ISSN: 1888-9891

REVISTA DE PSIQUIATRA Y SALUD MENTAL

A lcanzando Metas
nico antipsictico agonista parcial de la dopamina
y la serotonina de administracin mensual1

t Abilify Maintena ha demostrado eficacia en sntomas positivos y negativos.1,2

t
Abilify Maintena reduce las recadas y las rehospitalizaciones.1,2,3
t
Abilify Maintena tiene un perfil de tolerabilidad similar a aripiprazol oral.1

Revista de

Psiquiatra
y Salud Mental
rgano Oficial
de la Sociedad Espaola
de Psiquiatra
y de la Sociedad Espaola
de Psiquiatra Biolgica

t
Abilify Maintena mejora significativamente el nivel de funcionalidad y los

sntomas clnicos del paciente medidos por la escala QLS (escala de calidad de vida).4

Volumen 8, Nmero 3.

Simplificando el tratamiento de la esquizofrenia

Julio-Septiembre 2015

EDITORIAL

La medicina personalizada aplicada a la salud mental: la psiquiatra de

precisin
ORIGINALES

La funcin ejecutiva en la esquizofrenia y su asociacin con las habilidades

cognitivas sociales (mentalistas)
Protocolo unificado para la evaluacin psiquitrica y psicolgica de
candidatosa trasplante de rganos y tejidos, PSI-CAT
Prevalencia y funciones de los pensamientos y conductas autoagresivas en
una muestra de adolescentes evaluados en consultas externas de salud mental

DOSIS
RECOMENDADA5

400mg

REVISIONES

Intervenciones psicosociales en el tratamiento de los jvenes diagnosticados o

con alto riesgo para el trastorno bipolar peditrico: una revisin de la literatura
Desarrollo e impacto de los sistemas informatizados de apoyo a las decisiones
en el manejo clnico de la depresin: revisin sistemtica
ARTCULOS ESPECIALES

JULIO-SEPTIEMBRE 2015 - VOLUMEN 8 - NUMERO 3

Bibliografa: 1. Fleischhacker WW, Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia: double-blind, randomised, non-inferiority study. Br J Psychiatry. 2014;205(2):135-44. 2. Kane JM, Sanchez R, Perry PP, et al. Aripiprazole
intramuscular depot as maintenance treatment in patients with schizophrenia: a 52-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2012;73(5):617-624. 3. Kane JM, Sanchez R, Zhao J, et
al. Hospitalisation rates in patients switched from oral anti-psychotics to aripiprazole once-monthly for the management of schizophrenia. J Med Econ. 2013;16(7):917-925. 4. Kane JM, et al. Effects of Aripiprazole Once-monthly on
Functioning in Patients with Schizophrenia. Poster presented at: 27th annual European College of Neuropsychopharmacology congress; October 18-21, 2014; Berlin, Germany. 5. Ficha Tcnica de Abilify Maintena

OPSA/0215/MTN/1076

Efectos de los inductores antiepilpticos en la neuropsicofarmacologa: una

cuestin ignorada. Parte II: cuestiones farmacolgicas y comprensin adicional
La evaluacin del factor de impacto individual de investigadores y centros de
investigacin utilizando el algoritmo RC
AGENDA

Factor de impacto 2014: 1.622

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cpsulas
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1. Johnsen E et al. Effectiveness of second generation antipsychotics: a systematic review of randomized trials. BMC Psychiatry 2008;8:31.2. Stauffer V et al. Maintenance of response with atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a post-hoc
analysis of 5 double-blind, randomized clinical trials. BMC Psychiatry 2009;9:13. 3. Grupo de trabajo de la Gua Prctica Clnica sobre la Esquizofrenia y el Transtorno Psictico Incipiente. Frum de Salut Mental, coordinacin. Gua de Prctica Clnica sobre la
Esquizofrenia y el Trastorno Psictico Incipiente. Madrid: Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Consumo. Agencia DAvaluaci de Tecnologa i Recerca Mdiques; 2009. Gua de Prctica Clnica: AATRM n 2006/05-2.
4. Navascus I et al. Notas galnicas: cpsulas. Panacea 2003;IV:219-221. 5. Datos de ventas de Zolafren en Europa. IMS 2010.

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M. Valds (Barcelona)
M. Valent (Barcelona)
F. Vaz (Badajoz)
E. Vilella (Reus, Tarragona)
I. Zorrilla (Vitoria)

Rpida eficacia
hacia una remisin
completa
en trastorno bipolar I

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Sycrest, el primer antipsictico tetracclico

04/02/15 10:14

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Sycrest 5 mg comprimidos sublinguales Sycrest 10 mg comprimidos sublinguales 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Sycrest 5 mg: Cada comprimido sublingual contiene
5 mg de asenapina (como maleato). Sycrest 10 mg: Cada comprimido sublingual contiene 10 mg de asenapina (como maleato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA Sycrest
5 mg: Comprimido sublingual Comprimidos sublinguales redondos, de blanco a blanquecino, con 5 grabado en una de las caras. Sycrest 10 mg: Comprimido sublingual Comprimidos sublinguales redondos, de blanco a blanquecino,
con 10 grabado en una de las caras. 4. DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas Sycrest est indicado para el tratamiento de los episodios manacos de moderados a graves, asociados con el trastorno bipolar I en adultos.
4.2 Posologa y forma de administracin Posologa La dosis de inicio recomendada de Sycrest en monoterapia es de 10 mg dos veces al da. Se debe tomar una dosis por la maana y otra dosis por la noche. La dosis puede reducirse
a 5 mg dos veces al da segn valoracin clnica. Para terapia de combinacin, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al da. Dependiendo de la respuesta clnica y tolerabilidad de cada paciente individual, la dosis puede
aumentarse a 10 mg dos veces al da. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Sycrest debe ser usado con cuidado en pacientes de edad avanzada. Se dispone de datos limitados de eficacia en pacientes mayores de 65
aos. Los datos farmacocinticos disponibles se describen en la seccin 5.2. Pacientes con insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay experiencia con asenapina en pacientes con
insuficiencia renal grave que tienen un aclaramiento de creatinina menor a 15 ml/min. Pacientes con insuficiencia heptica No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia heptica leve. No puede excluirse la posibilidad
de un aumento de los niveles de asenapina en plasma en algunos pacientes con insuficiencia heptica moderada (Clasificacin B de Child-Pugh) y se aconseja precaucin. En sujetos con insuficiencia heptica grave (Clasificacin C de
Child-Pugh), la exposicin a asenapina aument 7 veces. Por lo tanto, Sycrest no se recomienda en pacientes con insuficiencia heptica grave. Poblacin peditrica Se realiz un estudio de farmacocintica y un estudio a corto plazo
de la eficacia y seguridad en una poblacin peditrica (edades comprendidas entre 10 y 17 aos) con episodios manacos o mixtos asociados a trastorno bipolar tipo I. No se ha establecido la seguridad a largo plazo de Sycrest en
pacientes menores de 18 aos. Existen datos limitados de seguridad con Sycrest en pacientes peditricos. Los datos disponibles actualmente estn descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer una recomendacin
posolgica. Forma de administracin El comprimido no debe extraerse del blister hasta el momento de la toma. Siempre manipular el comprimido con las manos secas. No se debe presionar el comprimido contra el blister, ni tampoco
cortar o romper el blister. Despegar la lengeta coloreada y extraer el comprimido con cuidado. El comprimido no debe aplastarse. Para asegurar una ptima absorcin, el comprimido sublingual de Sycrest debe situarse bajo la lengua
y dejar que se disuelva completamente. El comprimido se disolver en la saliva en unos segundos. Los comprimidos sublinguales de Sycrest no deben masticarse ni tragarse. Se debe evitar comer y beber 10 minutos despus de la
administracin. Cuando se administre en combinacin con otros medicamentos, Sycrest debe tomarse el ltimo. No se aconseja el tratamiento con Sycrest en pacientes incapaces de cumplir con esta forma de administracin, por
la baja biodisponibilidad de asenapina ingerida (<2 % con una formulacin oral en comprimidos). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1. 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia Los pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia, tratados con medicamentos antipsicticos tienen un mayor riesgo
de muerte. Sycrest no est aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a demencia y no se recomienda su uso en este particular grupo de pacientes. Sndrome neurolptico maligno Con el uso de antipsicticos,
incluyendo asenapina, se ha notificado sndrome neurolptico maligno (SNM), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del sistema nervioso autnomo, conciencia alterada y elevados niveles de creatina fosfoquinasa
en suero. Otros signos pueden ser mioglobinuria (rabdomiolisis) y fallo renal agudo. Si un paciente desarrolla signos y sntomas indicativos de SNM se debe suspender el tratamiento con Sycrest. Convulsiones En ensayos clnicos, se
notificaron espordicamente casos de convulsiones durante el tratamiento con asenapina. Por lo tanto, Sycrest debe ser utilizado con precaucin en pacientes que tengan antecedentes de trastornos convulsivos o que tengan
enfermedades asociadas a convulsiones. Suicidio La posibilidad de intento de suicidio es inherente a las enfermedades psicticas y al trastorno bipolar, por lo que el tratamiento de los pacientes de alto riesgo debe acompaarse de una
estrecha supervisin. Hipotensin ortosttica Asenapina puede inducir hipotensin ortosttica y sncope, especialmente al inicio del tratamiento, que refleja probablemente sus propiedades antagonistas 1 adrenrgicas. Los pacientes
de edad avanzada tienen especialmente un alto riesgo de sufrir hipotensin ortosttica (ver seccin 4.8). En ensayos clnicos, durante el tratamiento con Sycrest fueron notificados espordicamente casos de sncope. Sycrest debe
ser utilizado con precaucin en pacientes de edad avanzada y en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ej., fallo cardaco, infarto de miocardio o isquemia, defectos en la conduccin), enfermedad cerebrovascular o
enfermedades que predispongan al paciente a la hipotensin (por ej., deshidratacin e hipovolemia). Discinesia tarda La induccin a discinesia tarda se ha asociado con medicamentos con propiedades antagonistas de los receptores
de dopamina. La discinesia tarda se caracteriza por movimientos rtmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o la cara. En ensayos clnicos, se notificaron espordicamente casos de discinesia tarda durante el tratamiento
con asenapina. La aparicin de sntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para la discinesia tarda. Si aparecen los signos y sntomas de la discinesia tarda en un paciente en tratamiento con Sycrest, debe considerarse la
interrupcin del tratamiento. Hiperprolactinemia Se observaron aumentos de los niveles de prolactina en algunos pacientes tratados con Sycrest. En ensayos clnicos, fueron notificadas pocas reacciones adversas relacionadas con
niveles anormales de prolactina. Intervalo QT La prolongacin clnicamente relevante del intervalo QT no parece estar asociada con asenapina. Se debe actuar con precaucin cuando Sycrest se prescribe a pacientes con enfermedad
cardiovascular conocida o historia familiar de prolongacin del intervalo QT, y en uso concomitante con otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT. Hiperglucemia y diabetes mellitus Se ha notificado ocasionalmente
hiperglucemia o exacerbacin de una diabetes preexistente durante el tratamiento con asenapina. La valoracin de la relacin entre el uso de antipsicticos atpicos y niveles anormales de glucosa se complica por la posibilidad de un
incremento de base del riesgo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar y un aumento de la incidencia de diabetes mellitus en la poblacin general. Se aconseja el seguimiento clnico apropiado en pacientes
diabticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus. Disfagia Se han asociado dismotilidad esofgica y aspiracin con el tratamiento antipsictico. Se notificaron espordicamente casos de disfagia en
pacientes tratados con Sycrest. Regulacin de la temperatura corporal Se ha atribuido a los medicamentos antipsicticos un trastorno de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal. A partir de los ensayos clnicos,
se concluye que asenapina no parece asociarse a una alteracin clnicamente relevante de la regulacin de la temperatura corporal. Cuando se prescriba Sycrest, se aconseja la asistencia adecuada en aquellos pacientes que se
encuentren en situaciones que pueden contribuir a un aumento de la temperatura corporal, es decir, hacer ejercicio enrgicamente, exposicin a calor extremo, que reciban a la vez medicamentos con actividad anticolinrgica o que sean
susceptibles de sufrir deshidratacin. Pacientes con insuficiencia heptica grave La exposicin a asenapina aumenta 7 veces en pacientes con insuficiencia heptica grave (Clasificacin C de Child-Pugh). Por lo tanto, Sycrest no est
recomendado en tales pacientes. Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy Los psiquiatras deben valorar los riesgos frente a los beneficios cuando prescriben Sycrest a pacientes con enfermedad de Parkinson o
demencia con cuerpos de Lewy (DCL), ya que en ambos grupos se puede incrementar el riesgo de sndrome neurolptico maligno, as como presentar una mayor sensibilidad a los antipsicticos. Este aumento de sensibilidad puede
manifestarse como confusin, embotamiento, inestabilidad postural con cadas frecuentes, adems de sntomas extrapiramidales. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin Dados los efectos principales
de asenapina en el sistema nervioso central (SNC) (ver seccin 4.8), se debe utilizar con precaucin cuando se toma en combinacin con otros medicamentos que actan a nivel central. Se debe avisar a los pacientes que eviten el alcohol
mientras estn tomando Sycrest. Potencial de que otros medicamentos afecten a Sycrest Asenapina se elimina fundamentalmente mediante glucuronidacin directa por UGT1A4 y metabolismo oxidativo a travs las isoenzimas del
citocromo P450 (predominantemente CYP1A2). Se estudiaron los efectos potenciales de los inhibidores y un inductor de varias de estas rutas enzimticas sobre la farmacocintica de asenapina, concretamente fluvoxamina (inhibidor
del CYP1A2), paroxetina (inhibidor del CYP2D6), imipramina (inhibidor del CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inhibidor del CYP3A4/2D6/1A2), carbamacepina (inductor del CYP3A4/1A2) y valproato (inhibidor de las UGT). Excepto para
fluvoxamina, ninguno de los medicamentos que interaccionan caus alteraciones clnicamente relevantes en la farmacocintica de asenapina. Durante la administracin combinada con una dosis nica de asenapina 5 mg y fluvoxamina
25 mg dos veces al da se produjo un aumento del 29% en el rea bajo la curva de asenapina. Es de esperar que la dosis teraputica completa de fluvoxamina produzca un aumento mayor en las concentraciones de asenapina en
plasma. Por lo tanto, la administracin concomitante de asenapina y fluvoxamina debe abordarse con precaucin. Potencial de que Sycrest afecte a otros medicamentos Sycrest puede aumentar los efectos de ciertos agentes
antihipertensivos a causa de su antagonismo 1 adrenrgico, con posibilidad de inducir hipotensin ortosttica (ver seccin 4.4). Asenapina puede antagonizar el efecto de levodopa y de agonistas dopaminrgicos. Si esta combinacin
se considera necesaria, debe prescribirse la menor dosis eficaz de cada tratamiento. Estudios in vitro indican que asenapina inhibe dbilmente el CYP2D6. Se obtuvieron los siguientes resultados de estudios clnicos de interacciones de
medicamentos, que investigaron los efectos de la inhibicin del CYP2D6 por asenapina: - Tras la administracin concomitante de dextrometorfano y asenapina en individuos sanos, se midi la proporcin de dextrorfano/dextrometorfano
(DX/DM) como indicador la actividad del CYP2D6. El tratamiento con asenapina 5 mg dos veces al da result en una disminucin mnima de la proporcin DX/DM a 0,43, lo que es indicativo de la inhibicin del CYP2D6. En el mismo
estudio, el tratamiento con paroxetina 20 mg al da disminuy la proporcin DX/DM a 0,032. - En otro estudio, la administracin conjunta de una dosis nica de 75 mg de imipramina con una dosis nica de 5 mg de asenapina no afect
las concentraciones plasmticas del metabolito desipramina (un sustrato del CYP2D6). - La administracin conjunta de una dosis nica de 20 mg de paroxetina (sustrato e inhibidor del CYP2D6) durante el tratamiento con 5 mg de
asenapina dos veces al da en 15 individuos varones sanos caus un aumento en la exposicin a paroxetina de casi 2 veces. In vivo, asenapina parece ser como mximo un inhibidor dbil del CYP2D6. Sin embargo, la asenapina puede
aumentar los efectos inhibitorios de la paroxetina sobre su propio metabolismo. Por lo tanto, Sycrest en asociacin debe administrarse con precaucin con medicamentos que sean sustratos e inhibidores del CYP2D6. 4.6 Fertilidad,
embarazo y lactancia Embarazo No hay suficientes datos sobre el uso de Sycrest en mujeres embarazadas. Asenapina no fue teratognico en estudios en animales. Se encontraron efectos txicos embrionarios y maternales en
estudios con animales (ver seccin 5.3). Los recin nacidos expuestos a antipsicticos (como Sycrest) durante el tercer trimestre de embarazo estn en peligro de sufrir reacciones adversas como sntomas extrapiramidales y/o
sndromes de abstinencia que pueden variar en gravedad y duracin tras la exposicin. Se han notificado casos de sntomas de agitacin, hipertona, hipotona, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias en
recin nacidos. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recin nacidos. Sycrest no debe usarse durante el embarazo a menos que la situacin clnica de la mujer requiera tratamiento con asenapina y solo si el beneficio
potencial es mayor que el posible riesgo para el feto. Lactancia Asenapina se excret en la leche de las ratas durante la lactancia. Se desconoce si asenapina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. La lactancia debe ser
interrumpida durante el tratamiento con Sycrest. Fertilidad No se han observado alteraciones de la fertilidad en ensayos preclnicos (ver seccin 5.3) 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas Asenapina puede
causar somnolencia y sedacin. Por la tanto, los pacientes deben ser prevenidos sobre la conduccin y el uso de mquinas hasta que estn razonablemente seguros de que Sycrest no les afecta de forma negativa. 4.8 Reacciones
adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas notificadas ms frecuentemente durante el tratamiento con asenapina fueron somnolencia y ansiedad. Lista tabulada de reacciones adversas La incidencia de
reacciones adversas al frmaco asociadas al tratamiento con asenapina se tabula seguidamente. La tabla se basa en reacciones adversas notificadas durante ensayos clnicos y/o uso post-comercializacin. Todas las reacciones adversas
se enumeran por rganos y sistemas y por frecuencia; muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/10.000 a < 1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a
partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. No se puede determinar la frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el uso postcomercializacin ya que provienen de notificaciones espontneas. Por consiguiente, la frecuencia de estas reacciones adversas se clasifica como no conocida.
Clasificacin por rganos y sistemas
Trastornos de la sangre y del sistema linftico
Trastornos del sistema inmunolgico

Muy frecuentes

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes

Peso aumentado
Apetito aumentado

Hiperglucemia

Distona
Acatisia
Discinesia
Parkinsonismo
Sedacin
Mareo
Disgeusia

Sncope
Crisis
Trastorno extrapiramidal
Disartria

Raras
Neutropenia

Ansiedad

Somnolencia

Trastornos oculares

Sndrome neurolptico maligno

Sndrome de la pierna inquieta

Trastorno de la acomodacin
Bradicardia sinusal
Bloqueo de rama
Intervalo QT del electrocardiograma
prolongado
Taquicardia sinusal
Hipotensin ortosttica
Hipotensin

Trastornos cardacos

Trastornos vasculares
Trastornos respiratorios, torcicos
y mediastnicos

Embolia pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Hipoestesia oral

Trastornos hepatobiliares

Alanina aminotransferasa
elevada

Trastornos msculo esquelticos y del tejido

conjuntivo

Rigidez muscular

Lengua hinchada
Disfagia
Glosodinia
Parestesia oral

Nuseas
Lesiones de la mucosa oral
(ulceraciones, vesiculacin e inflamacin)
Hipersecrecin salival

Rabdomiolisis

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

Disfuncin sexual
Amenorrea

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de administracin

Frecuencia no conocida
Reacciones alrgicas

Trastornos del metabolismo y de la nutricin

Trastornos psiquitricos

Frecuentes

Fatiga

Ginecomastia
Galactorrea

Sndrome de abstinencia neonatal

(ver 4.6)

Descripcin de reacciones adversas seleccionadas Sntomas extrapiramidales (SEP) En ensayos clnicos, la incidencia de sntomas extrapiramidales en pacientes tratados con asenapina fue mayor que con placebo (15,4 % frente a 11,0 %).
A partir de los ensayos de esquizofrenia a corto plazo (6 semanas) parece haber una relacin dosis-respuesta para la acatisia en pacientes tratados con asenapina, y para el parkinsonismo hubo una tendencia al aumento con dosis altas.
Basado en un estudio farmacocintico reducido, los pacientes peditricos parecan ser ms sensibles a la distona con la administracin inicial de asenapina cuando no se sigui una pauta de aumento gradual de la dosis (ver seccin
5.2). La incidencia de distona en ensayos clnicos peditricos, utilizando un aumento gradual de la dosis, fue similar a la observada en ensayos con adultos. Aumento de peso En los ensayos combinados a corto y largo plazo de
esquizofrenia y trastorno bipolar en adultos, el cambio promedio en el peso corporal fue de 0,8 kg. En los ensayos a corto plazo de esquizofrenia, la proporcin de sujetos con aumento de peso clnicamente significativo fue del 5,3 %
para asenapina comparado con el 2,3 % para placebo (aumento de peso 7 % desde el inicio al final del estudio). En los ensayos a corto plazo de mana bipolar, la proporcin de sujetos con aumento de peso clnicamente significativo
fue del 6,5 % para asenapina comparado con el 0,6 % para placebo (aumento de peso 7 % desde el inicio al final del estudio). En un ensayo de seguridad y eficacia de 3 semanas, a dosis fijas, aleatorizado y controlado con placebo
en pacientes peditricos de 10 a 17 aos con trastorno bipolar I, el cambio promedio en el peso desde el inicio al final del estudio para placebo y asenapina 2,5 mg, 5 mg, y 10 mg, dos veces al da, fue de 0,48, 1,72, 1,62 y 1,44 kg,
respectivamente. La proporcin de sujetos con un aumento de peso clnicamente significativo (aumento de peso 7 % desde el inicio al final del estudio) fue del 14,1 % para asenapina 2,5 mg dos veces al da, del 8,9 % para asenapina
5 mg dos veces al da, y del 9,2 % para asenapina 10 mg dos veces al da, en comparacin al 1,1 % para el placebo. Hipotensin ortosttica La incidencia de hipotensin ortosttica en pacientes de edad avanzada fue del 4,1 %
comparado con un 0,3 % en la poblacin combinada de los ensayos fase 2-3. Encimas hepticas Se han visto frecuentemente aumentos transitorios y asintomticos de transaminasas hepticas, alanino transferasa (ALT) y aspartato
transferasa (AST), especialmente al comienzo del tratamiento. Otros efectos Se han notificado eventos cerebrovasculares en pacientes tratados con asenapina, pero no hay evidencia de incidencia por encima de lo esperado en adultos
entre 18 y 65 aos. Asenapina tiene propiedades anestsicas. Tras la administracin pueden producirse hipoestesia oral y parestesia oral y normalmente se resuelven en 1 hora. Tras la comercializacin se han notificado reacciones
graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con asenapina, incluyendo reacciones anafilcticas/anafilactoides, angioedema, lengua hinchada e hinchazn de garganta (edema farngeo). Poblacin peditrica La asenapina no est
indicada para el tratamiento de nios y adolescentes menores de 18 aos (ver seccin 4.2). Las experiencias adversas clnicamente relevantes identificadas en los ensayos de esquizofrenia y bipolares en pacientes peditricos fueron
similares a las observadas en los ensayos de esquizofrenia y bipolares en adultos. Las reacciones adversas ms frecuentes ( 5 % y al menos el doble de la tasa con placebo) notificadas en pacientes peditricos con trastorno bipolar I
fueron somnolencia, sedacin, mareos, disgeusia, hipoestesia oral, parestesia oral, nuseas, aumento del apetito, fatiga y aumento de peso. Las reacciones adversas ms frecuentes (una proporcin de pacientes 5 % y al menos el
doble que con el placebo) notificadas en pacientes peditricos con esquizofrenia fueron somnolencia, sedacin, acatisia, mareo e hipoestesia oral. Hubo una mayor incidencia estadsticamente significativa de pacientes con aumento de
peso 7 % (desde el inicio hasta el final del estudio) en comparacin con placebo (3,1 %) en el caso de Sycrest 2,5 mg dos veces al da (9,5 %) y Sycrest 5 mg dos veces al da (13,1 %). Notificacin de sospechas de reacciones
adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios
a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del Sistema Espaol de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis En el programa de asenapina fueron notificados pocos
casos de sobredosis. Las dosis estimadas notificadas fueron entre 15 y 400 mg. En la mayora de los casos no se aclar si asenapina se tom sublingual. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron agitacin y
confusin, acatisia, distona orofacial, sedacin y datos asintomticos de ECG (bradicardia, complejos supraventriculares, retraso de la conduccin intraventricular). No hay informacin especfica disponible acerca del tratamiento de la
sobredosis con Sycrest, ni un antdoto especfico. Debe considerarse la posibilidad de implicacin de mltiples medicamentos. Es necesaria la monitorizacin cardiovascular para detectar posibles arritmias, y el control de la sobredosis
debe concentrarse en el tratamiento de apoyo que mantiene una adecuada oxigenacin y ventilacin as como el control de los sntomas. La hipotensin y el colapso circulatorio deben tratarse con las medidas apropiadas, como fluidos
intravenosos y/o agentes simpaticomimticos (no deben utilizarse epinefrina y dopamina, ya que una estimulacin beta puede empeorar la hipotensin en el contexto del bloqueo alfa inducido por Sycrest). En caso de sntomas
extrapiramidales graves, se deben administrar medicamentos anticolinrgicos, y continuar con una estrecha supervisin y seguimiento hasta que el paciente se recupere. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS 5.1 Propiedades
farmacodinmicas Grupo farmacoteraputico: psicolpticos, antipsicticos, cdigo ATC: N05AH05 Mecanismo de accin El mecanismo de accin de asenapina no se conoce completamente. Sin embargo, basndose en su farmacologa
de receptores se considera que la eficacia de asenapina est mediada por la combinacin de la actividad antagonista sobre los receptores D2 y 5-HT2A. Las acciones a nivel de otros receptores como el 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6,
5-HT7, D3 y receptores 2-adrenergicos, tambin pueden contribuir a los efectos clnicos de asenapina. Efectos farmacodinmicos La asenapina tiene alta afinidad por los receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B,
5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7, por los receptores de dopamina D2, D3, D4 y D1, por los receptores 1 y 2-adrenrgicos, y por los receptores de histamina H1, y afinidad moderada por los receptores H2. En ensayos in vitro, la
asenapina acta como un antagonista de estos receptores. La asenapina no tiene afinidad apreciable por los receptores colinrgicos muscarnicos. Eficacia clnica Eficacia clnica en el trastorno bipolar tipo I La eficacia de asenapina en
el tratamiento de episodios manacos o mixtos, con o sin caractersticas psicticas, del trastorno bipolar tipo I del manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales (DSM-IV), se evalu en dos ensayos de 3 semanas diseados
de forma similar, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y frmaco activo en monoterapia (olanzapina), en los que participaron 488 y 489 pacientes respectivamente. Todos los pacientes cumplieron los criterios diagnsticos
del trastorno bipolar tipo I, episodio manaco actual (DSM-IV 296.4x) o episodios mixtos (DSM-IV 296.6x) de la 4 Edicin del Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), y presentaron un resultado 20 en la
Escala de Young para la Valoracin de la Mana (Y-MRS) en la fase de cribado y al inicio. Los pacientes con oscilaciones rpidas fueron excluidos de estos estudios. Asenapina demostr una eficacia superior al placebo en la reduccin
de los sntomas de la mana en 3 semanas. Los puntos estimados [IC del 95 %] para el cambio desde el inicio hasta el final del estudio en la Escala de Young para la Valoracin de la Mana (Y-MRS) usando el anlisis LOCF en los dos
estudios fue el siguiente: -11,5 [-13,00; -10,0] para asenapina frente a -7,8 [-10,0; -5,6] para el placebo y -10,8 [-12,3; -9,3] para asenapina frente a -5,5 [-7,5; -3,5] para el placebo. Desde el da 2 se observ una diferencia
estadsticamente significativa entre asenapina y placebo. Los pacientes de los dos ensayos principales de 3 semanas se estudiaron durante 9 semanas ms, en un ensayo de ampliacin. En este ensayo se demostr el mantenimiento
del efecto durante el episodio tras 12 semanas de tratamiento aleatorizado. En un ensayo de 12 semanas controlado con placebo, en el que participaron 326 pacientes con mana o episodios mixtos de trastorno bipolar I con o sin
caractersticas psicticas, parcialmente no-respondedores al tratamiento durante 2 semanas con litio o valproato en monoterapia, con niveles teraputicos en suero, la adicin de asenapina como terapia adyuvante mostr una mayor
eficacia que litio o valproato a la semana 3 (estimacin de puntos [IC del 95 %] para el cambio desde el inicio hasta el final del estudio en la Y-MRS usando el anlisis de LOCF fue -10,3 [-11,9; -8,8] para asenapina y -7,9 [-9,4; -6,4]
para placebo) y a la semana 12 (-12,7 [-14,5; -10,9] para asenapina y -9,3 [-11,8; -7,6] para placebo) en la reduccin de los sntomas de mana. Poblacin peditrica Asenapina no est indicada para el tratamiento de nios y
adolescentes menores de 18 aos (ver seccin 4.2). La seguridad y eficacia de Sycrest se evalu en 403 pacientes peditricos con trastorno bipolar tipo I que participaron en un nico ensayo de 3 semanas, controlado con placebo y
doble ciego, de los cuales 302 pacientes recibieron Sycrest a dosis fijas que oscilaban entre 2,5 mg y 10 mg dos veces al da. Los resultados del estudio mostraron una superioridad estadsticamente significativa de las tres dosis de
Sycrest en cuanto a la mejora de la puntuacin total en la Escala de Young para la Valoracin de la Mana (Y-MRS), medida por el cambio observado desde el estado basal hasta el da 21, en comparacin con placebo. Sin embargo,
no se ha establecido la relevancia clnica de los datos de eficacia. No estn disponibles datos a largo plazo relativos a la eficacia y la seguridad de asenapina en esta poblacin. La eficacia de Sycrest no fue demostrada en un ensayo
de 8 semanas, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado y a dosis fijas en 306 pacientes adolescentes de 12 a 17 aos con esquizofrenia a dosis de 2,5 mg y 5 mg dos veces al da. Los estudios peditricos con Sycrest se
llevaron a cabo utilizando comprimidos sublinguales con sabor aadido. La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Sycrest en uno o ms
grupos de la poblacin peditrica en trastorno bipolar I (ver seccin 4.2 para consultar la informacin sobre el uso en poblacin peditrica). 5.2 Propiedades farmacocinticas Absorcin Tras la administracin sublingual, asenapina se
absorbe rpidamente con concentraciones plasmticas mximas entre 0,5 y 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de 5 mg de asenapina sublingual es del 35 %. La biodisponibilidad absoluta de asenapina cuando se traga es ms
baja (<2 % con formulacin en comprimido oral). La toma de agua despus de varios minutos (2 5) tras la administracin de asenapina, caus una disminucin de la exposicin a asenapina (19 % y 10 % respectivamente). Por lo
tanto, se debe evitar comer y beber 10 minutos despus de la administracin (ver seccin 4.2). Distribucin Asenapina se distribuye rpidamente y tiene un gran volumen de distribucin (aproximadamente 20-25 l/kg), que es indicativo
de una extensa distribucin extravascular. Asenapina tiene una alta unin a protenas plasmticas (95 %), como la albmina y la 1-glicoprotena cida. Biotransformacin Asenapina se metaboliza ampliamente en el hgado. Las
principales rutas metablicas de asenapina son la glucuronidacin directa (mediada por UGT1A4) y la oxidacin y desmetilacin mediada por el citocromo P450 (principalmente CYP1A2, con participacin del 2D6 y 3A4). En un estudio
in vivo en humanos con asenapina marcada-radiactivamente, el metabolito predominante relacionado con el frmaco fue asenapina N+-glucurnido; otros fueron N-desmetilasenapina, N-desmetilasenapina N-carbamoil glucoronido y
asenapina inalterada en pequeas cantidades. La actividad de Sycrest es debida principalmente al compuesto original. Asenapina es un inhibidor dbil del CYP2D6. Asenapina no produce induccin de las actividades metablicas del
CYP1A2 o del CYP3A4 en los cultivos de hepatocitos humanos. La administracin concomitante de asenapina con inhibidores, inductores o sustratos conocidos de estas rutas metablicas, se han estudiado en varios estudios de
interaccin frmaco-frmaco (ver seccin 4.5). Eliminacin Asenapina es un compuesto de alto aclaramiento, siendo este de 52 l/h tras la administracin intravenosa. En un estudio de balance de masas, la mayora de la dosis radioactiva
se recogi en orina (sobre el 50 %) y heces (sobre el 40 %), con solo una pequea cantidad de compuesto inalterado excretado en heces (5-16 %). Tras una fase inicial de distribucin ms rpida, la vida media final de asenapina es
aproximadamente 24 h. Linealidad/No linealidad El aumento de dosis de 5 a 10 mg dos veces al da (aumento del doble) caus un aumento de menos del doble (1,7 veces) en el grado de exposicin y la concentracin mxima. Con la
dosis menor, este aumento inferior al proporcional de Cmax y del rea bajo la curva puede atribuirse a limitaciones en la capacidad de absorcin a travs de la mucosa oral tras la administracin sublingual. Tomando una dosis de dos
veces al da, el estado estacionario se alcanza en 3 das. En general, la farmacocintica de asenapina en el estado estacionario es similar a la farmacocintica de una dosis nica. Farmacocintica en poblaciones especiales Insuficiencia
heptica La farmacocintica de asenapina fue similar entre sujetos con una insuficiencia heptica leve (clasificacin A de Child-Pugh) o moderada (clasificacin B de Child-Pugh) y sujetos con funcin heptica normal. En sujetos con
insuficiencia heptica grave (clasificacin C de Child-Pugh) se observ que la exposicin a asenapina aument 7 veces (ver seccin 4.2). Insuficiencia renal La farmacocintica de asenapina tras una dosis nica de 5 mg de asenapina,
fue similar entre sujetos con diversos grados de insuficiencia renal y sujetos con funcin renal normal. No hay experiencia con asenapina en pacientes con insuficiencia renal grave con aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min.
Pacientes de edad avanzada En pacientes de edad avanzada (entre 65 y 85 aos), la exposicin a asenapina es aproximadamente un 30 % mayor que en adultos ms jvenes. Poblacin peditrica (nios y adolescentes) En un estudio
farmacocintico utilizando comprimidos sublinguales sin sabor aadido, a un nivel de dosis de 5 mg dos veces al da, la farmacocintica de asenapina en pacientes adolescentes (de 12 a 17 aos ambos incluidos) es similar a la observada
en adultos. En adolescentes, la dosis de 10 mg dos veces al da no caus un aumento de la exposicin comparado con 5 mg dos veces al da. En un segundo estudio farmacocintico utilizando comprimidos sublinguales con sabor
aadido, a los niveles de dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al da, la farmacocintica de asenapina en una poblacin peditrica (de 10 a 17 aos, ambos incluidos) es similar a la observada en adultos. La dosis de 10 mg dos veces al
da provoc un aumento de la exposicin a asenapina aproximadamente proporcional a la dosis en comparacin con 5 mg dos veces al da. Sexo Un anlisis farmacocintico de poblacin indic que no hay evidencias de diferencias
relacionadas con el sexo en la farmacocintica de asenapina. Raza En un anlisis farmacocintico de poblacin, no se encontraron efectos clnicos relevantes de la raza en la farmacocintica de asenapina. Tabaquismo Un anlisis
farmacocintico de poblacin indic que fumar, que induce el CYP1A2, no tiene efecto sobre el aclaramiento de asenapina. En un estudio realizado a tal efecto, no se observ efecto del tabaco durante la administracin sublingual de una
dosis nica de 5 mg en la farmacocintica de asenapina. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad Los datos de los estudios no clnicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos segn los estudios convencionales de
farmacologa de seguridad. Estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros, mostraron los efectos farmacolgicos relacionados con la dosis, como la sedacin. Adems, se observaron efectos en las glndulas mamarias mediados
por la prolactina y trastornos en el ciclo estral. Altas dosis orales producen hepatotoxicidad en perros, cosa que no se observ tras la administracin crnica intravenosa. Asenapina tiene afinidad por los tejidos que contienen melanina.
Sin embargo, cuando se analiz in vitro careca de fototoxicidad. Adems, el examen histopatolgico de los ojos de los perros tratados crnicamente con asenapina, no revel signos de toxicidad ocular, demostrando la ausencia de riesgo
de fototoxicidad. Asenapina no fue genotxico en una serie de anlisis. En estudios de carcinogenicidad subcutnea en ratas y ratones, no se observ aumento en la incidencia de tumores. Se observaron efectos en estudios preclnicos
solo a exposiciones consideradas suficientemente excesivas respecto a la exposicin mxima en humanos, que indica una relevancia reducida en el uso clnico. Asenapina no afect la fertilidad en ratas y no fue teratognico en ratas ni
conejos. Se encontr embriotoxicidad en estudios toxicolgicos en la reproduccin en ratas y conejos. Asenapina produjo una leve toxicidad materna y un leve retardo en el desarrollo del esqueleto fetal. Tras la administracin oral a conejas
preadas durante el periodo de organognesis, asenapina afect negativamente el peso corporal a la dosis alta de 15 mg.kg -1 dos veces al da. A esta dosis, el peso fetal disminuy. Cuando asenapina se administr va intravenosa a
conejas preadas, no se observaron signos de embriotoxicidad. En ratas se observ toxicidad embriofetal (aumento de las prdidas post-implantacin, disminucin del peso fetal y retraso en la osificacin) tras la administracin oral o
intravenosa durante la organognesis o durante toda la gestacin. Se observ aumento de la mortalidad neonatal entre las cras de ratas hembra tratadas durante la gestacin y la lactancia. A partir de un estudio de adopcin, se concluy
que asenapina indujo las prdidas peri y post natales causadas por discapacidad de las cras ms que por un comportamiento alterado de las madres. 6. DATOS FARMACUTICOS 6.1 Lista de excipientes Gelatina, Manitol (E421).
6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 3 aos. 6.4 Precauciones especiales de conservacin Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad. Este medicamento no requiere ninguna
temperatura especial de conservacin. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blster de aluminio/aluminio despegable en envases de 20, 60 100 comprimidos sublinguales por envase. Puede que solamente estn comercializados
algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l se realizar de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Holanda. 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN Sycrest 5 mg: EU/1/10/640/002, Sycrest 10 mg:
EU/1/10/640/005. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN Sycrest 5 mg: Fecha de la primera autorizacin 1 de Septiembre de 2010, Sycrest 5 mg: Fecha de la ltima renovacin 5 de
Mayo de 2015, Sycrest 10 mg: Fecha de la primera autorizacin 1 de Septiembre de 2010, Sycrest 10 mg: Fecha de la ltima renovacin 5 de Mayo de 2015. 10. PRESENTACIN Y PRECIO PVP (IVA) Sycrest 5 mg 60
comprimidos sublinguales: P.V.P. 150,31 , P.V.P. I.V.A. 156,32 , Sycrest 10 mg 60 comprimidos sublinguales: P.V.P. 150,31 , P.V.P. I.V.A. 156,32 . 11. CONDICIONES DE DISPENSACIN POR LA SEGURIDAD SOCIAL Con receta
mdica. Financiado por la Seguridad Social con aportacin reducida. 12. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO 05/2015 La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Aripiprazol Kern Pharma 5 mg comprimidos EFG Aripiprazol Kern Pharma 10 mg comprimidos EFG Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos EFG Aripiprazol Kern Pharma 30 mg comprimidos EFG 2. COMPOSICIN CUALITATIVA
Y CUANTITATIVA Aripiprazol Kern Pharma 5 mg comprimidos: Cada comprimido contiene 5 mg de aripiprazol. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 66,20 mg de lactosa monohidrato. Aripiprazol Kern Pharma 10 mg comprimidos: Cada
comprimido contiene 10 mg de aripiprazol. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 132,40 mg de lactosa monohidrato. Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos: Cada comprimido contiene 15 mg de aripiprazol. Excipiente con efecto
conocido: Cada comprimido contiene 198,60 mg de lactosa monohidrato. Aripiprazol Kern Pharma 30 mg comprimidos: Cada comprimido contiene 30 mg de aripiprazol.Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 397,20 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 5.1. 3. FORMA FARMACUTICA Comprimido. Aripiprazol Kern Pharma 5 mg comprimidos: Comprimidos redondos de color azul, biconvexos y grabados con un 5 en una cara. Aripiprazol Kern Pharma 10 mg
comprimidos: Comprimidos redondos de color rosa, biconvexos y grabados con un 10 en una cara. Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos: Comprimidos redondos de color amarillo, biconvexos y grabados con un 15 en una cara. Aripiprazol Kern Pharma 30
mg comprimidos: Comprimidos redondos de color rosa, biconvexos y con ranura en una de las caras. El comprimido se puede dividir en dosis iguales. 4. DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas Aripiprazol est indicado en el tratamiento de la esquizofrenia
en adultos y adolescentes de 15 aos o ms. Aripiprazol est indicado para el tratamiento de los episodios manacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevencin de nuevos episodios manacos en adultos que presentaron episodios
predominantemente manacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol. Aripiprazol est indicado para el tratamiento hasta 12 semanas de los episodios manacos moderados o severos del Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 aos o ms. 4.2 Posologa
y forma de administracin Posologa Adultos Esquizofrenia: la dosis recomendada de inicio de aripiprazol es de 10 15 mg/da con una dosis de mantenimiento de 15 mg/da administrada como una nica dosis diaria independientemente de las comidas. Aripiprazol
es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/da. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 15 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis mayores. La dosis mxima diaria no deber exceder 30 mg/da.
Episodios manacos en Trastorno Bipolar I: la dosis de inicio recomendada de aripiprazol es de 15 mg administrada como una nica dosis diaria independientemente de las comidas en monoterapia o terapia combinada. Algunos pacientes podran beneficiarse de dosis
mayores. La dosis mxima diaria no deber exceder 30 mg. Prevencin de recadas de episodios manacos en trastorno bipolar I: para prevenir las recadas de episodios manacos en pacientes que han estado tomando aripiprazol en monoterapia o terapia combinada,
continuar con la misma dosis. Se deben considerar ajustes de la posologa diaria, incluyendo reduccin de la dosis, segn el estado clnico. Poblacin peditrica Esquizofrenia en adolescentes de 15 aos y ms: la dosis recomendada para aripiprazol es 10 mg/da
administrada como una nica dosis diaria independientemente de las comidas. El tratamiento debera ser iniciado con 2 mg (usando aripiprazol solucin oral 1 mg/ml) durante 2 das, incrementado a 5 mg durante 2 das adicionales para alcanzar la dosis recomendada
diaria de 10 mg. En caso necesario, aumentos de dosis posteriores deberan ser administrados en incrementos de 5 de mg sin exceder la dosis mxima diaria de 30 mg. Aripiprazol es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/da. No se ha demostrado un aumento
de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 10 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis mayores. Aripiprazol no est recomendado en pacientes con esquizofrenia menores de 15 aos, debido a datos insuficientes sobre seguridad y eficacia
(ver la seccin 4.8). Episodios manacos en Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 aos o ms: la dosis recomendada para aripiprazol es 10 mg/da administrada una vez al da independientemente de las comidas. Se debe iniciar el tratamiento con 2 mg (usando
aripiprazol 1 mg/ml solucin oral) durante 2 das, valorando utilizar 5 mg durante 2 das adicionales para alcanzar la dosis diaria recomendada de 10 mg. La duracin del tratamiento debe ser la mnima necesaria para el control de los sntomas y no debe exceder de 12
semanas. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis superiores a la dosis diaria de 10 mg, y una dosis diaria de 30 mg se asocia con una incidencia sustancialmente mayor de efectos adversos significativos incluyendo eventos relacionados con SEP,
somnolencia, fatiga y aumento de peso (ver seccin 4.8). Por lo tanto, dosis superiores de 10 mg/da se deben usar en casos excepcionales y con una estrecha monitorizacin clnica (ver secciones 4.4 y 4.8). Los pacientes ms jvenes tienen un mayor riesgo de sufrir
efectos adversos asociados con aripiprazol. Por ello, no se recomienda el uso de aripiprazol en pacientes menores de 13 aos (ver seccin 4.8). Irritabilidad asociada con el trastorno autista: no se ha establecido todava la seguridad y eficacia de aripiprazol en nios y
adolescentes menores de 18 aos. No se puede hacer una recomendacin de la posologa. Tics asociados con el trastorno de Tourette: no se ha establecido todava la seguridad y eficacia de aripiprazol en nios y adolescentes entre 6 y 18 aos. No se puede hacer una
recomendacin posolgica. Pacientes con insuficiencia heptica No es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia heptica leve a moderada. En pacientes que presentan insuficiencia heptica grave, los datos disponibles son insuficientes
para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse la dosis cuidadosamente. Sin embargo, se debe utilizar la dosis mxima de 30 mg/da con precaucin en pacientes que presentan insuficiencia heptica grave. Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia renal. Pacientes de edad avanzada La eficacia de aripiprazol en el tratamiento de esquizofrenia y trastorno bipolar I en pacientes de 65 aos y ms no ha sido establecida. Debido a una
mayor sensibilidad en esta poblacin se debe considerar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clnicos (ver seccin 4.4). Sexo No es necesario ajustar la dosis en funcin del sexo. Fumadores No es necesario un ajuste de dosis en pacientes fumadores
debido al metabolismo de aripiprazol (ver seccin 4.5). Ajuste de la dosis debido a interacciones Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6, debe reducirse la dosis de aripiprazol. Cuando se deje el tratamiento
conjunto con inhibidores de CYP3A4 CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe ser aumentada (ver seccin 4.5). Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inductores de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Cuando se deje el tratamiento
combinado con inductores de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe entonces reducirse a la dosis recomendada (ver seccin 4.5). Forma de administracin: Los comprimidos de aripiprazol se administran por va oral. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al
principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 5.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La mejora clnica del paciente durante el tratamiento antipsictico, puede tardar entre varios das a algunas semanas. Los pacientes
deber estar estrechamente controlados durante este periodo. Tendencias suicidas: La aparicin de comportamiento suicida es inherente a las patologas psicticas y trastornos del estado de nimo y en algunos casos ha sido notificado temprano tras la administracin
inicial o cambio de terapias antipsicticas, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver seccin 4.8). Debe realizarse una supervisin estrecha de los pacientes de alto riesgo cuando son tratados con antipsicticos. Los resultados de un estudio epidemiolgico han sugerido
que no se increment el riesgo de suicidio con aripiprazol comparado con otros antipsicticos entre pacientes adultos con esquizofrenia o trastorno bipolar. Los datos en pediatra son insuficientes para evaluar este riesgo en pacientes ms jvenes (por debajo de 18 aos
de edad), pero existen pruebas de que el riesgo de suicidio persiste ms all de las 4 primeras semanas de tratamiento con antipsicticos atpicos, incluyendo aripiprazol. Alteraciones cardiovasculares: Aripiprazol debe ser utilizado con precaucin en pacientes que
presentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o enfermedad isqumica cardiaca, fallo cardaco, o anormalidades de la conduccin), enfermedad cerebrovascular, condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensin
(deshidratacin, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o hipertensin, incluyendo acelerada o maligna. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicticos. Dado que los pacientes tratados con
antipsicticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos para el TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con aripiprazol, as como tomarse las correspondientes medidas preventivas. Anormalidades de
la conduccin: En ensayos clnicos de aripiprazol, la incidencia de la prolongacin del intervalo QT fue comparable al placebo. Como con otros antipsicticos, aripiprazol debe ser utilizado con precaucin en pacientes con historia familiar de prolongacin del intervalo QT.
Discinesia tarda: En ensayos clnicos de hasta un ao de duracin, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y sntomas de discinesia tarda en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar
una reduccin de dosis o la interrupcin del tratamiento. Estos sntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse despus de la interrupcin del tratamiento. Otros sntomas extrapiramidales: En ensayos clnicos peditricos de aripiprazol se observ
acatisia y parkinsonismo. Si aparecen signos y sntomas de otros SEP en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reduccin de dosis y una estrecha monitorizacin clnica. Sndrome Neurolptico Maligno (SNM): SNM es un complejo de sntomas
potencialmente mortal asociado con frmacos antipsicticos. En ensayos clnicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clnicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de
inestabilidad autonmica (pulso o presin sangunea irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardaca). Los signos adicionales pueden incluir un aumento de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomilisis), e insuficiencia renal aguda. Tambin se han notificado
elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomilisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y sntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clnicas adicionales de SNM, todos los
medicamentos antipsicticos, incluyendo aripiprazol deben ser interrumpidos. Convulsiones: En ensayos clnicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe utilizar aripiprazol con precaucin en
pacientes epilpticos o con historia de convulsiones. Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia: Aumento de mortalidad En tres ensayos controlados con placebo (n= 938; edad media: 82,4 aos; rango: 56-99 aos) de aripiprazol en pacientes
de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, los pacientes tratados con aripiprazol presentaron mayor riesgo de muerte comparado con placebo. El porcentaje de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue del 3,5% comparado con el
1,7% del grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayora de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardaco, muerte sbita) o infecciosa (por ejemplo, pneumona). Reacciones adversas cerebrovasculares En
los mismos ensayos, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo ictus, crisis isqumica transitoria), incluyendo casos con desenlace fatal (media de edad: 84 aos; rango: 78-88 aos). En total, en estos ensayos, un 1,3% de los pacientes tratados
con aripiprazol notificaron reacciones adversas cerebrovasculares en comparacin con un 0,6% de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadsticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un ensayo de dosis fijas, hubo una relacin
dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol. Aripiprazol no est indicado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se ha notificado hiperglucemia,
en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicticos atpicos, incluyendo aripiprazol. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves incluyen la
obesidad y la historia familiar de diabetes. En los ensayos clnicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas hiperglucmicas (incluyendo diabetes) en los valores clnicos anmalos de glucemia en comparacin con
placebo. No se dispone de la valoracin del riesgo exacto de reacciones adversas hiperglucmicas que permita la comparacin directa entre pacientes tratados con aripiprazol y pacientes tratados con otros antipsicticos atpicos. Se debe prestar atencin a los signos y
sntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), en pacientes tratados con antipsicticos, incluyendo aripiprazol, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el
empeoramiento del control de glucosa. Hipersensibilidad: Al igual que otros medicamentos pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por sntomas alrgicos (ver seccin 4.8). Aumento de peso: El aumento de peso se ve comnmente
en pacientes con esquizofrenia y mana bipolar debido a la co-morbilidad, uso de antipsicticos conocidos que causan aumento de peso, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado en la postcomercializacin entre pacientes a los que se les prescribe aripiprazol. Cuando se han visto, han sido habitualmente en aquellos con factores significativos de riesgo tales como historia de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma de la pituitaria. En ensayos clnicos con
aripiprazol no se ha mostrado que induzcan a aumento de peso clnicamente relevante en adultos. En ensayos clnicos de pacientes adolescentes con trastorno bipolar, aripiprazol ha mostrado que est relacionado con un aumento de peso despus de 4 semanas de
tratamiento. El aumento de peso debe ser monitorizado en pacientes adolescentes con trastorno bipolar. Si el aumento de peso es clnicamente significativo, debe considerarse la reduccin de dosis (ver seccin 4.8). Disfagia: Dismotilidad esofgica y aspiracin han sido
asociadas con el tratamiento de antipsicticos incluyendo aripiprazol. Aripiprazol y otros medicamentos antipsicticos deben ser utilizados con precaucin en pacientes con riesgo de neumona por aspiracin. Adiccin al juego: Se han notificado casos post-comercializacin
de adiccin al juego entre pacientes tratados con aripiprazol, independientemente de si estos pacientes tenan antecedentes. El riesgo puede ser mayor en pacientes con antecedentes de adiccin al juego y deben ser controlados cuidadosamente (ver seccin 4.8). Los
pacientes con co-morbilidad asociada al TDAH: A pesar de la alta frecuencia de co-morbilidad asociada al Trastorno Bipolar I y al TDAH, los datos de seguridad sobre el uso concomitante de aripiprazol y estimulantes son muy escasos; por lo tanto, debe tenerse extrema
precaucin cuando estos medicamentos son co-administrados. Lactosa: Aripiprazol Kern Pharma comprimidos contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o malabsorcin de glucosagalactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin Debido al antagonismo del receptor 1-adrenrgico, aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos. Debido a la
accin principal de aripiprazol en el SNC, se debe utilizar aripiprazol con precaucin cuando se utilice en combinacin con alcohol u otros medicamentos de accin central, ya que se solapan las reacciones adversas como sedacin (ver seccin 4.8). Debe utilizarse con
precaucin la administracin concomitante de aripiprazol con otros medicamentos que produzcan prolongacin del intervalo QT o trastornos electrolticos. Interaccin de otros medicamentos con aripiprazol Famotidina, antagonista H2, bloqueante de los cidos gstricos,
reduce la tasa de absorcin de aripiprazol, pero se considera que este efecto no es clnicamente significativo. Aripiprazol se metaboliza por mltiples vas involucrando los enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no el enzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de
dosis en fumadores. Quinidina y otros inhibidores de CYP2D6: En un ensayo clnico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP2D6 (quinidina) aument el AUC de aripiprazol en 107%, mientras que la Cmax no vari. El AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol, el metabolito
activo, disminuyeron un 32% y un 47%, respectivamente. La dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita si se administra aripiprazol conjuntamente con quinidina. Otros potentes inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente
tengan efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis. Ketoconazol y otros inhibidores de CYP3A4: En un ensayo clnico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol) aument el AUC y la Cmax de aripiprazol en
63% y 37%, respectivamente. Aument el AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol en 77% y 43%, respectivamente. En metabolizadores lentos de CYP2D6, el uso concomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmticas de
aripiprazol comparado con metabolizadores rpidos de CYP2D6. Cuando se considere la administracin concomitante de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con aripiprazol el posible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se
administra ketoconazol junto con aripiprazol, la dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita. Con otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, se pueden esperar efectos similares y se deben administrar,
por lo tanto, reducciones similares de dosis. En caso de interrupcin del inhibidor CYP2D6 3A4, se debe aumentar la dosis de aripiprazol hasta el nivel anterior a la iniciacin del tratamiento concomitante. Se pueden esperar pequeos aumentos de las concentraciones
de aripiprazol cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores dbiles del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem o escitalopram) o del CYP2D6. Carbamazepina y otros inductores de CYP3A4: Despus de una administracin concomitante con carbamazepina, un potente
inductor de CYP3A4, las medias geomtricas de Cmax y AUC para aripiprazol fueron 68% y 73% ms bajas, respectivamente, si se compara con la administracin de aripiprazol (30 mg) slo. Del mismo modo, las medias geomtricas de Cmax y AUC para dehidroaripiprazol despus de la co-administracin de carbamazepina fueron 69% y 71% ms bajas, respectivamente, que las de un tratamiento con aripiprazol slo. La dosis de aripiprazol debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. De otros
potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se deben esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, aumentos similares de dosis.
En cuanto se suspendan los inductores potentes de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe ser reducida a la dosis recomendada. Valproato y litio: No se han encontrado cambios clnicamente significativos si se administra conjuntamente aripiprazol con valproato o litio.
Sndrome serotoninrgico: Se han notificado casos de sndrome serotoninrgico en pacientes en tratamiento con aripiprazol, especialmente en casos de tratamiento concomitante con otros medicamentos serotoninrgicos como ISRS/IRSN, o con medicamentos conocidos
por aumentar las concentraciones de aripiprazol (ver seccin 4.8). Interaccin de aripiprazol con otros medicamentos En ensayos clnicos, dosis de aripiprazol de 10-30 mg/da no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los substratos CYP2D6 (ndice
dextrometorfano/3-metoximorfinano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C9 (omeprazol) y CYP3A4 (dextrometorfano). Adems aripiprazol y dehidro-aripiprazol no modifican el metabolismo mediado por CYP1A2, in vitro. Por lo tanto, es improbable que aripiprazol provoque
interacciones medicamentosas clnicamente importantes mediadas por estos enzimas. Cuando se administra aripiprazol conjuntamente con valproato, litio o lamotrigina, no se han encontrado cambios clnicamente significativos en las concentraciones de valproato, litio
o lamotrigina. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo: No hay ensayos en mujeres embarazadas bien controlados y adecuados con aripiprazol. Se han notificado anomalas congnitas; sin embargo, no se ha podido establecer una relacin causal con aripiprazol.
Los estudios realizados en animales, no pueden excluir el desarrollo potencial de toxicidad. Las pacientes deben comunicar a su mdico si estn embarazadas o tienen intencin de quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a informacin de
seguridad insuficiente en humanos y datos inciertos en estudios de reproduccin animal, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto. Los recin nacidos expuestos a
antipsicticos (como aripiprazol) durante el tercer trimestre de embarazo estn en peligro de sufrir reacciones adversas como sntomas extrapiramidales y/o sndromes de abstinencia que pueden variar en gravedad y duracin tras la exposicin. Se han notificado casos
de sntomas de agitacin, hipertona, hipotona, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recin nacidos. Lactancia: Aripiprazol se excreta en la leche materna humana. Se debe advertir
a las pacientes que no den el pecho si estn tomando aripiprazol. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas Al igual que con otros antipsicticos, los pacientes deben tener cuidado al utilizar mquinas peligrosas, incluyendo vehculos a
motor, hasta que tengan la certeza de que aripiprazol no les afecta negativamente. Algunos pacientes peditricos con Trastorno Bipolar I tienen una mayor incidencia de somnolencia y fatiga (ver seccin 4.8). 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad:
Las reacciones adversas notificadas con ms frecuencia en los ensayos controlados con placebo son acatisia y nuseas manifestndose cada una en ms del 3% de los pacientes tratados con aripiprazol oral. Tabla de reacciones adversas Las siguientes reacciones
adversas se producen con ms frecuencia ( 1/100) que con placebo, o fueron identificadas como reacciones adversas de posible relevancia mdica (*). La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuacin se definen siguiendo la siguiente clasificacin: frecuentes
( 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100). Trastornos psiquitricos: Frecuentes: agitacin, insomnio, ansiedad Poco frecuentes: depresin* Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: trastorno extrapiramidal, acatisia, temblor, vrtigo,
somnolencia, sedacin, cefalea Trastornos oculares: Frecuentes: visin borrosa Trastornos cardacos: Poco frecuentes: taquicardia* Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipotensin ortosttica* Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dispepsia, vmitos,
nuseas, estreimiento, hipersecrecin salivar Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: Frecuentes: fatiga Descripcin de reacciones adversas seleccionadas Sntomas extrapiramidales (SEP) Esquizofrenia: en un ensayo controlado a

