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Prlogo
Durante los das 13, 14 y 15 de agosto de 2003 se llev a cabo en la Ciudad de Crdoba,
Argentina, un Simposio Internacional de la Asociacin Mundial de Psiquiatra correspondiente
a su Seccin de Clasificacin, Evaluacin Diagnstica y Nomenclatura. Tomaron parte en el
mismo destacadas personalidades de la Psiquiatra Internacional, tales como el Prof. Dr. Juan
Enrique Mezzich, Presidente Electo de la Asociacin Mundial de Psiquiatra; el Prof. Dr. Brian Leonard, Presidente Electo del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologa; el Prof. Dr. Oakley
Ray, Secretario Ejecutivo del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologa y de la Asociacin
Americana de Neuropsicofarmacologa. Participaron del evento los Profesores Carlos E. Berganza
de Guatemala (Presidente de la Seccin de Clasificacin de la WPA), el Prof. Angel Otero Ojeda
de Cuba, el Prof. Miguel Jorge de Brasil y los Profesores Edgard Belfort y Carlos Sanchez Nuez
de Venezuela. El Prof. Dr. Roger Montenegro, Secretario de Educacin del Comit Ejecutivo de la
WPA tambin estuvo presente.
La Asociacin Psiquitrica de Amrica Latina (APAL) particip en el Simposio llevando
a cabo una Reunin de los Integrantes del GLADP (Gua Latinoamericana de Diagnstico Psiquitrico), en la cual se dieron a conocer las conclusiones finales del Proyecto, su Modelo de
Formulacin Diagnstica y sus principales contribuciones nosolgicas. La GLADP ser editada,
prximamente, en el ao 2004. Este hecho constituye la culminacin de una ciclpea tarea que
vino evolucionando desde 1994, fecha en que se complet una encuesta sobre el uso del diagnstico parametrado entre Psiquiatras Latinoamericanos. La evaluacin de esa encuesta fue analizada y posteriormente desarrolladas sus conclusiones en el Primer Simposio sobre el Primer
Glosario Latinoamericano de Psiquiatra llevado a cabo en La Habana, Cuba, en octubre de 1998
en el marco de la APAL. Se estableci un total de veinte Comisiones de Trabajo y se formularon
los lineamientos generales que orientaron las tareas de las Comisiones. El Simposio realizado en
Crdoba fue la instancia final de la primera etapa de un proyecto que fue elaborado por la APAL
y que cuenta con el auspicio de la Asociacin Mundial de Psiquiatra.
El Presidente Honorario del Simposio (In Memorian), fallecido hace unos pocos meses, fue
el Prof. Dr. Carlos Morra. Dicho profesional, que fue Profesor Titular de Psiquiatra en la Universi-
Expositor
Dr. Brian Leonard
Es un placer para m estar aqu, en Crdoba, en Argentina, con todos ustedes. Lo nico que lamento es no
ser vegetariano ya que nada me impide gustar sus
exquisitos bifes y todo lo que ustedes comen. No s
cmo se conservan tan delgados! Yo me temo que
voy a engordar como diez kilos!*
Bueno, dejemos las bromas aparte y comencemos a
trabajar. En esta presentacin tratar de internarme en
el estudio de la relacin del cerebro con los eventos
del mundo externo y el impacto que stos producen
sobre aquel, haciendo hincapi, en la importancia del
comportamiento.
Ustedes vern que pondr especial nfasis en el rol
del sistema inmunolgico, es decir, que trataremos
de establecer relaciones causales entre los fenmenos
que acaecen en las neuronas cerebrales y los cambios
en el medio ambiente.
A los efectos de otorgarle una mayor claridad a mi
exposicin voy a dividirla en tres partes:
1) En primer lugar voy a hacer algunos comentarios,
muy breves, sobre ciertas informaciones histricas que conviene recordar como antecedentes de
algunos de nuestros postulados contemporneos.
2) Luego, hablar sobre el sistema endocrino, es
decir, todo lo que involucra al estrs y al sistema
endocrino detenindome, especialmente, en sus
aspectos biolgicos.
