulic-Bacic S 200817
Ong LM 200523

P de O: < 10 hemates por

campo

Chan TM 20058

Sedimento urinario normal

Albmina srica normal
Proteinuria < 0,3 g/24 h

Chan TM 20007

Proteinuria < 0,3 g/24 h

Sedimento urinario normal
Albmina srica normal
Creatinina o depuracin de
creatinina < 15% de los valores
basales
Creatinina srica normal
Proteinuria < 0,5 g/24 h
Sedimento urinario no activo:
< 5 hemates, no cilindros

Appel G 200918

Ginzler EM 200516

Retorno al 10% de la
creatinina srica basal
Retorno al 10% de la
proteinuria basal
Retorno al 10% del sedimento
urinario basal

El-Shafey E 201024

Creatinina srica normal

Proteinuria < 0,5 g/24 h
Sedimento urinario con
menos de 5 hemates

Relacin proteinuria/creatinuria < 3 si la

basal era > 3
Estabilizacin (> 25%) o
mejora de la creatinina
srica
Mejora > 50% de la
relacin
proteinuria/creatinuria
50% de mejora de las
variables (creatinina
srica, proteinuria, o
sedimento urinario)
*o empeoramiento
de > 10% de las variables
basales
Mejora del 50% en
todas las variables
renales anormales
No deterioro (20%) de
estas variables

Edad (media)
31,43

Biopsia renal
Clase IV con
vasculopata
inamatoria no
necrosante

30,84

Clase III IV y V
Clase III y IV

39,89

Clase IV

37,5

Clase IV

31,9

Clase III-V

31,7

Clase III-V

23,28

Clase III y IV

223

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

Touma Z 201125

Proteinuria < 0,3 g/24 h

Sedimento urinario normal
Albmina > 3,5 mg/dl
Estabilizacin o mejora
de creatinina srica 15%

Intervencin
Wang J 200722

Mulic-Bacic S 200817

Ong LM 200523

Chan TM 20058

Chan TM 20007

Appel G 200918

Ginzler EM 200516

MF 1,5-2 g/d + esteroides

CY 0,75-1 g/m2
mensual + esteroides
MF 2 g/d + esteroides
CY 0,5 g/m2
mensual + esteroides
MF 2 g/d + esteroides
CY 0,75-1 g/m2
mensual + esteroides
MF 2 g/d + esteroides
CY oral
2,5 mg/kg/d + esteroides
MF 2 g/d + esteroides
CY oral
2,5 mg/kg/d + esteroides
*MF 1-3 g/d + esteroides
CY 0,75-1 g/m2
mensual + esteroides
MF 1-3 g/d + esteroides
CY 0,75-1 g/m2
mensual + esteroides

El-Shafey E 201024

Touma Z 201125

CY: ciclofosfamida; MF: micofenolato.

Proteinuria entre
0,3-2,9 g/24 h o
disminucin en 50%
de valor basal
Albmina srica de al
menos 3 mg/dl
Estabilizacin de
creatinina srica en un
30%
N.o pacientes

29,75

Clase III-V, V + III,

V + IV

Seguimiento (meses)

% Hombres

9
11

25
20

19
25

15,9

33
31

12

18,75

21
21

12

4,76

185
185

12

15,4

71
69

MF 2 g/d + esteroides
CY 0,5-1 g/m2
mensual + esteroides

24
23

MF 1,5-2 g/d + esteroides

CY 0,5-0,75 g/m2
mensual + esteroides

20
20

10

4,2

11,65

224

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

Anexo 3.
Variables evaluadas en los estudios incluidos (tacrolimus con CY)
Estudio (1.er autor)

Remisin completa

Remisin parcial

Chen W 201126

Proteinuria < 0,3 g/24 h

Sedimento urinario
normal
Albmina srica normal
Creatinina srica
normal
Proteinuria <0,4 g/24 h
Albmina srica normal
Creatinina srica
normal
Sedimento urinario
normal

Proteinuria entre
0,3 a 2,9 g/24 h
Funcin renal
estable
Albmina srica
de al menos 3 g/dl
Proteinuria entre
0,4 y 2 g/24 h
Albmina entre 3
y 3,5 g/dl
Creatinina srica
entre 0 y 50%
del rango de
normalidad
Proteinuria entre
0,3 a 2,9 g/24 h
Estabilizacin creatinina
srica basal
Albmina srica
de al menos 3 g/dl

Hong R 200727

Li X 201128

Albmina srica normal

Proteinuria < 0,3 g/24 h
Sedimento urinario
normal
Estabilizacin 15% o
mejora de la creatinina
srica basal
Intervencin

Chen W 201126

Hong R 200727

Li X 201128

CY: ciclofosfamida.

Tacrolimus:
0,05 mg/kg/d dividido en
2 dosis + esteroides
CY 0,75-1 g/m2
mensual + esteroides
Tacrolimus: 0,1 mg/kg/d
dividido en 2
dosis + esteroides
CY 0,5-0,75 g/m2
mensual + esteroides
Tacrolimus:
0,08-0,1 mg/kg/d
dividido en 2
dosis + esteroides
CY 0,5-0,75 g/m2
mensual + esteroides

Edad (media)

Biopsia renal

32 10

Clase III, IV, V + III

y V + IV

30,7 5

Clase IV (OMS)

28

Clase III, IV, V + III

y V + IV

N.o pacientes

Seguimiento (meses)

% Hombres

42
39

14,8%

13
12

20
20

11,65

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 4;2 1(4):213225

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