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largo plazo de 52 semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor (25,8%) de SEP incluyendo parkinsonismo, acatisia, distona y discinesia, comparados con aquellos tratados con haloperidol (57,3%). En un ensayo controlado con
placebo a largo plazo, de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 19% para pacientes tratados con aripiprazol y 13,1% para pacientes tratados con placebo. En otro ensayo controlado a largo plazo de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 14,8% para pacientes
tratados con aripiprazol y 15,1% para pacientes tratados con olanzapina. Episodios manacos en Trastorno Bipolar I - en un ensayo controlado de 12 semanas de duracin, la incidencia de SEP fue de 23,5% en pacientes tratados con aripiprazol y de 53,3% en pacientes
tratados con haloperidol. En otro ensayo, tambin de 12 semanas de duracin, la incidencia de SEP fue de 26,6% en pacientes tratados con aripiprazol y de 17,6% para aquellos tratados con litio. En la fase de mantenimiento a largo plazo de 26 semanas de duracin
de un ensayo controlado con placebo, la incidencia de SEP fue de 18,2% en pacientes tratados con aripiprazol y de 15,7% en pacientes tratados con placebo. Acatisia En ensayos controlados con placebo, la incidencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue
de 12,1% en los tratados con aripiprazol y de 3,2% en aquellos que recibieron placebo. En pacientes con esquizofrenia la incidencia de acatisia fue de 6,2% para aripiprazol y de 3,0% para placebo. Distona Efecto de clase: en individuos susceptibles y durante los
primeros das de tratamiento pueden producirse los sntomas de distona, contracciones prolongadas anormales de grupos de msculos. Los sntomas de distona incluyen: espasmo de los msculos del cuello, progresando a veces a contraccin de la garganta, dificultad
para tragar, dificultad para respirar, y/o protrusin de la lengua. Aunque estos sntomas pueden producirse a bajas dosis, ocurren ms frecuentemente y con mayor gravedad con frmacos antipsicticos de primera generacin de alta potencia y a mayores dosis. Se observa
un elevado riesgo de distona en los grupos de varones y edades ms jvenes. La comparacin entre aripiprazol y placebo en aquella proporcin de pacientes que experimentan potencialmente cambios clnicamente significativos en los parmetros lipdicos y rutinarios
de laboratorio no revelan ninguna diferencia mdica importante. Se observaron aumentos de CPK (Creatina Fosfoquinasa), generalmente transitorios y asintomticos, en el 3,5% de pacientes tratados con aripiprazol en comparacin al 2,0% de pacientes que recibieron
placebo. Otros hallazgos Se han notificado reacciones adversas durante el tratamiento con aripiprazol que son conocidos en asociacin con la terapia antipsictica, incluyendo el sndrome neurolptico maligno, discinesia tarda, convulsiones, reacciones adversas
cerebrovasculares y aumento de mortalidad en pacientes de edad avanzada con demencia, hiperglucemia y diabetes mellitus (ver seccin 4.4). Poblacin peditrica Esquizofrenia en adolescentes de 15 aos o ms: En un ensayo controlado con placebo a corto plazo en
302 adolescentes (13-17 aos) con esquizofrenia, la frecuencia y el tipo de efectos indeseables fueron similares a los de los adultos, excepto las siguientes reacciones que se manifestaron con ms frecuencia en adolescentes que en los adultos que recibieron aripiprazol
(y con ms frecuencia que con placebo): somnolencia/sedacin y trastorno extrapiramidal fueron notificadas como muy frecuentes ( 1/10), y sequedad de boca, aumento del apetito, e hipotensin ortosttica fueron notificados como frecuentes ( 1/100 a < 1/10). El
perfil de seguridad en un ensayo abierto de 26 semanas fue similar al del ensayo controlado con placebo a corto plazo. En la poblacin de adolescentes con esquizofrenia (13-17 aos) con exposicin de hasta 2 aos, la incidencia de niveles sricos de prolactina bajos
en mujeres (< 3 ng/ml) y en hombres (< 2 ng/ml) fue 29,5% y 48,3%, respectivamente. En la poblacin adolescente con esquizofrenia (13-17 aos) con exposicin al aripiprazol de 5 a 30 mg hasta por 72 meses, la incidencia de bajos niveles de prolactina en suero en
mujeres (< 3 ng/ml) y hombres (< 2 ng/ml) fue de 25,6 % y 45,0 %, respectivamente. Episodios manacos en Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 aos o ms: La frecuencia y el tipo de efectos indeseables en adolescentes con Trastorno Bipolar I fueron similares
a los de los adultos excepto por las siguientes reacciones: muy frecuentes ( 1/10) somnolencia (23,0%), trastorno extrapiramidal (18,4%), acatisia (16,0%), y fatiga (11,8%); y frecuentes ( 1/100, <1/10) dolor abdominal superior, aumento de la frecuencia cardaca,
aumento de peso, aumento del apetito, fasciculaciones musculares y disquinesia. Los siguientes efectos indeseables tuvieron una posible relacin de dosis respuesta; trastorno extrapiramidal (las incidencias con 10 mg fueron 9,1%, con 30 mg 28,8%, con placebo
1,7%); y acatisia (las incidencias con 10 mg fueron 12,1%, con 30 mg 20,3%, con placebo 1,7%). Los cambios medios de peso en adolescentes con Trastorno Bipolar I a las 12 y 30 semanas con aripiprazol fueron 2,4 kg y 5,8 kg, y con placebo 0,2 kg y 2,3 kg
respectivamente. En la poblacin peditrica la somnolencia y fatiga se observaron con mayor frecuencia en pacientes con trastorno bipolar que en pacientes con esquizofrenia. En la poblacin peditrica bipolar (10-17 aos) con exposicin de hasta 30 semanas, la
incidencia de niveles sricos de prolactina bajos en mujeres (< 3 ng/ml) y en hombres (< 2 ng/ml) fue 28,0% y 53,3%, respectivamente. Post-comercializacin Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia post-comercializacin. Se desconoce
la frecuencia de estas reacciones (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linftico: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia Trastornos del sistema inmunolgico: reacciones alrgicas (por ejemplo, reaccin
anafilctica, angioedema con inflamacin de la lengua, edema en la lengua, edema en la cara, prurito, o urticaria Trastornos endocrinos: hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabtica, coma diabtico hiperosmolar Trastornos del metabolismo y de la
nutricin: aumento de peso, prdida de peso, anorexia, hiponatremia Trastornos psiquitricos: agitacin, nerviosismo, adiccin al juego; intento de suicido, ideacin suicida y suicido consumado (ver seccin 4.4) Trastornos del sistema nervioso: trastornos del
lenguaje, sndrome neurolptico maligno (SNM), convulsiones tonicoclnicas generalizadas, sndrome serotoninrgico Trastornos cardiacos: prolongacin del intervalo QT, arritmia ventricular, muerte sbita inexplicada, paro cardaco, torsades de pointes, bradicardia
Trastornos vasculares: sncope, hipertensin, tromboembolismo venoso (incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda) Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: espasmo orofarngeo, laringoespasmo, neumona de aspiracin Trastornos
gastrointestinales: pancreatitis, disfagia, molestia abdominal, malestar de estmago, diarrea Trastornos hepatobiliares: fallo heptico, ictericia, hepatitis, aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de la gamma glutamil transferasa (GGT), aumento de la
fosfatasa alcalina Trastorno de la piel y del tejido subcutneo: erupcin cutnea, reaccin de fotosensibilidad, alopecia, hiperhidrosis Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo: rabdomilisis, mialgia, rigidez Trastornos renales y urinarios:
incontinencia urinaria, retencin urinaria Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales: sndrome de abstinencia neonatal (ver seccin 4.6) Trastornos del aparato reproductor y de la mama: priapismo Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de administracin: trastorno de la regulacin de la temperatura (por ejemplo, hipotermia, pirexia), dolor torcico, edema perifrico Exploraciones complementarias: aumento de la creatina fosfoquinasa, aumento de los niveles de glucosa en sangre, fluctuacin de
los niveles de glucosa en sangre, aumento de la hemoglobina glicosilada Notificacin de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite una supervisin continuada de
la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del Sistema Espaol de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis Signos
y sntomas En ensayos clnicos y durante la experiencia post-comercializacin se ha identificado sobredosis aguda involuntaria o voluntaria con solo aripiprazol, en pacientes adultos con dosis notificadas estimadas de hasta 1260 mg sin ningn desenlace fatal. Los signos
y sntomas de potencial importancia clnica observados incluyeron letargia, aumento de la presin sangunea, somnolencia, taquicardia, nuseas, vmitos, y diarrea Adems, se han recibido informes de sobredosis involuntaria accidental con solo aripiprazol (hasta 195
mg) en nios sin ningn desenlace fatal. Los signos y sntomas mdicos potencialmente graves notificados incluyeron somnolencia, prdida del conocimiento transitorio y sntomas extrapiramidales. Manejo de una sobredosis El tratamiento de la sobredosis debe
concentrarse en una terapia de sostn, manteniendo una adecuada aireacin, oxigenacin y ventilacin, y tratamiento sintomtico. Se debe considerar la posibilidad de mltiples medicamentos implicados. Entonces, se debe empezar inmediatamente la monitorizacin
cardiovascular y se debe incluir la monitorizacin electrocardiogrfica continua para detectar posibles arritmias. En cualquier confirmacin o sospecha de sobredosis con aripiprazol, la monitorizacin y supervisin mdica debe continuar hasta la recuperacin del paciente.
Carbn activado (50 g) administrado una hora despus de aripiprazol, disminuy la Cmax en 41% y el AUC de aripiprazol en el 51%, esto sugiere que el carbn puede ser eficaz en el tratamiento de la sobredosis. Hemodilisis: Aunque no hay informacin sobre los efectos
de la hemodilisis al tratar una sobredosis de aripiprazol, es improbable que sea til en el tratamiento de la sobredosis dado que aripiprazol presenta una fuerte unin a protenas plasmticas. 5. DATOS FARMACUTICOS 5.1 Lista de excipientes Aripiprazol Kern
Pharma 5 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, croscarmelosa sdica, celulosa microcristalina silicificada, estearato de magnesio y carmn de ndigo azul (E-132) Aripiprazol Kern Pharma 10 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, croscarmelosa sdica, celulosa
microcristalina silicificada, estearato de magnesio y xido de hierro rojo (E-172) Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, croscarmelosa sdica, celulosa microcristalina silicificada, estearato de magnesio y xido de hierro amarillo (E-172)
Aripiprazol Kern Pharma 30 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, croscarmelosa sdica, celulosa microcristalina silicificada, estearato de magnesio y xido de hierro rojo (E-172) 5.2 Incompatibilidades No procede 5.3 Periodo de validez 3 aos (para las dosis de
5, 10 y 15 mg); 18 meses (para la dosis de 30 mg) 5.4 Precauciones especiales de conservacin No requiere condiciones especiales de conservacin. 5.5 Naturaleza y contenido del envase Los comprimidos se acondicionan en blisters de PVC/PVDC/Al.
Tamaos de envase: Se presenta en envases normales de 28 comprimidos y en envases clnicos de 100 comprimidos. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 5. 6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones
La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l, se realizar de acuerdo con la normativa local. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN KERN PHARMA, S.L. Venus, 72 - Pol. Ind. Coln
II 08228 Terrassa - Barcelona Espaa 7. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN Aripiprazol Kern Pharma 5 mg comprimidos EFG, n reg. 79.150 Aripiprazol Kern Pharma 10 mg comprimidos EFG, n reg. 79.151 Aripiprazol Kern Pharma 15 mg
comprimidos EFG, n reg. 79.152 Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos EFG, n reg. 79.153 8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN Octubre 2014 FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO Octubre 2014
PRESENTACIONES DEL PRODUCTO Y PRECIO RGIMEN DE PRESCRIPCIN Y DISPENSACIN Medicamento sujeto a prescripcin mdica. Aportacin reducida Visado de inspeccin en mayores de 75 aos. Incluido en la oferta del SNS. Para ms informacin,
consultar la Ficha Tcnica completa del producto. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Aripiprazol Kern Pharma 10 mg comprimidos bucodispersables EFG Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos bucodispersables EFG 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y
CUANTITATIVA Aripiprazol Kern Pharma 10 mg comprimidos bucodispersables: Cada comprimido contiene 10 mg de aripiprazol. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 2 mg de aspartamo (E-951). Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos
bucodispersables: Cada comprimido contiene 15 mg de aripiprazol. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 3 mg de aspartamo (E-951). Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 5.1. 3. FORMA FARMACUTICA Comprimido
bucodispersable. Aripiprazol Kern Pharma 10 mg comprimidos bucodispersables: Comprimidos bucodispersables de color rosa, redondos y biconvexos. Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos bucodispersables: Comprimidos bucodispersables de color amarillo,
redondos y biconvexos. 4. DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas Aripiprazol est indicado en el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes de 15 aos o ms. Aripiprazol est indicado para el tratamiento de los episodios manacos moderados
o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevencin de nuevos episodios manacos en adultos que presentaron episodios predominantemente manacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol. Aripiprazol est indicado para el tratamiento hasta 12
semanas de los episodios manacos moderados o severos del Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 aos o ms. 4.2 Posologa y forma de administracin Posologa Adultos Esquizofrenia: la dosis recomendada de inicio de aripiprazol es de 10 15 mg/da con
una dosis de mantenimiento de 15 mg/da administrada como una nica dosis diaria independientemente de las comidas. Aripiprazol es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/da. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria
de 15 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis mayores. La dosis mxima diaria no deber exceder 30 mg/da. Episodios manacos en Trastorno Bipolar I: la dosis de inicio recomendada de aripiprazol es de 15 mg administrada como una nica dosis
diaria independientemente de las comidas en monoterapia o terapia combinada. Algunos pacientes podran beneficiarse de dosis mayores. La dosis mxima diaria no debe exceder 30 mg. Prevencin de recadas de episodios manacos en trastorno bipolar I: para prevenir
las recadas de episodios manacos en pacientes que han estado tomando aripiprazol en monoterapia o terapia combinada, continuar con la misma dosis. Se deben considerar ajustes de la posologa diaria, incluyendo reduccin de la dosis, segn el estado clnico.
Poblacin peditrica Esquizofrenia en adolescentes de 15 aos y ms: la dosis recomendada de aripiprazol es 10 mg/da administrada como una nica dosis diaria independientemente de las comidas. El tratamiento debe ser iniciado con 2 mg (usando aripiprazol
solucin oral 1 mg/ml) durante 2 das, incrementado a 5 mg durante 2 das adicionales para alcanzar la dosis recomendada diaria de 10 mg. En caso necesario, aumentos de dosis posteriores deben ser administrados en incrementos de 5 mg sin exceder la dosis mxima
diaria de 30 mg. Aripiprazol es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/da. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 10 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis mayores. Aripiprazol no est recomendado
en pacientes con esquizofrenia menores de 15 aos debido a datos insuficientes sobre seguridad y eficacia (ver la seccin 4.8). Episodios manacos en Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 aos o ms: la dosis recomendada de aripiprazol es 10 mg/da administrada
una vez al da independientemente de las comidas. Se debe iniciar el tratamiento con 2 mg (usando aripiprazol 1 mg/ml solucin oral) durante 2 das, valorando utilizar 5 mg durante 2 das adicionales para alcanzar la dosis diaria recomendada de 10 mg. La duracin del
tratamiento debe ser la mnima necesaria para el control de los sntomas y no debe exceder de 12 semanas. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis superiores a la dosis diaria de 10 mg, y una dosis diaria de 30 mg se asocia con una incidencia
sustancialmente mayor de efectos adversos significativos incluyendo eventos relacionados con SEP, somnolencia, fatiga y aumento de peso (ver seccin 4.8). Por lo tanto, dosis superiores de 10 mg/da se deben usar en casos excepcionales y con una estrecha
monitorizacin clnica (ver secciones 4.4 y 4.8). Los pacientes ms jvenes tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos asociados con aripiprazol. Por ello, no se recomienda el uso de aripiprazol en pacientes menores de 13 aos (ver seccin 4.8). Irritabilidad
asociada con el trastorno autista: no se ha establecido todava la seguridad y eficacia de aripiprazol en nios y adolescentes menores de 18 aos. No se puede hacer una recomendacin posolgica. Tics asociados con el trastorno de Tourette: no se ha establecido todava
la seguridad y eficacia de aripiprazol en nios y adolescentes entre 6 y 18 aos. No se puede hacer una recomendacin posolgica. Pacientes con insuficiencia heptica No es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia heptica leve a
moderada. En pacientes que presentan insuficiencia heptica grave, los datos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse la dosis cuidadosamente. Sin embargo, se debe utilizar la dosis mxima de 30 mg/da con
precaucin en pacientes que presentan insuficiencia heptica grave. Pacientes con insuficiencia renal No es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia renal. Pacientes de edad avanzada La eficacia de aripiprazol en el tratamiento de
esquizofrenia y trastorno bipolar I en pacientes de 65 aos y ms no ha sido establecida. Debido a una mayor sensibilidad en esta poblacin se debe considerar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clnicos (ver seccin 4.4). Sexo No es necesario ajustar la
dosis en funcin del sexo. Fumadores No es necesario un ajuste de dosis en pacientes fumadores debido al metabolismo de aripiprazol (ver seccin 4.5). Ajuste de la dosis debido a interacciones Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes
inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6, debe reducirse la dosis de aripiprazol. Cuando se deje el tratamiento conjunto con inhibidores de CYP3A4 CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe ser aumentada (ver seccin 4.5). Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con
potentes inductores de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Cuando se deje el tratamiento combinado con inductores de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe entonces reducirse a la dosis recomendada (ver seccin 4.5). Forma de administracin: Los
comprimidos bucodispersables de aripiprazol se administran por va oral. El comprimido bucodispersable se debe introducir en la boca, sobre la lengua, donde rpidamente se dispersar con la saliva. Se puede tomar con o sin lquido. Es difcil retirar el comprimido
bucodispersable intacto de la boca. Como el comprimido bucodispersable es frgil, se debe tomar inmediatamente una vez abierto el blster. Otra posibilidad es disolver el comprimido en agua y beber la suspensin resultante. Se deben tomar los comprimidos
bucodispersables como una alternativa a aripiprazol comprimidos en pacientes que tengan dificultad para tragar aripiprazol comprimidos. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 5.1. 4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo La mejora clnica del paciente durante el tratamiento antipsictico, puede tardar entre varios das a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo. Tendencias
suicidas: La aparicin de comportamiento suicida es inherente a las patologas psicticas y trastornos del estado de nimo y en algunos casos ha sido notificado temprano tras la administracin inicial o cambio de terapias antipsicticas, incluyendo el tratamiento con
aripiprazol (ver seccin 4.8). Debe realizarse una supervisin estrecha de los pacientes de alto riesgo cuando son tratados con antipsicticos. Los resultados de un estudio epidemiolgico han sugerido que no se increment el riesgo de suicidio con aripiprazol comparado
con otros antipsicticos entre pacientes adultos con esquizofrenia o trastorno bipolar. Los datos en pediatra son insuficientes para evaluar este riesgo en pacientes ms jvenes (por debajo de 18 aos de edad), pero existen pruebas de que el riesgo de suicidio persiste
ms all de las 4 primeras semanas de tratamiento con antipsicticos atpicos, incluyendo aripiprazol. Alteraciones cardiovasculares: Aripiprazol debe ser utilizado con precaucin en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de
miocardio o enfermedad isqumica cardiaca, fallo cardaco, o anormalidades de la conduccin), enfermedad cerebrovascular, condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensin (deshidratacin, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos
antihipertensivos) o hipertensin, incluyendo acelerada o maligna. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos para
el TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con aripiprazol, as como tomarse las correspondientes medidas preventivas. Anormalidades de la conduccin: En ensayos clnicos de aripiprazol, la incidencia de la
prolongacin del intervalo QT fue comparable al placebo. Como con otros antipsicticos, aripiprazol debera ser utilizado con precaucin en pacientes con historia familiar de prolongacin del intervalo QT. Discinesia tarda: En ensayos clnicos de hasta un ao de duracin,
se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y sntomas de discinesia tarda en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reduccin de dosis o la interrupcin del tratamiento. Estos
sntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse despus de la interrupcin del tratamiento. Otros sntomas extrapiramidales: En ensayos clnicos peditricos de aripiprazol se observ acatisia y parkinsonismo. Si aparecen signos y sntomas de
otros SEP en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reduccin de dosis y una estrecha monitorizacin clnica. Sndrome Neurolptico Maligno (SNM): SNM es un complejo de sntomas potencialmente mortal asociado con frmacos antipsicticos. En
ensayos clnicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clnicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonmica (pulso o presin sangunea irregular,
taquicardia, diaforesis y disritmia cardaca). Los signos adicionales pueden incluir un aumento de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomilisis), e insuficiencia renal aguda. Tambin se han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomilisis no
necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y sntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clnicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicticos, incluyendo aripiprazol, deben ser
interrumpidos. Convulsiones: En ensayos clnicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe utilizar aripiprazol con precaucin en pacientes epilpticos o con historia de convulsiones. Pacientes de
edad avanzada con psicosis relacionada con demencia: Aumento de mortalidad En tres ensayos controlados con placebo (n= 938; edad media: 82,4 aos; rango: 56-99 aos) de aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de
Alzheimer, los pacientes tratados con aripiprazol presentaron mayor riesgo de muerte comparado con placebo. El porcentaje de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue del 3,5% comparado con el 1,7% del grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron

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variadas, la mayora de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardaco, muerte sbita) o infecciosa (por ejemplo, pneumona). Reacciones adversas cerebrovasculares En los mismos ensayos, se notificaron reacciones adversas
cerebrovasculares (por ejemplo ictus, crisis isqumica transitoria), incluyendo casos con desenlace fatal (media de edad: 84 aos; rango: 78-88 aos). En total, en estos ensayos, un 1,3% de los pacientes tratados con aripiprazol notificaron reacciones adversas
cerebrovasculares en comparacin con un 0,6% de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadsticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un ensayo de dosis fijas, hubo una relacin dosis respuesta significativa para las reacciones
adversas cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol. Aripiprazol no est indicado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con
cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicticos atpicos, incluyendo aripiprazol. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves incluyen la obesidad y la historia familiar de diabetes.
En los ensayos clnicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas hiperglucmicas (incluyendo diabetes) en los valores clnicos anmalos de glucemia en comparacin con placebo. No se dispone de la valoracin
del riesgo exacto de reacciones adversas hiperglucmcias que permita la comparacin directa entre pacientes tratados con aripiprazol y pacientes tratados con otros antipsicticos atpicos. Se debe prestar atencin a los signos y sntomas de hiperglucemia (como polidipsia,
poliuria, polifagia y debilidad), en pacientes tratados con antipsicticos, incluyendo aripiprazol, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el empeoramiento del control de glucosa.
Hipersensibilidad: Al igual que otros medicamentos pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por sntomas alrgicos (ver seccin 4.8). Aumento de peso: El aumento de peso se ve comnmente en pacientes con esquizofrenia y
mana bipolar debido a la co-morbilidad, uso de antipsicticos conocidos que causan aumento de peso, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado en la post- comercializacin entre pacientes a los
que se les prescribe aripiprazol. Cuando se han visto, han sido habitualmente en aquellos con factores significativos de riesgo tales como historia de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma de la pituitaria. En ensayos clnicos con aripiprazol no se ha mostrado que
induzcan a aumento de peso clnicamente relevante en adultos. En ensayos clnicos de pacientes adolescentes con trastorno bipolar, aripiprazol ha mostrado que est relacionado con un aumento de peso despus de 4 semanas de tratamiento. El aumento de peso debe
ser monitorizado en pacientes adolescentes con trastorno bipolar. Si el aumento de peso es clnicamente significativo, debe considerarse la reduccin de dosis (ver seccin 4.8). Disfagia: Dismotilidad esofgica y aspiracin han sido asociadas con el tratamiento de
antipsicticos incluyendo aripiprazol. Aripiprazol y otros medicamentos antipsicticos deben ser utilizados con precaucin en pacientes con riesgo de neumona por aspiracin. Adiccin al juego: Se han notificado casos post-comercializacin de adiccin al juego entre
pacientes tratados con aripiprazol, independientemente de si estos pacientes tenan antecedentes. El riesgo puede ser mayor en pacientes con antecedentes de adiccin al juego y deben ser controlados cuidadosamente (ver seccin 4.8). Los pacientes con co-morbilidad
asociada al TDAH: A pesar de la alta frecuencia de co-morbilidad asociada al Trastorno Bipolar I y al TDAH, los datos de seguridad sobre el uso concomitante de aripiprazol y estimulantes son muy escasos; por lo tanto, debe tenerse extrema precaucin cuando estos
medicamentos son co-administrados. Aspartamo: Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo que es una fuente de fenilalanina. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin
Debido al antagonismo del receptor 1-adrenrgico, aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos. Debido a la accin principal de aripiprazol en el SNC, se deben utilizar aripiprazol con precaucin cuando se utilice en combinacin con alcohol
u otros medicamentos de accin central, ya que se solapan las reacciones adversas como sedacin (ver seccin 4.8). Debe utilizarse con precaucin la administracin concomitante de aripiprazol con otros medicamentos que produzcan prolongacin del intervalo QT o
trastornos electrolticos. Interaccin de otros medicamentos con aripiprazol Famotidina, antagonista H2, bloqueante de los cidos gstricos, reduce la tasa de absorcin de aripiprazol, pero se considera que este efecto no es clnicamente significativo. Aripiprazol se
metaboliza por mltiples vas involucrando los enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no el enzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores. Quinidina y otros inhibidores de CYP2D6: En un ensayo clnico en sujetos sanos, un potente inhibidor de
CYP2D6 (quinidina) aument el AUC de aripiprazol en 107%, mientras que la Cmax no vari. El AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron un 32% y un 47%, respectivamente. La dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis
prescrita si se administra aripiprazol conjuntamente con quinidina. Otros potentes inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente tengan efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis. Ketoconazol y otros
inhibidores de CYP3A4: En un ensayo clnico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol) aument el AUC y la Cmax de aripiprazol en 63% y 37%, respectivamente. Aument el AUC y la Cmax de dehidroaripiprazol en 77% y 43%, respectivamente.
En metabolizadores lentos de CYP2D6, el uso concomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmticas de aripiprazol comparado con metabolizadores rpidos de CYP2D6. Cuando se considere la administracin concomitante
de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con aripiprazol el posible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administra ketoconazol junto con aripiprazol, la dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita. Con
otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, se pueden esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis. En caso de interrupcin del inhibidor CYP2D6 3A4, se debe aumentar la
dosis de aripiprazol hasta el nivel anterior a la iniciacin del tratamiento concomitante. Se pueden esperar pequeos aumentos de las concentraciones de aripiprazol cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores dbiles del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem o
escitalopram) o del CYP2D6. Carbamazepina y otros inhibidores de CYP3A4: Despus de una administracin concomitante con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, las medias geomtricas de Cmax y AUC para aripiprazol fueron 68% y 73% ms bajas,
respectivamente, si se compara con la administracin de aripiprazol (30 mg) slo. Del mismo modo, las medias geomtricas de Cmax y AUC para dehidro-aripiprazol despus de la co-administracin de carbamazepina fueron 69% y 71% ms bajas, respectivamente,
que las de un tratamiento con aripiprazol slo. La dosis de aripiprazol debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. De otros potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidona, efavirenz,
nevirapina y Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se deben esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, aumentos similares de dosis. En cuanto se suspendan los inductores potentes de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe ser reducida a la dosis
recomendada. Valproato y litio: No se han encontrado cambios clnicamente significativos si se administra conjuntamente aripiprazol con valproato o litio. Sndrome serotoninrgico: Se han notificado casos de sndrome serotoninrgico en pacientes en tratamiento con
aripiprazol, especialmente en casos de tratamiento concomitante con otros medicamentos serotoninrgicos como ISRS/IRSN, o con medicamentos conocidos por aumentar las concentraciones de aripiprazol (ver seccin 4.8). Interaccin de aripiprazol con otros
medicamentos En ensayos clnicos, dosis de aripiprazol de 10-30 mg/da no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los substratos CYP2D6 (ndice dextrometorfano/3-metoximorfinano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (dextrometorfano).
Adems aripiprazol y dehidro-aripiprazol no modifican el metabolismo mediado por CYP1A2, in vitro. Por lo tanto, es improbable que aripiprazol provoque interacciones medicamentosas clnicamente importantes mediadas por estos enzimas. Cuando se administra
aripiprazol conjuntamente con valproato, litio o lamotrigina, no se han encontrado cambios clnicamente significativos en las concentraciones de valproato, litio o lamotrigina. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo: No hay ensayos en mujeres embarazadas
bien controlados y adecuados con aripiprazol. Se han notificado anomalas congnitas; sin embargo, no se ha podido establecer una relacin causal con aripiprazol. Los estudios realizados en animales, no pueden excluir el desarrollo potencial de toxicidad. Las pacientes
deben comunicar a su mdico si estn embarazadas o tienen intencin de quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a informacin de seguridad insuficiente en humanos y datos inciertos en estudios de reproduccin animal, este medicamento
no debe utilizarse en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto. Los recin nacidos expuestos a antipsicticos (como aripiprazol) durante el tercer trimestre de embarazo estn en peligro de sufrir reacciones
adversas como sntomas extrapiramidales y/o sndromes de abstinencia que pueden variar en gravedad y duracin tras la exposicin. Se han notificado casos de sntomas de agitacin, hipertona, hipotona, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recin nacidos. Lactancia: Aripiprazol se excreta en la leche materna humana. Se debe advertir a las pacientes que no den el pecho si estn tomando aripiprazol. 4.7 Efectos sobre la capacidad para
conducir y utilizar mquinas Al igual que otros antipsicticos, los pacientes deben tener cuidado al utilizar mquinas peligrosas, incluyendo vehculos a motor, hasta que tengan la certeza de que aripiprazol no les afecta negativamente. Algunos pacientes peditricos
con Trastorno Bipolar I tienen una mayor incidencia de somnolencia y fatiga (ver seccin 4.8). 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas con ms frecuencia en los ensayos controlados con placebo son acatisia y
nuseas manifestndose cada una en ms del 3% de los pacientes tratados con aripiprazol oral. Tabla de reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas se producen con ms frecuencia ( 1/100) que con placebo, o fueron identificadas como reacciones
adversas de posible relevancia mdica (*). La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuacin se definen siguiendo la siguiente clasificacin: frecuentes ( 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100). Trastornos psiquitricos: Frecuentes:
agitacin, insomnio, ansiedad Poco frecuentes: depresin* Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: trastorno extrapiramidal, acatisia, temblor, vrtigo, somnolencia, sedacin, cefalea Trastornos oculares: Frecuentes: visin borrosa Trastornos cardacos:
Poco frecuentes: taquicardia* Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipotensin ortosttica* Trastornos gastrointestinales Frecuentes: dispepsia, vmitos, nuseas, estreimiento, hipersecrecin salivar Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administracin: Frecuentes: fatiga Descripcin de reacciones adversas seleccionadas Sntomas extrapiramidales (SEP) Esquizofrenia: en un ensayo controlado a largo plazo de 52 semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor
(25,8%) de SEP incluyendo parkinsonismo, acatisia, distona y discinesia, comparados con aquellos tratados con haloperidol (57,3%). En un ensayo controlado con placebo a largo plazo, de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 19% para pacientes tratados con
aripiprazol y 13,1% para pacientes tratados con placebo. En otro ensayo controlado a largo plazo de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 14,8% para pacientes tratados con aripiprazol y 15,1% para pacientes tratados con olanzapina. Episodios manacos en Trastorno
Bipolar I: en un ensayo controlado de 12 semanas de duracin, la incidencia de SEP fue de 23,5% en pacientes tratados con aripiprazol y de 53,3% en pacientes tratados con haloperidol. En otro ensayo, tambin de 12 semanas de duracin, la incidencia de SEP fue de
26,6% en pacientes tratados con aripiprazol y de 17,6% para aquellos tratados con litio. En la fase de mantenimiento a largo plazo de 26 semanas de duracin de un ensayo controlado con placebo, la incidencia de SEP fue de 18,2% en pacientes tratados con aripiprazol
y de 15,7% en pacientes tratados con placebo. Acatisia En ensayos controlados con placebo, la incidencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue de 12,1% en los tratados con aripiprazol y de 3,2% en aquellos que recibieron placebo. En pacientes con
esquizofrenia la incidencia de acatisia fue de 6,2% para aripiprazol y de 3,0% para placebo. Distona Efecto de clase: en individuos susceptibles y durante los primeros das de tratamiento pueden producirse los sntomas de distona, contracciones prolongadas anormales
de grupos de msculos. Los sntomas de distona incluyen: espasmo de los msculos del cuello, progresando a veces a contraccin de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar, y/o protrusin de la lengua. Aunque estos sntomas pueden producirse a
bajas dosis, ocurren ms frecuentemente y con mayor gravedad con frmacos antipsicticos de primera generacin de alta potencia y a mayores dosis. Se observa un elevado riesgo de distona en los grupos de varones y edades ms jvenes. La comparacin entre
aripiprazol y placebo en aquella proporcin de pacientes que experimentan potencialmente cambios clnicamente significativos en los parmetros lipdicos y rutinarios de laboratorio no revelan ninguna diferencia mdica importante. Se observaron aumentos de CPK
(Creatina Fosfoquinasa), generalmente transitorios y asintomticos, en el 3,5% de pacientes tratados con aripiprazol en comparacin al 2,0% de pacientes que recibieron placebo. Otros hallazgos Se han notificado reacciones adversas durante el tratamiento con aripiprazol
que son conocidos en asociacin con la terapia antipsictica, incluyendo el sndrome neurolptico maligno, discinesia tarda, convulsiones, reacciones adversas cerebrovasculares y aumento de mortalidad en pacientes ancianos con demencia, hiperglucemia y diabetes
mellitus (ver seccin 4.4). Poblacin peditrica Esquizofrenia en adolescentes de 15 aos o ms En un ensayo controlado con placebo a corto plazo en 302 adolescentes (13-17 aos) con esquizofrenia, la frecuencia y el tipo de efectos indeseables fueron similares a los
de los adultos, excepto las siguientes reacciones que se manifestaron con ms frecuencia en adolescentes que en los adultos que recibieron aripiprazol (y con ms frecuencia que con placebo): somnolencia/sedacin y trastorno extrapiramidal fueron notificadas como
muy frecuentes ( 1/10), y sequedad de boca, aumento del apetito, e hipotensin ortosttica fueron notificados como frecuentes ( 1/100 a < 1/10). El perfil de seguridad en un ensayo abierto de 26 semanas fue similar al del ensayo controlado con placebo a corto
plazo. En la poblacin de adolescentes con esquizofrenia (13-17 aos) con exposicin de hasta 2 aos, la incidencia de niveles sricos de prolactina bajos en mujeres (< 3 ng/ml) y en hombres (< 2 ng/ml) fue 29,5% y 48,3%, respectivamente. En la poblacin adolescente
con esquizofrenia (13-17 aos) con exposicin al aripiprazol de 5 a 30 mg hasta por 72 meses, la incidencia de bajos niveles de prolactina en suero en mujeres (< 3 ng/ml) y hombres (< 2 ng/ml) fue de 25,6 % y 45,0 %, respectivamente. Episodios manacos en el
Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 aos o ms: La frecuencia y el tipo de efectos indeseables en adolescentes con Trastorno Bipolar I fueron similares a los de los adultos excepto por las siguientes reacciones: muy frecuentes ( 1/10) somnolencia (23,0%), trastorno
extrapiramidal (18,4%), acatisia (16,0%), y fatiga (11,8%); y frecuentes ( 1/100, < 1/10) dolor abdominal superior, aumento de la frecuencia cardaca, aumento de peso, aumento del apetito, fasciculaciones musculares y disquinesia. Los siguientes efectos indeseables
tuvieron una posible relacin de dosis respuesta; trastorno extrapiramidal (las incidencias con 10 mg fueron 9,1%, con 30 mg 28,8%, con placebo 1,7%); y acatisia (las incidencias con 10 mg fueron 12,1%, con 30 mg 20,3%, con placebo 1,7%). Los cambios medios
de peso en adolescentes con Trastorno Bipolar I a las 12 y 30 semanas con aripiprazol fueron 2,4 kg y 5,8 kg, y con placebo 0,2 kg y 2,3 kg respectivamente. En la poblacin peditrica la somnolencia y fatiga se observaron con mayor frecuencia en pacientes con trastorno
bipolar que en pacientes con esquizofrenia. En la poblacin peditrica bipolar (10-17 aos) con exposicin de hasta 30 semanas, la incidencia de niveles sricos de prolactina bajos en mujeres (< 3 ng/ml) y en hombres (< 2 ng/ml) fue 28,0% y 53,3%, respectivamente.
Post-comercializacin Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia post-comercializacin. Se desconoce la frecuencia de estos efectos (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linftico:
leucopenia, neutropenia, trombocitopenia Trastornos del sistema inmunolgico: reacciones alrgicas (por ejemplo, reaccin anafilctica, angioedema con inflamacin de la lengua, edema en la lengua, edema en la cara, prurito, o urticaria) Trastornos endrocrinos:
hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabtica, coma diabtico hiperosmolar Trastornos del metabolismo y de la nutricin: aumento de peso, prdida de peso, anorexia, hiponatremia Trastornos psiquitricos: agitacin, nerviosismo, adiccin al juego;
intento de suicidio, ideacin suicida y suicidio consumado (ver seccin 4.4) Trastornos del sistema nervioso: trastornos del lenguaje, sndrome neurolptico maligno (SNM), convulsiones tonicoclnicas generalizadas, sndrome serotoninrgico Trastornos cardiacos:
prolongacin del intervalo QT, arritmia ventricular, muerte sbita inexplicada, paro cardaco, torsades de pointes, bradicardia Trastornos vasculares: sncope, hipertensin, tromboembolismo venoso (incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda) Trastornos
respiratorios, torcicos y mediastnicos: espasmo orofarngeo, laringoespasmo, neumona de aspiracin Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, disfagia, molestia abdominal, malestar de estmago, diarrea Trastornos hepatobiliares: fallo heptico, ictericia,
hepatitis, aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la gamma glutamil transferasa (GGT), aumento de la fosfatasa alcalina Trastornos de la piel y del tejido subcutneo: erupcin cutnea, reaccin de
fotosensibilidad, alopecia, hiperhidrosis Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo: rabdomilisis, mialgia, rigidez Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales: sndrome de abstinencia neonatal (ver seccin 4.6) Trastornos renales y
urinarios: incontinencia urinaria, retencin urinaria Trastornos del aparato reproductor y de la mama: priapismo Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: trastorno de la regulacin de la temperatura (por ejemplo, hipetermia, pirexia),
dolor torcico, edema perifrico Exploraciones complementarias: aumento de la creatina fosfoquinasa, aumento de los niveles de glucosa en sangre, fluctuacin de los niveles de glucosa en sangre, aumento de la hemoglobina glicosilada Notificacin de sospechas
de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las
sospechas de reacciones adversas a travs del Sistema Espaol de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis Signos y sntomas En ensayos clnicos y durante la experiencia post-comercializacin se ha identificado
sobredosis aguda involuntaria o voluntaria con solo aripiprazol, en pacientes adultos con dosis notificadas estimadas de hasta 1260 mg sin ningn desenlace fatal. Los signos y sntomas de potencial importancia clnica observados incluyeron letargia, aumento de la
presin sangunea, somnolencia, taquicardia, nuseas, vmitos y diarrea. Adems, se han recibido informes de sobredosis involuntaria accidental con solo aripiprazol (hasta 195 mg) en nios sin ningn desenlace fatal. Los signos y sntomas mdicos potencialmente
graves notificados incluyeron somnolencia, prdida del conocimiento transitorio y sntomas extrapiramidales. Manejo de una sobredosis El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en una terapia de sostn, manteniendo una adecuada aireacin, oxigenacin y
ventilacin, y tratamiento sintomtico. Se debe considerar la posibilidad de mltiples medicamentos implicados. Entonces, se debe empezar inmediatamente la monitorizacin cardiovascular y se debe incluir la monitorizacin electrocardiogrfica continua para detectar
posibles arritmias. En cualquier confirmacin o sospecha de sobredosis con aripiprazol, la monitorizacin y supervisin mdica debe continuar hasta la recuperacin del paciente. Carbn activado (50 g) administrado una hora despus de aripiprazol, disminuy la Cmax
en 41% y el AUC de aripiprazol en el 51%, esto sugiere que el carbn puede ser eficaz en el tratamiento de la sobredosis. Hemodilisis: Aunque no hay informacin sobre los efectos de la hemodilisis al tratar una sobredosis de aripiprazol, es improbable que sea til en
el tratamiento de la sobredosis dado que aripiprazol presenta una fuerte unin a protenas plasmticas. 5. DATOS FARMACUTICOS 5.1 Lista de excipientes Aripiprazol Kern Pharma 10 mg comprimidos bucodispersables: Xilitol (E-967), carmelosa sdica, celulosa
microcristalina silicificada, croscarmelosa sdica, cido tartrico (E-334), aspartamo (E-951), aroma de vainilla (contiene maltodextrina y goma arbiga), estearato de magnesio y xido de hierro rojo (E-172) Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos bucodispersables:
Xilitol (E-967), carmelosa sdica, celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa sdica, cido tartrico (E-334), aspartamo (E-951), aroma de vainilla (contiene maltodextrina y goma arbiga), estearato de magnesio y xido de hierro amarillo (E-172) 5.2
Incompatibilidades No procede. 5.3 Periodo de validez 30 meses 5.4 Precauciones especiales de conservacin No requiere condiciones especiales de conservacin. 5.5 Naturaleza y contenido del envase Los comprimidos se acondicionan en blsters de
aluminio/aluminio. Tamaos de envase: Se presenta en envases normales de 28 comprimidos. Y en envases clnicos de 100 comprimidos. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 5.6 Precauciones especiales de eliminacin La
eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l, se realizar de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN KERN PHARMA, S.L. Venus, 72 - Pol. Ind. Coln II 08228
Terrassa - Barcelona - Espaa NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN Aripiprazol Kern Pharma 10 mg comprimidos bucodispersables EFG, n reg. 79.154 Aripiprazol Kern Pharma 15 mg comprimidos bucodispersables EFG, n reg. 79.155 FECHA
DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN Octubre 2014 FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO Octubre 20014 PRESENTACIONES DEL PRODUCTO Y PRECIO RGIMEN DE PRESCRIPCIN Y DISPENSACIN Medicamento sujeto
a prescripcin mdica. Aportacin reducida Visado de inspeccin en mayores de 75 aos. Incluido en la oferta del SNS. Para ms informacin, consultar la Ficha Tcnica completa del producto.

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Sumario

Volumen 8, Nmero 3/2015

EDITORIAL
117 La medicina personalizada aplicada a la salud mental: la psiquiatra de
precisin
E. Vieta

ORIGINALES
119

La funcin ejecutiva en la esquizofrenia y su asociacin con las habilidades

cognitivas sociales (mentalistas)
J.M. Gaviln y J.E. Garca-Albea

130

Protocolo unificado para la evaluacin psiquitrica y psicolgica de

candidatosa trasplante de rganos y tejidos, PSI-CAT

S.G. Fidel Kinori, A. Alcntara Tadeo, E. Castan Campanera, G. Costa Requena,

C. Diez Quevedo, A. Lligoa Garreta, A. Lopez Lazcano, M. Martnez del Pozo,
T. Rangil Muoz y J.M. Peri Nogus, en nombre del Grupo de Trabajo de
evaluacin psiquitrica y psicolgica de la Organizacin Catalana de Trasplantes
137

Prevalencia y funciones de los pensamientos y conductas autoagresivas en una

muestra de adolescentes evaluados en consultas externas de salud mental
M. Daz de Neira, R. Garca-Nieto, V. de Len-Martinez, M. Prez Fominaya,
E. Baca-Garca y J.J. Carballo

REVISIONES
146

Intervenciones psicosociales en el tratamiento de los jvenes diagnosticados

o con alto riesgo para el trastorno bipolar peditrico: una revisin de la
literatura
. Fras, C. Palma y N. Farriols

157

Desarrollo e impacto de los sistemas informatizados de apoyo a las

decisiones en el manejo clnico de la depresin: revisin sistemtica
Y. Trianes, G. Atienza, A. Louro-Gonzlez, E. de-las-Heras-Linero,
M. Alvarez-Ariza y D.J. Palao

ARTCULOS ESPECIALES
167

Efectos de los inductores antiepilpticos en la neuropsicofarmacologa: una

cuestin ignorada. Parte II: cuestiones farmacolgicas y comprensin adicional
J. de Leon

189

La evaluacin del factor de impacto individual de investigadores y centros

de investigacin utilizando el algoritmo RC

A. Cordero-Villaffila y J.A. Ramos-Brieva

AGENDA
195 Agenda Julio-Septiembre 2015

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: ADASUVE 9,1 mg polvo para inhalacin (unidosis). 2.COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada inhalador de dosis nica contiene 10 mg de loxapina y dispensa
9,1 mg de loxapina. 3.FORMA FARMACUTICA: Polvo para inhalacin (unidosis) (polvo para inhalacin). Dispositivo blanco con una boquilla en un extremo y una pestaa que sobresale en el otro extremo. 4.
DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas: ADASUVE est indicado para el control rpido de la agitacin de leve a moderada en pacientes adultos con esquizofrenia o trastorno bipolar. Los pacientes deben
recibir tratamiento regular inmediatamente despus de controlar los sntomas de agitacin aguda. 4.2 Posologa y forma de administracin: ADASUVE slo se administrar en un contexto hospitalario y bajo la
supervisin de un profesional sanitario. Se deber disponer de tratamiento broncodilatador con beta-agonistas de accin rpida para tratar posibles efectos adversos respiratorios graves (broncoespasmo). Posologa:
La dosis inicial recomendada de ADASUVE es 9,1 mg. En caso necesario, se puede administrar una segunda dosis a las 2 horas de la primera. No se administrarn ms de dos dosis. Se puede administrar una
dosis menor, de 4,5 mg, si el paciente no toler la primera dosis de 9,1 mg o si el mdico decide que una dosis menor es ms adecuada. El paciente debe estar en observacin durante la primera hora despus de
cada dosis para detectar los posibles signos y sntomas del broncoespasmo. Ancianos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ADASUVE en pacientes mayores de 65 aos de edad. No se dispone de datos.
Insuficiencia renal y/o heptica: ADASUVE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o heptica. No se dispone de datos. Poblacin peditrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ADASUVE en nios (menores de 18 aos de edad). No se dispone de datos. Forma de administracin: Va inhalatoria. El producto est envasado en una bolsa sellada. Importante: No se sacar el producto de la bolsa
hasta que se vaya a usar. Cuando sea necesario, se extraer el producto de la bolsa. Una vez retirada la pestaa aparecer una luz verde, que indica que el producto est listo para usar (Nota: una vez retirada la
pestaa, el producto debe utilizarse en un plazo de 15 minutos). Para administrar el medicamento, el paciente inhala a travs de una boquilla con una inspiracin profunda y continuada. Una vez realizada la inhalacin, se retirar la boquilla de la boca y se contendr la respiracin unos segundos. El medicamento se habr administrado cuando la luz verde se apague. Es posible que el dispositivo exterior se caliente durante
el uso. Esto es normal. Las instrucciones completas sobre el uso de ADASUVE se encuentran en la seccin de informacin para el profesional sanitario del prospecto. 4.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al
principio activo o a la amoxapina. Pacientes con signos/sntomas respiratorios agudos (p.ej., sibilancias) o con enfermedad activa de las vas respiratorias (como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica
[EPOC] (ver la seccin 4.4.) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Es importante un uso correcto del inhalador ADASUVE para la administracin de la dosis completa de loxapina. Los profesionales sanitarios se asegurarn de que el paciente utiliza el inhalador adecuadamente. ADASUVE puede tener una eficacia limitada en los pacientes que estn tomando medicamentos concomitantes, principalmente otros antipsicticos. Broncoespasmo: En ensayos clnicos controlados con placebo realizados en pacientes con asma o EPOC, se ha observado broncoespasmo con mucha frecuencia. Cuando se produjo, normalmente se notific en los 25 minutos posteriores a la dosis. En consecuencia, se vigilar convenientemente a los pacientes tratados con ADASUVE tras la administracin de la dosis. ADASUVE no se ha
estudiado en pacientes con otras formas de enfermedad pulmonar. Si se produce broncoespasmo tras el tratamiento con ADASUVE, se puede tratar con un broncodilatador beta-agonista de accin rpida, por
ejemplo salbutamol (ver las secciones 4.2 y 4.8). ADASUVE no se volver a administrar a pacientes que hayan desarrollado algn signo/sntoma respiratorio (ver la seccin 4.3). Hipoventilacin: Dados los efectos
sobre el sistema nervioso central (SNC) de la loxapina, ADASUVE se usar con precaucin en los pacientes con afectacin respiratoria, como por ejemplo los pacientes con descenso en el nivel de consciencia o
pacientes con depresin del SNC por alcoholismo u otros medicamentos de accin central, por ejemplo ansiolticos, la mayora de los antipsicticos, hipnticos, opiceos etc. (ver la seccin 4.5). Pacientes ancianos
con psicosis relacionada con demencia: ADASUVE no se ha estudiado en pacientes ancianos, incluidos los pacientes con psicosis relacionada con demencia. En los estudios clnicos realizados con medicamentos
antipsicticos atpicos y convencionales se ha demostrado que los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia presentan un mayor riesgo de muerte frente a los tratados con placebo. ADASUVE no
est indicado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. Sntomas extrapiramidales: Los sntomas extrapiramidales (como la distona aguda) son efectos de clase conocidos de los
antipsicticos. ADASUVE se utilizar con precaucin en pacientes con historial conocido de sntomas extrapiramidales. Discinesia tarda: Si aparecen signos y sntomas de discinesia tarda en un paciente en tratamiento con loxapina debe considerarse la interrupcin del mismo. Estos sntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer tras la interrupcin del tratamiento. Sndrome neurolptico maligno (SNM): Las
manifestaciones clnicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y signos de inestabilidad autnoma (pulso o tensin arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y disritmia cardaca). Otros
signos pueden incluir niveles elevados de creatinina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y sntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta sin
razn aparente sin otras manifestaciones clnicas de SNM, se debe suspender el tratamiento con ADASUVE. Hipotensin: Se ha referido hipotensin leve en ensayos clnicos de corta duracin (24 horas) y controlados con placebo en pacientes agitados tratados con ADASUVE. Si se requiere la administracin de vasopresores, se prefiere utilizar noradrenalina o fenilefrina. No se recomienda el uso de adrenalina, ya que la
estimulacin de los beta-adrenoceptores puede empeorar la hipotensin en el contexto de un bloqueo parcial de los alfa-adrenoceptores inducido por loxapina (ver la seccin 4.5.). Cardiovasculares: No se dispone
de datos sobre el uso de ADASUVE en pacientes con enfermedades cardiovasculares subyacentes. No se recomienda su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de
miocardio o cardiopata isqumica, insuficiencia cardaca o anomalas de la conduccin), enfermedad cerebrovascular o afecciones que predispondran a los pacientes a sufrir hipotensin (deshidratacin, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensores). Intervalo QT: La prolongacin clnicamente relevante del intervalo QT no parece estar asociada a dosis nicas o repetidas de ADASUVE. Se debe actuar con
precaucin cuando ADASUVE se administra a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o historia familiar de prolongacin del intervalo QT, y en uso concomitante con otros medicamentos que pueden
prolongar el intervalo QT. Se desconoce el posible riesgo de prolongacin de QTc debido a la interaccin con medicamentos que se sabe que pueden prolongar el intervalo QTc. Crisis/Convulsiones: La loxapina se
utilizar con precaucin en pacientes con historial conocido de convulsiones, ya que disminuye el umbral de las convulsiones. Se han referido crisis en pacientes tratados con loxapina oral a niveles de dosis antipsicticas y se pueden producir en pacientes epilpticos,incluso aunque se mantenga la terapia con frmacos anticonvulsivos de rutina (ver la seccin 4.5). Actividad anticolinrgica: Dada la accin anticolinrgica,
ADASUVE se administrar con precaucin en pacientes con glaucoma o tendencia a retencin de orina, en particular con la administracin concomitante de medicamentos antiparkinsonianos de tipo anticolinrgico.
Intoxicacin o enfermedad fsica (delirio): No se ha evaluado la seguridad y eficacia de ADASUVE en pacientes con agitacin por intoxicacin o enfermedad fsica (delirio). ADASUVE se utilizar con precaucin en
pacientesintoxicados o con delirio (ver la seccin 4.5). 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin: La administracin concomitante de benzodiacepinas u otros hipnosedantes o depresores respiratorios se puede asociar a una sedacin excesiva y a depresin o fallo respiratorio. Si se considera necesario administrar benzodiacepinas adems de loxapina, se debe monitorizar que no se produzca una sedacin excesiva o hipotensin ortosttica en los pacientes. Un estudio de loxapina inhalada y 1 mg de lorazepam intramuscular en combinacin mostr efectos no significativos en la frecuencia respiratoria,
la oximetra de pulso, la presin arterial o la frecuencia cardaca comparado con cualquiera de los dos medicamentos administrados individualmente. No se han estudiado dosis superiores de lorazepam. Los efectos
de la combinacin en la sedacin parecen ser aditivos. Potencial de que ADASUVE afecte a otros medicamentos .No cabe esperar que la loxapina produzca interacciones farmacocinticas clnicamente importantes
con medicamentos que o bien se metabolizan a travs de isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) o son glucoronizados por las uridin 5-difosfoglucoronosil transferasas humanas (UGTs).Se recomienda actuar con
precaucin si se combina loxapina con otros medicamentos que se sabe que disminuyen el umbral de las convulsiones, por ejemplo fenotiazinas o butirofenonas, clozapina, antidepresivos tricclicos o inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), tramadol, mefloquina (ver la seccin 4.4). En estudios in vitro se ha indicado que loxapina no es sustrato de la glicoprotena P (P-gp), pero s la inhibe. No obstante,
a concentraciones teraputicas no se cree que inhiba el transporte mediado por la P-gp de otros medicamentos de un modo clnicamente significativo. Dado que los principales efectos de loxapina son sobre el SNC,
ADASUVE se utilizar con precaucin en combinacin con alcohol u otros medicamentos de accin central, por ejemplo ansiolticos, la mayora de los antipsicticos, hipnticos, opiceos etc. El uso de loxapina en
pacientes con intoxicacin por alcohol o medicamentos (prescritos o ilcitos) no se ha evaluado. La loxapina puede producir depresin respiratoria grave si se combina con otros depresores del SNC (ver la seccin
4.4). Potencial de que otros medicamentos afecten a ADASUVE. La loxapina es un sustrato de las monooxigenasas que contienen flavina (FMO) y de varias isoenzimas del citocromo CYP450. Por tanto, el riesgo
de interacciones metablicas causadas por un efecto sobre una isoforma individual es limitado. Se debe actuar con precaucin en pacientes en tratamiento concomitante con otros medicamentos inhibidores o inductores de estas enzimas, en concreto si se sabe que el medicamento concomitante inhibe o induce varias de las enzimas implicadas en el metabolismo de la loxapina. Dichos medicamentos pueden modificar la
eficacia y la seguridad de ADASUVE de un modo irregular. Si es posible, se evitar el uso concomitante de inhibidores de CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacino, enoxacino, propranolol y refecoxib) Adrenalina
La administracin conjunta de loxapina y adrenalina puede dar lugar a un empeoramiento de la hipotensin (ver la seccin 4.4) 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Los recin nacidos expuestos repetidamente a antipsicticos durante el tercer trimestre del embarazo presentan riesgo de reacciones adversas, incluyendo sntomas extrapiramidales y/o de abstinencia de gravedad y duracin variable tras el parto.
Se han notificado casos de agitacin, hipertona, hipotona, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias. Por consiguiente, se debe considerar vigilar estrechamente a los recin nacidos.
ADASUVE solo se usar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. Lactancia: Se desconoce la magnitud de la excrecin de loxapina o sus metabolitos en la leche materna.
No obstante, se ha demostrado que loxapina y sus metabolitos son transportados en la leche de perras lactantes. Se recomienda que las mujeres no amamanten durante un periodo de 48 horas tras la administracin
de loxapina y que desechen la leche producida durante ese periodo. Fertilidad: No se dispone de datos especficos sobre la fertilidad en seres humanos. Se sabe que en seres humanos, el tratamiento prolongado
con antipsicticos puede conducir a prdida de la libido y amenorrea. En ratas hembra se han observado efectos sobre la reproduccin (ver la seccin 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar
mquinas: No se han realizado estudios de los efectos de loxapina sobre la capacidad de conducir y utilizar mquinas. Dado que puede causar somnolencia / sedacin, fatiga o mareos, los pacientes no debern
manejar maquinaria peligrosa,incluidos vehculos a motor, hasta que estn razonablemente seguros de que la loxapina no les afecta de forma negativa (ver la seccin 4.8.). La influencia de ADASUVE sobre la
capacidad para conducir y utilizar mquinas es muy grande. 4.8 Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: La evaluacin de las reacciones adversas a partir de datos de estudios clnicos se basa en
dos ensayos clnicos de fase 3 y uno de fase 2A de corta duracin (24 horas) y controlados con placebo, que reclutaron 524 pacientes adultos con agitacin asociada a esquizofrenia (incluyendo 27 pacientes con
trastorno esquizoafectivo) o trastorno bipolar, tratados con ADASUVE 4,5 mg (265 pacientes) o ADASUVE 9,1 mg (259 pacientes). En estudios con pacientes agitados se notific broncoespasmo como una reaccin
adversa infrecuente pero grave, mientras que en pacientes con enfermedad activa de las vas respiratorias, fue frecuente y a menudo requiri tratamiento con un broncodilatador beta-agonista de accin rpida. Las
reacciones adversas notificadas ms frecuentemente durante el tratamiento con ADASUVE fueron disgeusia, sedacin/somnolencia y mareos (los mareos fueron ms habituales tras el tratamiento con placebo que
con loxapina). Lista tabulada de reacciones adversas: Las reacciones adversas indicadas a continuacin se clasifican usando la convencin siguiente: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco
frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Tabla 1: Reacciones adversas: Clasificacin MedDRA por rganos y sistemas: Trastornos del sistema nervioso. Muy
frecuentes: sedacin /somnolencia. Frecuentes: mareos. Poco frecuentes: distona, discinesia, oculogiria, temblor, acatisia/inquietud. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipotensin. Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos. Frecuentes: irritacin de garganta. Poco frecuentes: broncoespasmo(incluida disnea). Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: disgeusia. Frecuentes: sequedad de boca.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin. Frecuentes: fatiga. Descripcin de reacciones adversas seleccionadas: Broncoespasmo: En ensayos clnicos de corta duracin (24 horas) y
controlados con placebo en pacientes con agitacin asociada a esquizofrenia o trastorno bipolar sin enfermedad activa de las vas respiratorias el broncoespasmo (que incluye notificaciones de sibilancias, disnea
o tos) fue poco frecuente en los pacientes tratados con ADASUVE. No obstante, en los ensayos clnicos controlados con placebo en pacientes con asma persistente de leve a moderada o con EPOC de moderada
a grave, las reacciones adversas de broncoespasmo fueron muy frecuentes. La mayora de estos acontecimientos se produjo en los 25 minutos posteriores a la dosis, fueron de gravedad leve a moderada y se
pudieron aliviar con un broncodilatador inhalado. Reacciones adversas observadas con el uso de loxapina oral crnica. Con la administracin oral crnica de loxapina se notificaron reacciones adversas entre las que
se incluyen sedacin y somnolencia, sntomas extrapiramidales (p. ej., temblor, acatisia, rigidez y distona), efectos cardiovasculares (p. ej., taquicardia, hipotensin, hipertensin, hipotensin ortosttica, mareos y
sncope) y efectos anticolinrgicos (p. ej., xeroftalmia, visin borrosa y retencin urinaria). 4.9 Sobredosis: No se han notificado casos de sobredosis con ADASUVE en los estudios clnicos. En caso de sobredosis
accidental, los signos y sntomas dependern del nmero de unidades tomadas y de la tolerabilidad de cada paciente. Como cabra esperar a partir de las acciones farmacolgicas de la loxapina, los hallazgos
clnicos pueden variar desde depresin leve del SNC y del sistema cardiovascular a hipotensin profunda, depresin respiratoria e inconsciencia (ver la seccin 4.4). Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que
aparezcan sntomas extrapiramidales y/o crisis convulsivas Tambin se ha notificado insuficiencia renal tras sobredosis de loxapina oral. El tratamiento de la sobredosis es esencialmente sintomtico y de apoyo.
La hipotensin grave podra responder a la administracin de noradrenalina o fenilefrina. No se debe usar adrenalina, ya que su uso en pacientes con bloqueo adrenrgico parcial puede reducir ms la presin
arterial (ver las secciones 4.4 y 4.5.). Las reacciones extrapiramidales graves se tratan con agentes antiparkinsonianos anticolinrgicos o con difenhidramina clorhidrato y se iniciar terapia con anticonvulsivos segn
est indicado. Otras medidas incluyen oxgeno y fluidos intravenosos. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS (Ver ficha tcnica completa) 6. DATOS FARMACUTICOS 6.1 Lista de excipientes: Ninguno 6.2
Incompatibilidades: No procede. 6.3 Periodo de validez: 3 aos. 6.4 Precauciones especiales de conservacin: Conservar en el embalaje original hasta que se vaya a usar con el fin protegerlo de la luz y la
humedad.Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservacin. 6.5 Naturaleza y contenido del envase: ADASUVE se presenta en una bolsa de aluminio multilaminada sellada. ADASUVE
9,1 mg se presenta en una caja de 1 unidad. El inhalador blanco (carcasa) est formado mediante moldeado con policarbonato de calidad mdica. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin: La eliminacin
del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l se realizar de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN: Alexza
UK, Limited, 10 Station Road, Henley-RG91AY Reino Unido 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN: EU/1/13/823/004 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN /RENOVACIN DE LA
AUTORIZACIN: Fecha de la primera autorizacin: 20 de febrero de 2013 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO: 10/2014. La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de
la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. 11. CON RECETA MDICA. Uso Hospitalario. 12. PVL (IVA): 72,8

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Contents

Volume 8, Number 3/2015

EDITORIAL
117

Personalised medicine applied to mental health: Precision psychiatry

E. Vieta

ORIGINAL ARTICLES
119

Executive dysfunction in schizophrenia and its association with

mentalizing abilities
J.M. Gaviln and J.E. Garca-Albea

130

Unified Protocol for psychiatric and psychological assessment of

candidates for transplantation of organs and tissues, PSI-CAT
S.G. Fidel Kinori, A. Alcntara Tadeo, E. Castan Campanera, G. Costa Requena,
C. Diez Quevedo, A. Lligoa Garreta, A. Lopez Lazcano, M. Martnez del
Pozo, T. Rangil Muoz and J.M. Peri Nogus, en nombre del Grupo de Trabajo
de evaluacin psiquitrica y psicolgica de la Organizacin Catalana de
Trasplantes

137

Prevalence and functions of self-injurious thoughts and behaviors in

a sample of Spanish adolescents assessed in mental health outpatient
departments
M. Daz de Neira, R. Garca-Nieto, V. de Len-Martinez, M. Prez Fominaya,
E. Baca-Garca and J.J. Carballo

REVIEW ARTICLES
146

Psychosocial interventions in the treatment of youth diagnosed or at

high-risk for pediatric bipolar disorder: A review of the literature
. Fras, C. Palma and N. Farriols

157

Development and impact of computerised decision support systems

for clinical management of depression: A systematic review
Y. Trianes, G. Atienza, A. Louro-Gonzlez, E. de-las-Heras-Linero,
M. Alvarez-Ariza and D.J. Palao

SPECIAL ARTICLES
167

The effects of antiepileptic inducers in neuropsychopharmacology,

a neglected issue. Part II: Pharmacological issues and further
understanding
J. de Leon

189

The evaluation of the individual impact factor of researchers and

research centers using the RC algorithm
A. Cordero-Villaffila and J.A. Ramos-Brieva

CALENDAR
195 Calendar JulySeptember 2015

Este medicamento est sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizar la deteccin de nueva informacin sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios
a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la seccin 4.8, en la que se incluye informacin sobre cmo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Selincro 18 mg comprimidos recubiertos con pelcula. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con pelcula contiene 18,06
mg de nalmefeno (como dihidrato de hidrocloruro). Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con pelcula contiene 60,68 mg de lactosa. Para
consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimido recubierto con
pelcula de color blanco, ovalado, biconvexo, de 6,0 x 8,75 mm y grabado con S en una cara. 4. Datos clnicos 4.1 Indicaciones teraputicas Selincro est indicado para la reduccin del consumo de alcohol en
pacientes adultos con dependencia del alcohol que presentan un nivel de consumo de alcohol de alto riesgo (NCR) [ver seccin 5.1], sin sntomas de abstinencia fsicos y que no requieran una desintoxicacin inmediata.
Selincro solo se debe prescribir junto con apoyo psicosocial mantenido dirigido a incrementar la adherencia al tratamiento y a reducir el consumo de alcohol. El tratamiento con Selincro se debe iniciar nicamente en los
pacientes que mantienen un NCR alto dos semanas despus de la evaluacin inicial. 4.2 Posologa y forma de administracin Posologa En la visita inicial, se deben evaluar el estado clnico, la dependencia del alcohol
y el nivel de consumo de alcohol del paciente (segn el paciente). Por lo tanto, se debe solicitar al paciente que registre su consumo de alcohol durante aproximadamente dos semanas. En la siguiente visita, se puede
iniciar el tratamiento con Selincro en los pacientes que mantienen un NCR alto, (ver seccin 5.1) durante este periodo de dos semanas, junto con una intervencin psicosocial dirigida a incrementar la adherencia al
tratamiento y a reducir el consumo de alcohol. Durante los ensayos clnicos pivotales la principal mejora se observ durante las 4 primeras semanas. Se debe evaluar la respuesta del paciente al tratamiento y la necesidad
de mantener farmacoterapia con regularidad (p. ej., mensualmente) (ver seccin 5.1). El mdico debe seguir evaluando la evolucin del paciente en cuanto a la reduccin del consumo de alcohol, el funcionamiento general,
la adherencia al tratamiento y los posibles efectos adversos. Se dispone de datos clnicos para el uso de Selincro en condiciones controladas y aleatorizadas para un periodo de 6 a 12 meses. Se recomienda precaucin
al prescribir Selincro durante ms de 1 ao. Selincro se toma a demanda: cada da que el paciente perciba un riesgo anticipado de consumo de alcohol debe tomar un comprimido, preferiblemente 1-2 horas antes del
momento de consumo. Si el paciente ha empezado a beber alcohol sin haber tomado Selincro, el paciente debera tomar un comprimido lo antes posible. La dosis mxima de Selincro es un comprimido al da. Selincro se
puede tomar con o sin alimentos (ver seccin 5.2). Poblaciones especiales Poblacin de edad avanzada ( 65 aos de edad) No se recomienda el ajuste de la dosis para este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia renal No se recomienda el ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia heptica No se recomienda el ajuste de la dosis para los pacientes
con insuficiencia heptica leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2). Poblacin peditrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Selincro en nios y adolescentes de < 18 aos. No se dispone de datos (ver seccin
5.1). Forma de administracin Selincro es un medicamento que se administra por va oral. El comprimido recubierto con pelcula se debe tragar entero. El comprimido recubierto con pelcula no se debe dividir ni aplastar
porque el nalmefeno puede provocar sensibilizacin cutnea en contacto directo con la piel (ver seccin 5.3). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la
seccin 6.1. Pacientes en tratamiento con agonistas opioides (como analgsicos opioides, opioides para terapia de sustitucin con agonistas opioides (por ejemplo metadona) o agonistas parciales (por ejemplo
buprenorfina)) (ver seccin 4.4). Pacientes con una actual o reciente adiccin a opiceos. Pacientes con sntomas agudos de abstinencia de opiceos. Pacientes con sospecha de uso reciente de opiceos. Pacientes con
insuficiencia heptica grave (clasificacin de Child-Pugh). Pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 ml/min por 1,73 m2). Pacientes con historia reciente de sndrome de abstinencia del alcohol agudo (incluyendo
alucinaciones, convulsiones y delirium tremens). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Selincro no est indicado en pacientes cuyo objetivo teraputico sea la abstinencia inmediata. La reduccin
del consumo de alcohol es un objetivo intermedio en el camino hacia la abstinencia. Administracin de opiceos En una situacin de urgencia en la que se deban administrar opiceos a un paciente que toma Selincro, la
cantidad de opiceo requerida para lograr el efecto deseado puede ser superior a la habitual. El paciente se debe someter a un estricto control para detectar sntomas de depresin respiratoria como consecuencia de la
administracin de opiceos, as como otras reacciones adversas. Si se precisan opiceos en una urgencia, la dosis siempre se debe ajustar de forma individual. Si se requieren dosis excepcionalmente altas, ser necesaria
una estrecha observacin. El tratamiento con Selincro se debe interrumpir temporalmente 1 semana antes del uso previsto de opiceos (p. ej., cuando se vayan a utilizar analgsicos opioides en una intervencin quirrgica
programada). El mdico prescriptor deber advertir a los pacientes de la importancia de informar a su mdico de la ltima toma de Selincro en caso de que sea necesario el uso de opiceos. Se debe tener precaucin
cuando se utilicen medicamentos que contengan opiceos (p. ej., antitusgenos, analgsicos opioides (ver seccin 4.5)). Comorbilidad Trastornos psiquitricos Se han registrado efectos psiquitricos en estudios clnicos
(ver seccin 4.8). Si los pacientes presentan sntomas psiquitricos no asociados al inicio del tratamiento con Selincro, y/o que no son transitorios, el mdico prescriptor deber considerar otras causas de los sntomas y
valorar la necesidad de continuar el tratamiento con Selincro. Selincro no se ha investigado en pacientes con enfermedad psiquitrica inestable. Se debe proceder con precaucin al prescribir Selincro a pacientes con
comorbilidad psiquitrica presente como el trastorno depresivo mayor. Trastornos convulsivos Se dispone de experiencia limitada en pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos, incluidas las convulsiones por
abstinencia de alcohol. Se recomienda precaucin si se inicia un tratamiento para reducir el consumo de alcohol en estos pacientes. Insuficiencia renal o heptica Selincro se metaboliza principalmente en el hgado y se
elimina predominantemente por la orina. Por lo tanto, se debe tener precaucin cuando se prescriba Selincro a pacientes con insuficiencia renal o heptica leve o moderada, por ejemplo, realizando controles ms
frecuentes. Se debe proceder con precaucin al prescribir Selincro a pacientes con valores altos de ALAT o ASAT (> 3 veces el LSN), ya que estos pacientes fueron excluidos del programa de desarrollo clnico. Pacientes
de edad avanzada ( 65 aos de edad) Se dispone de datos clnicos limitados sobre el uso de Selincro en pacientes 65 aos de edad con dependencia del alcohol. Se debe tener precaucin al prescribir Selincro a
pacientes 65 aos de edad (ver secciones 4.2 y 5.2). Otras Se recomienda precaucin si Selincro se administra conjuntamente con un inhibidor potente de la enzima UGT2B7 (ver seccin 4.5). Lactosa Los pacientes
con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de malabsorcin de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras
formas de interaccin No se han llevado a cabo estudios de interaccin farmacolgica in vivo. Segn estudios in vitro, no se prevn interacciones clnicamente relevantes entre el nalmefeno, o sus metabolitos, y
medicamentos administrados simultneamente metabolizados por las enzimas ms comunes CYP450 y UGT o transportadores de membrana. La administracin conjunta con medicamentos que sean inhibidores potentes
de la enzima UGT2B7 (p. ej., diclofenaco, fluconazol, acetato de medroxiprogesterona, cido meclofenmico) puede aumentar significativamente la exposicin a nalmefeno. Es improbable que esto suponga un problema
con el uso ocasional, pero si se inicia un tratamiento a largo plazo simultneo con un inhibidor potente de la UGT2B7, no se puede descartar la posibilidad de un aumento en la exposicin a nalmefeno (ver seccin 4.4).
Por el contrario, la administracin conjunta con un inductor de la UGT (p. ej., dexametasona, fenobarbital, rifampicina, omeprazol) puede dar lugar a concentraciones plasmticas subteraputicas de nalmefeno. Si se toma
Selincro de manera simultnea con agonistas opioides (p. ej., algunos tipos de antitusgenos y antigripales, determinados antidiarreicos, y analgsicos opioides), puede que el paciente no se beneficie del agonista opioide.
No existe ninguna interaccin farmacocintica clnicamente relevante entre el nalmefeno y el alcohol. Se produce un pequeo deterioro en la funcin cognitiva y psicomotora tras la administracin de nalmefeno. No
obstante, el efecto de la combinacin de nalmefeno y alcohol no super la suma de los efectos de cada uno de ellos por separado. El consumo simultneo de alcohol y Selincro no previene los efectos de la intoxicacin
del alcohol. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o estos son limitados (menos de 300 resultados en embarazos) relativos al uso de nalmefeno en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
han mostrado toxicidad en la reproduccin (ver seccin 5.3). No se recomienda Selincro durante el embarazo. Lactancia Los datos farmacodinmicos/toxicolgicos disponibles en animales muestran que nalmefeno/
metabolitos se excretan en la leche (ver seccin 5.3). Se desconoce si nalmefeno se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recin nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la
lactancia o interrumpir/abstenerse de iniciar el tratamiento con Selincro tras considerar el beneficio de la lactancia para el nio y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad En estudios de fertilidad en ratas, no
se observaron efectos de nalmefeno sobre la fertilidad, el apareamiento, el embarazo o los parmetros espermticos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas No se ha estudiado la
influencia de nalmefeno sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. Selincro puede provocar reacciones adversas como nuseas, mareo, insomnio y cefalea. La mayora de estas reacciones fueron leves o
moderadas, relacionadas con el inicio del tratamiento y tuvieron una corta duracin. La influencia de Selincro sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad Ms de 3.000 pacientes han sido expuestos a nalmefeno en estudios clnicos. En general, el perfil de seguridad concuerda en todos los estudios clnicos realizados. Las frecuencias de las
reacciones adversas en la Tabla 1 se calcularon basndose en tres estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo en pacientes con dependencia del alcohol (1.144 pacientes expuestos a Selincro a
demanda y 797 expuestos a placebo a demanda). Las reacciones adversas ms frecuentes fueron nuseas, mareo, insomnio y cefalea. La mayora de estas reacciones fueron leves o moderadas, estuvieron relacionadas
con el inicio del tratamiento y tuvieron una corta duracin. En los estudios clnicos se comunicaron estados confusionales y, en raras ocasiones, alucinaciones y disociacin. La mayora de estas reacciones fueron leves o
moderadas, estuvieron relacionadas con el inicio del tratamiento y tuvieron una corta duracin (de unas pocas horas a unos pocos das). La mayora de estas reacciones adversas se resolvieron con el tratamiento continuo
y no recurrieron con la administracin repetida. Si bien estos acontecimientos tuvieron generalmente una corta duracin, podran tratarse de psicosis alcohlica, sndrome de abstinencia alcohlica o enfermedad
psiquitrica comrbida. Tabla de reacciones adversas Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy
raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Notificacin de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al
medicamento tras su autorizacin. Ello permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs
del sistema Espaol de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis En un estudio en pacientes diagnosticados de ludopata, se investigaron dosis de nalmefeno de
hasta 90 mg/da durante 16 semanas. En un estudio en pacientes con cistitis intersticial, 20 pacientes recibieron 108 mg/da de nalmefeno durante ms de 2 aos. Se ha registrado la toma de una dosis nica de 450
mg de nalmefeno sin cambios en la tensin arterial, la frecuencia cardiaca y respiratoria o la temperatura corporal. No se ha observado un patrn atpico de reacciones adversas en estos contextos, si bien la experiencia
es limitada. En caso de sobredosis, se recomienda realizar un tratamiento sintomtico y someter al paciente a observacin. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS 5.1 Propiedades farmacodinmicas Grupo
farmacoteraputico: Otros frmacos del sistema nervioso utilizados en la dependencia del alcohol. Cdigo ATC: N07BB05 Mecanismo de accin El nalmefeno es un modulador del sistema opioide con un perfil definido de
receptores , y . - Estudios in vitro han demostrado que el nalmefeno es un ligando selectivo de los receptores opioides con actividad antagonista en los receptores y y actividad agonista parcial en el receptor .
- Estudios in vivo han demostrado que el nalmefeno reduce el consumo de alcohol, posiblemente como resultado de la modulacin de las funciones corticomesolmbicas. Los datos de estudios no clnicos, estudios clnicos
y literatura mdica no indican ninguna forma de posible dependencia o abuso de Selincro. Eficacia clnica y seguridad En dos estudios de eficacia se evalu la eficacia de Selincro en la reduccin del consumo de alcohol
en pacientes con dependencia del alcohol (DSM-IV). Se excluy a los pacientes con antecedentes de delirium tremens, alucinaciones, convulsiones, comorbilidad psiquitrica significativa, o alteraciones significativas de
la funcin heptica as como a aquellos que presentaban sntomas de abstinencia fsicos apreciables en la seleccin o la aleatorizacin. La mayora (80%) de los pacientes incluidos tenan un NCR alto o muy alto (consumo
de alcohol > 60 g/da en hombres y > 40 g/da en mujeres segn los NCR de alcohol de la OMS) en la seleccin, y de estos el 65% mantuvieron un NCR alto o muy alto entre la seleccin y la aleatorizacin. Ambos estudios
fueron aleatorizados, a doble ciego, con grupos paralelos y controlados con placebo, y al cabo de 6 meses de tratamiento, los pacientes que recibieron Selincro se volvieron a aleatorizar para recibir placebo o Selincro
durante un periodo de lavado final de 1 mes. La eficacia de Selincro tambin se evalu en un estudio aleatorizado, a doble ciego, con grupos paralelos, controlado con placebo y de 1 ao de duracin. En conjunto, en los
estudios participaron 1.941 pacientes, de los cuales 1.144 fueron tratados con Selincro 18 mg a demanda. En la visita inicial se evaluaron el estado clnico, la situacin social y el patrn de consumo de alcohol de los
pacientes (segn la informacin del paciente). En la visita de aleatorizacin, que tuvo lugar al cabo de 1 a 2 semanas se reevalu el NCR, y se inici el tratamiento con Selincro junto con una intervencin psicosocial
(BRENDA) dirigida a incrementar la adherencia al tratamiento y a reducir el consumo de alcohol. Selincro se prescribi a demanda, y los pacientes lo tomaron, de promedio, aproximadamente la mitad de los das. La eficacia
de Selincro se evalu utilizando dos criterios de valoracin principales: el cambio desde la visita basal al mes 6 en el nmero de das de consumo excesivo de alcohol (DCE) al mes y el cambio desde la visita basal al mes
6 en el consumo de alcohol total diario (CAT). Un DCE se defini como un da con un consumo 60 g de alcohol puro en hombres y 40 g en mujeres. Se produjo una reduccin significativa del nmero de DCE y CAT en
algunos pacientes en el periodo entre la visita inicial (seleccin) y la aleatorizacin debido a efectos no farmacolgicos. En los estudios 1 (n = 579) y (n = 655) 2, el 18% y el 33% de la poblacin total, respectivamente,
redujeron considerablemente su consumo de alcohol en el periodo comprendido entre la seleccin y la aleatorizacin. Con respecto a los pacientes con un NCR alto o muy alto en la visita basal, el 35% de los pacientes
experimentaron mejoras debido a los efectos no farmacolgicos en el perodo entre la visita inicial (seleccin) y la aleatorizacin. En la aleatorizacin, estos pacientes consuman una cantidad tan baja de alcohol que era
poco el margen para seguir mejorando (efecto suelo). Por lo tanto, los pacientes que mantuvieron un NCR alto o muy alto en la aleatorizacin se definieron a posteriori como la poblacin objetivo. En esta poblacin post
hoc, el efecto teraputico fue mayor en comparacin con el de la poblacin total. La eficacia y relevancia clnicas de Selincro se analizaron en pacientes con un NCR alto o muy alto en la seleccin y la aleatorizacin. En
la visita basal, los pacientes tenan, de promedio, 23 DCE al mes (11% de los pacientes tenan menos de 14 DCE al mes) y consuman 106 g/da. La mayora de los pacientes tenan una dependencia del alcohol baja (55%
con una puntuacin de 0 a 13) o intermedia (36% con una puntuacin de 14 a 21) segn la Escala de Dependencia de Alcohol. Anlisis post-hoc de la eficacia en pacientes que mantuvieron un NCR alto o muy alto en la