3) Por ltimo, estudiaremos algunos aspectos cone* A los fines de conservar el tono coloquial de la exposicin se reproduce integralmente la conferencia del Dr. Brian Leonard dictada en el
Simposio sobre Diagnstico Psiquitrico y Neuropsicofarmacologa
y Simposio Internacional de la Seccin de Clasificacin, Evaluacin
Diagnstica y Nomenclatura de la Asociacin Mundial de Psiquiatra
(WPA), realizados en Crdoba, Argentina, los das 13, 14 y 15 de agosto
de 2003.
xos con el sistema inmunolgico; nos interrogaremos sobre cmo actan los antidepresivos, ya
que desde hace 50 aos contamos con ellos en
nuestro arsenal teraputico pero no sabemos, realmente, cmo funcionan. En esa ltima parte de
mi conferencia les quiero presentar otras posibilidades para pensar nuestros problemas clnicos
segn esta nueva perspectiva que estamos viendo
surgir que es la llamada psicoinmunologa.
La psicoinmunologa se estableci
como un rea de interfase entre la
psiquiatra y las neurociencias.
Desde hace no mucho tiempo sabemos que la progresin desde la infeccin con el VIH hacia el SIDA,
es decir, el proceso de pasaje del estadio de portador
sano del virus al de enfermo del sndrome de la inmunodeficiencia adquirida, depende mucho de la actitud
positiva del paciente. Por todo lo que sabemos de los
sistemas de correlacin en el organismo es natural
que esta nueva rea de estudio que representa la psicoinmunologa se relacione estrechamente con lo que
hoy englobamos en el campo de las neurociencias.
cuando hay una mayor carga de predisposicin gentica. Y, por ltimo, tambin debe tenerse en cuenta el
efecto producido por ciertas enfermedades: es conocido, desde hace mucho tiempo, que ciertas afecciones, como por ejemplo la enfermedad de Cushing,
muchas veces predisponen a ciertas personas a caer
en episodios depresivos.
Hay que tener en cuenta los factores biolgicos que
intervienen en el estrs. Esto es muy importante desde
el punto de vista psiquitrico.
Como ustedes ya saben: luego de una respuesta de
estrs aguda se produce un impacto sobre el eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal y se genera una cascada de eventos que comienza con la secrecin del
factor liberador de corticotrofina (CRF), el cual activa
la hipfisis que segrega la ACTH, lo que activa las
glndulas suprarrenales y hace que stas segreguen
cortisol.
Este es un mecanismo biolgico muy importante que
nos mantiene alertas y hace que funcionemos activamente. Pero que tambin puede tener otras consecuencias.
Como ustedes saben, luego del estrs agudo hay ciertos aspectos del sistema inmunolgico que se inhiben
por el aumento del cortisol. Cuando hay una activacin, el CRF tambin estimula algunas reas del
cerebro que son fundamentales para la funcin del
sistema inmunolgico, y esto afecta al sistema simptico con la consiguiente respuesta de lucha y las respuestas fisiolgicas que le siguen.
Es algo que todos sabemos. Pero pienso que tendemos
a no tomar en cuenta algo que creo que es muy importante en psiquiatra: Qu pasa con los efectos del
estrs crnico? Cul es su operacin que se observa
en los sistemas biolgicos como resultado del estrs
crnico? Por supuesto que, luego del estrs crnico
hay una activacin del sistema hipotalmico-hipofisario-suprarrenal debido a un cierto nmero de cambios secundarios que tienen lugar, porque el cortisol,
en este caso, est presente durante un tiempo ms
largo y no desciende, en parte, tambin, como consecuencia del estrs continuado en el individuo. Pero, lo
importante es que el mecanismo de retroalimentacin
Predisposicin gentica.
Disfuncin endocrinoinmune
como, por ejemplo, el
sndrome de Cushing, las
infecciones, etc.
Las citoquinas antiinflamatorias son producidas por las clulas Th 1 (IL-4), por monocitos,
macrfagos y clulas T (IL-10).
Estrs, neurotransmisores
y eje HPA
Hipotlamo
CRF+/AVP+
ACTH
Adrenales
Monocitos/macrfagos Cortisol
Hay aumento en la fase aguda de las protenas (IL-6) que pueden inhibir la recaptacin
de 5HT.
Los linfocitos NK (natural killers) disminuyen predisponiendo a infecciones virales, activacin de prooncogenesis, etc.
En los procesos biolgicos que subyacen a la depresin se producen cambios dramticos en el cerebro
que involucran un proceso inflamatorio y causan cambios en los neurotransmisores.
Hay otros cambios en el sistema inmunolgico como
consecuencia de la suba de las IL6 y esto implica el
transporte de IHT.
Los linfocitos NK bajan y eso predispone al individuo a infecciones y activa oncogenes, es decir, incrementa la posibilidad de tener cncer.