AAFF_SELINCRO_FTA4_110615.indd 1

11/06/15 16:37

Tabla 1: Frecuencias de las reacciones adversas

aleatorizacin En el estudio 1, el porcentaje de abandonos fue ms elevado

en el grupo de Selincro que en el grupo de placebo (50% frente a 32%,
respectivamente). En cuanto a los DCE, se registraron 23 das/mes en la visita
basal en el grupo de Selincro (n = 171) y 23 das/mes en la visita basal en el
Trastornos del metabolismo y de la nutricin
Frecuente
Apetito disminuido
grupo de placebo (n = 167). Respecto a los pacientes que continuaron en el
Trastornos psiquitricos
Muy frecuente
Insomnio
estudio y proporcionaron datos de eficacia en el mes 6, el nmero de DCE fue
Frecuente
Trastorno del sueo
de 9 das/mes en el grupo de Selincro (n = 85) y 14 das/mes en el grupo de
Estado confusional
placebo (n = 114). El CAT fue de 102 g/da en la visita basal en el grupo de
Selincro (n = 171) y 99 g/da en la visita basal en el grupo de placebo (n =
Inquietud
167). Respecto a los pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron
Libido disminuida (incluida la prdida de lbido)
datos de eficacia en el mes 6, el CAT fue de 40 g/da en el grupo de Selincro
No conocida
Alucinacin (incluidas alucinaciones auditivas, alucinaciones
(n = 85) y 57 g/da en el grupo de placebo (n = 114). En el estudio 2, el
tctiles, alucinaciones visuales y alucinaciones somticas)
porcentaje de abandonos fue superior en el grupo de Selincro que en el grupo
Disociacin
de placebo (30% frente a 28%, respectivamente). En cuanto a los DCE, se
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente
Mareo
registraron 23 das/mes en la visita basal en el grupo de Selincro (n = 148) y
22 das/mes en la visita basal en el grupo de placebo (n = 155). Respecto a
Cefalea
los pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron datos de
Frecuente
Somnolencia
eficacia en el mes 6, el nmero de DCE fue de 10 das/mes en el grupo de
Temblor
Selincro (n = 103) y 12 das/mes en el grupo de placebo (n = 111). El CAT
fue de 113 g/da en la visita basal en el grupo de Selincro (n = 148) y 108 g/
Alteracin de la atencin
da en la visita basal en el grupo de placebo (n = 155). Respecto a los
Parestesia
pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron datos de eficacia
Hipoestesia
en el mes 6, el CAT fue de 44 g/da en el grupo de Selincro (n = 103) y 52 g/
Trastornos cardiacos
Frecuente
Taquicardia
da en el grupo de placebo (n = 111). Los anlisis de respondedores con los
datos agrupados de los dos estudios se incluyen en la Tabla 2. Se dispone de
Palpitaciones
datos limitados sobre Selincro en el periodo de lavado final de 1 mes. Estudio
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente
Nuseas
de 1 ao En este estudio participaron un total de 665 pacientes: 52% de ellos
Frecuente
Vmitos
tenan un NCR alto o muy alto en la visita basal, y de estos el 52% (que
Boca seca
representan el 27% de la poblacin total) siguieron teniendo un NCR alto o
muy alto en la aleatorizacin. En esta poblacin objetivo post-hoc,
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo
Frecuente
Hiperhidrosis
abandonaron ms pacientes que reciban nalmefeno (45%) que aquellos que
Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo Frecuente
Espasmos musculares
reciban placebo (31%). En cuanto a los DCE, se registraron 19 das/mes en
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
Frecuente
Fatiga
la visita basal en el grupo de Selincro (n = 141) y 19 das/mes en la visita
administracin
Astenia
basal en el grupo de placebo (n = 42). Respecto a los pacientes que
continuaron en el estudio y proporcionaron datos de eficacia al cabo de 1
Malestar general
ao, el nmero de DCE fue de 5 das/mes en el grupo de Selincro (n = 78) y
Sensacin anormal
10 das/mes en el grupo de placebo (n = 29) E l CAT fue de 100 g/da en la
Exploraciones complementarias
Frecuente
Peso disminuido
visita basal en el grupo de Selincro (n = 141) y 101 g/da en la visita basal en
el grupo de placebo (n = 42). Respecto a los pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron datos de eficacia al cabo de un ao, el CAT fue de 24 g/da en el grupo de Selincro (n = 78) y 47 g/da en el grupo
de placebo (n = 29). Poblacin peditrica La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligacin de presentar los resultados de los ensayos realizados con Selincro en los diferentes grupos de la
poblacin peditrica en el tratamiento de la dependencia del alcohol (ver seccin 4.2 para consultar la informacin sobre el uso en la poblacin peditrica). 5.2 Propiedades farmacocinticas Absorcin El nalmefeno
se absorbe rpidamente tras una nica administracin oral de 18,06 mg, con una concentracin mxima (Cmax) de 16,5 ng/ml al cabo de aproximadamente 1,5 horas, y una exposicin (AUC) de 131 ng*h/ml. La
biodisponibilidad oral absoluta de nalmefeno es del 41%. La administracin de alimentos ricos en grasas aumenta la exposicin total (AUC) en un 30% y la concentracin mxima (Cmax) en un 50%; el tiempo hasta la
concentracin mxima (tmax) se retrasa 30 minutos (tmax es de 1,5 horas). Se considera poco probable que este cambio tenga relevancia clnica. Distribucin La fraccin media de nalmefeno unida a protenas en plasma es
de aproximadamente el 30%. El volumen de distribucin (Vd/F) estimado es de aproximadamente 3200 l. Los datos de ocupacin obtenidos en un estudio PET tras la administracin diaria nica y repetida de 18,06 mg
de nalmefeno muestran un 94-100% de ocupacin de los receptores 3 horas despus de la administracin, lo que indica que el nalmefeno atraviesa fcilmente la barrera hematoenceflica. Biotransformacin Tras la
administracin oral, el nalmefeno sufre un extenso y rpido metabolismo para formar su principal metabolito, el nalmefeno-3-O-glucurnido, siendo la enzima UGT2B7 la principal responsable de la conversin, y con las
enzimas UGT1A3 y UGT1A8 como factores contribuyentes secundarios. Un pequeo porcentaje de nalmefeno se convierte en nalmefeno-3-O-sulfato por sulfatacin y en nornalmefeno por CYP3A4/5. El nornalmefeno se
convierte posteriormente en nornalmefeno 3 O glucurnido y nornalmefeno-3-O-sulfato. Se considera que los metabolitos no contribuyen con un efecto farmacolgico significativo sobre los receptores opioides en
humanos, salvo en el caso de nalmefeno-3-O-sulfato, que posee una potencia
Tabla 2: Resultados de los anlisis de respondedores con datos agrupados de pacientes con un NCR alto o muy alto en la
comparable a la de nalmefeno. No obstante, el nalmefeno-3-O-sulfato est
seleccin y la aleatorizacin
presente a concentraciones inferiores al 10% de la de nalmefeno, por lo que es
muy poco probable que constituya un factor contribuyente principal en el efecto
Respuestaa
Placebo
Nalmefeno
Odds ratio (IC del 95%) Valor p
farmacolgico de nalmefeno. Eliminacin El metabolismo por conjugacin del
19,9%
25,4%
1,44 (0,97; 2,13)
0,067
CAT R70b
glucurnido es el principal mecanismo de aclaramiento de nalmefeno, y la
excrecin renal es la principal va de eliminacin de nalmefeno y sus metabolitos.
16,8%
22,3%
1,54 (1,02; 2,35)
0,040
0-4 DCEc
El 54% de la dosis total se elimina por la orina en forma de nalmefeno-3-Oa En el anlisis se trata a los pacientes que abandonaron como no respondedores
glucurnido, mientras que el nalmefeno y sus otros metabolitos estn presentes
b Reduccin del CAT 70% respecto al valor basal en el mes 6 (periodo de 28 das)
en la orina en cantidades inferiores al 3% cada uno. Se calcula que el
c De 0 a 4 DCE/mes en el mes 6 (periodo de 28 das)
aclaramiento oral de nalmefeno (CL/F) es de 169 l/h y la semivida de eliminacin
de 12,5 horas. De los datos de distribucin, metabolismo y eliminacin se desprende que el nalmefeno tiene un coeficiente de extraccin heptica elevado. Linealidad/No linealidad El nalmefeno muestra un perfil
farmacocintico lineal independiente de la dosis en el intervalo de dosis de 18,06 mg a 72,24 mg, con un aumento de 4,4 veces en la Cmax y un aumento de 4,3 veces en el AUC0-tau (en estado estacionario o casi). El
nalmefeno no muestra diferencias farmacocinticas importantes entre sexos, entre jvenes y ancianos, o entre diferentes grupos tnicos. Sin embargo, el tamao corporal parece afectar mnimamente al aclaramiento de
nalmefeno (el aclaramiento aumenta cuanto mayor es el tamao corporal), si bien se considera poco probable que tenga relevancia clnica. Insuficiencia renal No se dispone de datos tras la administracin oral en pacientes
con insuficiencia renal. La administracin IV de 1 mg de nalmefeno en pacientes con insuficiencia renal grave produjo una exposicin 1,6 veces mayor (AUCinf ajustada por dosis), y una menor Cmax (en un factor de
aproximadamente 2,1 a 4,6) que en voluntarios sanos. La semivida de eliminacin (26 horas) fue ms larga que la de los voluntarios sanos (10 horas) (ver secciones 4.3 y 4.4). Insuficiencia heptica La administracin de
una dosis nica de 18,06 mg de nalmefeno a los pacientes con insuficiencia heptica leve o moderada aument la exposicin respecto a la de los voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia heptica leve, la
exposicin aument 1,5 veces y el aclaramiento oral se redujo en aproximadamente un 35%. En pacientes con insuficiencia heptica moderada, la exposicin aument 2,9 veces para el AUC y 1,7 veces para la Cmax,
mientras que el aclaramiento oral se redujo en cerca del 60%. No se observaron cambios clnicamente relevantes en el tmax o la semivida de eliminacin en ninguno de los grupos. No se dispone de datos farmacocinticos
tras la administracin oral de nalmefeno a pacientes con insuficiencia heptica grave (ver secciones 4.3 y 4.4). Pacientes de edad avanzada No se ha realizado ningn estudio especfico con administracin oral en pacientes
de 65 aos. Un estudio con administracin IV indic que no existen cambios relevantes en la farmacocintica en pacientes de edad avanzada en comparacin con adultos ms jvenes (ver secciones 4.2 y 4.4). 5.3 Datos
preclnicos sobre seguridad El nalmefeno ha mostrado potencial de sensibilizacin cutnea en el ensayo de ganglio linftico local en ratones tras la aplicacin tpica. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales
directos con respecto a la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal. En un estudio de toxicidad para el desarrollo realizado en conejos, se observaron efectos en los fetos en trminos
de reduccin de peso fetal y retraso en la osificacin, pero no anomalas graves. La AUC a dosis mximas sin efecto adverso observado (NOAEL), para estos efectos fue inferior a la exposicin en humanos a la dosis clnica
recomendada. Se observ un aumento de la viabilidad natal y una disminucin de la viabilidad posnatal de las cras en estudios de toxicidad prenatal y posnatal en ratas. Este efecto se consider un efecto indirecto
relacionado con la toxicidad materna. Los estudios en ratas han mostrado excrecin de nalmefeno o sus metabolitos en leche. Los datos no clnicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos segn los
estudios convencionales de farmacologa de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinognico. 6. DATOS FARMACUTICOS 6.1 Lista de excipientes Ncleo del comprimido Celulosa
microcristalina Lactosa anhidra Crospovidona, tipo A Estearato de magnesio Recubrimiento del comprimido Hipromelosa Macrogol 400 Dixido de titanio (E171) 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de
validez 3 aos. 6.4 Precauciones especiales de conservacin Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservacin. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blsters transparentes de PVC/PVdC/
aluminio en cajas de cartn. Tamaos de envases de 7, 14, 28, 42, 49 y 98 comprimidos recubiertos con pelcula. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales
de eliminacin La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l se realizar de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE
COMERCIALIZACIN H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Dinamarca 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN EU/1/12/815/001 7 comprimidos EU/1/12/815/002 14 comprimidos
EU/1/12/815/003 28 comprimidos EU/1/12/815/004 42 comprimidos EU/1/12/815/005 98 comprimidos EU/1/12/815/006 49 comprimidos EU/1/12/815/007 14 comprimidos, tarjeta EU/1/12/815/008 28 comprimidos,
tarjeta 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN Fecha de la primera autorizacin: 25 de Febrero de 2013 10. PRESENTACIN Y PRECIO PVP (IVA) Selincro 18 mg, envase
con 14 comprimidos. P.V.P 63,04 P.V.P iva 65,57 11. CONDICIONES DE DISPENSACIN POR LA SEGURIDAD SOCIAL Con receta mdica. Especialidad reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Con visado
de inspeccin. Ccero de aportacin reducida. 12. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO: Mayo 2015 La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
Sistema de clasificacin de rganos

AAFF_SELINCRO_FTA4_110615.indd 2

Frecuencia

Reaccin adversa

11/06/15 16:37

Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2015;8(3):117---118

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EDITORIAL

La medicina personalizada aplicada a la salud mental:

la psiquiatra de precisin
Personalised medicine applied to mental health: Precision psychiatry
Eduard Vieta a,b,c
a

Instituto de Neurociencias, Hospital Clnic, Universidad de Barcelona, Barcelona, Espana

Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Espana
c
Centro de Investigacin Biomdica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Barcelona, Espana
b

Lo recuerdo como si fuera hoy, aunque hace ya unos cuantos

anos. Aquella mujer enjuta, sencilla, que tuvo que dejar la
escuela a los 12 anos para ayudar a su madre, que mantena a la familia porque el padre haba perdido su empleo
y eran tiempos duros. Una mujer casi analfabeta, s, pero
inteligente, afecta de un trastorno bipolar tipo ii con ciclos
rpidos, que no haba manera de estabilizar. Hasta que un
da ocurri. Haba salido un ano antes un nuevo frmaco cuya
nica indicacin era la esquizofrenia, pero cuyo mecanismo
de accin haca pensar en posibles efectos timolpticos;
comenzamos con una dosis baja, pero enseguida se not un
cambio. Seis meses ms tarde, la paciente consegua mantenerse estable por ms tiempo que nunca en los ltimos
7 anos. Y entonces, tras agradecerme haberla estabilizado
tras innumerables intentos con todo tipo de medicamentos,
me lanz aquella pregunta: gracias doctor, pero por qu
no me dio estas pastillas desde el primer da?.
La medicina personalizada pretende mejorar el diagnstico y el tratamiento de las enfermedades a travs de
biomarcadores que permitan responder a la pregunta de
aquella mujer. En reas como la oncologa, no hay duda
de que est dando sus frutos, y a da de hoy ya es mucho
ms importante conocer la estirpe gentica de una neoplasia
que su localizacin. En psiquiatra todava tenemos diagnsticos subjetivos, no del todo ables1 y mucho menos vlidos,
y todava prescribimos a base de ensayo-error: el frmaco

Correos electrnicos: evieta@clinic.ub.es,

jsanche1@clinic.ub.es

que le va bien a uno no funciona en otro, y no hay manera

de predecirlo antes de probarlo. Nuestro conocimiento de
la etiopatogenia de las enfermedades mentales, a pesar
de los notables progresos alcanzados, sigue siendo de arriba
a abajo, en lugar de de abajo a arriba, lo que popularmente se conoce como empezar la casa por el tejado.
Los frmacos de que disponemos no son fruto del descubrimiento de las bases siopatolgicas de los trastornos psiquitricos, sino de observaciones clnicas precisas pero afortunadas, y es a partir de su mecanismo de accin que hemos
deducido que algo va mal en el cerebro con la dopamina, la
serotonina o el glutamato. Pero algo est cambiando.
El DSM-5 ser la ltima versin de la clasicacin de
los trastornos mentales que no incluya biomarcadores2,3 . La
psiquiatra de precisin ha llegado para quedarse, aunque
todava est en fase de balbuceo; pronto el discurso ser
inteligible y claro, y ya nadie podr trabajar negando el
sustrato biolgico de las enfermedades mentales. Nada de
prt--porter, cada uno tendr su sastre y su traje a
medida. En su inicio, hablaremos de estraticacin de la
psiquiatra4 , es decir, de una psiquiatra que, sin alcanzar
la ultradenicin individual, s permita, al menos, denir subgrupos o estadicaciones dentro de las categoras
diagnsticas, y hablaremos de dimensiones sintomticas
subyacentes a los grandes sndromes. Ha ocurrido en oncologa, est ocurriendo en neurologa (apenas hace 10 anos
el diagnstico de la esclerosis mltiple era exclusivamente
clnico, a base de criterios como los que todava usamos los
psiquiatras), y va a ocurrir en el mbito de las enfermedades mentales. Un ejemplo: cada da estamos ms cerca de

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2015.03.003
1888-9891/ 2015 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

118
predecir de forma sensible y especca la evolucin hacia
la psicosis de sujetos de riesgo, combinando marcadores
genticos y clnicos.
Por supuesto, habr barreras, ideolgicas y econmicas,
fundamentalmente. Soy optimista respecto a las barreras
ideolgicas; aunque el estigma de las enfermedades mentales todava perdurar mucho tiempo, la creciente precisin
de la psiquiatra descabalgar a quienes trabajan con modelos obsoletos y mesinicos, como ocurri en su momento
con la epilepsia, etiquetada de enfermedad del alma
durante siglos. Me preocupan ms las barreras econmicas5 :
los biomarcadores bajan de precio a gran velocidad, pero
siguen siendo inalcanzables para una gran parte de la
poblacin mundial. La neuroimagen, por ejemplo, ahora
imprescindible para el diagnstico de la esclerosis mltiple
o la enfermedad de Parkinson, sigue siendo cara, y la prevalencia de las enfermedades mentales, demasiado alta como
para aventurar que pronto podr usarse de forma sistemtica en la prctica clnica.
Es cierto que todava no tengo respuesta a la
pregunta de mi paciente. La farmacogentica avanza y ya
disponemos de pruebas que nos permiten anar mejor en
la prediccin de la tolerabilidad de los frmacos (casos
concretos, la agranulocitosis por clozapina o el sndrome
de Stevens-Johnson por carbamazepina), pero hay mucho
camino que recorrer respecto a la ecacia. Un aspecto
importante es que ya hemos llegado a la conclusin no solo
cientca, sino econmica, de que los frmacos de abasto
sindrmico no nos llevarn ms lejos. La industria ya acepta
que para descubrir nuevas molculas con autntico valor
anadido sobre lo que ya hay, que es un mercado mayoritariamente genrico, tiene que estraticar: un ejemplo reciente
lo tenemos con la vortioxetina, que acota su mercado a los
pacientes deprimidos con disfuncin neurocognitiva6,7 .
La psiquiatra de precisin viene de la mano de otra
psiquiatra que es su hermana: la psiquiatra tecnolgica8 .
El terciarismo es ya una realidad en salud mental9 , y las
tcnicas de estimulacin se irn generalizando a medida
que se hagan menos invasivas y ms baratas, y en funcin
de los avances en neuroimagen que permitirn identicar,
como ya est ocurriendo, circuitos disfuncionales (la red
neuronal por defecto, por ejemplo), que constituirn dianas teraputicas10 . Algunas tecnologas de bajo coste, como
las aplicaciones de los telfonos inteligentes, ya se estn
comercializando en el mbito de la salud mental. Pronto
se acabar la imagen tpica del consultorio de psiquiatra
consistente en una mesa y 4 sillas; los profesionales que
no abracen la creciente tecnicacin de la psiquiatra se
quedarn atrs respecto a sus companeros.
Me hara mucha ilusin poder trabajar, un da no lejano,
con herramientas que me permitan acertar a la primera el
tratamiento de un paciente. A da de hoy, es cierto que la
sensibilidad y especicidad de los biomarcadores disponibles (genticos, bioqumicos, electrosiolgicos, de imagen
o simplemente clnicos) es insuciente. Pero nos vamos

E. Vieta
acercando. La Food and Drug Administration ya ha aprobado el primer sistema de diagnstico electrosiolgico del
trastorno por dcit de atencin con hiperactividad, y asistimos a una autntica eclosin de pequenas companas de
emprendedores (start-ups) que investigan formas de validar el diagnstico y predecir el mejor tratamiento para los
enfermos mentales. Son tiempos excitantes. No se lo pierdan.

Conicto de intereses
El profesor Eduard Vieta ha recibido fondos para la investigacin y ha actuado como consultor o ponente para
las siguientes companas y entidades:Alexza, Almirall,
AstraZeneca, Bial, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Ferrer,
Forest Research Institute, Gedeon Richter, GlaxoSmithKline,
Janssen-Cilag, Jazz, Lundbeck, Merck, Novartis, Otsuka, Pzer, Roche, Sano-Aventis, Servier, Solvay, Shire, Takeda,
United Biosource Corporation, research funding from the
Spanish Ministry of Science and Innovation, the Stanley Medical Research Institute y el 7 Programa Marcode la Unin
Europea.

Bibliografa
1. Freedman R, Lewis DA, Michels R, Pine DS, Schultz SK, Tamminga
CA, et al. The initial eld trials of DSM-5: New blooms and old
thorns. Am J Psychiatry. 2013;170:1---5.
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review of its diagnostic validity and a proposal for DSM-V and
ICD-11. Schizophr Bull. 2007;33:886---92.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2015;8(3):119---129

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ORIGINAL

La funcin ejecutiva en la esquizofrenia y su

asociacin con las habilidades cognitivas sociales
(mentalistas)
Jos M. Gaviln y Jos E. Garca-Albea
Centre de Recerca en Avaluaci i Mesura de la Conducta, Departament de Psicologia, Universitat Rovira i Virgili, Tarragona.
Espana
Recibido el 7 de octubre de 2013; aceptado el 9 de enero de 2014
Disponible en Internet el 15 de julio de 2014

PALABRAS CLAVE
Esquizofrenia;
Funcin ejecutiva;
Teora de la mente;
Pruebas
neuropsicolgicas;
Anlisis discriminante

Resumen
Introduccin: En la esquizofrenia se han encontrado alteraciones en aspectos importantes de la
cognicin bsica y social. El objetivo de este estudio es explorar la relacin entre deciencias
en funcin ejecutiva (FE) y en teora de la mente(TM) en pacientes que sufren esta enfermedad.
Materiales y mtodos: Veintids pacientes de habla hispana y 22 controles emparejados a los
primeros en edad, sexo, educacin, lengua dominante y CI premrbido fueron evaluados en
FE y capacidad de TM. Para evaluar las FE se utilizaron 10 tareas que abarcan 5 dimensiones
cognitivas, mientras que, para evaluar la TM, se han usado 3 tareas distintas. Para explorar
el grado de asociacin entre habilidades ejecutivas y cognitivas sociales (mentalistas) se han
empleado tcnicas de anlisis correlacional. A travs del anlisis discriminante, se ha examinado
la contribucin relativa de cada tarea ejecutiva y mentalista a la hora de discriminar entre
pacientes y controles.
Resultados: Los pacientes presentaron alteraciones tanto en su capacidad ejecutiva como cognitiva social. El anlisis de correlacin mostr una ausencia de asociacin entre las FE y las
habilidades de TM dentro del grupo de pacientes, mientras que el patrn fue ms bien opuesto
en el grupo control. El rendimiento en TM fue ms preciso que el rendimiento ejecutivo para
predecir a qu grupo pertenecan los participantes.
Conclusiones: Aunque los dcits en FE y en TM aparecen conjuntamente en la esquizofrenia,
ambos pertenecen a dominios cognitivos distintos y relativamente independientes.
2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: jm.gavilan@urv.cat (J.M. Gaviln).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.01.008
1888-9891/ 2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

120

KEYWORDS
Schizophrenia;
Executive function;
Theory of mind;
Neuropsychological
tests;
Discriminant analysis

J.M. Gaviln, J.E. Garca-Albea

Executive dysfunction in schizophrenia and its association with mentalizing abilities

Abstract
Introduction: Patients with schizophrenia have been found impaired in important aspects of
their basic and social cognition. Our aim in this study is to explore the relationship between
executive function (EF) and theory of mind (ToM) deciencies in patients that suffer the illness.
Materials and methods: Twenty-two Spanish-speaking inpatients and 22 healthy controls matched in age, sex, education, language dominance, and premorbid IQ were assessed in EF and ToM
abilities. The former were assessed using 10 tasks that covered 5 cognitive dimensions and the
latter using 3 different tasks. Correlation analyses were used to explore the level of association
between executive and mentalizing abilities. A series of discriminant function analyses were
carried out to examine the relative contribution of each executive and mentalizing task to
discriminate between patients and controls.
Results: Patients showed impairments in both, executive and ToM abilities. The correlation
analyses showed a virtual absence of association between EF and ToM abilities within the group
of patients, and an almost opposite pattern within the healthy group. ToM performance was
more accurate than executive performance to discriminate patients from controls.
Conclusions: Although EFs and ToM decits come into view together in schizophrenia, they
appear to belong to different and relatively independent cognitive domains.
2013 SEP y SEPB. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Introduccin
La esquizofrenia es conceptualizada como una enfermedad neurobiolgica que incluye un deterioro funcional
grave y persistente. El estudio NIMH-Measurement and
Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS1 ), en individuos afectados por la enfermedad,
ha identicado diversos dominios separables de deterioro cognitivo. Estos dominios pueden agruparse en las
categoras de neurocognicin (no social) o de cognicin
social. Puesto que la cognicin social y no social aparecen sistemticamente afectadas en la esquizofrenia, son
consideradas caractersticas nucleares de la enfermedad,
as como altamente relevantes para su desenlace funcional.
En la esquizofrenia, el funcionamiento neurocognitivo
se caracteriza por diversos deterioros en una amplia variedad de procesos cognitivos, en particular, los considerados
neuropsicolgicos, como la atencin, la memoria y otras
funciones ejecutivas (FE). Lezak2 deni las FE como las
habilidades mentales necesarias para observar un comportamiento ecaz, creativo y aceptado desde un punto de
vista social. Otros autores3 incluyen en las FE un amplio
abanico de procesos cognitivos como los de la anticipacin,
seleccin de objetivos, planicacin, eleccin del comportamiento, autorregulacin, autocontrol y retroalimentacin
cognitiva. El principal objetivo de estos procesos es organizar la funcin de otros sistemas en la ejecucin de las
tareas complejas, como la comprensin, el aprendizaje y
el razonamiento. Recientemente, Banich4 ha propuesto un
modelo que trata de integrar los niveles de la neurobiologa, la psicologa y la computacin para ofrecer una mejor
comprensin de estas habilidades. En la esquizofrenia, la
investigacin de las FE ha sido heterognea y en numerosos estudios se informa de deterioros en mltiples dominios
ejecutivos5---7 .

En el mbito de la cognicin social, la teora de la

mente (TM) es considerada la habilidad natural del ser
humano para descodicar o comprender sus propios estados
mentales y los de los dems8 . De hecho, los estudios neuropsicolgicos sobre TM han encontrado que esta habilidad
est casi siempre afectada en individuos que experimentan
esquizofrenia9---12 . La concurrencia entre anomalas de las
funciones cognitivas bsicas y las cognitivas sociales (TM)
se ha abordado en un importante nmero de estudios. Una
revisin sistemtica llevada a cabo por Pickup13 revel que,
en todos los casos, los pacientes mostraban deterioros en
los dominios ejecutivo y de cognicin social y, en 2 tercios
de los estudios que inclua esta revisin, se encontraron
correlaciones entre algunas tareas de FE y algunas de las
cognitivas sociales. Este autor senala que en los 8 estudios
en los que se utilizaron tcnicas de anlisis multivariado,
el rendimiento en TM continu prediciendo la pertenencia
al grupo esquizofrnico, una vez controladas las FE. La evidencia examinada lleva al autor a concluir que el deterioro
en TM observado en la esquizofrenia reeja la disfuncin
de un sistema cognitivo de dominio especco, antes que un
trastorno ejecutivo de dominio general.
En estudios previos que de algn modo abordan la concurrencia de los deterioros ejecutivos y cognitivos sociales
(mentalizacin), uno de los problemas ha sido el no considerar la naturaleza polifactica del concepto de FE. Para
tenerlo en cuenta, el objetivo del presente estudio fue analizar la relacin entre las anomalas observadas en las FE y
la TM en pacientes esquizofrnicos, utilizando una combinacin de tareas en cada uno de estos dominios. Por una
parte, hemos seleccionado una serie de tareas razonablemente sencillas que suelen administrarse a pacientes con
esquizofrenia pero que, al mismo tiempo, son estimadores
ables de las dimensiones ms importantes de las FE, como
la atencin, memoria de trabajo, razonamiento, exibilidad cognitiva y uidez verbal. Por otra parte, para obtener

Funcin ejecutiva y habilidades cognitivas sociales en la esquizofrenia

Tabla 1

121

Detalles clnicos y demogrcos de los participantes (medias DE)

Proporcin de sexos (v:m)

Edad (anos)
Nivel de estudios (anos)
CI premrbido estimado
Edad de comienzo de la enfermedad (anos)
Duracin de la enfermedad (anos)
Antipsicticos (Dosis media de clorpromacina, mg/da)
PANSS+
PANSS--PANSS general
PANSS, suma

Grupo con esquizofrenia

Grupo control

Valores 2 /t

18:4
42,82 10,84
10,18 2,38
106,40 14,05
23,09 7,98
19,91 10,76
833,46 492,49
16,09 4,72
19,00 4,74
34,41 6,44
69,50 12,89

18:4
41,95 10,78
10,05 2,44
107,10 15,64

0,000 (NS)
0,265 (NS)
0,188 (NS)
0,157(NS)
---------------

CI: cociente intelectual; DE, desviacin estndar; m: mujeres; NS: no signicativo; PANSS, escala de los sndromes positivo y negativo;
v: varones.

una estimacin mejorada y ms precisa del deterioro de la

cognicin social en la esquizofrenia, hemos seleccionado un
conjunto de tareas de TM verbales y no verbales, todas constituidas por tems crticos (especcos de falsa creencia [FC])
e tems de control (sin FC). Con respecto a los participantes,
hemos sido especialmente estrictos al igualar los pacientes
a los controles en sexo, edad, nivel de estudios, dominancia
lingstica y cociente intelectual (CI) premrbido. Estamos
interesados en claricar si, en nuestra muestra de pacientes castellanohablantes, los deterioros cognitivos sociales
previsibles son una proyeccin de las bien conocidas anomalas ejecutivas o, como indican algunos estudios13 , pueden
conceptualizarse mejor como independientes del funcionamiento cognitivo bsico.

Materiales y mtodos
Participantes
Se reclutaron 22 individuos voluntarios con esquizofrenia
(18 varones y 4 mujeres). Todos eran pacientes ingresados en
la unidad de rehabilitacin del Hospital Psiquitric Universitari, Institut Pere Mata (Reus, Espana). Todos los pacientes
cumplan los criterios diagnsticos de esquizofrenia segn la
Clasicacin Internacional de las Enfermedades (CIE-10)14 ,
y, en el momento de la ejecucin del estudio, estaban siendo
tratados con antipsicticos. Como grupo, mostraban un nivel
moderado de sntomas, de acuerdo con la escala de los
Sndromes Positivo y Negativo (PANSS)15 , aunque, individualmente manifestaban estabilidad clnica y ninguno de ellos
se encontraba en remisin de acuerdo con las puntuaciones obtenidas en la escala que acabamos de citar. Todos los
pacientes eran castellanohablantes, pero el cataln se consider como una variable, dado que, en la comunidad donde
se localiza el hospital, se hablan de forma habitual el castellano y el cataln. Se excluy del estudio a los pacientes
con antecedentes de lesin cerebral por trauma, exacerbacin aguda de la enfermedad y discapacidad fsica (visual
o auditiva). La investigacin fue aprobada por el comit de
tica del Hospital Sant Joan (Reus, Espana), y se obtuvo el
consentimiento informado de cada paciente y de los participantes voluntarios sanos con los que se compararon los

pacientes. El grupo de comparacin incluy 22 participantes

sanos (18 varones y 4 mujeres) cuidadosamente reclutados
en la comunidad, una vez conocidas las caractersticas sociodemogrcas de cada paciente. Los individuos control se
emparejaron a cada uno de los pacientes en las variables
sexo, edad, nivel de estudios, dominancia lingstica y CI
premrbido. Para los controles, los criterios de exclusin
incluyeron antecedentes de enfermedad psiquitrica previa
o actual, antecedentes de enfermedad del sistema nervioso
central, antecedentes de dependencia de sustancias o la discapacidad fsica. Dicha informacin se obtuvo a partir de
los potenciales participantes control a travs de un cuestionario administrado previamente. En la tabla 1 se muestran
las caractersticas clnicas y sociodemogrcas del grupo de
pacientes y el grupo control.

Evaluacin de las funciones ejecutivas

Administramos un total de 10 pruebas para abarcar las
dimensiones neurocognitivas de atencin (2), memoria de
trabajo (2), razonamiento (3), exibilidad cognitiva (1) y
uidez verbal (2).
Atencin
Test de Stroop16 y test de Toulouse-Piron17 . El primero evala dimensiones asociadas a los componentes bsicos de
la FE, tales como la atencin selectiva, la resistencia a la
interferencia y la inhibicin de respuestas automticas. La
adaptacin espanola del test de Stroop consta de 3 partes (3
hojas que muestran 100 estmulos cada una): la primera evala la velocidad en la lectura de palabras; contiene palabras
escritas en tintas de distinto color que el participante tiene
que leer. La segunda evala la velocidad en la identicacin
de colores; contiene estmulos de colores sin signicado que
el participante tiene que nombrar. Y la ltima evala la resistencia a la interferencia, ya que el individuo debe indicar el
color de la tinta en el que estn escritas palabras de colores que no se corresponden con el signicado de la palabra
escrita. Los participantes tienen 45 s para completar cada
hoja leyendo o nombrando colores. Esta prueba ofrece una
puntuacin directa para cada hoja y una medida calculada
de la resistencia a la interferencia.

122

J.M. Gaviln, J.E. Garca-Albea

En el test de Toulouse-Piron se evala la atencin continuada, la concentracin y la resistencia a la monotona.

Consiste en una hoja con 1.600 cuadrados (en 40 las de
40 elementos) con una pequena lnea en uno de sus laterales o vrtices. Inicialmente, al participante se le presentan
2 modelos (2 cuadrados con la lnea en una posicin especca) y su tarea es, durante 10 min, identicar con una marca
aquellos cuadrados que tienen la lnea en la misma posicin
que los modelos. La puntuacin nal otorgada a cada participante tiene en cuenta los aciertos, errores y omisiones.

concreta (F, A y S). En la segunda tarea, durante un minuto

los participantes deben decir palabras que encajan en la
categora animales. Finalmente, se obtienen 2 puntuaciones, una para la uidez fonolgica (media de palabras
pronunciadas empezando por F, A y S) y otra para la uidez
semntica (nmero de animales que el individuo dice en voz
alta).

Memoria de trabajo
Dgitos en orden directo e inverso del WAIS-III. El individuo
repite en voz alta secuencias de nmeros ledas por el entrevistador en orden directo e inverso respectivamente 18 . Esta
prueba permite obtener 2 puntuaciones directas, una para
el recuerdo numrico directo y otra para el inverso. Obsrvese que, aunque ambas escalas se agrupan en la dimensin
de la memoria de trabajo, la tarea de repeticin en el mismo
orden se relaciona ms con la memoria inmediata, mientras
que la tarea de repeticin en orden inverso es la tarea propiamente dicha de la memoria de trabajo; esta es la razn
por la que en los anlisis hemos mantenido ambas puntuaciones por separado.

Hemos utilizado conjuntamente tareas verbales y no verbales para obtener una puntuacin representativa de la TM,
es decir de las habilidades de cognicin social (mentalistas)
de los participantes. Las 3 tareas utilizadas han demostrado
su abilidad en diversos estudios que valoraron a pacientes
clnicos.

Razonamiento
Semejanzas, cubos y rompecabezas del WAIS-III. En la
primera tarea, se solicita al participante la semejanza existente entre 2 palabras que representan objetos o conceptos
comunes, como mesa-silla, poema-estatua, o trabajo-juego.
La segunda tarea es no verbal y consiste en combinar bloques para construir formas basadas en modelos. La tercera
tarea tambin es no verbal y consiste en la construccin
de diversas guras mediante el ensamblado de piezas de
un rompecabezas. De cada tarea se obtuvo una puntuacin
directa.
Flexibilidad cognitiva
Trail Making Test19 (TMT). Esta prueba incluye 2 partes, la
A y la B. En la primera parte se presentan al participante
25 pequenos crculos que contienen nmeros que se distribuyen en una hoja (del 1 al 25). La segunda parte consta
de 25 crculos que contienen nmeros y letras (del 1 al 13
y de la A a la L), tambin distribuidos en una hoja. En el
primer caso, la tarea del participante es conectar mediante
un trazo los nmeros en su secuencia correcta (parte A: 12-3. . .) y, en el segundo, los nmeros se alternan con las
letras (parte B: 1-A-2-B. . .). La tarea proporciona 3 puntuaciones diferentes: tiempo invertido para completar la parte
A, tiempo necesario para completar la parte B, y diferencia del tiempo invertido entre la parte A y la parte B (B-A).
Obsrvese que las variables especcas de exibilidad cognitiva corresponden a la parte B y a la diferencia entre ambas
partes (B-A). La parte A valora la velocidad psicomotora y
es utilizada como lnea base.
Fluidez verbal
Test de asociacin controlada de palabras20 . Esta prueba
evala las dimensiones fonolgica y semntica de la uidez
verbal. En la primera tarea, durante un minuto, el participante ha de producir palabras comenzando con una letra

Evaluacin de la teora de la mente (habilidades

cognitivas sociales)

TM-1. Tarea de secuencias grcas (no verbal)

Esta tarea21---23 incluye 4 tipos diferentes de historias: falsa
creencia (FC; el personaje acta en funcin de una creencia
falsa); mecnicas (MEC; interacciones causales entre objetos); guiones sociales (GS; rutinas cotidianas); e historias de
captacin (CAP; que incluyen un senuelo llamativo destinado a confundir a los participantes); cada tipo de historia
contena 4 tems. Las historias FC evalan la habilidad para
ir ms all de los hechos objetivos de modo que el individuo
pueda inferir los estados mentales; las historias restantes se
utilizan como control. Se obtuvo una puntuacin media para
cada tipo de historia.
TM-2. Tarea de chistes grcos (no verbal)
En esta tarea se pide a los participantes que respondan a
la pregunta: Por qu le resulta gracioso? en relacin con
20 chistes grcos en blanco y negro ya utilizados en otros
estudios24 . La mitad de los chistes requera una comprensin de los estados mentales de los personajes (serie de FC),
mientras que la otra mitad estaban basados en el humor
absurdo (serie sin FC) y se usaban como control de la primera. Se obtuvo una puntuacin directa para cada tipo de
chiste.
TM-3. Tarea de historias (verbal)
En esta tarea se utilizaron 9 prrafos cortos, seguidos cada
uno de la formulacin de una pregunta. La tarea original
aplicada a participantes sanos constaba de 16 prrafos cortos creados para valorar la teora de la mente por medio
de un estudio de imagen funcional25 . Decidimos abreviar el
nmero de prrafos para adaptar la tarea a las dicultades
de los pacientes por lo que respecta a las FE. En el conjunto
de historias haba de3 tipos: historias TM (FC), historias sin
FC e historias inconexas (INC), es decir, frases gramaticales pero sin un signicado global concreto. Se obtuvo una
puntuacin directa para cada tipo de historia.

Anlisis estadstico
Los anlisis estadsticos se efectuaron utilizando el
programa IBM SPSS Statistics 20 para Windows. Las comparaciones iniciales entre grupos para las variables demogrcas

Funcin ejecutiva y habilidades cognitivas sociales en la esquizofrenia

123

Tabla 2 Puntuaciones medias del rendimiento de los pacientes e individuos control en las tareas de funcin ejecutiva, expresado
en % relativo (medias DE)
Grupo con esquizofrenia

Grupo control

Valores t

14,08
10,89
16,98
20,32
14,30

2,21*
4,54**
3,68**
2,00 (NS)
8,40**

52,27 10,30
33,11 10,46
43,33 8,23

55,68 11,06
44,15 13,16
50,30 10,97

1,05 (NS)
3,07**
2,38**

Razonamiento
Semejanzas
Cubos
Rompecabezas

46,28 13,91
46,12 13,82
44,75 12,39

58,54 11,47
68,84 19,67
57,42 17,71

3,19**
4,43**
2,74**

Flexibilidad cognitiva
TMT-A
TMT-B
TMT B-A

84,22 7,75
44,39 30,54
61,18 24,09

94,77 1,99
87,87 7,42
91,01 6,41

6,18**
6,48**
5,61**

Fluidez verbal
Fluidez fonolgica
Fluidez semntica

44,83 15,49
50,91 14,62

69,52 15,08
66,51 11,89

5,35**
3,88**

Atencin
Stroop (palabras)
Stroop (colores)
Stroop (p + c)
Stroop (interferencia)
Toulouse-Piron

72,55
65,51
53,52
32,41
29,47

Memoria de trabajo
Dgitos directos
Dgitos inversos
Dgitos (total)

16,81
13,57
17,05
11,56
16,48

82,92
82,38
72,41
42,38
68,59

c: colores; p: palabras; TMT: Trail Making Test.

* p < 0,05.
** p < 0,01.

se efectuaron con pruebas t para las variables continuas

y con pruebas 2 para las variables categricas. Antes de
procesar los datos, se invirtieron las puntuaciones brutas obtenidas para el TMT (en segundos para A y B). La
transformacin permite expresar e interpretar todas las
puntuaciones en la misma direccin, es decir, las puntuaciones ms altas representan un mejor rendimiento que las
bajas. Ms adelante, para cada tarea, todas las puntuaciones
brutas individuales se convirtieron en porcentajes relativos
usando como referencia la mxima puntuacin que poda
obtenerse o la mejor puntuacin disponible en caso de que
la tarea no tuviese un mximo de referencia.
Para tener una representacin clara del rendimiento de
los pacientes en relacin con los controles en cada variable
evaluada (partiendo de lo descrito por Bozikas et al..5 ), sus
puntuaciones fueron transformadas. En primer lugar, todas
las puntuaciones se convirtieron en puntuaciones z usando
a los 44 participantes (pacientes y controles) como grupo
en conjunto. A continuacin, redujimos las puntuaciones z
medias obtenidas en cada grupo para cada test sustrayendo
la puntuacin z media del grupo sano, de la puntuacin z
de cada individuo para obtener una nueva media de puntuacin z. Este procedimiento proporcion una media de cero
para el grupo control en cada test, pero menor que cero para
el grupo de pacientes con esquizofrenia. El procedimiento
permite representar la puntuacin media de rendimiento del
grupo sano como lnea base y mostrar las deciencias de los
pacientes, expresadas en desviaciones estndar.

El procedimiento seguido en la aplicacin de las tcnicas estadsticas es el que describimos a continuacin. En

primer lugar, se examinaron las diferencias del rendimiento
entre grupos utilizando pruebas t. En segundo lugar, dentro
de cada grupo de participantes, se determin el nivel de
asociacin del rendimiento en FE con el rendimiento en la
TM utilizando el coeciente de correlacin de Pearson. Por
ltimo, llevamos a cabo una serie de 3 anlisis de funcin
discriminante: el primero se efectu utilizando los parmetros ms relevantes de cada prueba de FE; el segundo se
realiz utilizando todas las puntuaciones obtenidas en los
test de TM ----3 correspondientes a los tems crticos (FC) y
6 a los tems de control (sin FC); el tercer anlisis incluy
los resultados (FE y TM) que obtuvieron signicacin en los
2 anlisis discriminantes previos. El principal objetivo de
cada anlisis de funcin discriminante fue dilucidar la contribucin relativa de las variables de FE y TM (por s solas y
en conjunto) por lo que respecta a la discriminacin entre
pacientes e individuos control. Como objetivo secundario,
tambin estbamos interesados en claricar qu serie de
variables era ms apropiada en la clasicacin de los participantes, es decir, en probar la bondad de ajuste del modelo
estadstico en cada anlisis.

Resultados
Como se muestra en la tabla 1, los 2 grupos no dieren signicativamente en cuanto a la edad (p = 0,792), proporcin

124

J.M. Gaviln, J.E. Garca-Albea

0,00

Atencin

Memoria T.

1,1

0,9

1,0

0,8

0,9
1,1

1,6

Puntuaciones Z

Flexibilidad C. Fluidez V.

0,3

0,6

1,50

Razonamiento

1,4

1,4

1,2

1,0

3,00

4,50

6,00

7,50

Grupo de control de individuos sanos

Grupo de pacientes con esquizofrenia

9,00
STR-PC
SEM
ROMP
TMT-B
FL-SEM
STR-P
DIG-D
STR-C
T-P
DIG-I
CUB
TMT-A
FL-F

Figura 1 Perl del rendimiento en cada variable de funcin ejecutiva (FE): el rendimiento de los pacientes se expresa en
puntuaciones z y se basa en las medias y las DE de los individuos control. DE: desviacin estndar.

de sexos (p = 1), nivel de estudios (p = 0,852) o estimacin

del CI premrbido (p = 0,876).

Funciones ejecutivas
En la tabla 2 se resumen las puntuaciones medias de ambos
grupos expresadas en porcentaje relativo. Los contrastes
demuestran que los pacientes como grupo obtuvieron un
menor rendimiento que los controles en casi todas las variables. Las nicas medidas para las que no se encontraron
diferencias entre grupos fueron la interferencia calculada
en el test de Stroop (p = 0,052), y los dgitos en orden
directo del WAIS-III (p = 0,296). Para una mejor ilustracin de
estos resultados, las transformaciones de las puntuaciones
z mostradas en la gura 1 presentan el rendimiento medio
obtenido en el grupo control como lnea base, mientras que
la deciencia de los pacientes se expresa en desviaciones
estndar. Las variables derivadas de clculos matemticos
basados en otras variables no se han incluido en el grco porque la informacin que proporcionan es redundante
(interferencia calculada en el test de Stroop, suma total de
las pruebas de dgitos del WAIS-III o la sustraccin B-A en el
TMT).
La gura 1 muestra que, en las FE, el peor rendimiento
de los pacientes en relacin con sus controles se sita en los
dominios de la atencin sostenida (test de Toulouse-Piron)
y la exibilidad cognitiva (TMT).

Teora de la mente
La tabla 3 resume las puntuaciones medias en porcentaje
relativo de ambos grupos en las 3 tareas de TM. En todas las
medidas de TM (3 condiciones crticas especcas de FC y 6

condiciones control sin FC) los pacientes muestran diferencias signicativas con respecto a los controles excepto para
la puntuacin media de los tems INC de TM-3. Los pacientes
tuvieron un peor rendimiento que los controles en general (g. 2) y, lo que es ms importante, en cada tarea (TM
1, 2 y 3) los pacientes claramente presentaron una mayor
dicultad en la condicin crtica especca de FC. Lo que
interesa ahora es examinar el nivel de asociacin entre las
habilidades ejecutivas y las cognitivas sociales.

Correlaciones FE-TM en el grupo de pacientes

y en el grupo control
En la tabla 4 se muestran las correlaciones dentro de cada
grupo entre las variables de FE y TM. Para estas ltimas, las
nicas variables consideradas son las que evalan especcamente las habilidades cognitivas sociales en cada tarea,
es decir, las condiciones crticas de FC. Se puede comprobar que, dentro del grupo de pacientes, la relacin entre
ambos dominios de habilidades es prcticamente inexistente, mientras que el grupo control muestra asociaciones
entre las habilidades TM y cada una de las dimensiones
de FE evaluadas: atencin, memoria de trabajo, razonamiento, exibilidad cognitiva y uidez fonolgica. Dada la
ausencia de correlaciones signicativas dentro del grupo
de pacientes, repetimos los anlisis en este grupo controlando mediante tcnicas de correlacin parcial la dosis de
los frmacos prescritos y la sintomatologa. Cuando se efectu el control para la dosis de medicacin, no identicamos
cambios en el nmero de correlaciones signicativas; en
el control para la sintomatologa (utilizando las 3 escalas
PANSS a la vez), tampoco detectamos cambios excepto para
la correlacin entre los tems de FC de TM-2 y la tarea

Funcin ejecutiva y habilidades cognitivas sociales en la esquizofrenia

125

Tabla 3 Puntuaciones medias del rendimiento de los pacientes y controles en las tareas de teora de la mente expresadas en
porcentaje relativo (medias DE)
Grupo con esquizofrenia

Grupo control

Valores t

9,24
22,72
17,56
20,19

98,86 3,67
93,94 9,59
74,05 16,51
84,85 17,13

2,590*
2,701*
3,574**
7,514**

TM-2 (sin FC)

TM-2 (FC)

81,67 14,71
71,21 15,24

96,67 5,14
97,27 3,02

4,512**
7,866**

TM-3 (INC)
TM-3 (sin FC)
TM-3 (FC)

60,61 19,61
50,76 27,92
38,64 33,48

62,12 21,32
85,61 18,75
87,88 17,95

0,245 (NS)
4,859**
6,079**

TM-1
TM-1
TM-1
TM-1

(GS)
(MEC)
(CAP)
(FC)

93,37
79,74
55,68
42,42

CAP: historias de captacin; DE: desviacin estndar; FC: falsa creencia; GS: historias de guin social; INC: historias inconexas; MEC:
historias mecnicas; NS: no signicativo; TM: teora de la mente.
* p < 0,05.
** p < 0,01.

rompecabezas (r = 0,491; p = 0,033), que alcanz signicacin estadstica.

Anlisis de funcin discriminante

Anlisis discriminante 1 (Funcin Ejecutiva)
El primer anlisis incluye los 13 parmetros de FE como
variables independientes predictoras de pertenencia al
grupo. Todas aparecen en la tabla 2 con la excepcin de
las 3 medidas combinadas, mencionadas previamente en
el subapartado Funciones ejecutivas dentro del apartado
Resultados.

0,00

TM-1

Solo se obtuvo una funcin discriminante ya que la

variable grupo es dicotmica. La funcin 1 fue estadsticamente signicativa (2 = 44,146; gl = 13; p < 0,001), lo
que indica que contribuye signicativamente a predecir
la aliacin de grupo. Representa el 84,4% de la varianza
entre grupos y diferencia adecuadamente a los pacientes
(M = 1,535) de los controles (M = 1,535). En vista de que la
asuncin de homocedasticidad se viol (M de Box = 249,190;
gl1 = 91; gl2 = 5.528,575; p < 0,001), utilizamos la opcin de
covarianza para grupos separados en la clasicacin.
El procedimiento de clasicacin conrm la utilidad de
la ecuacin extrada en la discriminacin correcta entre

TM-3

TM-2
0,07
1,11

1,50

1,49

1,48

Puntuaciones Z

1,86
2,48

3,00

2,92
2,74

4,50

6,00

7,50

Grupo de control de individuos sanos

Grupo de pacientes con esquizofrenia
8,62

9,00
TM-1
(GS)

TM-1
(MEC)

TM-1
(CAP)

TM-1
(FC)

TM-2
(sin FC)

TM-2
(FC)

TM-3
(INC)

TM-3
(sin FC)

TM-3
(FC)

Figura 2 Perl del rendimiento en cada tarea de TM: el rendimiento de los pacientes se expresa en puntuaciones z y se basa en
las medias y las DE de los individuos control. DE, desviacin estndar.

126

J.M. Gaviln, J.E. Garca-Albea

Tabla 4 Correlaciones entre las condiciones crticas de falsa creencia de las tareas de TM y las tareas de FE en el grupo de
pacientes y el grupo control
Grupo con esquizofrenia

Grupo control

TM-1
FC

TM-2
FC

Atencin
Stroop (palabras)
Stroop (colores)
Stroop (p + c)
Stroop (interferencia)
Toulouse-Piron

0,062
0,114
0,005
0,153
0,182

0,292
0,115
0,111
0,067
0,068

0,285
0,312
0,248
0,069
0,216

Memoria de trabajo
Dgitos directos
Dgitos inversos
Dgitos (total)

0,236
-0,279
0,008

0,126
0,248
0,063

0,09
0,284
0,106

0,008
0,041
0,027

Razonamiento
Semejanzas
Cubos
Rompecabezas

0,214
0,187
0,265

0,521*
0,514*
0,375

0,212
0,266
0,181

Flexibilidad cognitiva
TMT-A
TMT-B
TMT B-A

0,172
0,045
0,006

0,541**
0,410
0,305

Fluidez verbal
Fluidez fonolgica
Fluidez semntica

0,265
0,313

0,220
0,022

TM-3
FC

TM-1
FC

TM-2
FC

TM-3
FC

0,484*
0,575**
0,180
0,134
-0,034

0,191
0,255
0,378
0,379
0,002

0,392
0,358
0,269
0,060
0,607**

0,515*
0,435*
0,520*

0,338
0,310
0,355

0,164
0,210
0,079

0,593**
0,670**
0,465*

0,340
0,480*
0,057

0,335
0,283
0,220

0,093
0,210
0,195

0,235
0,205
0,147

0,096
0,502*
0,505*

0,311
0,026

0,402
0,109

0,148
0,071

0,575**
0,128

c: colores; FC: condicin de falsa creencia; p: palabras; TM: teora de la mente; TMT: Trail Making Test.
* p < 0,05.
** p < 0,01.

pacientes y controles. Los resultados muestran que el 88,6%

de los individuos se clasicaron correctamente en el grupo
al que pertenecan, superando el valor de una clasicacin
basada en el azar (50%). Tres pacientes se clasicaron por
error como individuos control y 2 individuos control se clasicaron errneamente como pacientes.
Tabla 5

En la tabla 5 (a), se indican las ponderaciones o coecientes de estructura para la funcin 1. En las ponderaciones
obtenidas, se puede observar que, en relacin con el rendimiento en FE, los mejores predictores para discriminar a los
pacientes de los controles son, por este orden: (a) test de
Toulouse-Piron, (b) TMT-B, (c) TMT-A, (d) tarea de uidez

Matriz de estructura correspondiente a los 3 anlisis discriminantes (a) FE, (b) TM y (c) variables TM y FE combinadas

(a) FE

Funcin 1

(b) TM

Funcin 1

(c) FE + TM

Funcin 1

Toulouse-Piron
TMT-B
TMT-A
Fluidez fonolgica
Stroop-C
Cubos
Fluidez semntica
Stroop-PC
Semejanzas
Dgitos inversos
Rompecabezas
Stroop-P
Dgitos directos

0,826*
0,637*
0,607*
0,526*
0,447*
0,435*
0,382*
0,362*
0,313
0,302
0,270
0,218
0,104

TM-2
TM-1
TM-3
TM-3
TM-2
TM-1
TM-1
TM-1
TM-3

0,540*
0,516*
0,418*
0,334*
0,310
0,246
0,186
0,178
0,017

Toulouse-Piron
TM-2 (FC)
TM-1 (FC)
TMT-B
TMT-A
TM-3 (FC)
Fluidez fonolgica
TM-3 (sin FC)
Stroop-C
Cubos
Fluidez semntica
Stroop-PC

0,599*
0,561*
0,536*
0,463*
0,441*
0,433*
0,382*
0,346*
0,324
0,316
0,277
0,262

(FC)
(FC)
(FC)
(sin FC)
(sin FC)
(CAP)
(MEC)
(GS)
(INC)

CAP: historias de captacin; FC: falsa creencia; FE: funcin ejecutiva; INC: historias inconexas; MEC: historias mecnica; TM: teora de
la mente; TMT: Trail Making Test.
* Ponderaciones de variables > 0,33.

Funcin ejecutiva y habilidades cognitivas sociales en la esquizofrenia

fonolgica, (e) lmina C de la tarea de Stroop, (f) tarea de
cubos, (g) tarea de uidez semntica y (h) lmina PC de la
tarea de Stroop.
Anlisis discriminante 2 (Teora de la Mente)
Las variables utilizadas como predictoras en el segundo anlisis incluyen los 9 parmetros que conforman las tareas
de TM utilizados para evaluar las habilidades cognitivas
sociales. La nica funcin obtenida (funcin 1) fue estadsticamente signicativa (2 = 67,483; gl = 9; p < 0,001) y en este
caso da cuenta del 91,4% de varianza entre grupos, separando perfectamente a los pacientes (M = 2,195) de los
controles (M = 2,195). Se viol la homocedasticidad (M de
Box = 119,885; gl1 = 45; gl2 = 5.795,061; p < 0,001) de modo
que, una vez ms, usamos la opcin grupos separados para
la covarianza en la clasicacin. El procedimiento de clasicacin conrm la utilidad de la ecuacin extrada en la
discriminacin correcta entre grupos. Los resultados revelan
que, en este caso, todos los individuos (100%) se clasicaron
correctamente en su grupo correspondiente, superando con
mucha diferencia un valor de clasicacin basado en el azar.
En la tabla 5 (b), los coecientes estructurales de la funcin
1 muestran que los mejores predictores para discriminar a
los pacientes de los controles son por este orden: (a) FC de
TM-2, (b) FC de TM-1, (c) FC de TM-3, y (d) sin FC de TM-3.
Anlisis discriminante 3 (Funcin Ejecutiva y Teora de la
Mente)
Las variables independientes empleadas como predictoras
en el ltimo anlisis de la serie son los 8 parmetros de
FE que indicaron signicacin en el primer anlisis discriminante, y las 4 medidas de TM signicativas en el segundo.
Solo se obtuvo una funcin discriminante que fue estadsticamente signicativa (2 = 62,556; gl = 12; p < 0,001). En
este caso representa el 90,8% de la varianza entre grupos
y diferencia perfectamente a los pacientes (M = -2,114) de
los controles (M = 2,114). Una vez ms, se viol la homocedasticidad (M de Box = 260,069; gl1 = 78; gl2 = 5.570,418;
p < 0,001) de modo que, en la clasicacin, usamos la opcin
de grupos separados para la covarianza. El procedimiento
de clasicacin conrm la ecacia de la ecuacin extrada
en la discriminacin correcta entre grupos. Los resultados
muestran que, por segunda vez, todos los individuos (100%)
fueron clasicados correctamente en su grupo de pertenencia. En la tabla 5 (c), los coecientes estructurales para
la funcin 1 muestran que, en este ltimo anlisis, por lo
que respecta a diferenciar a los pacientes de los controles, los mejores predictores son, por este orden: (a) test
de Toulouse-Piron test, (b) FC de TM-2, (c) FC de TM-1,
(d) TMT-B, (e) TMT-A, (f) FC de TM-3, (g) tarea de uidez
fonolgica y (h) sin FC de TM-3.

Discusin
El grupo de pacientes evaluados en el presente estudio
muestra deterioros tanto en las funciones ejecutivas como
en las habilidades cognitivas sociales (mentalizacin).
En este grupo, las deciencias observadas de memoria,
atencin y otras funciones ejecutivas evaluadas coinciden
con los resultados de los estudios publicados previamente5,7 .
De un modo similar, los deterioros de la TM coinciden con los

127

datos descritos en investigaciones previas donde se han utilizado tareas comparables9---12 . Cuando examinamos el perl
de rendimiento del grupo de pacientes en FE, encontramos
que las dimensiones ms deterioradas se corresponden con
las reas de atencin sostenida y exibilidad cognitiva. En
ambos test, el rendimiento de los pacientes se acerc a 1,5
desviaciones estndar por debajo de la puntuacin obtenida por el grupo control. En relacin con las habilidades
cognitivas sociales, hemos encontrado que, en las 3 tareas
de TM usadas, sin duda, los pacientes muestran mayores
dicultades en las condiciones crticas de FC que en las neutras. Lo ms informativo de los resultados de TM es que,
en cada una de las tareas, en las condiciones crticas de
FC, es decir, los tems que detectan de manera especca
las habilidades cognitivas sociales, los pacientes maniestan diferencias ms amplias en comparacin con el grupo
control. Al mismo tiempo es importante destacar que la
diferencia entre pacientes y controles es mucho mayor en
las habilidades cognitivas sociales (TM) que en FE, como se
ilustra en las comparaciones de la gura 1 y la gura 2.
Como respuesta al objetivo principal de este estudio,
dentro de cada grupo de participantes llevamos a cabo un
anlisis correlacional para claricar el tipo de relacin entre
las habilidades ejecutivas y las cognitivas sociales. Por una
parte, los resultados muestran la ausencia de correlacin
entre ambos tipos de habilidades en el grupo de pacientes.
Por otra, en el grupo de individuos sanos apareci un patrn
diferente, en el que destaca la asociacin entre las habilidades ejecutivas y de mentalizacin (cognitivas sociales).
En este grupo, cada una de las 5 dimensiones de FE evaluadas se correlacion signicativamente con una o ms de las
tareas de FC de TM. Interpretamos que, cuando las FE y las
habilidades cognitivas sociales son utilizadas por mentes que
funcionan dentro de una normalidad cognitiva, como en
el caso del grupo de individuos sanos del presente estudio,
muestran un funcionamiento bien coordinado y maniestan una interconexin sistemtica. No obstante, en el caso
de la esquizofrenia, en la que los pacientes experimentan una notable disfuncin cognitiva, para las habilidades
ejecutivas y cognitivas sociales decitarias se demuestra
una menor interconexin del funcionamiento. Adems, la
falta de correlacin dentro del grupo de pacientes no puede
explicarse por la dosis de medicacin prescrita ni por su sintomatologa presente. Teniendo en cuenta las limitaciones
de la muestra, nos preguntamos si, en el grupo de pacientes,
los resultados de la correlacin seguiran siendo los mismos
si se incluyera un mayor nmero de participantes. Pero, en
cualquier caso, la relacin encontrada entre TM y FE en
el grupo control nos indica que la ausencia de correlaciones signicativas en los pacientes debera atribuirse a algn
elemento diferente del nmero de participantes incluidos.
Los resultados de los anlisis de la funcin discriminante
demuestran que el rendimiento en FE y TM explica una
importante proporcin de la varianza en los 3 casos, cuando
las tareas de cada dimensin se introducen por separado o
de forma conjunta. Por otro lado, los 3 anlisis son muy precisos a la hora de clasicar a los participantes. Es evidente
que el anlisis que us las tareas de TM como variables predictoras explica una mayor varianza que los otros 2, siendo
mejor que el primero (FE) y tan adecuado como el tercero
(variables en conjunto) en lo referente a la clasicacin de
los participantes. Es decir, la adicin de las variables de FE a

128
las de TM no mejora las predicciones del rendimiento basado
exclusivamente en TM.
De acuerdo con las ponderaciones de la matriz de estructura del tercer anlisis, los mejores predictores de la
pertenencia al grupo son la atencin sostenida, las 2 tareas
cognitivas sociales no verbales, la exibilidad cognitiva y
la tarea verbal de TM. Este resultado sugiere que, en la
contribucin a la separacin entre grupos, no hay un claro
predominio de una dimensin sobre otra, aunque las tareas
de TM son ms apropiadas que las de FE para predecir y
asignar participantes a los grupos.
Por lo que respecta a las limitaciones del presente estudio, consideramos que el tamano relativamente reducido de
la muestra podra inuir en la potencia estadstica de las
tcnicas empleadas de anlisis de correlacin y de funcin
discriminante. El hecho de que la mayora de los participantes del presente estudio fueran pacientes crnicos
hospitalizados podra haber inuido en el funcionamiento
cognitivo, pero es una limitacin inherente a todas las investigaciones con pacientes hospitalizados. En la actualidad, en
el contexto de la esquizofrenia, numerosas investigaciones
neurocognitivas incluyen a pacientes ambulatorios de modo
que no inuya dicha limitacin potencial. Por otra parte,
con el objetivo de reducir la carga de memoria verbal en
los pacientes, que podra haber limitado la precisin de la
evaluacin en TM, redujimos el nmero de tems de la tarea
verbal original (Story Task)26 utilizada para examinar TM.
Para la investigacin futura, sera deseable usar grupos ms
completos de pruebas (FC de segundo orden y otras para la
TM y ms variadas para la FE) con el objetivo de mejorar
la precisin de la valoracin de las habilidades de funcin
ejecutiva y de cognicin social.
Por ltimo, de acuerdo con las pruebas del presente
estudio y coincidiendo con los resultados obtenidos en
los estudios previos13 , concluimos que, en individuos que
padecen esquizofrenia, las habilidades de FE y TM estn
deterioradas y comprometen de una forma importante los
diferentes aspectos del comportamiento de la persona.
Aunque en la enfermedad ambos dcits aparecen conjuntamente, los datos correlacionales del presente estudio
sugieren que podran pertenecer a dominios cognitivos
diferentes y relativamente independientes. El grupo de individuos sanos no demostr problemas para usar de manera
interactiva sus habilidades ejecutivas y cognitivas sociales, pero cuando stas se deterioran, como en el caso de
la esquizofrenia, parecen afectarse selectivamente como
demuestra la falta de interaccin en su funcionamiento. Esta
conclusin debe proyectarse en la creacin de programas de
rehabilitacin cognitiva dado que en el desenlace funcional
de la esquizofrenia estn implicadas deciencias tanto de
FE como de TM27 .

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Condencialidad de los datos. Los autores declaran que
han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la
publicacin de datos de pacientes y que todos los pacientes

J.M. Gaviln, J.E. Garca-Albea

incluidos en el estudio han recibido informacin suciente
y han dado su consentimiento informado por escrito para
participar en dicho estudio.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores han obtenido el consentimiento informado de los
pacientes y/o sujetos referidos en el artculo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Financiacin
La presente investigacin se nanci en parte con ayudas
del Ministerio Espanol de Educacin y Ciencia (proyecto de
investigacin PSI 2012-37623) y con una beca de la Generalitat de Catalunya (2009-SGR-401).

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2015;8(3):130---136

www.elsevier.es/saludmental

ORIGINAL

Protocolo unicado para la evaluacin psiquitrica y

psicolgica de candidatosa trasplante de rganos
y tejidos, PSI-CAT
Sara Guila Fidel Kinori a, , Antonio Alcntara Tadeo b , Esther Castan Campanera c ,
Gemma Costa Requena a , Crisanto Diez Quevedo d , Anna Lligona Garreta e ,
Ana Lopez Lazcano e , Montserrat Martnez del Pozo f , Teresa Rangil Munoz d y
Josep Mara Peri Nogus e , en nombre del Grupo de Trabajo de evaluacin psiquitrica
y psicolgica de la Organizacin Catalana de Trasplantes
a

Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Vall dHebron, Barcelona, Espana

Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lleida, Espana
c
Servicio de Psiquiatra, Hospital Santa Maria de Lleida, Lleida, Espana
d
Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espana
e
Servicio de Psiquiatra, Hospital Clnic, Barcelona, Espana
f
Fundaci Puigvert, Barcelona, Espana
b

Recibido el 27 de septiembre de 2013; aceptado el 29 de enero de 2014

Disponible en Internet el 8 de abril de 2014

PALABRAS CLAVE
Trasplante;
Evaluacin
psiquitrica
y psicolgica;
Protocolo

Resumen
Introduccin: El trasplante es la opcin teraputica que ofrece mayor supervivencia y calidad
de vida frente al fallo de un rgano. Los aspectos psiquitricos y psicolgicos de los candidatos a
trasplante son relevantes, especialmente en la etapa de evaluacin previa, pues la inuencia de
estos factores puede dicultar la evolucin posquirrgica, tanto en la supervivencia del rgano
implantado como en la calidad de vida de la persona trasplantada. Son de especial importancia

Todos los autores son miembros del Grupo de Trabajo de Evaluacin psiquitrica y psicolgica, de la Organizacin Catalana de Trasplantes
(OCATT).
El grupo de trabajo est conformado por 19 profesionales, psiquiatras y psiclogos clnicos, y han participado 10 de los mismos en la
confeccin del artculo.
La primera autora es la cocoordinadora del grupo de trabajo y responsable de la elaboracin del artculo. Es la persona que realiz el diseno
del mismo.
Los otros 9 autores contribuyeron de forma equitativa en la escritura del artculo y en su revisin crtica.
Autor para correspondencia.
Correo electrnico: sgdel@vhebron.net (S.G. Fidel Kinori).
1888-9891/$ see front matter 2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.01.006

Evaluacin psiquitrica y psicolgica de candidatos a trasplante PSI-CAT

131

los factores vinculados a la patologa por uso de sustancias, los trastornos psicopatolgicos y el
soporte psicosocial. Actualmente, existen pocas Guas que orienten sobre la correcta evaluacin
de los pacientes candidatos a estos procedimientos complejos.
Mtodo: Diecinueve psiquiatras y psiclogos clnicos de 6 hospitales pblicos de Cataluna realizaron un trabajo sistemtico de consenso para llegar al diseno de un protocolo unicado
de evaluacin psicolgica y psiquitrica. Se implement un plan de trabajo anual, se denieron objetivos y se realiz una revisin bibliogrca, se discutieron los criterios de inclusin y
exclusin, se seleccionaron los cuestionarios y se elabor la entrevista estructurada.
Resultados: Con el cumplimiento del plan de trabajo, se disen el Protocolo de Evaluacin que
se presenta en este artculo.
Conclusiones: El trabajo sistematizado y la colaboracin intercentros de psiquiatras y psiclogos
clnicos ha facilitado homogeneizar y consensuar un protocolo unicado de evaluacin.
2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS
Transplant;
Psychiatric and
psychological
assessment;
Protocol

Unied Protocol for psychiatric and psychological assessment of candidates

for transplantation of organs and tissues, PSI-CAT
Abstract
Introduction: Transplantation is the treatment option that offers improved survival and quality
of life as compared to organ failure. Psychiatric and psychological aspects of transplant candidates are important, especially in the pre-assessment stage, as the inuence of these factors
can hinder post-surgical outcome in both the implanted organ survival and the quality of life of
the transplanted person. Of particular importance, are the factors related to pathology due to
substance use, psychopathology, and psychosocial support. There are currently few guidelines
on the correct evaluation of patients eligible for these complex procedures.
Method: Nineteen psychiatrists and clinical psychologists from six public hospitals in Catalonia
conducted a systematic consensus to determine the design of a Unied Protocol psychological
and psychiatric evaluation. An annual work plan was implemented, during which; the objectives
were dened, a literature review was conducted, the inclusion and exclusion criteria were
discussed, questionnaires were selected, and a structured interview was developed.
Results: With the implementation of the work plan, the Assessment Protocol presented in this
article was designed.
Conclusions: systematic work and improving cooperation between psychiatrists and clinical
psychologists, has led to homogeneity and consensus on a unied evaluation protocol.
2013 SEP y SEPB. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Introduccin
Ante el fallo de un rgano vital, el trasplante es la opcin
teraputica que ofrece una mayor supervivencia y calidad
de vida, frente a otro tipo de tratamientos sustitutivos1 . El
programa de trasplante de rganos en Cataluna tiene una
historia de casi 50 anos. En 1965 se realiz el primer trasplante de rinn, en 1984 se cre el Programa de Trasplantes
dentro del Departamento de Sanidad y desde el ano 1985
existe la Organizacin Catalana de Trasplantes (OCATT). Con
la experiencia adquirida a lo largo de los anos, es evidente
que el trasplante de rganos requiere de un equipo multidisciplinar que pueda ofrecer cobertura en todas las fases
del proceso.
La escasez de rganos para la donacin ha promovido la
realizacin de una seleccin de candidatos para la obtencin
de los mejores resultados postrasplante2 . En ese sentido,
diversos estudios senalan la inuencia de factores psiquitricos y psicolgicos en la evolucin posquirrgica, tanto en
la supervivencia del rgano implantado como en la calidad
de vida del sujeto3 . Son de especial importancia los factores

vinculados a la patologa por uso de sustancias, los trastornos

psicopatolgicos y el soporte psicosocial4,5 . Estos aspectos
mentales de los candidatos comenzaron a ganar importancia
en la dcada de los 80, pero no ha sido hasta hace aproximadamente 15 anos cuando se comenzaron a establecer
distintos protocolos. Aunque similares en su intencin y aplicacin, es conveniente poder consensuarlos y unicar los
criterios profesionales.
En Espana, hay pocas Guas que orienten sobre estas
evaluaciones psicolgicas y psiquitricas6,7 y, a pesar de
que desde hace anos se vienen realizando, no existe
hasta la fecha un protocolo de actuacin consensuado.
En este contexto, y dada la heterogeneidad de los modelos existentes, se decidi constituir un grupo de trabajo
con los profesionales que actualmente realizan esta tarea
en los hospitales de Cataluna. El objetivo principal fue
redactar un Protocolo Unicado de Evaluacin Psiquitrica
y Psicolgica Pretrasplante. Se pretenda as colaborar con
el equipo de trasplante para realizar las intervenciones
que promuevan la motivacin al cambio y la adherencia a las pautas mdicas, y de esta forma mejorar la

132
calidadasistencial y la eciencia del procedimiento en el
sistemasanitario.

Mtodo
El grupo de trabajo se constituy en diciembre del 2011 y
cont con la participacin continuada de 19 profesionales,
psiquiatras y psiclogos clnicos, de 6 hospitales pblicos de
Cataluna. Entre las tareas efectuadas para llegar al objetivo, se compartieron las experiencias institucionales, se
establecieron los criterios comunes y se seleccionaron los
instrumentos que, junto al soporte de las publicaciones de
otros especialistas, dieron las bases para trasladar estos
conocimientos al diseno del protocolo.
A lo largo de 10 meses de trabajo, se elabor el protocolo para la evaluacin de los pacientes candidatos. Para
su concrecin, se establecieron inicialmente los siguientes
objetivos parciales, que guiaron cronolgicamente el plan
de trabajo.
1. Consensuar los criterios psiquitricos y psicolgicos bsicos y comunes para la inclusin de pacientes candidatos
a trasplante.
2. Disenar un protocolo unicado de evaluacin psiquitrica
y psicolgica de los pacientes candidatos a ser receptores
de diferentes rganos y tejidos.
3. Acordar los instrumentos de evaluacin psicolgica que
conformaran la batera bsica de su evaluacin.
4. Promover el uso de una evaluacin informatizada y su
inclusin en la historia clnica electrnica del paciente,
para su fcil acceso por parte de otros profesionales
implicados y evitar as la repeticin de actuaciones sanitarias y/o administrativas.
5. Difundir el uso del Protocolo de Evaluacin y sus resultados en los centros vinculados a la OCATT y ampliarlo a
otros organismos relacionados.
El diseno del protocolo se realiz en 3 fases sucesivas,
con una duracin aproximada de entre 3 y 4 meses cada una
de ellas. En la primera fase se denieron los objetivos del
grupo de trabajo, se revis la bibliografa existente sobre el
tema y se presentaron los modelos de trabajo de cada centro sanitario. En la segunda, se consensuaron los contenidos
comunes y mnimos que deba contemplar el Protocolo, y se
seleccionaron los cuestionarios que lo acompanaran. En la
ltima, se redact el Protocolo y se iniciaron las primeras
aplicaciones comprobatorias del mismo.

Resultados
Descripcin del Protocolo Unicado para la
Evaluacin Psiquitrica y Psicolgica de Candidatos
a Trasplante de rganos y/o Tejidos
Dentro de la primera fase del diseno, se establecieron los
objetivos que debe contemplar una evaluacin psiquitrica
y psicolgica de los pacientes candidatos a trasplante (tabla
1).
Se decidi que para acceder a la evaluacin psiquitricapsicolgica es necesario que el/la paciente haya sido
informado/a previamente por parte del equipo mdico sobre

S.G. Fidel Kinori et al

las caractersticas del tratamiento y sus riesgos. La asimilacin y la comprensin de esta informacin sern valoradas
en las entrevistas. Otro requisito es la realizacin de un cribado toxicolgico, que se aconseja previo a la primera visita
psiquitrica.
El Protocolo de Evaluacin Unicado para pacientes
receptores (vase el anexo 1 como material adicional online)
presenta 2 partes diferenciadas y complementarias, que son
una entrevista semiestructurada y una batera de cuestionarios. El tiempo para efectuar el proceso evaluador se estima
entre 2 y 3 visitas, para poder recoger el mximo de informacin, as como para facilitar una devolucin de los resultados
y un plan de intervencin.
En la entrevista semiestructurada se recogen datos sociodemogrcos del/a candidato/a, antecedentes mdicos y
psicopatolgicos personales y familiares, consumo de sustancias en el pasado y actual, as como la descripcin del
estilo de vida y la automotivacin al cambio. Respecto al
problema mdico, es relevante recabar la informacin que
el paciente tiene sobre la historia de la enfermedad que le ha
conducido al trasplante, los conocimientos y la comprensin
sobre los procedimientos mdico-quirrgicos implicados, as
como las expectativas de resultados con el tratamiento. Por
otra parte, dados los cambios demogrcos de las 2 ltimas
dcadas, se incluyen tambin apartados especcos que se
deben valorar en el caso de que el paciente tenga un origen cultural diferente del de la poblacin local (vase el
material adicional online).
En cuanto a los criterios para la seleccin de los instrumentos psicomtricos, el grupo de trabajo estableci
que los cuestionarios estuviesen validados para la poblacin espanola, que presentasen una abilidad adecuada, que
adems fueran de comprensin sencilla para el usuario y
breves en su extensin, y que pudieran corregirse de forma
simple y directa. La experiencia de los expertos en el uso de
estos instrumentos tambin fue determinante en su eleccin
(tabla 2).
Un aspecto relevante de la evaluacin lo constituye la
deteccin de los posibles patrones de consumo de sustancias. La realizacin del cribado basal junto a la pasacin de
las escalas especcas representaran los valores iniciales.
Para predecir la evolucin o la capacidad de mantener la
abstinencia a medio largo/plazo, la medida utilizada son los
meses previos de abstinencia, requirindose un mnimo de
6 meses en el caso del alcohol y un mnimo de un ano en
el caso de consumo habitual de otras drogas. A travs de
la entrevista clnica, se buscar medir la conciencia de toxicidad y dependencia del paciente, conocer si el paciente
sabe sobre la inuencia negativa del consumo de txicos
en el trastorno orgnico, as como su incapacidad de control del consumo y consecuencias negativas de este en su
vida.

Descripcin de los instrumentos psicomtricos

para la evaluacin
Mini-Examen Cognoscitivo
El Mini-Examen Cognoscitivo (MEC) es un instrumento heteroaplicado, disenado para detectar casos de deterioro
cognitivo. Es una escala ampliamente utilizada en el medio
hospitalario en distintas enfermedades mdicas. Explora las

Evaluacin psiquitrica y psicolgica de candidatos a trasplante PSI-CAT

Tabla 1

133

Objetivos de la evaluacin psiquitrica y psicolgica de los pacientes candidatos a trasplante

1. Determinar la capacidad del candidato para comprender el proceso, as como para dar su consentimiento informado
2. Evaluar la capacidad de vinculacin al tratamiento y de su colaboracin con el equipo de trasplante
3. Diagnosticar aspectos psicopatolgicos comrbidos que puedan inuir en el proceso pre y postrasplante, favoreciendo el
seguimiento
4. Detectar el consumo de sustancias y las alteraciones derivadas de este. Evaluar la capacidad de mantener la abstinencia
a largo plazo
5. Evaluar las habilidades de afrontamiento ante el proceso de trasplante e intervenir con los pacientes que presentan
limitaciones
6. Identicar los comportamientos de salud, especialmente los hbitos de vida no saludables, que pueden inuir en la
morbimortalidad postrasplante
7. Explorar el nivel de apoyo social y las condiciones socioeconmicas del candidato
8. Establecer medidas objetivas del nivel de funcionamiento basal que permita objetivar datos para su estandarizacin
y futuras investigaciones

reas de orientacin temporal y espacial; memoria inmediata; concentracin y clculo; memoria diferida, y lenguaje
y praxis. El MEC es breve y sencillo de aplicar. En este protocolo utilizamos la versin adaptada y validada por Lobo
et al.8
Tabla 2
rganos

Structured Clinical Interview for DSM-IV

La Structured Clinical Interview for DSM-IV Disorders
(SCID) es una entrevista semiestructurada dividida en 2
partes, para realizar los diagnsticos clnicos (eje i) y los

Procedimientos e instrumentos psicomtricos para la evaluacin psiquitrica y psicolgica previa al trasplante de

Aspectos a evaluar

Procedimientos

Instrumentos de evaluacin

Estado cognitivo
Comprensin del proceso mdico-quirrgico

Realizar una valoracin cognitiva bsica,

Realizar una valoracin de la comprensin
bsica de la informacin recibida sobre el
proceso mdico-quirrgico
Valorar antecedentes de trastornos
psiquitricos personales y familiares (hasta
la 2.a generacin)
Valorar situaciones crticas del ltimo ano
Identicar trastornos clnicos actuales
Evaluar personalidad normal: nfasis en
rasgos que puedan afectar a la adherencia
y el autocuidado. Estilo de afrontamiento
predominante. Peso sobre aspectos de
optimismo y fortaleza
Valorar el patrn de consumo, segn las
diferentes sustancias
Valorar otros procesos de enfermedad y sus
respuestas
Valorar tipos de expectativas frente a los
procedimientos mdicos
Valorar adherencia a tratamientos
Valorar el uso del tiempo libre, la
capacidad proactiva y la autopercepcin
sobre las capacidades fsicas y psquicas
para afrontar el proceso del trasplante
Valorar calidad de vida
Conocer la autopercepcin sobre los
recursos disponibles: humanos y materiales

MEC

Psicopatologa previa y actual

Personalidad y afrontamiento

TUS
Adherencia a las pautas/expectativas
sobre el proceso mdico-quirrgico

Hbitos y calidad de vida

Recursos personales, de soporte social

y materiales

SCID I HADS

TCI-R-67 LOT-R

AUDIT DAST-I FNTD HRARS.