Inmunidad y depresin
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Ese es el principal efecto de la administracin crnica. Por qu digo sto? Cules son los datos en los
que me apoyo? Porque este efecto se puede verificar
artificialmente, se pueden producir estos antagonistas
glucocorticoides que bloquean la sntesis de cortisol
en las suprarrenales y en los pacientes con depresin
mayor tienen un efecto antidepresivo. Hay un gran
nmero de drogas que se estn produciendo especficamente como antagonistas de los receptores a glucocorticoides tipo 2.
La otra cuestin interesante es que parece que los
antidepresivos bloquean la secrecin de citoquinas
proinflamatorias lo cual se sugiere que est relacionado con los mecanismos implicados en la depresin. Por ltimo, lo ms importante, es que aumentan
la secrecin de citoquinas antiinflamatorias; en otras
palabras, los antidepresivos actan como drogas antiinflamatorias en el cerebro.
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Bueno, me pueden decir que todo esto es muy interesante, pero dnde queda todo lo que conocemos
acerca de la serotonina y la noradrenalina Es que ya
no vienen al caso? S que vienen al caso, por supuesto
que vienen al caso. Pero entonces Los antidepresivos
funcionan principalmente como moduladores? O los
cambios en la neuromodulacin son efectos secundarios de todos los cambios endocrinos e inmunolgicos
que he mencionado antes? Lo que estamos pensando
ahora es que los antidepresivos corrigen primariamente los problemas inmunolgicos, es decir, favorecen la neurogensis y, en consecuencia, mejoran
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Conclusiones
La psicoinmunologa est planteando nuevas posibilidades para el desarrollo de antidepresivos al demostrar la importancia de un sistema inmunoendcrino desregulado como
factor causal en la depresin.
recaptacin de la serotonina. Tendramos que comenzar a mirar ms all. La razn por la cual estoy
tan interesado en estas investigaciones es porque
me permiten pensar hiptesis que relacionan la clnica mdica con la endocrinologa, la cardiologa, la
psiquiatra, la inmunologa. La psicoinmunologa es
una disciplina que est unificando el pensamiento en
medicina. Y esto es as porque nos permite volver
a una comprensin holstica del paciente, es decir,
entenderlo como una persona en su compleja e interrelacionada totalidad, superando las miradas fragmentadas debidas a la superespecializacin de los
mdicos que lo reducen a una coleccin de sntomas. La psicoinmunologa intenta sintetizar todas las
variables y sistemas en juego. Primero fue ignorada,
despus sufri oposiciones, ahora se la considera evidente por s misma. Les dejo estas inquietudes y
muchas gracias por su atencin.
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Castanon N, Leonard BE, Neveu PJ, Yirmiya R. Efectos antidepresivos sobre la produccin y
la accin de las citoquinas. Brain Behav Immun 2002;16(5):569-74
Hay analogas intrigantes entre muchos aspectos de la depresin y las respuestas psicolgicas y comportamentales a la infeccin, que estn mediadas por los efectos en el cerebro de
las citoquinas. Estas observaciones sugieren que la depresin puede ser considerada como un
trastorno psiconeuroinmunolgico donde un aumento central de las citoquinas proinflamatorias
puede tener consecuencias adversas sobre la actividad funcional de los sistemas neuroqumico
y neuroendocrino implicados en los sntomas del trastorno. De acuerdo a esta hiptesis, los efectos teraputicos de los antidepresivos deberan ejercerse, al menos parcialmente, por la atenuacin de la expresin cerebral y/o las acciones de las citoquinas proinflamatorias. A pesar de sus
limitaciones inherentes, los modelos animales de depresin estn basados en analoga comportamentales y farmacolgicas con los sntomas observados en humanos, representan la mejor herramienta disponible para probar esta hiptesis e investigar los mecanismos de los efectos inmunes
de los antidepresivos. El tratamiento con distintas clases de antidepresivos, efectivamente confiri proteccin contra los cambios biolgicos y en la conducta de tipo depresivo inducidos por las
citoquinas. Este perfil antiinflamatorio puede deberse a alteraciones en el equilibrio entre citoquinas pro/antiinflamatorias. Los mecanismos que subyacen a estos efectos de los antidepresivos
son desconocidos hasta el momento, pero la literatura disponible sugiere varias posibilidades,
incluyendo las acciones sobre distintas molculas que representan potenciales mediadores de los
trastornos del nimo inducidos por las citoquinas. Los estudios resumidos en esta revisin han
abierto nuevas perspectivas tanto en la patofisiologa de la depresin como en la farmacologa
de los antidepresivos. Todava queda por dilucidar si sus efectos inmunes demostrados son efectos
colaterales o parte significativa de su actividad clnica.