Cribado toxicolgico
SMAQ

SF-36

DUKE

AUDIT: Alcohol Use Disorders Identication Test; DATS-I: Drugs abuse Test Screenig; DUKE: Functional Social Support Questionnaire;
FNTD: Fagestrm Test for Nicotine Dependence; HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale; HRARS: High Risk Alcoholism Relapse
Scale; LOT-R: Life Orientation Test-revised; MEC: Mini Examen Cognoscitivo; SCID: Structured Clinical Interview for DSM-IV Disorders;
SF-36: Health Survey Short Form 36; SMAQ: Simplied Medication Adherence Questionnaire; TCI-R-67: Temperament and Character
Inventory-Revised-67; TUS: trastornos por uso de sustancias.

134
de trastorno de la personalidad (eje ii) del DSM-IV. Los
estudios realizados con este instrumento presentan una
alta abilidad y validez. La amplia extensin de los criterios
diagnsticos del manual DSM promovi la creacin de diferentes versiones. La ltima es del ano 1992 y es la que fue
traducida y adaptada en el ano 1999 por los propios autores9 .
La puntuacin de los tems se va realizando en la
progresin e identicacin de las respuestas armativas
del paciente evaluado. Contempla 3 opciones: positiva,
negativa e interrogante, si la situacin no ha podido corroborarse. En el Protocolo se administra la SCID-I.

Hospital Anxiety and Depression Scale

La Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) es una
escala autoaplicada, disenada para evaluar sntomas ansiosos y depresivos en pacientes con enfermedades mdicas
y es ampliamente utilizada en contextos hospitalarios. La
escala incluye 14 tems (7 que miden sntomas de depresin
y 7 que miden sntomas de ansiedad) y, a diferencia de otros
cuestionarios disenados para medir psicopatologa, la HADS
no evala sntomas que podran ser debidos a causas fsicas,
por lo que es particularmente apropiado para personas con
morbilidad somtica.
En el protocolo incluimos la versin espanola, que
presenta unas propiedades psicomtricas aceptables (una
especicidad del 87% y una sensibilidad del 72% para la
subescala de depresin y una especicidad del 85% y una
sensibilidad del 80% para la subescala de ansiedad)10 .
Frente a la alternativa de otros cuestionarios, se decide
incluir este, por cuanto su validacin se realiz tambin
en poblacin con patologa mdica y por sus caractersticas
de combinar tems de ansiedad y de depresin, de forma
abreviada y comprensible.

Temperament and Character Inventory-Revised-67

El Temperament and Character Inventory-Revised-67 (TCI-R67) es una versin reducida del Temperament and Character
Inventory-Revised (TCI-R) de Cloninger. El TCI-R-67 es de formato para autoaplicacin y es capaz de estimar los rasgos
temperamentales y caracteriales propuestos por el modelo
de Cloninger. Presenta buenas cualidades psicomtricas, en
relacin con la prueba ntegra y est validado en poblacin
espanola11 .
El TCI-R-67 mide las 4 dimensiones temperamentales del instrumento completo (bsqueda de novedad,
evitacin del dano, dependencia de la recompensa y persistencia) ms la excitabilidad exploratoria, que se incluye
como escala independiente, y las 3 dimensiones caracteriales (autodireccin, cooperatividad y autotrascendencia).
Consta de 62 tems ms 5 de validez y se responde en una
escala Likert de 5 opciones. Cada escala conserva 8 tems de
la escala original, salvo la excitabilidad exploratoria, que
mantiene 6.
Frente a otros cuestionarios de personalidad, la eleccin sobre el modelo de Cloninger por sobre los otros ha
sido por representar uno de los modelos ms completos
sobre personalidad normal y por la brevedad y facilidad en
la comprensin que demostraba para el tipo de pacientes
evaluados.

S.G. Fidel Kinori et al

Cuestionario de Optimismo, Life Orientation
Test-Revised
El Cuestionario de Optimismo, Life Orientation Test-Revised
(LOT-R) mide la predisposicin generalizada hacia las expectativas de resultados positivos y, segn los estudios, parece
estar directamente relacionada con los diferentes tipos de
afrontamiento ante situaciones estresantes. El cuestionario
es autoaplicado y est compuesto por 6 tems (ms 4 suplementarios) que proporcionan una puntuacin de optimismo
disposicional. En el protocolo incluimos la versin validada
en Espana12 .
Alcohol Use Disorders Identication Test
El Alcohol Use Disorders Identication Test (AUDIT), Test
de identicacin de los trastornos debidos al consumo de
alcohol, es un instrumento de cribado desarrollado por la
Organizacin Mundial de la Salud. Es de autoaplicacin y
permite identicar la dependencia del alcohol. Puede administrarse en un tiempo muy breve y es de fcil puntuacin.
Consta de 10 preguntas con una escala de respuesta de 0 a
4, obtenindose una puntuacin total de 0 a 40. Las puntuaciones en un rango de 8 a 15 representan un nivel medio
de problemas con el alcohol, mientras que una puntuacin
igual o mayor de 16 representa un nivel alto y por encima de
20 indica una probable dependencia del alcohol. Se ha validado en poblacin espanola13 . Con un punto de corte de 7, la
sensibilidad para detectar consumo de riesgo fue del 91,7%
y su especicidad del 91,9%. Segn los criterios DSM-IV, la
sensibilidad fue del 88,3% y la especicidad del 88,3%.
Drug Abuse Screening Test
El Drug Abuse Screening Test (DAST) es una adaptacin autoadministrada del Michigan Alcoholism Screening Test, para
identicar el consumo de otras sustancias distintas del alcohol y el tabaco. El tiempo de aplicacin oscila entre 2 y
5 min. Tanto la versin DAST-20 como la DAST-10 tienen una
alta consistencia interna (alfa de Cronbach de 0,93 y 0,89,
respectivamente). Los puntos de corte > 5/6 (DAST-20) y > = 3
(DAST-10) evidenciaron un elevado grado de concordancia
con los criterios DSM-IV-TR, clasicando correctamente al
98,07 y el 95,36% de los sujetos, respectivamente. Son instrumentos vlidos y ables para detectar el abuso de drogas
entre adultos14 .
Fagestrm Test for Nicotine Dependence
El Fagestrm Test for Nicotine Dependence es un cuestionario autoadministrado de 6 tems, versin reducida del
original Fagerstrm Tolerance Questionnaire y que mide la
dependencia nicotnica. Los tems se contestan de 2 modos
diferentes: 4 de ellos son de respuesta dicotmica (s o no)
y los otros 2 se responden segn una escala tipo Likert de
4 puntos (0 a 3 puntos). La puntuacin total vara entre 0 y
10 puntos. Becona y Vzquez han validado este
instrumento15 y ha demostrado ser un instrumento vlido
y able para detectar la dependencia de la nicotina. El
coeciente de consistencia interna (alfa de Cronbach)
obtenido en 3 muestras clnicas oscil entre 0,56 a 0,64.
High Risk Alcoholism Relapse Scale
La escala High Risk Alcoholism Relapse Scale fue disenada
por el grupo de Yates et al.16 y aplicada en un grupo de

Evaluacin psiquitrica y psicolgica de candidatos a trasplante PSI-CAT

veteranos para valorar el riesgo de recada despus de un
tratamiento rehabilitador para el alcohol. Se ha utilizado
para comparar perles de pacientes con enfermedad heptica terminal en proceso de trasplante vs. la poblacin
de veteranos (no necesariamente con enfermedad heptica
alcohlica). Por los resultados obtenidos, la informacin que
ofrece sobre la duracin del consumo de alcohol (medida de
cronicidad), sobre la cantidad diaria de consumo de alcohol
y los tratamientos previos para el alcohol, esta escala se ha
incorporado como una medida de seleccin de candidatos
a trasplante en diversos programas de trasplante heptico,
entre ellos los de la de la Universidad de Iowa, en Estados
Unidos, y el Hospital Clnic, de Barcelona.
Est compuesta por 3 tems: consumo de alcohol diario
en unidades de bebida estndar, anos de consumo de riesgo
y nmero de tratamientos previos para el alcohol.
Tiene una validez predictiva para recada precoz en los
primeros 6 meses tras el tratamiento, con una sensibilidad
del 69% y una especicidad del 65%.
Simplied Medication Adherence Questionnaire
El Simplied Medication Adherence Questionnaire (SMAQ)
es un instrumento breve, heteroaplicado, sobre los hbitos en la toma de medicacin que realiza el paciente. Es
una modicacin del cuestionario Morisky-Green para medir
la adherencia a tratamientos antirretrovirales en pacientes
con sida y, posteriormente, ha sido validado en castellano
en pacientes sometidos a trasplante renal17 . Consta de
6 preguntas que evalan diferentes facetas relacionadas con
el cumplimiento del tratamiento: olvidos, rutina, efectos
adversos y cuanticacin de omisiones. Un paciente se clasica como no cumplidor si contesta cualquier respuesta en
el sentido de no adherencia, si reere haber perdido ms de
2 dosis en la ltima semana o no haber tomado ms de 2 das
completos la medicacin en los ltimos 3 meses.

135

Discusin
Aunque existan otros muchos factores implicados en el xito
de un trasplante (p. ej., incluso con una perfecta adherencia, se puede producir el rechazo de algn rgano),
numerosos estudios4 senalan la inuencia de las variables
psiquitricas y psicolgicas en el pronstico del paciente.
Segn Maldonado et al., cuando somos capaces de predecir el resultado del trasplante con mejores criterios
psicosociales y, por tanto, poder intervenir precozmente,
se podr conseguir una menor morbilidad postrasplante, un
menor rechazo del rgano, una supervivencia mejorada del
trasplante, una mejor calidad de vida para los pacientes y,
en denitiva, una reduccin global de costes2 .
La evaluacin psicolgica y psiquitrica pretrasplante
debe servir para identicar el ajuste psicosocial del
paciente, su funcionamiento cognitivo y estado emocional, as como ayudar en la implementacin de un plan de
tratamiento para abordar los problemas de salud mental
actuales.
Este protocolo sintetiza la experiencia de los equipos de
diferentes hospitales de Cataluna, con una extensa trayectoria en el campo de la evaluacin de los pacientes candidatos
a trasplante. Ha permitido alcanzar un consenso, homogenizando las variables de evaluacin y tratando de promover
una visin integradora del paciente, a partir de una colaboracin intercentros e interdisciplinar.
En la actualidad, se est realizando una pasacin exploratoria del protocolo y sus cuestionarios. Los autores
consideran que los resultados de la aplicacin continuada
y sistemtica del protocolo permitirn la construccin de
baremos evaluadores. Se necesitan futuras investigaciones
que amplen la evidencia sobre la relevancia de los factores psicolgicos y psiquitricos en el pronstico del proceso
de trasplante y su utilizacin como criterios de inclusin y
exclusin.

Health Survey SF-36

El Health Survey SF-36 es una de las escalas genricas
autoaplicadas ms utilizadas en la evaluacin de los resultados clnicos y de la calidad de vida. Este cuestionario fue
desarrollado para el estudio de resultados en intervenciones
mdicas y puede utilizarse tanto en poblacin general como
en pacientes. Proporciona un perl del estado de salud a
partir de 36 tems de diferente puntuacin, que evalan la
funcin fsica, social, emocional y las limitaciones en el rol
por problemas de salud.
En el protocolo incluimos la versin espanola validada y
con valores de referencia de poblacin general18 y su eleccin se basa en ser una de las escalas que incluyen tems de
salud mental en la calidad de vida autopercibida.

Functional Social Support Questionnaire-11

El cuestionario Functional Social Support Questionnaire es
un instrumento autoaplicado, formado por 11 tems en
escala tipo Likert (de 1 a 5 puntos), que permite la evaluacin del apoyo social percibido en relacin a 2 subescalas:
apoyo condencial y apoyo afectivo. A mayor puntuacin, mayor apoyo social percibido. La adaptacin espanola
obtiene buenos ndices de abilidad y validez19 .

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Condencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
pacientes.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

Anexo. Material adicional

Se puede consultar material adicional a este artculo en
su versin electrnica disponible en http://dx.doi.org/10.
1016/j.recesp.2010.04.001.

136

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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2015;8(3):137---145

www.elsevier.es/saludmental

ORIGINAL

Prevalencia y funciones de los pensamientos

y conductas autoagresivas en una muestra
de adolescentes evaluados en consultas
externas de salud mental
Mnica Daz de Neira a, , Rebeca Garca-Nieto a , Victoria de Len-Martinez a ,
Margarita Prez Fominaya a , Enrique Baca-Garca a,b y Juan J. Carballo a
a

Servicio de Psiquiatra, Instituto de Investigacin Sanitaria Fundacin Jimnez Daz-Universidad Autnoma de Madrid,
Madrid, Espana
b
Departamento de Psiquiatra, New York State Psychiatric Institute, Nueva York, NY, Estados Unidos
Recibido el 23 de junio de 2013; aceptado el 30 de septiembre de 2013
Disponible en Internet el 7 de noviembre de 2013

PALABRAS CLAVE
Suicidio en
adolescentes;
Gestos suicidas;
Intentos de suicidio;
Autolesiones;
Prevalencia

Resumen
Introduccin: Las conductas suicidas y autoagresivas de los adolescentes suponen un importante problema de salud pblica. Sin embargo, se desconoce en nuestro medio la prevalencia
y funciones de la ideacin as como de las conductas suicidas y autoagresivas en la poblacin
adolescente atendida en salud mental.
Mtodos: Un total de 267 adolescentes de entre 11 y 18 anos fueron reclutados de las consultas
ambulatorias del Servicio de Psiquiatra de la Fundacin Jimnez Daz del 1 de noviembre de
2011 al 31 de octubre de 2012. Se administr a todos los pacientes la Escala de Pensamientos
y Conductas Autolesivas que evala la presencia, frecuencia y caractersticas de la ideacin
suicida, la planicacin suicida, los gestos de suicidio, los intentos de suicidio y las autolesiones
sin intencin suicida.
Resultados: Un 20,6% de los adolescentes armaron haber tenido ideacin suicida; un 2,2%
planes suicidas; un 9,4% gestos suicidas; un 4,5% intentos de suicidio y un 21,7% autolesiones al
menos una vez a lo largo de su vida. El 47,6% de los adolescentes rerieron haber tenido a lo
largo de su vida al menos una de las conductas estudiadas y el 47,2% de ellos senalaron 2 ms
de estas conductas. Con relacin a la funcin atribuida a las conductas examinadas, la mayor
parte se realizaron con la intencin de regular emociones, a excepcin de los gestos suicidas
(que mostr una funcin relacionada con el contexto social).
Conclusiones: Dadas las elevadas cifras en poblacin clnica de prevalencia y comorbilidad,
unido al conocido riesgo de transicin de unas conductas autoagresivas a otras, se recomienda
la evaluacin sistemtica y rutinaria de dichas conductas en los adolescentes atendidos en salud
mental.
2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: monicadiazdeneira@gmail.com (M. Daz de Neira).

1888-9891/$ see front matter 2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2013.09.003

138

KEYWORDS
Suicide in youth;
Suicide gestures;
Suicide attempted;
Self-injurious
behavior;
Prevalence

M. Daz de Neira et al

Prevalence and functions of self-injurious thoughts and behaviors in a sample

of Spanish adolescents assessed in mental health outpatient departments
Abstract
Introduction: Suicidal and self-injurious behaviors in adolescents are a major public health
concern. However, the prevalence of self-injurious thoughts and behaviors in Spanish outpatient
adolescents is unknown.
Methods: A total of 267 adolescents between 11 and 18 year old were recruited from the
Child and Adolescent Outpatient Psychiatric Services, Jimnez Daz Foundation (Madrid, Spain)
from November 1st 2011 to October 31st 2012. All participants were administered the Spanish
version of the Self-Injurious Thoughts and Behaviors Inventory, which is a structured interview
that assesses the presence, frequency, and characteristics of suicidal ideation, suicide plans,
suicide gestures, suicide attempts, and non-suicidal self-injury.
Results: One-fth (20.6%) of adolescents reported having had suicidal ideation at least once
during their lifetime. Similarly, 2.2% reported suicide plans, 9.4% reported suicide gesture, 4.5%
attempted suicide, and 21.7% reported non-suicidal self-injury, at least once during their lifetime. Of the whole sample, 47.6% of adolescents reported at least one of the studied thoughts
or behaviors in their lifetime. Among them, 47.2% reported 2 or more of these thoughts or
behaviors. Regarding the reported function of each type of thoughts and behaviors examined,
most were performed for emotional regulation purposes, except in the case of suicide gestures
(performed for the purposes of social reinforcement).
Conclusions: The high prevalence and high comorbidity of self-injurious thoughts and behaviors,
together with the known risk of transition among them, underline the need of a systematic and
routine assessment of these thoughts and behaviors in adolescents assessed in mental health
departments.
2013 SEP y SEPB. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Introduccin
Las conductas suicidas en los adolescentes suponen un
importante problema de salud pblica. Aunque Espana es
uno de los pases con tasas de mortalidad por suicidio ms
bajas, recientemente ha experimentado un incremento en
comparacin con otros pases1 . De hecho, el Instituto Nacional de Estadstica determina que el suicidio es la segunda
causa externa de defuncin entre los adolescentes y los adultos jvenes de entre 15 y 19 anos2 . Adems, el periodo de
la adolescencia supone un riesgo especialmente signicativo
para otras conductas autoagresivas (CAS); las autolesiones
sin intencin suicida son especialmente prevalentes durante
esa etapa. Las tasas en este periodo evolutivo oscilan
entre el 5 y el 37% aproximadamente en muestras
comunitarias3 , en contraste con la estimacin de la prevalencia del 4% en la poblacin adulta4 . Puesto que
las autolesiones suelen aparecer entre los 12 y los 14
anos5 , la adolescencia es un periodo crtico tanto para
la investigacin como para la atencin clnica de las
CAS6 .
Pese a los datos senalados, algunas formas de autoagresin, como los gestos suicidas y las autolesiones sin
intencin suicida, han recibido relativamente poca atencin
por parte de los investigadores. Aquellos que han intentado
suicidarse tienden a realizarse autolesiones ms letales7,8 ,
por lo que tienen mayor riesgo de morir por suicidio9---11 .
Pese a que los datos apuntan a la necesidad de distinguir
entre las conductas con intencin suicida (como los intentos
de suicidio) y aquellas sin intencin suicida (como los gestos de suicidio), la mayora de los estudios previos no han
establecido esta diferencia12 .

Por otra parte, una limitacin signicativa de la mayora

de las investigaciones sobre la prevalencia de las conductas suicidas es que emplean instrumentos que evalan
un rango muy limitado de dichas conductas. Tal y como
senalaban Nock y Prinstein13 , la mayora de los estudios
previos no empleaban una evaluacin directa ni sistemtica de las autolesiones sino el formato de estudio de caso
clnico14 o estudios mediante encuestas15 . En la bibliografa
reciente sobre autolesiones algunos autores han encontrado
un amplio rango de variabilidad que podra ser debida en
gran medida a la diferente forma de evaluarlas; en particular, las prevalencias fueron ms bajas cuando se haba
empleado una nica pregunta con respuesta dicotmica en
lugar de exploraciones con mltiples tems o mediante listados de conductas3 . Por ello, el empleo de instrumentos
que examinen la presencia, frecuencia y caractersticas de
las CAS de modo preciso, como la entrevista empleada en
el presente estudio (la adaptacin al castellano de la SelfInjurious Thoughts and Behaviours [SITBI] de Nock et al.12 ,
realizada por nuestro equipo16 ), podra facilitar la realizacin de comparaciones ables en estudios llevados a cabo
tanto con poblacin comunitaria como clnica.
El objetivo principal de nuestro estudio es determinar la
prevalencia de un amplio conjunto de conductas autoagresivas en una muestra clnica formada por los adolescentes
que acudieron a tratamiento a los servicios de salud mental ambulatorios. Adems, como segundo objetivo queremos
examinar las funciones y los desencadenantes referidos
por los propios adolescentes para cada una de las CAS.
El hecho de que alguien se quiera autolesionar es difcil
de comprender, por lo que una forma de explicar estos
comportamientos es atender a las funciones que pueden

Pensamientos y conductas autoagresivas en la adolescencia

139

estar cumpliendo en un momento determinado para esa

persona. Este conocimiento no es solo importante a nivel
terico, sino fundamentalmente a nivel clnico, ya que podr
guiar la intervencin.

(CGI)22 , para estimar el grado de funcionamiento global y

la severidad de la sintomatologa.

Material y mtodos
Procedimiento
Un total de 267 sujetos fueron reclutados en la unidad
de consultas externas de Psiquiatra Infantil y del Adolescente de la Fundacin Jimnez Daz, desde el 1 de
noviembre de 2011 hasta el 31 de octubre de 2012, tras
informarles a ellos y a sus familiares o representantes legales
del estudio y realizar el consentimiento informado. Aquellos
pacientes que tenan menos de 11 anos, ms de 18 anos y/o
dicultades en la capacidad para comprender los cuestionarios empleados en el estudio fueron excluidos. El comit de
tica de la Fundacin Jimnez Daz aprob el estudio.
Se administr a todos los pacientes la Escala de Pensamientos y Conductas Autolesivas16 , adaptacin espanola
de la SITBI12 . Se trata de un cuestionario autoaplicado que
en nuestro estudio administramos en formato de entrevista
estructurada. Evala la presencia, frecuencia y caractersticas de la ideacin suicida (pensamientos acerca de
acabar con la vida propia17 : alguna vez has pensado en
matarte?16 ), la planicacin suicida (formulacin de un
mtodo concreto de suicidio17 : alguna vez has hecho
un plan para suicidarte?, pensando en matarte?16 ), los gestos de suicidio (accin que aparenta intencionalidad suicida
pero cuyo n es otro diferente a morir18 : alguna vez has
hecho algo para que alguien creyera que t queras matarte
cuando realmente no tenas intencin de hacerlo?16 ), los
intentos de suicidio (conductas autolesivas en las que el
sujeto tiene intencin de morir18 : has hecho alguna vez
un intento de suicidio en el que tuvieras alguna intencin de morir?16 ) y las autolesiones sin intencin suicida
(conductas autolesivas en las cuales la persona no tiene
intencin de morir17 : alguna vez te has autolesionado?16 ).
Las funciones que se exploran son: el reforzamiento negativo
automtico (para parar los malos sentimientos16 ), el reforzamiento positivo automtico (para sentir algo o para
aliviar la sensacin de vaco16 ), el reforzamiento negativo
social (para escapar de otros o para librarme de hacer
algo16 ) y el reforzamiento positivo social (para comunicar algo a otros o para recibir atencin de otros16 ). Los
desencadenantes examinados son: problemas con la familia,
problemas con los amigos, problemas con la pareja, problemas con los iguales, problemas en los estudios/trabajo y un
estado mental alterado.
Los datos sociodemogrcos, los antecedentes clnicos
tanto mdicos como psiquitricos y los antecedentes familiares se obtuvieron a travs de un cuestionario disenado
para tal n. Las complicaciones obsttricas fueron evaluadas mediante tems de la Obstetric Complications Scale19 .
La presencia de acontecimientos vitales estresantes se evalu mediante la Escala de Acontecimientos Vitales (EVA)20 .
Los diagnsticos fueron asignados por clnicos experimentados, que adems completaron la Escala de Funcionamiento
General (CGAS)21 y la Escala de Impresin Clnica Global

Anlisis estadsticos
Se calcularon los estadsticos descriptivos (media, desviacin tpica y prevalencia) para las caractersticas
sociodemogrcas, los antecedentes y las caractersticas clnicas.
A continuacin se examinaron los estadsticos descriptivos (media, desviacin tpica y prevalencia) para cada una
de las CAS. Para examinar las diferencias en el sexo y la
edad en las CAS, los datos fueron analizados comparando
las medias mediante Chi cuadrado (2 ). Para examinar los
desencadenantes y las funciones reportadas para cada CAS,
se realiz un anlisis mediante ANOVA.

Resultados
Sociodemogrcos
Participaron en el estudio 267 adolescentes que acudieron a
los servicios de salud mental ambulatorios. La mayora eran
varones (64%; IC 95% 58,2-69,8), caucsicos (86,9%; IC 95%
82,8-90,9) y convivan con su familia de origen (87,6%, IC
95% 83,6-91,5). El 7,2% (IC 95% 4-10,2) eran adoptados. La
media de edad fue 14,2 (1,9) anos. Se pueden observar otras
caractersticas sociodemogrcas en la tabla 1.

Antecedentes clnicos
Las madres del 43,3% de los participantes reportaron haber
sufrido complicaciones prenatales (IC 95% 37,5-49,3%), como
preclampsia o sangrado durante el embarazo. Adems, un
29,2% haba tenido complicaciones perinatales (IC 95% 23,734,6) como cesrea de urgencia.
El 42,7% de los adolescentes (IC 95% 36,8-48,6) tenan
antecedentes psiquitricos. Adems, el 25,2% de las madres
de los participantes (IC 95% 19,9-30,3) y el 9% de los padres
(IC 95% 5,6-12,4) tenan antecedentes psiquitricos.
Con respecto a los acontecimientos vitales estresantes
ocurridos en los ltimos 3 anos, los problemas con los iguales
fue el evento ms frecuentemente reportado por los adolescentes (23,6% de la muestra; IC 95% 18,5-28,7). Por otra
parte, cerca del 7% de los adolescentes (6,7%; IC 95% 3,79,7) armaron haber sido vctimas de algn crimen o abuso
en los ltimos 3 anos. En la tabla 2 aparece detallada la
informacin sobre los antecedentes de los participantes.

Caractersticas clnicas
Tal y como se muestra en la tabla 3, el 68,6% de los adolescentes (IC 95% 62,7-73,9) fueron diagnosticados de algn
trastorno del comportamiento, seguido por los trastornos
de ansiedad (11,4%; IC 95% 8,1-15,8) y los trastornos del
estado de nimo (7,6%; IC 95% 5-7,8). Los trastornos de la
conducta alimentaria afectaron al 4,5% (IC 95% 2,6-7,8).
Finalmente el 4,2% (IC 95% 2,3-7,3) fue diagnosticado de
algn trastorno neuropsiquitrico. Con respecto a la gravedad de los sntomas, el 54,3% (IC 95% 48,3-60,3) fueron

140

M. Daz de Neira et al

Tabla 1 Caractersticas sociodemogrcas de los participantes (N = 267)

n
Sexo
Varones

171

Etnia
Caucsicos
Hispanos
Rumanos
Afroamericanos
Otras

232
1
2
2
30

Convivencia
Familia de origen

64 (58,2-69,8)
86,9
0,4
0,7
0,7
11

234

(82,8-90,9)
(-0,3-1,1)
(-0,3- 1,7)
(-0,3-1,7)
(7,2-14,7)

87,6 (83,6-91,5)

19

Nivel educativo del padre

Sin estudios
Primarios
Secundarios
Universitarios

7
42
79
89

2,6
15,7
29,6
33,3

(0,7-4,5)
(11,3-20)
(24,1-35,1)
(27,6-38,9)

Nivel educativo de la madre

Sin estudios
11
Primarios
47
Secundarios
86
Universitarios
113

4,1
17,6
33,2
42,3

(1,7-6,5)
(13-22,2)
(27,5-38,8)
(36,4-48,2)

7,1 (4-10,2)

Media (Dt)

IC 95%

14,21 (1,9)

13,9-14,4

Dt: desviacin tpica; IC 95%: intervalo de conanza del 95%.

Tabla 2
(N = 267)

Caractersticas clnicas de los participantes

% (IC 95%)

Adoptados

Edad

Tabla 3
(N = 267)

Antecedentes clnicos de los participantes

n

% (IC 95%)

Historia de desarrollo
Complicaciones prenatales
Complicaciones perinatales
Complicaciones postnatales

116
78
15

43,4 (37,5-49,3)
29,2 (23,7-34,6)
5,6 (2,8-8,3)

Antecedentes mdicos
Antecedentes psiquitricos
Intentos de suicidio previos

70
114
5

26,2 (20,9-31,5)
42,7 (36,8-48,6)
1,8 (0,2-3,4)

Antecedentes familiares
Psiquitricos (padre)
Psiquitricos (madre)
Historia de suicidio (padre)
Historia de suicidio (madre)
Historia de suicidio (hermanos)

24
67
2
5
3

9
25,1
0,8
2,1
1,3

(5,6-12,4)
(19,9-30,3)
(-0,3-1,9)
(0,4-3,8)
(-0,1-2,6)

Acontecimientos vitales estresantes

Separacin/divorcio de padres
Acoso escolar
Problemas con profesores
Ruptura de pareja
Problemas con iguales
Victima de abuso/crimen

32
30
50
39
63
18

11,9
11,2
18,7
14,6
23,6
6,7

(8-15,8)
(7,4-15)
(14-23,4)
(10,4-18,8)
(18,5-28,7)
(3,7-9,7)

IC 95%: intervalo de conanza del 95%.

% (IC 95%)

Diagnstico principal
Trastornos de conducta
Trastornos de ansiedad
Trastornos afectivos
Trastornos de alimentacin
Trastornos neuropsiquitricos
Ninguno

181
30
20
12
11
10

68,6
11,4
7,6
4,5
4,2
3,8

(62,7-73,9)
(8,1-15,8)
(5-11,4)
(2,6-7,8)
(2,3-7,3)
(2,1-6,8)

CGI
Normal, no enfermo
Dudosamente enfermo
Levemente enfermo
Moderadamente enfermo
Marcadamente enfermo

11
16
91
145
4

4,1
6
34,1
54,3
1,5

(1,7-6,5)
(3,2-8,8)
(28,4-39,8)
(48,3-60,3)
(0,1-2,9)

Meses en tratamiento
CGAS

Media (Dt)

IC 95%

12,56 (11,92)
67,27 (10,87)

10,5-13,4
65,9-68,6

CGAS: Escala de Funcionamiento General; CGI: Escala de Impresin Clnica Global; Dt: desviacin tpica; IC 95%: intervalo de
conanza del 95%.
Trastornos de conducta: trastorno hipercintico, trastorno negativista desaante, trastorno por uso de sustancias y otros
problemas de conducta. Trastornos de ansiedad: trastorno
de ansiedad fbica, el trastorno obsesivo compulsivo y otros
trastornos de ansiedad, trastornos de adaptacin y trastornos somatomorfos. Trastornos del estado de nimo: trastornos
del humor. Trastornos de la conducta alimentaria: anorexia
nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos de la conducta alimentaria no especicados. Trastornos neuropsiquitricos: trastornos
generalizados del desarrollo, retraso mental, trastornos del
aprendizaje, tics y otros diagnsticos no incluidos.

categorizados como moderadamente enfermos y el 34,1%

(IC 95% 28,4-39,8) como levemente enfermos.

Descripcin de las conductas autoagresivas

Las frecuencias, medias y desviaciones tpicas de las
respuestas de los adolescentes al cuestionario SITBI se muestran en la tabla 4. El 4,5% de los adolescentes rerieron
haber realizado algn intento de suicidio a lo largo de su
vida. El 20,6% report haber tenido ideacin suicida en
algn momento de su vida. Adems, el 21,7% de los participantes se haban realizado autolesiones sin intencin
suicida en algn momento de su vida. La nica diferencia
estadsticamente signicativa encontrada fue que las mujeres adolescentes intentaron suicidarse ms que los varones
(2 = 15,72; df = 3; p = 0,043). No se hallaron diferencias estadsticamente signicativas en la edad.
En total, el 47,6% de los adolescentes estudiados rerieron haber tenido a lo largo de su vida al menos una de
las CAS estudiadas, y cerca de la mitad (47,2%) de ellos
puntuaron positivo en 2 o ms CAS. La comorbilidad ms
prevalente fue el haber tenido ideacin suicida y haberse
realizado autolesiones sin intencin suicida, habindose producido en un 10,1% de los adolescentes; es decir, el 46,5% de

Pensamientos y conductas autoagresivas en la adolescencia

Tabla 4

141

Frecuencia de las conductas autoagresivas

Ideacin
suicida

Planicacin
suicida

Gestos
suicidas

Intentos de
suicidio

Autolesiones sin
intencin suicida

Prevalencia vida
Alcohol/otras drogas

55
1

20,6
0,4

6
0

2,2
0

25
1

9,4
0,4

12
1

4,5
0,4

58
0

21,7
0

Sexo
Varones
Mujeres
2 (gl; p)

26
47,3
29
52,7
12,96 (3; 0,164)

1
16,7
5
83,3
8,38 (3; 0,212)

18
72
7
28
1,14 (3; 0,980)

2
16,7
10
83,3
15,72 (3; 0,043)

36
62,1
22
37,9
1,86 (3; 0,932)

Edad
11-12
13-14
15-16
17
2 (gl; p)

8
14
19
13
15,93 (5;

1
16,7
1
16,7
4
66,7
0
0
3,93 (5; 0,686)

4
4
12
2
8,647 (5;

1
8,3
1
8,3
8
66,7
0
0
10,9 (5; 0,283)

10
17,2
13
22,4
22
37,9
13
22,4
9,29 (5; 0,158)

14,8
25,9
35,2
24,1
0,068)

16
16
48
28,6
0,194)

2 : Chi cuadrado.
Negrita: p < 0,05.

aquellos que se autolesionaron tenan adems ideacin suicida. Todos los adolescentes que haban intentado suicidarse
(4,5%) senalaron adems haber tenido ideacin suicida, y la
mitad haberse autoinigido lesiones sin intencin suicida.
La prevalencia comrbida de gestos suicidas y autolesiones sin intencin suicida fue del 5,2 frente al 1,1% hallado
para los gestos suicidas y los intentos de suicidio; es decir,
de todos los adolescentes que realizaron gestos suicidas, el
12% intentaron suicidarse frente al 56% que se realizaron
autolesiones.
Con respecto al consumo de alcohol y otras sustancias,
nicamente 3 pacientes armaron haberlo hecho durante
la CAS. No se hallaron diferencias clnicas signicativas a
excepcin de un menor nmero de episodios de ideacin
suicida, gestos de suicidio e intentos de suicidio entre aquellos que consumieron txicos durante dichas conductas, en
comparacin con la media de episodios hallada en nuestro
estudio.
Tal y como se muestra en la tabla 5, las autolesiones no
suicidas fueron la conducta ms frecuentemente reportada
por los adolescentes con una media de 24,2 episodios, frente
a los intentos de suicidio que fueron los menos frecuentes,
con una media de 3,2 episodios. El rango de edad media de
inicio de las CAS oscil entre los 10,6 anos (en el caso de las
autolesiones) y los 13,6 anos (en el caso de la planicacin
suicida). La edad media del primer intento de suicidio fue
los 13 (2,9) anos.
Con relacin a las funciones referidas para las distintas CAS, el reforzamiento negativo automtico fue la ms
intensamente valorada para la ideacin suicida, la planicacin suicida, los intentos de suicidio y las autolesiones
sin intencin suicida; es decir, los adolescentes realizaban
estas conductas para intentar parar malos sentimientos.
En contraste, la funcin ms importante atribuida a los gestos de suicidio fue el reforzamiento positivo social, es decir,
que los adolescentes rerieron que los gestos suicidas servan para comunicar algo a alguien o recibir su atencin.
Finalmente, en lo que respecta a los desencadenantes
de las CAS, los problemas con la familia fue el precipitante

ms intensamente senalado, seguido por los problemas en la

escuela/trabajo y un estado mental alterado, para la ideacin suicida, la planicacin suicida, los gestos suicidas y los
intentos de suicidio.

Discusin
Hemos encontrado algunos hallazgos relevantes en nuestro
estudio. La prevalencia vida hallada para los intentos de
suicidio del 4,5% y aproximadamente del 20% para la ideacin suicida son consistentes con la literatura previa europea
y norteamericana. En una revisin sistemtica de estudios
publicados entre 1997 y 2007 sobre la epidemiologa del suicidio de Nock et al.,17 encontraron que la prevalencia de
intentos de suicidio en adolescentes de la poblacin general, con edades comprendidas entre los 12 y los 17 anos,
oscil entre el 1,5 y el 12,1%; y de ideacin suicida entre
el 21,7 y el 37,9%. En estudios realizados en EE. UU., los
autores encontraron que la prevalencia vida de los intentos
de suicidio uctuaba entre el 3,1 y el 8,8% y entre el 19,8 y
el 24% para la ideacin suicida. Nuestros resultados tambin
son consistentes con estudios realizados en Europa, tales
como los llevados a cabo en Italia y Portugal23 . Sin embargo,
los suicidios juveniles son relativamente raros en Espana
en comparacin con otros pases europeos como Finlandia
y Noruega, donde las tasas son hasta 5 veces mayores24 .
En cuanto a las conductas sin intencin suicida, cerca del
22% de los pacientes informaron haberse realizado autolesiones al menos una vez en su vida. Este hallazgo es consistente
con la investigacin de Jacobson y Gould5 , en la cual revisaron estudios epidemiolgicos y acerca de la fenomenologa
de las autolesiones en los adolescentes, habiendo hallado
una prevalencia vida que variaba del 13 al 23,2%. En una
revisin reciente de 53 estudios publicados entre 2005 y 2011
sobre autolesiones en adolescentes de la poblacin general,
se inform de una tasa media de prevalencia a lo largo de
la vida del 18%3 .

142

Tabla 5

Funciones y desencadenantes de las conductas autoagresivas

Ideacin
suicida

Planicacin
suicida

Gestos
suicidas

Intentos
de suicidio

Autolesiones sin
intencin suicida

Dt

Dt

Dt

Dt

Dt

gl

Frecuencia
Edad de inicio
Severidad (escala de 0 a 4)

14,7
11,2
2,1

22,3
3,9
1,1

19
13,6
2,2

39,7
1,7
1,6

5,1
11,7
1,7

5,9
2,6
1,1

3,2
13,1
-

6,8
2,9
-

24,2
10,6
1,9

35,7
3,6
1,3

3,12
3,45

4
4

0,032
0,021

Funcin referida (escala 0 a 4)

Reforzamiento negativo automtico
Reforzamiento positivo automtico
Reforzamiento social positivo
Reforzamiento social negativo
F (gl, p)

2,4
1,6
1,7
1,6
0,8
1,3
1,1
1,6
5,06 (3; 0,008)

2,8
1,8
2,2
2
1,4
1,7
2
1,6
3,12 (3; 0,034)

1,1
1,2
0,5
1,1
2,2
1,5
1,2
1,7
5,01 (3; 0,009)

2,9
1,2
2,3
1,7
0,6
1,3
1,7
1,8
5,21 (3; 0,007)

2,2
1,6
0,9
1,4
0,5
1,1
1,1
1,6
4,98 (3; 0,011)

3,97
6,52
6,87
2,56

4
4
4
4

0,013
0,006
0,005
0,021

Desencadenantes (escala de 0 a 4)
Familia
Amigos
Pareja
Iguales
Escuela/trabajo
Estado mental
F (gl; p)

2,5
1,6
0,8
1,3
0,3
0,9
0,9
1,4
1,5
1,6
1,3
1,6
4,96 (5; 0,010)

2,6
1,9
1,4
1,7
0,2
0,4
0,8
1,3
2,2
1,6
1,8
2
5,63 (5; 0,006)

2,8
1,5
0,4
1
0,2
0,8
0,4
1,1
0,8
1,5
0,7
1,4
5,98 (5, 0,003)

3,1
1,1
0,5
0,8
0,3
0,3
1,1
1,6
1,7
1,7
1,6
1,9
6,74 (5; <0,001)

2,5
1,7
0,5
1
0,3
0,9
0,5
1
1,5
1,7
0,7
1,4
5,1 (5; 0,009)

0,96
2,13
0,15
0,89
1,32
1,15

4
4
4
4
4
4

0,231
0,035
0,856
0,187
0,048
0,065

Negrita: p < 0,05.

M. Daz de Neira et al

Pensamientos y conductas autoagresivas en la adolescencia

143

Al comparar nuestros resultados con el estudio de Kirchner et al.25 (uno de los pocos acerca de las CAS en
adolescentes en nuestro pas), observamos cifras mayores
en nuestra muestra; el porcentaje de adolescentes que
haban manifestado conductas autolesivas en su estudio fue
del 11,4% frente al 21,7% del nuestro, y del 12,5% para la
ideacin suicida frente al 20,6%. Esta discrepancia podra
deberse a que nuestro estudio se ha realizado con poblacin
clnica, frente a la poblacin escolar que se estudi en el
suyo.
Con relacin al consumo de alcohol y otras sustancias, es
llamativa la baja proporcin de pacientes en comparacin
con estudios previos26---28 . Es posible que las cifras de nuestro
estudio estn infradetectadas debido al sesgo de deseabilidad social, dado el contexto clnico en el que se evalu a
los adolescentes, a diferencia de los estudios en poblacin
general donde los participantes pueden mantener el anonimato. Esto supone una limitacin en el estudio de la relacin
entre las CAS y el consumo de sustancias.
Al analizar las comorbilidades de las diferentes CAS,
encontramos que la ideacin suicida haba estado presente
en todos aquellos adolescentes que haban intentado suicidarse, siendo este dato coherente con resultados previos29 .
Un estudio americano prospectivo determin que la presencia de ideacin suicida a los 15 anos aumentaba el riesgo de
haber intentado suicidarse a los 30 anos cerca de 12 veces30 .
Por otra parte, la mitad de los adolescentes con intentos
autolticos rerieron historia de autolesiones. Aunque dado
el carcter transversal de nuestro estudio no podemos esclarecer el tipo de relacin entre dichas conductas, estudios
previos han establecido las autolesiones no suicidas como
un predictor independiente de los intentos de suicidio24 .
Respecto a las funciones referidas para cada CAS, nuestros resultados son consistentes con los reportados por Nock
et al.12 . La funcin puntuada por los adolescentes como ms
importante fue el reforzamiento negativo automtico (es
decir, para parar o alejar los malos sentimientos), lo que
sugiere que las diferentes formas de CAS pueden tener una
funcin similar. Como constataron Nock et al.31 , la nica
desviacin de este patrn fueron los gestos suicidas, ya que
los adolescentes armaron haber realizado esta conducta
buscando los efectos del refuerzo social (es decir, para
comunicarse con alguien y/o conseguir su atencin). Estos
resultados tambin son consistentes tanto con la denicin
de gestos de suicidio (conductas autolesivas en las cuales
no hay intencin de morir, sino dar la apariencia de un
intento de suicidio con el n de comunicarse con los
dems)18 como con nuestro estudio anterior sobre CAS en
adultos16 . Por lo tanto, a diferencia de otras CAS, parece
que los adolescentes que realizan gestos suicidas lo haran
para inuir en los dems, ms que para regular sus emociones. Los datos hallados acerca de la baja comorbilidad de
los intentos de suicidio entre aquellos que realizaron gestos
suicidas parece apuntar en la misma direccin.
Tambin es interesante destacar que el refuerzo negativo
automtico fue la funcin ms frecuentemente atribuida
a las autolesiones sin intencin suicida. Este hallazgo es
coherente con la literatura previa. Muchos autores encontraron que las autolesiones se mantienen principalmente por
reforzamiento negativo13,32---34 . A pesar de sus consecuencias negativas a largo plazo, las autolesiones efectivamente
ponen n a los estados emocionales no deseados32,35 . En este

sentido, nuestros resultados estn en lnea con los autores

que apoyan la funcin de la regulacin del afecto, como
Klonsky36 .
Sin embargo, es de destacar que otros autores encontraron que las autolesiones se asociaron a una funcin de
refuerzo positivo social, especialmente en los casos
de contagio social. Segn lo senalado por Nock y Prinstein13 ,
algunos adolescentes pueden creer que sus amigos lograron
conseguir sus objetivos interpersonales al autolesionarse.
Estas inuencias sociales se han descrito en la literatura37,38 ,
as como se ha sugerido la necesidad de que sean exploradas
ms detenidamente.
Dado que los adolescentes que intentan suicidarse y/o
realizarse autolesiones informan que lo hacen para escapar de las experiencias negativas, nuestros resultados
son consistentes con los estudios que sugieren una equivalencia funcional entre estas 2 formas de conductas
autolesivas13,39,40 . Otros estudios indican que las autolesiones y los intentos de suicidio tienen funciones y
caractersticas que las diferencian, aunque podran ser consideradas como distintas pero equivalentes41 .
Por tanto, dada la comorbilidad entre diferentes CAS y la
senalada transicin de unas conductas a otras, es esencial
evaluarlas de forma sistemtica y rutinaria. Instrumentos
como la entrevista estructurada empleada (Escala de Pensamientos y Conductas Autolesivas)16 son herramientas muy
tiles en la denicin no solo topogrca, sino tambin funcional de un amplio rango de CAS que permiten obtener
informacin clave para orientar la intervencin clnica.
Finalmente, estos resultados deben ser interpretados en
el contexto de las limitaciones del presente estudio. Debido
a la naturaleza retrospectiva de los datos, una posible limitacin es el sesgo de recuerdo. En este sentido, lo ideal
sera probar especcamente qu factores predicen la transicin de los pensamientos de autoagresin a las conducta
autoagresivas, ya que es vital identicar a aquellos individuos con ms riesgo para intervenir de forma adecuada.
Aunque otros estudios han mostrado que algunos factores
como las complicaciones perinatales y prenatales podran
suponer un riesgo distal de la conducta suicida42,43 , nuestro
estudio no nos permite establecer si ocurren con mayor frecuencia que en la poblacin normal al carecer de un grupo
control para realizar comparaciones. Actualmente estamos
llevando a cabo un estudio longitudinal prospectivo en el
que se realiza un seguimiento a 6 meses para determinar
la aparicin de nuevas CAS. Es necesario continuar investigando para determinar factores que nos ayuden a predecir
la transicin de unas CAS a otras.