Leonard BE. Estrs, depresin y la activacin del sistema inmune. World J Biol Psychiatry
2000; 1(1):17-25
El estrs y la depresin han sido asociados con el empeoramiento de la funcin inmune y
el aumento de la susceptibilidad del paciente hacia las enfermedades infecciosas y el cncer. Inicialmente se pensaba que la hipercorticosolemia originaba una supresin de la funcin inmune,
ahora parece que los cambios adaptativos que resultan del estrs crnico y la depresin llevan
a una hipoactividad de los receptores a glucocorticoides sobre las clulas inmunes y las regiones
lmbicas del cerebro. Actualmente se piensa que la depresin est asociada con la activacin de
algunos aspectos de la inmunidad celular que resultan en la hipersecrecin de citoquinas proinflamatorias y en la hiperactividad del eje hipotlamo-pituitario-adrenal.
Hay tambin evidencia experimental que muestra que esta activacin inmune induce en roedores
cambios de comportamiento y neuroqumicos de tipo de estrs, que sustenta la hiptesis de
que la hipersecrecin de citoquinas proinflamatorias est implicada en la patogenia de la depresin. Esta revisin intenta mostrar cmo estn integrados los sistemas inmune, endocrino y los
neurotransmisores y cmo el resultado de esta integracin puede estar involucrado a nivel causal
en la etiologa de la depresin.
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Leonard BE. Cambios en el sistema inmune en la depresin y la demencia: efectos causales o co-incidentales? Int J Dev Neurosci 2001; 19(3):305-12
En la actualidad, es ampliamente aceptado que el estrs psicolgico y la enfermedad psiquitrica pueden comprometer la funcin inmune. Adems, los mecanismos por los cuales ocurren estos cambios probablemente estn asociados con las actividades de las citoquinas y otros
mediadores inflamatorios del sistema inmune de los que se conoce que inician cambios en la conducta. Esta revisin tiene el objetivo de resumir la evidencia experimental y clnica que involucra a
las citoquinas proinflamatorias en los cambios patolgicos que se han visto en la depresin mayor
y en la enfermedad de Alzheimer.
En la depresin mayor, la evidencia que se provee demuestra que ocurre tanto activacin ( macrfagos, de protenas de fase aguda) como inhibicin (de los Linfocitos NK) del sistema inmune.
Muchos de los cambios en el comportamiento observados en la depresin son simulados por tres
citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF-alfa), que pueden producir su impacto en el cerebro
activando la ciclooxigenasa, la sntesis de cido ntrico y la liberacin del factor de liberacin de
corticotrofina. Los tratamientos antidepresivos efectivos atenan en gran medida los cambios
inmunes, aumentando la posibilidad de que la normalizacin de la funcin biognica amino central que est involucrada en la causa de la depresin pueda ser secundaria a la de las citoquinas
proinflamatorias. Con respecto a la enfermedad de Alzheimer, si bien las causas son desconocidas,
hay evidencia tanto clnica como experimental que sugiere que los procesos inflamatorios en el
cerebro causados en particular por el TNF-alfa junto con el aumento subsecuente de radicales
libres, son instrumentales en la causa de los cambios patolgicos que subyacen a esta enfermedad. La evidencia a favor de la hiptesis inflamatoria est apoyada por el hallazgo de que las
drogas antiinflamatorias no esteroides retrasan la progresin de la enfermedad. Aunque se necesita ms investigacin en las interrelaciones entre las distintas citoquinas proinflamatorias y los
cambios de comportamiento invocados en la depresin mayor y la enfermedad de Alzheimer, la
hiptesis inmunolgica ha sido importante para estimular nuevos conceptos con respecto a las
causas de los cambios patolgicos en estas enfermedades y cmo los tratamientos con drogas
efectivas pueden atenuarlos.
OTRAS REFERENCIAS
Stress and Depression. New York, Plenum, 1999, pp 251-265
Leonard BE, Song C. Stress, depression, and the role of cytokines. Adv Exp Med Biol 1999; 461:251-65
Connor TJ, Song C, Leonard BE, Anisman H, Merali Z. Stressor-induced alterations in serotonergic activity in an animal
model of depression. Neuroreport 1999; 10:523-528.
Leonard BE, Song C: Stress, depression and the role of cytokines; in Dantzer R, Wollman EE, Yirmiya R (eds): Cytokines,
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