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Condencialidad de los datos. Los autores declaran que
han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la
publicacin de datos de pacientes y que todos los pacientes
incluidos en el estudio han recibido informacin suciente
y han dado su consentimiento informado por escrito para
participar en dicho estudio.

144
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores han obtenido el consentimiento informado de los
pacientes y/o sujetos referidos en el artculo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Financiacin
El estudio ha sido nanciado por la I Beca de Investigacin
de la Asociacin Espanola de Psiquiatra del Nino y del Adolescente.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

Agradecimientos
Los autores agradecen la labor en la asistencia de investigacin de Luca Albarracn y de Paloma Aroca.

Bibliografa
1. Ruiz-Prez I, Olry de Labry-Lima A. Suicide in Spain today. Gac
Sanit. 2006;20 Suppl 1:25---31.
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www.elsevier.es/saludmental

REVISIN

Intervenciones psicosociales en el tratamiento de los

jvenes diagnosticados o con alto riesgo para el
trastorno bipolar peditrico: una revisin de la
literatura
lvaro Fras , Crol Palma y Nria Farriols
Facultat de Psicologia, Cincies de lEducaci i lEsport (FPCEE) Blanquerna, Universidad de Ramon-Llull, Barcelona, Espana
Recibido el 14 de octubre de 2014; aceptado el 27 de noviembre de 2014
Disponible en Internet el 22 de enero de 2015

PALABRAS CLAVE
Trastorno bipolar
peditrico;
Tratamientos
psicosociales;
Ecacia;
Viabilidad

KEYWORDS
Pediatric bipolar
disorder;
Psychological
treatments;

Resumen El trastorno bipolar peditrico (TBP) se ha convertido en un campo de investigacin en el que los tratamientos psicosociales han proporcionado una gran cantidad de hallazgos
empricos en la ltima dcada. Abordamos esta cuestin a travs de una revisin sistemtica
destinada a establecer su ecacia y viabilidad como terapias adyuvantes para los jvenes con
TBP o en alto riesgo de TBP. Se realiz una bsqueda exhaustiva en bases de datos entre 1990
y septiembre del 2014. En total, 33 estudios se relacionaron especcamente con el tema y 20
de ellos eran artculos originales. La evidencia muestra que tanto la psicoeducacin familiar
como la terapia familiar para adolescentes son tratamientos probablemente ecaces en el
TBP. Del mismo modo, la terapia cognitivo-conductual centrada en el nino y la familia se
puede caracterizar como un tratamiento en fase experimental. Las terapias restantes no obtienen suciente apoyo emprico, ya sea por la presencia de hallazgos inconsistentes entre los
distintos ensayos clnicos, ya por contar con datos nicamente provenientes de estudios de
casos. Adems, los resultados de los estudios sobre tratamientos psicosociales proporcionan
resultados concluyentes en cuanto a la viabilidad y aceptabilidad de dichas terapias. Son necesarios ensayos clnicos controlados con muestras de mayor tamano con el n de disminuir las
deciencias metodolgicas encontradas en una gran parte de los tratamientos descritos.
2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Psychosocial interventions in the treatment of youth diagnosed or at high-risk

for pediatric bipolar disorder: A review of the literature
Abstract Pediatric bipolar disorder (PBD) has emerged as a research eld in which psychosocial treatments have provided a plethora of empirical ndings over the last decade. We
addressed this issue through a systematic review aimed of establishing their effectiveness and

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: afrias@csdm.cat (. Fras).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.11.002
1888-9891/ 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Intervenciones psicosociales en el tratamiento de los jvenes diagnosticados

Effectiveness;
Feasibility

147

feasibility as adjunctive therapies for youth with PBD or at high-risk for PBD. A comprehensive
search of databases was performed between 1990 and September 2014. Overall, 33 studies
were specically related to the issue and 20 of them were original articles. Evidence suggests
that both multi-family psychoeducational psychotherapy and family-focused therapy are
possible effective treatments for PBD. Likewise, child and family-focused cognitive-behavioral
therapy may be characterized as a treatment in its experimental phase. The remaining therapies fail to obtain enough empirical support due to inconsistent ndings among clinical trials
or data solely based on case reports. Studies of psychosocial treatments provide concluding
results concerning their feasibility and acceptability. Larger sample sizes and more randomized
controlled trials are mandatory for diminishing methodological shortcomings encountered in
the treatments displayed.
2014 SEP y SEPB. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Introduccin
El trastorno bipolar peditrico (TBP) es un trastorno mental
que afecta aproximadamente al 2% de los jvenes de menos
de 18 anos1,2 . Del mismo modo, el 55-60% de los pacientes
adultos con trastorno bipolar inician su patologa durante
la infancia o adolescencia3 , con frecuencia exhibiendo formas subliminales del trastorno4---6 . La persistencia de esta
psicopatologa en la edad adulta temprana conduce a logros
acadmicos ms pobres, as como a un mayor nmero de
conictos interpersonales7---9 . Por lo tanto, la reduccin
de los factores de riesgo y los sntomas tempranos de bipolaridad puede aumentar la probabilidad de un buen pronstico
a largo plazo.
Durante los ltimos 15 anos, el modelo biopsicosocial
para el TBP ha obtenido un reconocimiento cada vez mayor.
Por lo tanto, ha surgido un enfoque de tratamiento cada
vez ms multimodal. En consecuencia, aunque los tratamientos psicofarmacolgicos se consideran la intervencin
primaria en el TBP10,11 , las terapias psicosociales se han
propuesto como un medio para abordar las vulnerabilidades psicolgicas (p. ej., disregulacin emocional), el distrs
familiar (p. ej., emocin expresada [EE]) y el estrs psicovital (p. ej., conictos interpersonales) que pueden inuir
en el TBP durante su fase inicial12 . Como intervenciones
complementarias, algunas terapias psicosociales, adaptadas principalmente del trastorno bipolar en la adultez, han
proporcionado evidencia preliminar acerca de su viabilidad y ecacia en jvenes con TBP13,14 . Del mismo modo,
otras intervenciones psicosociales se han postulado para
hacer frente a los signos prodrmicos de la bipolaridad en
la infancia y adolescencia15 . En general, las intervenciones
primarias y secundarias constituyen tratamientos adecuados
entre las poblaciones no adultas.
Hasta la fecha, varias revisiones sistemticas anteriores
se han llevado a cabo en el TBP14,15 . Sin embargo, ninguna
de ellas ha incluido: i) los avances recientes en algunos tratamientos psicosociales para adolescentes (terapia centrada
en la familia, terapia familiar [TF-A], terapia interpersonal
y de ritmo social [TIRS-A], terapia dialctica comportamental [TDC-A]); ii) las tcnicas motivacionales para disminuir
los efectos adversos de los medicamentos psicotrpicos en
el TBP; iii) los tratamientos psicolgicos para las patologas comrbidas en los jvenes con TBP16,17 . En general, el

objetivo principal de esta revisin sistemtica es examinar

cada intervencin psicolgica implementada en pacientes
con TBP desde la ninez a la adolescencia. Para cada tratamiento especco pretendemos mostrar: i) su racionalidad,
ii) las principales caractersticas y componentes teraputicos y iii) el grado de apoyo emprico.

Mtodo
Estrategia de bsqueda
Se llev a cabo una bsqueda de la literatura a travs de
las bases de datos PsycINFO y PubMed en el periodo comprendido entre 1990 y septiembre del 2014. Los trminos
empleados fueron: ((tratamiento psicosocial o tratamiento
psicolgico) Y (jvenes O peditrico O nino o adolescente)
Y (trastorno bipolar)).

Criterios de seleccin
Los artculos seleccionados deben incluir: i) sujetos de entre
6 y 19 anos de edad; ii) reclutados para psicoterapia;
iii) con un diagnstico de trastorno bipolar tipo i, trastorno
bipolar tipo ii o trastorno bipolar no especicado segn criterios del DSM-IV-TR18 . Del mismo modo, los menores cuyo/s
padre/s han sido diagnosticados de trastorno bipolar tambin se incluyeron en la seccin alto-riesgo para TBP
(AR-TBP). En conjunto, se recogieron 20 manuscritos originales, a saber: 4 estudios de casos (EC), 9 ensayos abiertos
(EA) y 7 ensayos clnicos controlados (ECC). Cabe senalar
que nuestra revisin se compone de ECC, EA y EC debido
a la escasez de investigaciones experimentales sobre este
tema. Por otra parte, todas las intervenciones psicolgicas
fueron implementadas en sujetos sometidos a tratamiento
psicofarmacolgico con la excepcin de los jvenes con
AR-TBP. Adems, se incluyeron otros 13 artculos complementarios, es decir, 8 revisiones sistemticas y 5 ensayos
tericos. Adems, se emplearon 61 artculos complementarios para justicar las caractersticas y fundamentos bsicos
de todas intervenciones descritas. Aquellos estudios en los
que se diagnosticaron los pacientes a travs de cuestionarios
como el Child Behavior Checklist fueron excluidos debido a
una falta de validez diagnstica19 .

148

Extraccin de los datos

Por cada artculo, se registraron las siguientes variables:
i) tipo de intervencin psicolgica; ii) muestra diana (ninos
vs. adolescentes); iii) racionalidad de la terapia; iv) caractersticas principales de la terapia (p. ej. nmero y duracin
de las sesiones, objetivos, tcnicas psicolgicas); v) apoyo
emprico (EC vs. EA vs. ECC); vi) resultados principales
(p. ej., tiempo en eutimia, nmero de recadas, severidad de
la sintomatologa depresiva/manaca, funcionamiento interpersonal).

Mtodo de anlisis
Se evidenci una notable heterogeneidad entre los estudios
seleccionados en cuanto a su diseno (EC vs. EA vs. ECC)
y las medidas de resultados (p. ej., psicopatologa, funcionalidad). Adems, los tamanos de las muestras fueron
generalmente pequenos. Por estas razones, se presenta una
revisin descriptiva de los estudios en lugar de un metaanlisis.

Resultados
Las intervenciones psicolgicas fueron divididas de acuerdo
a su implementacin en ninos o adolescentes con TBP/ARTBP. En consecuencia, la psicoeducacin familiar (PF), as
como la terapia cognitivo-conductual centrada en el nino y
la familia (TCC-CNF) se clasicaron como terapias para los
ninos. Por otra parte, un grupo de intervenciones psicolgicas se incluyeron como terapias para los adolescentes, a
saber: TF-A, terapia cognitivo-conductual para adolescentes (TCC-A), TIRS-A, TDC-A y la entrevista motivacional. Los
principales hallazgos se describen en la tabla 1.

Intervenciones psicolgicas para ninos

con trastorno bipolar
Psicoeducacin familiar
Racionalidad. Una gran mayora de los estudios llevados a
cabo en el trastorno bipolar en adultos han encontrado bajo
insight en estos pacientes, incluso en periodos de eutimia20 .
La poca conciencia se relaciona con una peor adherencia al
tratamiento21 , lo que en ltima instancia aumenta el riesgo
de recadas y sobrecarga para los cuidadores22 . Por lo tanto,
la identicacin de los sntomas prodrmicos del TBP puede
mejorar tanto el insight como el curso de la enfermedad23 .
Esto sugiere la necesidad de aumentar el conocimiento que
los jvenes y sus familiares poseen sobre el TBP.
Principales caractersticas y componentes teraputicos.
La PF incluye 8 sesiones de 90 min que se realizan por separado, pero al mismo tiempo para los padres y los ninos24 .
Los principales objetivos son: aumentar el conocimiento y la
comprensin acerca del TBP, as como sus opciones de tratamiento y el cumplimiento teraputico; mejorar la deteccin
y el manejo de la sintomatologa prodrmica; y por ltimo,
incrementar el grado de conanza que los ninos y las familia
ostentan para hacer frente al TBP25 .
Grado de apoyo emprico. En comparacin con el grado
de apoyo emprico para los programas psicoeducativos en

. Fras et al
adultos con trastorno bipolar, todava hay una escasa investigacin sobre PF en el TBP26 . Concretamente, se han
implementado 2 ECC durante los ltimos 10 anos. En el primer ECC, 35 ninos de 8-11 anos de edad con trastornos del
estado de nimo (TBP, n = 16) y 47 padres fueron asignaron
a PF (n = 18) o una condicin control en lista de espera de
6 meses (n = 17). Los resultados principales en el grupo con
PF fueron: aumento de conocimiento de los padres sobre
los sntomas del estado de nimo en la ninez; incremento
de las interacciones familiares positivas segn lo informado
por los padres; mayor apoyo de los padres hacia los menores segn lo informado por los ninos; una mayor utilizacin
de los dispositivos de salud mental pertinentes por parte de
las familias. Sorprendentemente, no hubo una disminucin
de las interacciones familiares negativas a lo largo de los
6 meses de seguimiento27 . Del mismo modo, el grupo con PF
inform de mayores ganancias en conocimientos psicoeducativos y apoyo percibido que el grupo control durante los
primeros 4 meses de seguimiento28 . El segundo ECC inclua
a 165 ninos de entre 8 y 12 anos con un trastorno mental
severo (TBP, n = 115) que fueron asignados a PF (n = 78) o una
condicin en lista de espera de un ano (n = 87). La adicin
de PF mejor la sintomatologa afectiva tras 18 meses de
seguimiento29 . Adems, no se encontraron diferencias signicativas pre- vs. postratamiento entre los grupos en el
nmero medio de medicaciones usadas, si bien la varianza
se redujo signicativamente del pre- al postratamiento30 .
En resumen, existe evidencia preliminar para apoyar el uso
de PF en el TBP25 . Siguiendo el ejemplo del segundo ECC, es
necesaria ms investigacin emprica con muestras de gran
tamano y un periodo de seguimiento prolongado.

Terapia cognitivo-conductual centrada en el nino y la

familia
Racionalidad. Los jvenes que sufren TBP se caracterizan
por una falta de regulacin emocional antes incluso de la
aparicin de la enfermedad, la cual se exacerba o se mantiene durante el curso de la enfermedad31 . Del mismo modo,
los sujetos con TBP muestran dcits cognitivos en la cognicin social y memoria de trabajo32,33 . En general, estas
limitaciones impiden un desarrollo adecuado en los entornos sociales, familiares y acadmicos. En ltima instancia,
estas alteraciones emocionales y cognitivas son reforzadas
y mantenidas por las reacciones negativas de los grupos de
iguales y del entorno familiar34 . Por lo tanto, se necesitan
intervenciones psicolgicas dirigidas a abordar estas alteraciones cognitivas y emocionales con el n de mejorar la
sintomatologa y la funcionalidad de los sujetos con TBP.
Principales caractersticas y componentes teraputicos.
La TCC-CNF, tambin conocida como Programa RAINBOW,
incluye a los ninos de 6-12 anos y a sus padres, tanto
en formato individual como conjuntamente. Consta de
12 sesiones de 60-90 min llevadas a cabo semanalmente
en el transcurso de 3 meses. La TCC-CNF incorpora
varias tcnicas psicolgicas que se derivan de un enfoque
integrador no limitado a la terapia cognitivo-conductual
(TCC) tradicional, a saber: psicoeducacin, reestructuracin cognitiva, habilidades de autorregulacin emocional
(mindfulness), pensamiento positivo, resolucin de problemas interpersonales y habilidades de comunicacin. Los
principales objetivos incluyen mejorar la sintomatologa y el

Descripcin general de los ensayos clnicos relacionados con el tratamiento psicosocial del TBP

Estudio

Tipo de
tratamiento
(duracin)

Muestra

Diseno y tamano
muestral
(GCl/GCo)

Condicin
grupo control

Periodo de
seguimiento
(meses)

Principal resultado (efectividad)

Feeny et al.
200616
Fristad et al.
200327
Fristad et al.
200929
Goldstein et al.
200773
Goldstein et al.
201474
Goldstein et al.
201449

TCC-A
(3 meses)
PF
(6 meses)
PF
(6 meses)
TDC-A
(12 meses)
TDC-A
(12 meses)
TF-A
(12 meses)

Adolescentes

EA
(8/8)
ECC
(18/17)
ECC
(78/87)
EA
(10)
ECC
(14/6)
EA
(12)

Lista de espera

-Menos sntomas manacos y depresivos

Lista de espera

Lista de espera

18

-Mejores interacciones familiares

-Mayor apoyo familiar
-Menos sntomas manacos y depresivos

0 (postratamiento)

Tratamiento
eclctico
-

0 (postratamiento)
0 (postratamiento)

Hlastala et al.
201064

TIRS-A
(5 meses)

Adolescentes

EA
(12)

0 (postratamiento)

Miklowitz et al.
200448
Miklowitz et al.
2008/0950,51
y 201452,b

TF-A
(12 meses)
TF-A
(12 meses)

Adolescentes

EA
(20)
ECC
(58a = 30/28)
(145b = 72/73)

12 y 24

Psicoeducacin
familiar
(3 sesiones)

24

Miklowitz et al.
201155
Miklowitz et al.
201317

TF-AR
(4 meses)
TF-AR
(4 meses)

Adolescentes

EA
(13)
ECC
(21/19)

12

Psicoeducacin
familiar (1-2
sesiones)

12

Pavuluri et al.
200436 y West
et al. 200737
West et al.
200938

TCC-CNF
(3 meses)

Ninos

EA
(34)

0 (postratamiento)
y 36

TCC-CNF
(3 meses)

Ninos

EA
(26)

0 (postratamiento)

Ninos
Ninos
Adolescentes
Adolescentes
Adolescentes

Adolescentes

Adolescentes

-Menos autolesiones, disregulacin

emocional y sntomas depresivos
-Menos autolesiones y sntomas depresivos
-Menos sntomas manacos y depresivos,
aunque no reduccin de consumo
de cannabis
-Menos sntomas manacos, depresivos
y generales
-Mejor funcionalidad global
-Menos sntomas manacos y depresivos
-Mayor tiempo en eutimia y recuperacin
ms rpida de episodio depresivo iniciala
-Menos sntomas depresivos, sobre todo en
familias con la alta emocin expresadaa
-No diferencias en tiempo de recuperacin
de episodio inicial y nmero de recadasb
-Menos sntomas manacos y depresivos
-Mejor funcionamiento psicosocial
-Mayor tiempo en eutimia y recuperacin
ms rpida de episodio inicial
-Menos sntomas manacos, especialmente
en familias con alta emocin expresada
-Menos sntomas manacos y depresivos
-Mejor funcionalidad psicosocial

Intervenciones psicosociales en el tratamiento de los jvenes diagnosticados

Tabla 1

-Menos sntomas manacos

-Mejor funcionamiento psicosocial

149

EA: ensayo abierto; ECC: ensayo clnico controlado; Gcl: grupo clnico; GCo: grupo control; PF: psicoeducacin familiar; TBP: trastorno bipolar peditrico; TCC-A: terapia cognitivoconductual para adolescentes; TCC-CNF: terapia cognitivo-conductual centrada en el nino y la familia; TDC-A: terapia dialctica comportamental para adolescentes; TF-A: terapia familiar
para adolescentes; TF-AR: terapia familiar para adolescentes de alto riesgo; TIRS-A: terapia interpersonal y de ritmo social para adolescentes.

150
funcionamiento psicosocial. En concreto, la TCC-CNF tiene
como objetivos especcos mejorar el desarrollo en 7 reas
principales: rutinas, regulacin del afecto, autoecacia,
pensamientos y comportamientos negativos, habilidades
sociales, resolucin de problemas interpersonales y familiares y, por ltimo, apoyo social35 .
Grado de apoyo emprico. Hasta la fecha, se ha implementado un EC35 y 3 EA36---38 . Todava no se ha llevado
a cabo ningn ECC. En primer lugar, un EA con 34 ninos
diagnosticados con TBP (edad media 11,33 anos) y sus familiares mostr reducciones signicativas en la gravedad de
la sintomatologa, as como una mayor funcionalidad. Se
consiguieron tambin niveles ms altos de cumplimiento
del tratamiento y satisfaccin con el mismo36 . Posteriormente, se llev a cabo durante 3 anos una extensin del
estudio original con el n de evaluar las potenciales mejoras
a largo plazo, incluyndose sesiones de refuerzo administradas cada uno o 3 meses. Los resultados obtenidos a lo
largo de estos anos evidenciaron que no haba diferencias
estadsticamente signicativas en ninguna medida, lo que
indica el mantenimiento de los resultados originales37 . No
se observ mortandad experimental durante este periodo.
Por otra parte, otro EA con TCC-CNF adaptada para ser ejecutada en formato de grupos paralelos en 26 ninos con TBP
(edad media 9,45 anos) y sus padres obtuvo notables mejoras
en los sntomas manacos (no en la sintomatologa depresiva)
y en el funcionamiento psicosocial en el postratamiento.
Los familiares hicieron hincapi en la viabilidad y aceptabilidad de dicha intervencin38 . Por ltimo, un EC mostr
mejoras en la psicopatologa y el desarrollo psicosocial en
un nino sometido a TCC-CNF35 . En resumen, la TCC-CNF es
una intervencin prometedora para el TBP. Sin embargo, son
necesarios ECC para calibrar fehacientemente su ecacia.

Intervenciones psicolgicas para adolescentes

con trastorno bipolar
La terapia familiar centrada en los adolescentes
Racionalidad. Los padres de menores con TBP son menos
clidos y ms punitivos que los padres de sujetos control,
destacando altos niveles de EE39 . Algunos factores que
pueden explicar este tipo de interaccin son: sntomas
elevados de mana, comorbilidad con dcit de atencin e
hiperactividad (TDAH), un inicio ms temprano de la enfermedad, monoparentalismo, y presencia de un trastorno del
estado de nimo en los propios padres39 . En particular, los
padres con trastornos del estado de nimo son propensos a
transferir dicho riesgo a su descendencia tanto a travs del
ambiente (p. ej., afecto negativo) como por mecanismos
genticos40 . En relacin con este tema, algunos estudios prospectivos han hecho hincapi en que los adolescentes bipolares con padres con alta (vs. baja) EE tienen mayores
niveles de sntomas depresivos y manacos al cabo de uno o
2 anos de seguimiento12,41,42 . Como resultado, la alta EE en
padres de menores bipolares se ha senalado como uno de
los predictores ms vlidos en relacin con el curso de la
sintomatologa afectiva en los hijos adolescentes12 . Por lo
tanto, abordar los conictos familiares puede ser un objetivo importante de las intervenciones psicolgicas con el n
de optimizar la recuperacin anmica de estos pacientes.

. Fras et al
Principales caractersticas y componentes teraputicos.
La TF-A abarca al paciente adolescente y a los padres o
parientes ms directos (p. ej., hermanos), dependiendo de
quin vive con l y quin tiene la responsabilidad de su cuidado. La TF-A se lleva a cabo en 21 sesiones durante 9 meses
y se inicia por lo general durante el periodo de recuperacin despus de un episodio depresivo o (hipo) manaco43 . El
tratamiento se compone de 3 mdulos: i) psicoeducacin
para dar sentido a la experiencia con los sntomas, reconocer las senales prodrmicas (a travs de autorregistros del
sueno y grcos diarios de oscilaciones anmicas), aceptar la
necesidad de medicamentos eutimizantes, y discriminar qu
comportamientos son impulsados por la personalidad y cules por el trastorno bipolar; ii) entrenamiento para mejorar
la comunicacin a travs de juegos de roles para disminuir
las interacciones aversivas y fomentar la escucha activa,
dando feedback negativo constructivo y haciendo peticiones positivas para el cambio; (iii) habilidades de resolucin
de problemas para aprender estrategias de afrontamiento
y prevencin ante los acontecimientos estresantes que pueden desencadenar cambios de humor.
Grado de apoyo emprico. A diferencia de la TF para
adultos bipolares44,45 , hay pocos estudios de TF centrados
en el TBP, concretamente 2 EC46,47 , 2 EA48,49 y 2 ECC50---52 .
Un EA compuesto por 20 adolescentes bipolares (edad
media 14,8 anos) mostr que la TF-A, en combinacin con
medicamentos estabilizadores del humor, produjo mejoras en los sntomas manacos y depresivos tras un ano de
seguimiento48 . Por otra parte, otro EA con 58 adolescentes bipolares asignados a TF-A (n = 30) o a 3 sesiones de PF
(n = 28) evidenci que el grupo con TF-A present tiempos de
recuperacin ms cortos desde sus episodios depresivos iniciales, menos sntomas depresivos y ms tiempo en eutimia
al cabo de 2 anos de seguimiento50 . La TF-A fue particularmente ecaz en la estabilizacin de los sntomas manacos
y depresivos en los adolescentes con familiares con alta EE
(vs. baja EE)51 . Sin embargo, una extensin de este estudio
previo con 145 adolescentes bipolares mostr que el tiempo
de recuperacin del episodio inicial, los periodos de eutimia
y la recurrencia de episodios afectivos no fue diferente entre
los 2 grupos tras 2 anos de seguimiento52 . Por ltimo, la aplicacin de TF-A en el tratamiento de adolescentes bipolares
con intentos de suicidio o abuso de sustancias ha arrojado resultados prometedores en varios EC46,47 . Sin embargo,
un reciente EA con 10 adolescentes bipolares obtuvo una
reduccin discreta del consumo de cannabis en adolescentes
bipolares49 . En resumen, existe apoyo emprico preliminar
en favor de la TF-A como un tratamiento adyuvante para el
TBP43 . No obstante, son necesarios estudios con una metodologa ms rigurosa con el n de corroborar sus benecios
potenciales.

Terapia familiar para adolescentes con alto riesgo para el

trastorno bipolar
Racionalidad. La alta EE familiar no se ha postulado nicamente como un factor de mantenimiento para el TBP,
tambin se ha planteado como un factor de vulnerabilidad
en adolescentes con AR-TBP53 . La principal barrera metodolgica para dilucidar esta cuestin estriba en establecer
qu caractersticas denen el fenotipo clnico de los sujetos
con AR-TBP. Generalmente, los estudios centrados en este

Intervenciones psicosociales en el tratamiento de los jvenes diagnosticados

tema tan controvertido han solido reclutar adolescentes que
cumplen criterios DSM-IV para el trastorno depresivo mayor,
trastorno ciclotmico o el trastorno bipolar no especicado,
con al menos un familiar de primer grado con TB-I o TB-II54 .
Principales caractersticas y componentes teraputicos.
El uso de la TF-A en menores con AR-TBP requiere algunas
modicaciones en la forma en que se administra la terapia.
A diferencia de la TF-A para TBP, se implementan 12 sesiones
a lo largo de 4 meses (8 sesiones semanales y 4 sesiones quincenales). El tratamiento tambin se compone de 3 mdulos,
aunque con algunas diferencias respecto a sus objetivos:
i) psicoeducacin con la familia para aumentar su capacidad de reconocer los sntomas subsindrmicos tempranos y
para promover en los adolescentes la estabilizacin de las
rutinas diarias y el ciclo sueno-vigilia; ii) entrenamiento
para mejorar la comunicacin a travs de juegos de roles
para disminuir las interacciones aversivas entre padres
y adolescentes, especialmente el criticismo y hostilidad;
(iii) las habilidades de resolucin de problemas para
aprender estrategias para hacer frente al estrs general55 .
Grado de apoyo emprico. En comparacin con el TBP, los
datos empricos sobre TF-A para adolescentes con AR-TBP
son limitados, abarcando un EA y un ECC. Por ejemplo, un
EA con 13 adolescentes (edad media 13,4 anos) mostr bajas
tasas de abandono (15%) as como mejoras signicativas en
la clnica depresiva/hipomanaca y en el funcionamiento
psicosocial tras un ano de seguimiento55 . Por otro lado,
un ECC con 40 adolescentes con AR-TBP (edad media
12,3 anos) asignados al azar a TF-A (n = 21) o un grupo de
control (2 sesiones de PF) (n = 19) demostr que los participantes con TF-A se recuperaron ms rpidamente de sus
sntomas anmicos iniciales, tenan ms semanas en remisin y manifestaban una mejor trayectoria de los sntomas
manacos tras un ano de seguimiento17 . Adems, el impacto
del tratamiento fue mayor en los adolescentes de padres con
alta (vs. baja) EE. En resumen, existe evidencia preliminar
para apoyar el uso de TF-A en adolescentes con AR-TBP. Sin
embargo, se necesita un mayor nmero de ECC con muestras
de mayor tamano.

Terapia cognitivo-conductual para adolescentes

Racionalidad. Como se senal en la seccin TCC-CNF, los
sujetos con TBP presentan disregulacin emocional, dcits
de memoria de trabajo y cognicin social y falta de insight.
En conjunto, estos factores dicultan tanto la funcionalidad
psicosocial (p. ej., logros acadmicos escasos, relaciones
sociales deterioradas) como la remisin de la sintomatologa (p. ej., presencia de sntomas manacos o depresivos
subclnicos)32,33 . Estos problemas hacen preceptivo la implementacin de intervenciones psicolgicas dirigidas a los
correlatos cognitivo-afectivos relacionados con el TBP, sobre
todo en un formato individual ms que familiar, dada las
necesidades de independencia de los adolescentes.
Principales caractersticas y componentes teraputicos.
La TCC-A comprende 12 sesiones de 60 min a lo largo de
3 meses, en su mayora en formato individual (los padres
asisten a 2 sesiones). La TCC para adolescentes bipolares incluye elementos teraputicos provenientes de la TCC
estndar, a saber: psicoeducacin, autorregistro del estado
anmico, habilidades para resolver problemas, relajacin,
reestructuracin cognitiva, juegos de roles y asertividad.

151

Los principales objetivos son: i) mejorar el cumplimiento

psicofarmacolgico; ii) estabilizar rutinas (p. ej., ciclo de
sueno-vigilia); iii) mejorar la comunicacin dentro de las
relaciones familiares y con el grupo de iguales; y iv) mejorar
la autorregulacin emocional.
Grado de apoyo emprico. A diferencia de la TCC para
bipolares adultos56 , la investigacin sobre la TCC-A para el
TBP es escasa, existiendo un nico EA16 . En concreto,
este estudio se llev a cabo con 16 adolescentes con TBP
con edades comprendidas entre los 10-17 anos, los cuales
fueron asignados a TCC (n = 8) o a un grupo control sin
intervencin psicolgica (n = 8). El grupo de TCC mostr
una reduccin en los sntomas manacos y depresivos a los
2 meses de seguimiento16 . Del mismo modo, la adherencia
teraputica fue adecuada a lo largo del tratamiento (solo
un adolescente abandon el grupo con TCC). En resumen,
la evidencia en torno a la TCC-A para el TBP es insuciente.
Son necesarios ECC para determinar su grado de ecacia.
La terapia interpersonal y de ritmo social
para adolescentes
Racionalidad. Estudios prospectivos han encontrado que el
deterioro del sueno desempena un papel importante tanto
en el mantenimiento (recadas) como en el inicio (marcador precoz) del TBP en adolescentes57 . Los problemas del
sueno se asocian, adems, con las dicultades de regulacin emocional y la impulsividad58 . Una de las causas ms
importantes de los trastornos de sueno son los estresores
psicovitales, sobre todo los problemas interpersonales59,60 .
Por lo tanto, los adolescentes con TBP precisan intervenciones multicomponente centradas tanto en la regulacin de
los ritmos circadianos como en el manejo funcional de los
problemas interpersonales.
Principales caractersticas y componentes teraputicos.
La TIRS-A constituye un formato modicado de la TIRS para
adultos bipolares61 . Se compone de 16-18 sesiones individuales implementadas a lo largo de 20 semanas. Los principales
objetivos son la regularizacin de rutinas diarias (comidas,
sueno) y la resolucin de los problemas interpersonales (duelos no resueltos, transiciones vitales, conictos de rol, o
problemas interpersonales) identicados en la evaluacin
inicial62 . Entre las tcnicas psicolgicas empleadas se incluyen: grcos diarios, anlisis de las comunicaciones, juegos
de roles y habilidades de resolucin de problemas interpersonales.
Grado de apoyo emprico. En contraposicin a la TIRS
para adultos bipolares, existen pocos estudios empricos
de TIRS-A en TBP63 . En este contexto, un EA con 12 adolescentes (edad media 16 anos) obtuvo una reduccin de
los sntomas psiquitricos manacos, depresivos y generales
en el postratamiento64 . El nivel de funcionalidad global de
los participantes aument tambin. En cuanto a la tasa
de abandono, 11 de los 12 pacientes reclutados completaron
el tratamiento. En resumen, la evidencia en torno al uso de
TIRS en adolescentes con TBP es testimonial. Por lo tanto,
debe llevarse a cabo ms investigacin emprica al respecto.
Terapia dialctica comportamental para adolescentes
Racionalidad. La investigacin emprica indica que los
adolescentes con TBP muestran emociones positivas y negativas extremas65 , lo que sugiere que una caracterstica

152
subyacente al TBP es la disregulacin emocional31,66 . Del
mismo modo, estudios prospectivos han encontrado que los
sujetos con TBP tienen altas tasas de intentos de suicidio,
abarcando casi a un tercio de dichos pacientes al cabo de 5
anos de seguimiento67,68 . Respecto a este tema, tanto la sintomatologa depresiva como la mixta se consideran factores
de riesgo para la conducta suicida en el TBP69 . Esta evidencia pone de relieve la pertinencia de las intervenciones
psicolgicas dirigidas a abordar las variables emocionales
desencadenantes de los intentos de suicidio.
Principales caractersticas y componentes teraputicos.
La TDC-A para el TBP es una versin adaptada del TDC
para adolescentes suicidas70,71 , que a su vez procede de
un formato original implementado en sujetos adultos con
trastorno lmite de la personalidad72 . Comprende tanto la
intervencin con las familias como la terapia individual con
los pacientes a lo largo de un ano de tratamiento ambulatorio. La fase aguda del tratamiento (primeros 6 meses)
incluye 24 sesiones semanales, dirigidas a las familias y
a los pacientes alternativamente. La segunda parte del
tratamiento (7-12 meses) incluye 12 sesiones complementarias. Los principales mdulos aplicados son: atencin plena,
regulacin emocional, tolerancia al malestar y efectividad
interpersonal. La TDC-A pretende optimizar la gestin de
la disregulacin emocional, proporcionando con ello herramientas adaptativas para hacer frente a las ideas suicidas73 .
Grado de apoyo emprico. A pesar de ser una intervencin prometedora, hay escaso apoyo emprico para este
tipo de tratamiento psicolgico en muestras de adolescentes
con TBP. Un EA con 10 adolescentes bipolares con edades comprendidas entre los 14-18 anos (edad media 15,8
anos) mostr una mejora signicativa del pre- al postratamiento en la frecuencia de ideas suicidas y autolesiones, as
como en la severidad de la disregulacin emocional y los
sntomas depresivos73 . Por otra parte, la tasa de abandono
fue baja (9 de los 10 pacientes completaron el tratamiento).
Por otra parte, un ECC compar a 14 adolescentes bipolares
asignados a TDC con otros 6 adolescentes bipolares que recibieron un tratamiento psicosocial estndar. El primer grupo
mostr una menor severidad de los sntomas depresivos, as
como una reduccin 3 veces mayor en la ideacin suicida74 .
En resumen, aunque prometedora, la TDC-A para adolescentes con TBP debe ser replicada en ms ECC con muestras de
mayor tamano.

Entrevista motivacional
Racionalidad. Los psicofrmacos eutimizantes (p. ej., litio)
y los antipsicticos de segunda generacin (p. ej., olanzapina) son herramientas clave en el tratamiento del TBP11 .
Sin embargo, uno de los principales factores implicados en
el aumento de peso en los pacientes con trastorno bipolar es
justamente el tratamiento con medicacin psicotrpica75 .
La ganancia ponderal iatrognica se asocia con peores
tasas de ecacia y un mayor riesgo de no adhesin al
tratamiento76,77 , especialmente entre los pacientes preocupados por su imagen corporal. Por lo tanto, teniendo en
cuenta la importancia de la imagen corporal durante la adolescencia, la promocin de una mayor motivacin intrnseca
para prevenir o disminuir la ganancia de peso podra ser
relevante en los adolescentes con TBP que mantienen tratamiento psicofarmacolgico.

. Fras et al
Principales caractersticas y componentes teraputicos.
La entrevista motivacional consta de 5 sesiones individuales
(3 sesiones presenciales de 45 min y otras 2 sesiones telefnicas de 15 min) a lo largo de 10 a 12 semanas. Aborda
5 comportamientos especcos asociados con el potencial
incremento de peso en la juventud: i) bebidas con edulcorantes consumidas al da; ii) comida rpida que se
consume por semana; (iii) cenas/comidas semanales con
al menos uno de los padres; (iv) tiempo diario dedicado
a medios interactivos (p. ej., televisin, videojuegos); (v)
actividad fsica durante al menos 30 min por semana. En
la entrevista motivacional, el clnico anima al adolescente
con TBP a hablar acerca de los comportamientos relacionados con el peso, as como destacar y explorar las posibles
discrepancias entre las preocupaciones, las metas y los comportamientos de salud actuales. El adolescente es guiado
en la creacin de un plan para conseguir cada conducta
objetivo78 .
Grado de apoyo emprico. A diferencia de la entrevista
motivacional para pacientes adultos o adolescentes diagnosticados con otros trastornos mentales, la evidencia en el TBP
es casi inexistente79,80 . Como excepcin, un EC mostr una
ligera reduccin en el ndice de masa corporal tras el tratamiento (sesin 1, ndice de masa corporal = 24 vs. sesin
5, ndice de masa corporal = 23)78 . En resumen, la evidencia en torno a la ecacia de la entrevista motivacional en
el TBP es testimonial y precisa de una mayor investigacin
emprica.

Discusin y conclusiones
Esta revisin sistemtica ha pretendido exponer las principales conclusiones e investigaciones sobre los tratamientos
psicosociales como intervencin complementaria en el TBP.
A pesar de ser un rea de investigacin incipiente, los tratamientos psicosociales para el TBP han aumentado de forma
constante durante los ltimos 10 anos. Algunos tratamientos
han obtenido ms apoyo emprico que otros, especialmente
la PF para los ninos, as como la TF para los adolescentes. Partiendo de las guas actuales para calibrar la validez
emprica de los tratamientos81 , ambas terapias podran considerarse tratamientos probablemente ecaces para el
TBP. Los resultados obtenidos a travs de estas terapias
incluyen mejoras tanto en el estado de nimo como en la
funcionalidad psicosocial. Del mismo modo, la TCC-CNF ha
alcanzado una cierta validacin emprica a travs de EA,
aunque puede ser denida como un tratamiento en fase
experimental debido a la falta de ECC. Los tratamientos
restantes (TCC-A, TIRS-A, TDC-A, entrevista motivacional)
precisan ms investigacin emprica, tanto EA como ECC.
A pesar de esta dispar ecacia, los tratamientos psicolgicos
para el TBP han demostrado su viabilidad y aceptabilidad,
siendo considerados satisfactorios por los participantes y
presentando bajas tasas de abandono teraputico82 .
Independientemente del tratamiento psicosocial
expuesto, hay algunas caractersticas comunes a todas estas
intervenciones. Por ejemplo, la mayora de los tratamientos
resaltan las ventajas de un mdulo de psicoeducacin, con
independencia de que se considere un objetivo primario o
secundario. Del mismo modo, un porcentaje signicativo
de estas intervenciones se centran en los jvenes y los

Intervenciones psicosociales en el tratamiento de los jvenes diagnosticados

padres como objetivos complementarios, en particular
entre los ninos con TBP. Esto es debido al hecho de que
tanto los jvenes como los padres deben hacer frente a
una enfermedad desconocida que altera las interacciones
familiares en su conjunto. Por otro lado, se carece en la
actualidad de un marco etiopatognico exhaustivo acerca
de los principales factores de riesgo psicosocial. Algunas
teoras destacan el papel de la disregulacin emocional,
mientras que otras sugieren el papel de la alta EE en las
familias. En general, estos enfoques divergentes dibujan un
marco heterogneo a partir del cual abordar el TBP desde
una perspectiva psicolgica consistente e integradora83 .
En un plano meramente clnico, un componente clave
en la mejora del TBP implicara la psicoeducacin con los
menores y sus padres. Por ejemplo, al comparar los ECC
con muestras de mayor tamano y periodos ms largos de
seguimiento29,52 , el mdulo de psicoeducacin parece explicar las mejoras en el tiempo de recuperacin, el nmero
de recadas y el tiempo total en remisin, con independencia de otras tcnicas empleadas (p. ej., habilidades de
comunicacin o habilidades de resolucin de problemas).
Una posible explicacin podra ser que estas tcnicas complementarias pueden ser adecuadas para un subconjunto
de menores con TBP y no para toda la muestra de sujetos
con TBP. Por lo tanto, una evaluacin precisa de los factores de riesgo potenciales para cada muestra puede dar
lugar a un tratamiento adecuado centrado en los factores
de vulnerabilidad especcos involucrados. En consecuencia, las investigaciones no deben limitarse a medir las
interacciones familiares para cada muestra, sino que
deben incluir evaluaciones complementarias (p. ej., funciones ejecutivas). Otra posible explicacin para nuestra
hiptesis inicial podra ser que el estrs parental y los dcits de comunicacin no fueran factores etiopatognicos
primarios en el TBP. Al contrario, estos problemas podran
ser consecuencias (secundarias) cuando las familias deben
hacer frente a una enfermedad mental grave. Por lo tanto,
la psicoeducacin puede proporcionar las principales herramientas psicolgicas para hacer frente a esta carga familiar.
Para dilucidar si estas otras tcnicas pueden ser tiles, subrayamos 2 maneras posibles. En primer lugar, incluir un
grupo de control basado en tcnicas de psicoeducacin a
lo largo de un nmero similar de sesiones que los grupos
clnicos. En segundo lugar, llevar a cabo estudios de desmantelamiento que permitan identicar los componentes clave
de cada programa.

Limitaciones y futuras lneas de investigacin

Una de las deciencias metodolgicas ms importantes
identicadas en el tratamiento psicolgico del TBP es
la infrautilizacin tanto de tamanos muestrales grandes
como de grupos controles para evaluar la efectividad de
estas intervenciones. En ltima instancia, estas limitaciones metodolgicas merman el poder estadstico y la validez
interna de los resultados obtenidos. Por lo tanto, son necesarios ms ECC con muestras de mayor tamano. Por otra parte,
la evidencia emprica de algunas de estas terapias ha sido
bastante consistente a corto y medio plazo. Sin embargo,
los estudios de seguimiento a largo plazo (ms de 12 meses)
son escasos y por lo general no han constatado ganancias

153

teraputicas de estos tratamientos en comparacin con las

condiciones de control. Por lo tanto, se hace preceptivo
llevar a cabo ms ECC (vs. EA) con un mayor tiempo de seguimiento para vericar si estas terapias pueden contribuir al
curso estable del TBP a largo plazo. Adems, es especialmente necesaria la validacin emprica de estas terapias
a travs de varios o diferentes equipos de investigacin.
Asimismo, la investigacin sobre los tratamientos psicolgicos para el TBP tambin tiene limitaciones en cuanto a
su validez ecolgica. En este contexto, los estudios empricos en los que participan sujetos con TBP generalmente
excluyen o pasan por alto la comorbilidad psiquitrica habitualmente constatada en este tipo de muestras clnicas, por
ejemplo el abuso de sustancias, los trastornos de ansiedad
o los trastornos de conducta84---87 . Por lo tanto, las futuras
intervenciones psicolgicas deben dirigirse al abordaje de
estas comorbilidades88 . Por otra parte, hay algunas variables
psicolgicas que no se han tenido en cuenta hasta ahora.
Por ejemplo, las intervenciones psicosociales que incluyen programas psicoeducativos no han abordado si estos
mdulos pueden mejorar la conciencia de enfermedad y
el cumplimiento psicofarmacolgico. Por lo tanto, las prximas investigaciones en jvenes con TBP deben dilucidar
esta cuestin. Del mismo modo, no existen estudios empricos sobre rehabilitacin cognitiva en menores con TBP89---91 ,
motivo por el que las posibles contribuciones de estas terapias continan sin estar esclarecidas hasta ahora. Futuras
investigaciones deben establecer en qu medida estas terapias de rehabilitacin cognitiva pueden obtener resultados
similares a los hallados en bipolares adultos92 . Por ltimo, las
intervenciones psicosociales entre los jvenes con AR-TBP
son escasas93 . Son necesarios ms ensayos clnicos centrados
en esta cohorte94 .

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

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www.elsevier.es/saludmental

REVISIN

Desarrollo e impacto de los sistemas informatizados de

apoyo a las decisiones en el manejo clnico de la
depresin: revisin sistemtica
Yolanda Trinanes a, , Gerardo Atienza a , Arturo Louro-Gonzlez b ,
Elena de-las-Heras-Linero c , Mara Alvarez-Ariza c y Diego J. Palao d
a

Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Galicia, Consellera de Sanidade, Santiago de Compostela, A Coruna, Espana
Centro de Salud de Cambre, Estructura de Gestin Integrada de A Coruna, A Coruna, Espana
c
Servicio de Psiquiatra, Estructura Organizativa de Gestin Integrada de Vigo, Vigo, Pontevedra, Espana
d
Corporaci Sanitria Parc Taul, Sabadell, Barcelona, Espana
b

Recibido el 11 de agosto de 2014; aceptado el 26 de octubre de 2014

Disponible en Internet el 12 de diciembre de 2014

PALABRAS CLAVE
Depresin;
Sistemas
informatizados de
apoyo a las
decisiones;
Historia clnica
electrnica;
Guas de prctica
clnica

Resumen Una de las propuestas para conseguir mejorar la prctica clnica es la incorporacin
de sistemas informatizados de apoyo a las decisiones (SADC) y su integracin con los registros
clnicos electrnicos. El objetivo de este trabajo es revisar de forma sistemtica la evidencia
sobre la ecacia de los SADC en el manejo de la depresin. Para ello se realiz una bsqueda
bibliogrca en Medline, EMBASE y PsycInfo. La calidad de los estudios cuantitativos se evalu
mediante el mtodo SIGN y los estudios cualitativos mediante el checklist de CASPe. Se identicaron 7 estudios (3 ensayos clnicos aleatorizados, 3 ensayos no aleatorizados y un estudio
cualitativo). Los SADC evaluados incorporaron contenidos derivados de guas u otros productos
basados en la evidencia. En lneas generales, los SADC mostraron un impacto positivo sobre
diferentes aspectos como el cribado y diagnstico, tratamiento, mejora de sntomas depresivos
y calidad de vida y derivacin de pacientes a asistencia especializada. El empleo de SADC podra
optimizar la atencin de la depresin en diversos escenarios mediante la provisin de recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible y la facilitacin de la toma de decisiones de
los profesionales en la prctica clnica.
2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Autora para correspondencia.

Correo electrnico: avalia-t3@sergas.es (Y. Trinanes).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.10.004
1888-9891/ 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

158

KEYWORDS
Depression;
Computerised
decision support
systems;
Electronic health
record;
Clinical practice
guidelines

Y. Trinanes et al

Development and impact of computerised decision support systems for clinical

management of depression: A systematic review
Abstract One of the proposals for improving clinical practice is to introduce computerised
decision support systems (CDSS) and integrate these with electronic medical records. Accordingly, this study sought to systematically review evidence on the effectiveness of CDSS in the
management of depression. A search was performed in Medline, EMBASE and PsycInfo, in order
to do this. The quality of quantitative studies was assessed using the SIGN method, and qualitative studies using the CASPe checklist. Seven studies were identied (3 randomised clinical
trials, 3 non-randomised trials, and one qualitative study). The CDSS assessed incorporated
content drawn from guidelines and other evidence-based products. In general, the CDSS had a
positive impact on different aspects, such as the screening and diagnosis, treatment, improvement in depressive symptoms and quality of life, and referral of patients. The use of CDSS could
thus serve to optimise care of depression in various scenarios by providing recommendations
based on the best evidence available and facilitating decision-making in clinical practice.
2014 SEP y SEPB. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Introduccin

Metodologa

La depresin es uno de los trastornos mentales ms frecuentes y una de las principales causas de discapacidad a nivel
internacional1,2 . A pesar de los avances en su abordaje, sigue
vigente su importante asociacin con la conducta suicida3 ,
su tendencia a la recurrencia y a la cronicidad4 y, en algunos
casos, la falta de respuesta ante diferentes tratamientos5 .
En cuanto a la asistencia, existe evidencia de una variabilidad no justicada en el diagnstico y tratamiento, tanto
por defecto6---10 como por exceso11,12 .
Las guas de prctica clnica (GPC) podran tener un
importante papel en la mejora de los aspectos previamente mencionados, si bien su implementacin conlleva
importantes dicultades13,14 . Una de las propuestas para
conseguir superar estas barreras es su incorporacin en el
ujo de trabajo15,16 y su integracin con los registros clnicos
electrnicos17 mediante el desarrollo de sistemas de apoyo a
las decisiones clnicas (SADC), denidos como herramientas
disenadas para apoyar las decisiones clnicas, en las que se
generan recomendaciones segn las caractersticas de los
pacientes18 .
Aunque algunos estudios han puesto de maniesto que
los SADC pueden contribuir a mejorar la interaccin de
la evidencia cientca con la informacin de los pacientes, los resultados sobre su introduccin en la prctica
clnica son actualmente limitados y hoy por hoy no es posible extraer conclusiones denitivas sobre aspectos como el
coste-efectividad, la carga de trabajo o la eciencia de estos
sistemas18---23 .
El objetivo de este artculo es revisar la evidencia cientca disponible sobre la ecacia de los SADC en el manejo
clnico de la depresin. Se ha pretendido responder a 3 preguntas: 1) cul es la ecacia/efectividad de los SADC en el
diagnstico y manejo de la depresin?, 2) cul es la aceptabilidad y satisfaccin de los profesionales y pacientes con
estos sistemas? y 3) cules son las caractersticas de los
SADC empleados que podran estar asociadas a la mejora de
los procesos o resultados en salud?

Esta revisin sistemtica se ha realizado como parte de un

proyecto ms amplio de actualizacin de la GPC sobre el
manejo de la depresin mayor en el adulto24 y sigue las recomendaciones del Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)25 .

Estrategia de bsqueda
Se realiz una bsqueda preliminar de revisiones sistemticas, seleccionndose la elaborada por la Agency for
Healthcare Researh and Quality (AHRQ)18 por ser la ms
reciente y de mayor calidad, actualizndose su bsqueda
bibliogrca desde enero de 2011 hasta febrero de 2014.
Para ello, se replic su estrategia de bsqueda en bases
de datos generales (Medline [PubMed] y EMBASE [OvidSP]) y
especializadas (PsycInfo [OvidSP]). En la estrategia de bsqueda se combinaron trminos relacionados con el tipo de
estudios (case-control studies, cohort studies, clinical trial,
multicenter study, clinical practice guideline, validation
studies, meta-analysis), la intervencin (clinical decision
support systems, computer-assisted therapy, reminder systems, medical order entry systems, provider order entry,
physician order entry) y el trastorno (depression, depressive disorder, major depressive disorder, mood disorders).
Se revis tambin la bibliografa de todos los estudios seleccionados.

Criterios de inclusin y exclusin

Se incluyeron aquellos estudios en los que se utiliz cualquier sistema electrnico disenado especcamente con la
nalidad de apoyar la toma de decisiones en el manejo
clnico de la depresin (a nivel preventivo, diagnstico o
teraputico); en los que se emplearon las caractersticas de
un paciente individual para generar una determinada indicacin a los profesionales; y en los que se evalu tanto la

Sistemas informatizados de apoyo a las decisiones en la depresin

ecacia/efectividad como la satisfaccin o aceptabilidad de
los SADC, independientemente de su diseno. No se establecieron restricciones por motivos de idioma.

Seleccin de estudios
Los resultados de la bsqueda bibliogrca fueron revisados
de forma independiente por 2 autores a travs de la lectura
del ttulo y resumen. Posteriormente, los artculos potencialmente relevantes se revisaron a texto completo para
valorar su inclusin. Las discrepancias surgidas se resolvieron mediante discusin con un tercer autor.

Recogida y extraccin de datos

Se elaboraron tablas de evidencia con las caractersticas
ms importantes, la metodologa y los resultados de cada
estudio. La extraccin de datos fue realizada por un autor
y conrmada por un segundo, resolvindose los desacuerdos
por consenso.

Valoracin de la calidad de la evidencia

La calidad de los estudios cuantitativos se evalu mediante
el mtodo propuesto por el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)26 . Los estudios cualitativos se evaluaron
mediante el checklist del Critical Apraisal Skills Programme(CASPe) y, siguiendo la propuesta de Goldsmith
et al.27 , se clasicaron como ++ (cumplimiento de todos o la
mayora de los criterios metodolgicos), + (cumplimiento de
alguno de los criterios) y ---(cumplimiento de pocos o ningn
criterio metodolgico).

Resultados
Estudios incluidos
La revisin sistemtica de la AHRQ18 incluy 4 estudios sobre
la incorporacin de SADC en el manejo de la depresin28---31 .
Debido a que en este trabajo se incluyeron bsicamente
ensayos clnicos aleatorizados (ECA) se revisaron los estudios excluidos, si bien ninguno de ellos cumpli los criterios
de inclusin de la presente revisin. Por otra parte, la
actualizacin de la bsqueda bibliogrca proporcion 472
referencias. Tras la revisin de los ttulos y resmenes se
consideraron 5 estudios para su lectura a texto completo,
de los que nalmente 3 cumplieron los criterios de inclusin
(g. 1).

Caractersticas y calidad de los estudios incluidos

Se incluyeron seis estudios cuantitativos: 3 ECA (nivel 1+
en la escala del SIGN)28,30 y 3 ensayos no aletorizados
(nivel 2+)31---33 . Solo se identic un estudio de carcter
cualitativo34 , que se clasic como Q+ (al cumplir la mayora
de los criterios de calidad requeridos).
Cinco estudios se llevaron a cabo en EE.UU.28,29,31---33 ,
uno en Europa30 y otro en Australia34 . De ellos, 2 fueron realizados en el mbito acadmico con pacientes en
rgimen ambulatorio28,29 , 3 se llevaron a cabo en atencin

159

primaria30---32 , uno en atencin especializada34 y un tanto en

atencin primaria como en especializada33 .
Todos los SADC evaluados incorporaron contenidos derivados de GPC28,29,31,32 u otros productos basados en la
evidencia30,33,34 y solo 2 de los sistemas se integraron con
la historia clnica electrnica (HCE)29,32 . La mayora fueron
sistemas de desarrollo local (disenados en el contexto de
un sistema sanitario concreto), menos el estudio de Rollman
et al.29 que emple un sistema comercial.
La duracin de la intervencin vari de 6 a 20 meses. En
4 de los estudios la intervencin se compar con el tratamiento habitual30---33 (aunque en uno de ellos se potenci el
acceso a GPC30 ) y en otros 2 se compar con otro mtodo de
implementacin28,29 .
Los aspectos metodolgicos y resultados ms importantes
de los estudios cuantitativos revisados se presentan en la
tabla 1.

Efecto de la intervencin
Apoyo a las decisiones sobre diagnstico y tratamiento
Cuatro estudios evaluaron especcamente el impacto de
los SADC en el cribado y diagnstico de la depresin. Un
ECA compar el efecto de la inclusin de 2 recomendaciones
sobre cribado y diagnstico de la depresin de forma informatizada versus de forma manual (a travs de un checklist).
La tasa de identicacin y diagnstico segn DSM-IV aument
de forma signicativa en la versin informatizada28 . Otro
ECA compar la provisin de un feedback electrnico sobre
el diagnstico y el tratamiento versus recordatorios en papel
y el tratamiento habitual. No se encontraron diferencias
entre los grupos en cuanto a la tasa de acuerdo en los 3
escenarios evaluados. Sin embargo, los profesionales que
estuvieron de acuerdo con el diagnstico (el 65% de 186
clnicos), lo documentaron en mayor medida, prescribieron
signicativamente ms tratamiento farmacolgico y derivaron con mayor frecuencia a atencin especializada29 . En
otros 2 estudios de diseno cuasiexperimental se evalu la ecacia de los SADC en el cribado de la depresin tras un infarto
cerebral33 y en el cribado de trastorno bipolar en pacientes
diagnosticados de depresin32 . En ambos estudios el SADC
mejor de forma signicativa el nmero de pacientes a los
que se les realiz el cribado y aquellos cuyo cribado fue
positivo recibieron con mayor probabilidad el tratamiento
adecuado32,33 .
De los 2 estudios restantes, un ECA evalu los efectos sobre la calidad de vida de la utilizacin de un SADC
en el manejo de la ansiedad y la depresin en comparacin con el tratamiento habitual. La intervencin consisti
en una evaluacin psicosocial computarizada que generaba
recomendaciones de manejo clnico. Aunque el grupo experimental present mayores niveles de calidad de vida a las
6 semanas, la diferencia no se mantuvo a los 6 meses30 . Por
ltimo, un nico estudio evalu los efectos de la implementacin de SADC sobre la reduccin de sntomas depresivos o
en la respuesta/remisin. Este pequeno ensayo no aleatorizado evalu la efectividad del algoritmo informatizado para
la depresin del Texas Medication Algorithm Project en comparacin con el tratamiento habitual en atencin primaria
y puso de maniesto que los pacientes cuyos profesionales
emplearon el SADC mostraron una reduccin signicativa en

160

Tabla 1

Principales aspectos metodolgicos, resultados y calidad de la evidencia de los estudios cuantitativos incluidos

Estudio
mbito/Pas

Clnicos/pacientes
(n)
Duracin

Intervencin

Control

Variables de
resultado

Efecto (intervencin versus

control)

Diseno
NE

Cannon y Allen
(2000)28
Acadmico/EE.
UU.

1/78
9 meses

El SADC enva recuerdos

para la realizacin del
cribado y diagnstico
segn DSM-IV

Checklist en
papel

Cribado: 86,5 versus 61%;

p = 0,008
Documentacin segn
DSM-IV: 100 versus 5,6%;
p  0,0001

ECA
1+

Rollman et al.
(2001)29
Acadmico/EE.
UU.

16/212
20 meses

Alerta interactiva en la
HCE cuando el mdulo
de depresin identicaba
a un paciente con
factores de riesgo de
depresin, que requera
respuesta obligatoria

Protocolo de
diagnstico
en papel;
tratamiento
habitual

Porcentaje de
pacientes
cribados,
porcentaje de
documentacin en
la historia segn
DSM-IV
Porcentaje de
acuerdo con el
diagnstico tras la
noticacin

ECA
1+

Thomas et al.
(2004)30
AP/Reino Unido

ND/762
6 meses

Los pacientes
completaron una
evaluacin psicosocial
computarizada segn la
cual el sistema generaba
un informe con
recomendaciones de
tratamiento (de la
depresin y/o ansiedad)

Tratamiento
habitual con
acceso a
GPC

A los 3 das: acuerdo:

120/186 (65%); desacuerdo:
24/186 (13%); incierto:
42/186 (23%)
A un mes: acuerdo: 147/186
(71%); desacuerdo: 34/186
(16%); incierto: 27/186
(13%)
A 154 das: acuerdo:
166/186 (78%); desacuerdo:
36/186 (17%); incierto:
10/186 (5%)
No se encontraron
diferencias signicativas en
las tasas de acuerdo ni en
los tratamientos de las 3
intervenciones
Control:
Basal (n = 387): media (IC
95%): 4,7 (4,4-4,9)
6 semanas (n = 319): media
(IC 95%): 5,8 (5,4-6,1)
6 meses (n = 299): media (IC
95%): 6,2 (5,8-6,6)
Intervencin:
Basal (n = 358): media (IC
95%): 4,8 (4,5-5,1)
6 semanas (n = 283): media
(IC 95%): 5,9 (5,5-6,2), NS
6 meses (n = 243): media (IC
95%): 6,4 (6-6,9), NS

Calidad de vida

ECA
1+

Y. Trinanes et al

(Continued )

Estudio
mbito/Pas

Clnicos/pacientes
(n)
Duracin

Intervencin

Control

Variables de
resultado

Efecto (intervencin versus

control)

Diseno
NE

Kurian et al.
(2009)31
AP/EE. UU.

4/55
9 meses

Algoritmo informatizado
de tratamiento
farmacolgico de la
depresin

Tratamiento
habitual

Reduccin de
sntomas
depresivos,
respuesta y
remisin

2+

Gill et al. (2012)32

AP/EE. UU.

256/17.154
7 meses

Tratamiento
habitual

Williams et al.
(2011)33
AP, SM/EE. UU.

ND/652
6 meses

El sistema incluy un
instrumento de cribado y
otras herramientas
diagnsticas y de manejo
del trastorno bipolar
Sistema de alertas de
cribado y tratamiento de
la depresin en
pacientes hospitalizados
tras un ACV, tratados a
los 6 meses en atencin
primaria o servicio de
neurologa + entrenamiento

Porcentaje de
pacientes con
nuevo diagnstico
y tratamiento para
el trastorno
Porcentaje de
pacientes cribados
a los 6 meses
postinfarto y
porcentaje de
tratamiento

Reduccin de sntomas
depresivos: disminucin en
la puntuacin del HDRS en
el grupo SADC (p < 0,001)
Respuesta: 59 versus 61%
Remisin: 44 versus 39%
Diagnstico: 1,11 versus
0,36%; p < 0,01
Tratamiento: 1,85 versus
1,19%; p < 0,01

Tratamiento
habitual

Cribado: 85 versus 50% (OR

6,2; p < 0,001)
Tratamiento: 83 versus 73%
(OR 1,8; p = 0,13)

2+

Sistemas informatizados de apoyo a las decisiones en la depresin

Tabla 1

2+

Fuente: elaboracin propia.

ACV: accidente cerebrovascular; AP: atencin primaria; DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edicin; ECA: ensayo clnico aleatorizado; GPC: guas de
prctica clnica; HCE: historia clnica electrnica; HDRS: Hamilton Depression Rating Scale; IC: intervalo de conanza; ND: no determinado; NE: nivel de evidencia: NS: no signicativo;
OR: odds ratio; SADC: sistema de apoyo a las decisiones; SM: salud mental.

161

162

Y. Trinanes et al
Bsqueda bibliogrfica primaria
AHRQ (hasta enero 2011)

Bsqueda bibliogrfica de estudios

originales (hasta febrero 2014)

472 citas una vez

eliminados los duplicados

5 estudios analizados
a texto completo

2 estudios excluidos:
ntervenciones no basadas en
SADC

Revisin manual
de referencias: 0
estudios adicionales

4 estudios

467 citas eliminadas

3 estudios

7 estudios incluidos en la revisin

sistemtica

Figura 1

Diagrama de seleccin de estudios.

los sntomas depresivos, aunque no se encontraron diferencias en respuesta/remisin31 .

Aceptabilidad, satisfaccin y perspectivas de los
pacientes y profesionales
Aunque no evaluado explcitamente en ninguno de los estudios cuantitativos incluidos, en el estudio de Rollman et al.29
el acuerdo con el diagnstico de depresin sugerido por el
SADC fue moderado a corto plazo (< 75% a los 3 das y al mes)
y alto a largo plazo (> 75%). Adems, en otro de los estudios los profesionales indicaron que la herramienta fue fcil
de usar y manifestaron preferir esta opcin al tratamiento
habitual31 .
El nico trabajo de diseno cualitativo identicado investig las percepciones de clnicos y pacientes sobre un SADC
para el cribado electrnico de depresin tras un accidente
cerebrovascular. Los pacientes cumplimentaban antes de la
consulta una versin informatizada del cuestionario PHQ-2 y
en caso de que la puntuacin fuese positiva, la evaluacin se
completaba con el PHQ-9 e tems seleccionados del Distress
Problem List. El clnico reciba una alarma sobre la puntuacin obtenida, su interpretacin y opciones de manejo para
aquellos pacientes en los que el PHQ-9 fuese 5. La mayora
de los pacientes (n = 62) encontr la herramienta electrnica
de cribado fcil de entender y de contestar y la consideraron
un buen mtodo de cribado. Por su parte, los profesionales
(n = 7) reconocieron que el SADC haba cambiado en cierta
medida su actuacin profesional y en la mayora de los casos
haba mejorado la evaluacin y el seguimiento del proceso
depresivo34 .

Caractersticas tcnicas de las intervenciones evaluadas

Los factores tcnicos ms relevantes de los SADC se muestran en la tabla 2. Algunos estudios no los describen
adecuadamente y adems se ha constatado una alta heterogeneidad en los sistemas empleados. Ninguno de los estudios
incluy todos los aspectos asociados a la efectividad de los
SADC segn el trabajo de la AHRQ18 aunque parece existir
una tendencia a la inclusin de mayor nmero de ellos en los
estudios ms recientes. Cabe destacar que todos los sistemas
se centraron nicamente en favorecer la toma de decisiones
de los profesionales y en ningn caso la herramienta tuvo por
objetivo favorecer la toma de decisiones de los pacientes.

Discusin
El manejo de la depresin es un rea con amplias posibilidades de mejora, debido principalmente a su infra- y
sobrediagnstico y a la gran variabilidad constatada en
la prctica clnica. Por otra parte, la toma de decisiones
supone un complejo conjunto de interacciones entre una
gran variedad de implicados y de fuentes de informacin.
A nivel de gestin clnica, las necesidades de informacin
de los profesionales y las fuentes que utilizan pueden ser
variadas, incluyendo la experiencia personal, la investigacin cientca publicada, la conanza en expertos clnicos,
GPC e informes de evaluacin de tecnologas35 . La utilizacin con xito de la evidencia cientca y la implementacin
de las recomendaciones obtenidas a travs de ella podran
suponer un paso importante en la mejora de los cuidados15 .
Aqu cobra especial importancia la HCE que podra ser una

Sistemas informatizados de apoyo a las decisiones en la depresin

Tabla 2

163

Caractersticas tcnicas de los sistemas de apoyo a las decisiones de las intervenciones evaluadas

Generales
Integracin con la entrada al
sistema, de cara a
garantizar la introduccin
en el ujo de trabajo
Interaccin clnico-sistema
Introduccin automtica de
la informacin como parte
del ujo de trabajo
No introduccin por parte
del clnico de datos
adicionales
Provisin del apoyo en el
momento y lugar en que se
toman las decisiones
Comunicacin del contenido
Aportacin de
recomendaciones
Promocin de la accin, ms
que de la inaccin
Justicacin de la decisin
tomando como base la
evidencia cientca
Otras
Implicacin de los
profesionales en el
desarrollo de la
herramienta
Facilitacin de la toma de
decisiones a los
profesionales y pacientes

Rollman
et al.29

Cannon y
Allen28

Thomas
et al.30

Kurian
et al.31

Gill
et al.32

Williams
et al.33

White
et al.34

No

No

ND

ND

No

No

No

No

No

ND

No

No

ND

No

No

No

No

No

ND

No

ND

No

No

ND

ND

No

ND

ND

ND

No

No

No

No

No

No

No

Fuente: elaboracin propia y adaptacin de Lobach et al.18 .

ND: no determinado.

herramienta de provisin de recomendaciones sobre el

manejo de una determinada entidad o de interaccin con
informacin relevante para la toma de decisiones29,36 . As,
diferentes estudios han puesto de maniesto la efectividad
de integrar SADC en la HCE, observndose un incremento de
la adherencia a las recomendaciones y una mejora en los
resultados en salud15,37,38 . Adems estos sistemas podran
orientarse a atencin primaria y especializada, garantizando
la continuidad y el proceso de atencin. Todo apunta a que,
en el futuro, las HCE dejarn de ser meros almacenes de
informacin para pasar a tener una mayor interaccin con
los profesionales mediante la provisin de informacin relacionada con actividades preventivas, riesgos especcos del
paciente, opciones teraputicas ms apropiadas y facilitar
el seguimiento o proporcionar informacin de referencia,
como la informacin para pacientes, entre otros.
En esta revisin sistemtica se ha evaluado el impacto
de los SADC aplicados al manejo clnico de la depresin,
observndose un impacto positivo sobre el cribado32,33 y
diagnstico28,29 , el tratamiento29,32,33 y la derivacin del

paciente a salud mental29 . El apoyo a la toma de decisiones

tambin se ha asociado a la reduccin signicativa de los
sntomas de depresin31 y al aumento en el nivel de calidad
de vida30 . Aunque la mayora de los estudios no incluyeron
variables relacionadas con la satisfaccin y aceptabilidad
de los usuarios, en uno los profesionales manifestaron preferir esta opcin al tratamiento habitual31 y en otro hubo
altas tasas de acuerdo con la informacin generada por el
sistema29 . Por su parte, el estudio cualitativo puso de maniesto una alta satisfaccin, tanto de pacientes como de
clnicos, con la herramienta empleada34 .
Aunque no pueden ser considerados estrictamente SADC,
existe tambin evidencia de otras intervenciones basadas
en la HCE dirigidas a la mejora del cribado de la depresin
en atencin primaria39,40 . En cuanto al uso de algoritmos
en la depresin, a nivel internacional destaca la experiencia del Texas Medication Algorithm Project, proyecto
disenado con el objetivo de promover el uso de algoritmos
farmacolgicos en combinacin con apoyo clnico e informacin a los pacientes15 . La versin computarizada del Texas

164
Medication Algorithm Project41 incluye aspectos relacionados con la prevencin, diagnstico, apoyo a las decisiones
sobre tratamiento y asesoramiento sobre efectos secundarios y su monitorizacin y, aunque insucientes, los datos
publicados sobre su efectividad muestran mejoras en la
reduccin de sntomas depresivos en comparacin con el
tratamiento habitual31 . Adems, el estudio STAR*D tambin puso de maniesto la adherencia a algoritmos en el
manejo de la depresin y su impacto positivo en la prctica
clnica42,43 . A nivel nacional, el Departament de Salut de la
Generalitat de Catalunya ha promovido el proyecto de informatizacin de la adaptacin de la GPC de la depresin mayor
en el adulto del SNS44 para su uso en todos los centros de
atencin primaria del Institut Catal de la Salut, integrndola en la HCE. Como la gua se ha activado simultneamente
en todos los centros del Institut Catal de la Salut, no ha
sido posible realizar un estudio aleatorizado de efectividad
y se ha optado por evaluar de forma controlada una estrategia de implementacin multifactica en los centros de
primaria de una misma comarca. La hiptesis contrastada es
que un proceso activo de implementacin mejora signicativamente la utilizacin de la gua y, consecuentemente, los
resultados en salud. A las acciones de implementacin inicial de la gua informatizada, que podran tener un impacto
efmero, se anadir regularmente un feedback automtico
para los mdicos con informacin de los resultados de proceso (uso de los instrumentos de la gua) y de salud en los
pacientes en los que se utilice.
En cuanto a las caractersticas de los SADC, la revisin
de la AHRQ18 identic los factores asociados a la ecacia o xito en la implementacin de los sistemas integrados
y conrm otros factores propuestos previamente (integracin con la entrada al sistema, factores de interaccin
clnico-sistema, factores relacionados con la comunicacin
del contenido, entre otros)16 . Ninguno de los estudios revisados incluy todos estos aspectos. La introduccin con la
entrada al sistema y la provisin de la informacin en el
momento de la toma de decisiones fueron las caractersticas
que los estudios presentaron de forma ms consistente.
Los resultados de esa revisin deben interpretarse
teniendo en cuenta sus limitaciones. Las ms importantes
son el nmero y la calidad de los estudios incluidos, que pueden considerarse insucientes para establecer conclusiones
denitivas. En relacin con estas limitaciones cabe anadir
que los sistemas revisados constituyen un grupo heterogneo
con diferentes tipos de herramientas, muestras, objetivos,
metodologa y variables evaluadas, lo que no ha permitido
realizar un metaanlisis. Adems existe una ausencia clara
de informacin relacionada con caractersticas clave de la
implementacin, que no se consideran ni se describen explcitamente en los estudios revisados.
La importancia de los SADC en el manejo de la depresin adquiere mayor importancia en el momento actual
de una fuerte apuesta de las autoridades sanitarias por
el desarrollo de las nuevas tecnologas de la informacin
y la comunicacin en el campo de la prctica clnica. La
investigacin futura deber orientarse a profundizar en la
evaluacin de sus potenciales efectos adversos y las variables relevantes para medir su impacto real en los pacientes
y sistemas sanitarios, as como su coste-efectividad. La
implementacin efectiva de SADC es un reto complejo que
exige la interaccin de las caractersticas concretas de las

Y. Trinanes et al
organizaciones, la tecnologa y la evidencia cientca disponible. A este respecto se ha planteado que los sistemas
integrados de nueva generacin deberan estar basados en
evidencias, con una continua actualizacin de los avances
cientcos, y ser exibles y adaptables tambin a los diferentes mbitos de aplicacin18 . Adems, la introduccin amplia
de SADC requiere grandes avances en el entendimiento sobre
qu informacin incluir, y cundo y cmo debiera estar disponible para clnicos y pacientes, as como una evaluacin
crtica de su implementacin19 .
En resumen, el empleo SADC y su integracin con la HCE
podran mejorar la atencin de la depresin en diversos
escenarios mediante la provisin de recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible y la facilitacin de la
toma de decisiones de los profesionales. Sin embargo, la
evidencia actual es limitada, por lo que es necesario profundizar en el impacto real de estos sistemas en la prctica
clnica y en aquellas cuestiones que pueden afectar a su
implementacin.

Financiacin
Este estudio se ha realizado en el marco del desarrollo de
actividades de la Red Espanola de Agencias de Evaluacin
de Tecnologas Sanitarias y Prestaciones del SNS, nanciadas
por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.

Conicto de intereses
Los autores declaran la no existencia de conictos de intereses.

Agradecimientos
Los autores quisieran expresar su agradecimiento al Grupo
de trabajo de la Gua de Prctica Clnica de Depresin en el
Adulto, perteneciente a la Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Galicia (avalia-t) y al Servizo Galego de
Sade, por su apoyo y colaboracin en la conceptualizacin
y desarrollo de este trabajo.

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ARTCULO ESPECIAL

Efectos de los inductores antiepilpticos en la

neuropsicofarmacologa: una cuestin ignorada. Parte
II: cuestiones farmacolgicas y comprensin adicional
Jose de Leon a,b,c
a

University of Kentucky Mental Health Research Center at Eastern State Hospital, Lexington, KY, Estados Unidos
Grupo de Investigacin en Neurociencias (CTS-549), Instituto de Neurociencias, Universidad de Granada, Granada, Espana
c
Centro de Investigacin Biomdica en Red en Salud Mental (CIBERSAM), Hospital Santiago Apstol, Universidad del Pas Vasco,
Vitoria, Espana
b

Recibido el 5 de septiembre de 2014; aceptado el 23 de octubre de 2014

Disponible en Internet el 22 de junio de 2015

PALABRAS CLAVE
Anticonvulsivos;
Receptor de aril
hidrocarburos;
Receptor constitutivo
de androstano;
Receptores de los
estrgenos;
Receptor de los
glucocorticoides;
Receptor de pregnano
X

Resumen La literatura sobre los inductores en la epilepsia y el trastorno bipolar est contaminada por falsos negativos. Esta segunda parte de una revisin exhaustiva sobre los frmacos
antiepilpticos (FAE) con propiedades inductoras aporta ms material educativo a los clnicos
acerca de la complejidad de interpretar sus interacciones farmacolgicas.
Se revisa la farmacologa bsica de la induccin incluyendo los citocromos P450 (CYP), las
enzimas de glucuronizacin (UGT) y la glucoprotena P (P-gp). Los CYP2B6 y CYP3A4 son muy
sensibles a la induccin. El CYP1A2 es moderadamente sensible. Los el CYP2C9 y el CYP2C19
son solo levemente sensibles. El CYP2D6 no puede ser inducida por los frmacos. La induccin
de las enzimas metablicas, los CYP o las UGT, y los transportadores como la P-gp, se debe
a un incremento de la sntesis de estas protenas mediado por los denominados receptores
nucleares (receptores constitutivo de androstano, de los estrgenos, de los glucocorticoides y
de pregnano X). Aunque la primera parte de este artculo describe los factores de correccin
para los antiepilpticos inductores, la extrapolacin de estos valores desde un paciente promedio a un individuo concreto est inuenciada por la ruta de administracin, la carencia de
la enzima metablica debida a razones genticas, y la presencia de inhibidores, u otros inductores. Tambin pueden ser importantes las interacciones farmacolgicas de los FAE al nivel de
los mecanismos farmacodinmicos. Se describen 6 pacientes con una sensibilidad extrema a los
inductores antiepilpticos.
2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Correo electrnico: jdeleon@uky.edu

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.10.005
1888-9891/ 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

168

KEYWORDS
Anticonvulsants;
Aryl hydrocarbon
receptor;
Constitutive
androstane receptor;
Estrogen receptors;
Glucocorticoid
receptor;
Pregnane X receptor

J. de Leon

The effects of antiepileptic inducers in neuropsychopharmacology, a neglected issue.

Part II: Pharmacological issues and further understanding
Abstract The literature on inducers in epilepsy and bipolar disorder is seriously contaminated
by false negative ndings. Part II of this comprehensive review on antiepileptic drug (AED) inducers provides clinicians with further educational material about the complexity of interpreting
AED drug-drug interactions.
The basic pharmacology of induction is reviewed including the cytochrome P450 (CYP)
isoenzymes, the Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferases (UGTs), and P-glycoprotein (Pgp). CYP2B6 and CYP3A4 are very sensitive to induction. CYP1A2 is moderately sensitive while
CYP2C9 and CYP2C19 are only mildly sensitive. CYP2D6 cannot be induced by medications.
Induction of UGT and P-gp are poorly understood. The induction of metabolic enzymes such as
CYPs and UGTs, and transporters such as P-gp, implies that the amount of these proteins increases when they are induced; this is almost always explained by increasing synthesis mediated
by the so-called nuclear receptors (constitutive androstane, estrogen, glucocorticoid receptors
and pregnane X receptors). Although part i provides correction factors for AEDs, extrapolation
from an average to an individual patient may be inuenced by administration route, absence
of metabolic enzyme for genetic reasons, and presence of inhibitors or other inducers. AED
pharmacodynamic DDIs may also be important. Six patients with extreme sensitivity to AED
inductive effects are described.
2014 SEP y SEPB. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Introduccin
La literatura neuropsicofarmacolgica sobre las interacciones farmacolgicas con los inductores metablicos de los
frmacos est seriamente contaminada con hallazgos falsos negativos. Se niegan sistemticamente, o al menos se
minusvaloran, los efectos de los inductores y la literatura
publicada sobre frmacos antiepilpticos (FAE)1 y sobre el
trastorno bipolar2 no recalca su relevancia clnica. Esta
segunda parte del artculo aporta informacin para que los
clnicos puedan compensar los errores sobre los inductores
de los FAE, que aparecen en la literatura. La parte i trataba
el tema de los inductores potentes (tabla 1) y leves (tabla
2), aportando recomendaciones clnicas sobre la correccin
del efecto de los inductores mediante la modicacin de la
dosis de los estratos inducidos, utilizando factores de correccin (tabla 3)1 . Como la literatura de la que se dispone
para el clculo de dichos factores de correccin es altamente limitada, el autor reconoce la probabilidad de que
en un plazo de 5 anos este artculo de revisin pueda estar
obsoleto, debiendo modicarse ampliamente los factores de
correccin.
Lamentablemente, pensar que los factores de correccin pueden resolver completamente los problemas de los
clnicos en su intento de tratar las cuestiones complejas
de la neuropsicofarmacologa resultara una simplicacin.
Muchas de las combinaciones farmacolgicas con las que
se encuentran los neurlogos y/o psiquiatras en la prctica
clnica diaria no estn incluidas en la tabla prctica de la

1 Las tablas 1 a 4 pertenecen de hecho a la primera parte de

este artculo, aunque se reproducen tambin aqu para facilitar la
lectura.

parte i, que reeja los factores de correccin de la dosicacin (tabla 3). La parte i incluye un intento conservador de
reejar la complejidad de la cuestin, mediante la descripcin de inductores leves que pueden comportarse tambin
como inhibidores (tabla 4). La parte ii constituye un esfuerzo
para educar adicionalmente a los clnicos acerca de la naturaleza compleja de la interpretacin de las interacciones
farmacolgicas de los FAE mediante la aportacin del conocimiento farmacolgico bsico para ayudarles a interpretar
las interacciones farmacolgicas complejas.
Aunque esta segunda parte contiene mucha ms informacin terica que la primera, el autor ha seleccionado la
informacin de acuerdo a su experiencia con las deciencias de la literatura, para ensenar a los clnicos el modo
de navegar sobre las aguas turbulentas de las interacciones
farmacolgicas con los inductores en la neuropsicofarmacologa. Utilizando este enfoque prctico, el autor presenta
7 secciones y aborda 3 cuestiones: farmacologa bsica, la
verdadera complejidad farmacolgica de las interacciones
entre los frmacos, y la existencia de personas que son inusualmente sensibles a la induccin.
La farmacologa bsica de la induccin reeja el incremento de produccin de las protenas implicadas en los
mecanismos farmacocinticos. Los inductores incrementan
el metabolismo de muchos de los frmacos neuropsicofarmacolgicos metabolizados por los isoenzimas del citocromo
P450 (CYP), que son las ms importantes enzimas oxidativas.
Los inductores incrementan a veces la actividad de otras
enzimas metablicas menos comprendidas, las uridina difosfato glucuronosiltransferasas (UGT), que constituyen las
enzimas de conjugacin ms importantes. Recientemente
ha sido aclarado que, adems de las enzimas metablicas,
otro gran grupo de protenas farmacocinticas denominadas
transportadores, que normalmente actan en conjuncin

Neuropsicofarmacologa de los inductores, Parte II

Tabla 1

169

Caractersticas de los inductores potentes

Enzimas metablicasa
CYPc

Carbamazepina CYP2B6, CYP3A4 (4+)

CYP1A2, CYP2A6 (2+)
CYP2C (1+)
Fenitona
CYP2B6, CYP3A4 (4+)
CYP1A2, CYP2A6 (2+)
CYP2C (1+)
Fenobarbital
CYP2B6, CYP3A4 (4+)
CYP1A2, CYP2A6 (2+)
CYP2C, CYP2E1 (1+)

Tiempob

UGT

Inicio

Mximo

Diversos 1 sem130 3 sem130

Diversos

Metabolismo
Des-induccin
3 semd,129,139

1-2 sem130 1-2 sem130

UGT1A1 1 sem129 2-3 sem129 2-3 sem129

Efectos en el propio
metabolismo
CYP3A4

Autoinduccin que
emplea 3-5 sem

CYP2C9 y
CYP2C19

Autoinduccin leve
Inhibicin
competitiva
Excrecin renal Autoinduccin no
y CYP2C9
descrita

4+: induccin masiva; 2+: induccin moderada; 1+: induccin leve; sem: semanas.
a Estos inductores potentes inducen a otras enzimas, incluyendo la epxido hidrolasa.
b Constituyen tiempos aproximados incluidos en los artculos de revisin129,130 . Los lectores deben ser conscientes de que se han
realizado pocos estudios para vericar estos tiempos.
c No todos los CYP tienen la misma capacidad de ser inducidos por los inductores potentes. Se incluyen ms detalles en la tabla 5. Se
piensa que los inductores potentes tienen efectos masivos (4+) sobre CYP2B6 y CYP3A4. Por otro lado, los inductores potentes tienen
efectos nicamente leves o moderados sobre la subfamilia CYP2C, que incluye a CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19131 . Aunque la literatura
no es especca en este punto, el autor piensa que CYP1A2 puede ser inducido de modo intermedio entre los efectos potentes sobre
CYP2B6 y CYP3A4 y los efectos leves sobre la subfamilia CYP2C, describindose como moderado (2+). Existe informacin limitada sobre
CYP2A6, lo que sugiere un potencial de induccin moderada (2+), aunque los clnicos deben ser conscientes de que pocos frmacos son
metabolizados por CYP2A6; esta es la ruta metablica principal de la nicotina. Existe poca informacin acerca de CYP2E1, que puede
tener un potencial leve para la induccin, aunque los clnicos deben ser conscientes de que pocos frmacos son metabolizados por
CYP2E1, aunque es una ruta metablica menor del alcohol y ciertos frmacos antiepilpticos.
d La prdida de induccin puede emplear ms tiempo en los sustratos de CYP1A2 que en los de CYP3A (las vidas medias de induccin
respectivas fueron de 105 y 70 h, o de 4,4 y 2,9 das132 .

con las enzimas metablicas para eliminar los xenobiticos

del organismo, tambin pueden ser inducidas. Se describe
brevemente la glucoprotena P (P-gp) que es el transportador ms importante. El rea de la literatura que describe
a los receptores nucleares est creciendo rpidamente y
est comenzando a aportar algo nuestro conocimiento sobre

Tabla 2

cmo los inductores incrementan la actividad de los CYP, las

UGT y la P-gp.
Para resumir, la farmacologa bsica representa las primeras 4 secciones: a) CYP; b) UGT; c) P-gp, y d) receptores
nucleares. Las secciones quinta y sexta abordan la segunda
cuestin: la complejidad de la interpretacin de la induccin

Inductores leves: comparacin con los inductores potentes

Potente

Leve

Tamano del efecto de induccin

Diferencias individuales
Efectos de dosicacin
Puede verse ocultado por la inhibicin

Presentes en todas las personasa

Ninguno dentro de las dosis teraputicasb
Nod (excepto inhibicin de la fenitona de CYP2C)

Variable
Probablemente sc
S

Cronologa
Inicio
Mxima
Desaparicin

Semanas
Semanas
Semanas

Semanas
De semanas a mesese
De semanas a mesesf

a Aunque no ha sido estudiado sistemticamente, se acepta generalmente que los inductores potentes tienden a inducir mximamente
a todos los pacientes, siempre que se les hayan administrado dosis mayores que aquellas que causan la induccin mxima.
b Se piensa tambin que una dosis teraputica para la epilepsia debera causar una induccin mxima en todos los pacientes. Por tanto,
el incremento adicional de las dosis superior a las dosis teraputicas puede no causar ms induccin. De igual modo, la administracin
de otro inductor potente a una persona que toma dosis normales de un inductor potente puede no suponer diferencia alguna.
c Consltese en el texto la informacin sobre los efectos de la dosicacin de la oxcarbazepina, el topiramato y el AVP.
d Los FAE que se clasican como inductores potentes son inductores fuertes y no inhibidores clnicamente relevantes. Por tanto, en
la mayora de las circunstancias es difcil no detectar sus efectos inductivos. Una excepcin puede ser la fenitona. Consltese el texto
sobre la fenitona.
e Consltese el texto sobre la vigabatrina en la parte I.
f Consltese el texto sobre la oxcarbazepina en la parte I.

170
Tabla 3

J. de Leon
Factores de correccin para inductores potentes

Factor de
correccina

Frmaco

Nmero de
referencia

Carbamazepina
> 5,0 (7,5)
5,0
5,0
2,0-4,0
2,0-4,0
3,0 (2,5-6,0)
3,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
1,5
1,5
1,4
1,33
1,33
1,33
1,25
1,25

Quetiapina
Lurasidona
Sertralina
Clozapina
Olanzapina
Haloperidol
Paliperidona
ADT
Aripiprazol
Iloperidona
Mirtazapina
Risperidona
Teolina
Topiramato
Felbamato
Lamotrigina
Citalopram
Eslicarbazepina
Clonazepam
Ezogabina (retigabina)
Paroxetina
Milnacipram

Fenobarbital
1,5
1,25

Clozapina
Paroxetina

120

Fenitona
5,0
5,0
2,0-4,0
2,0-4,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
1,5
1,33-1,5
1,33-1,5
1,33
1,33
1,25

Quetiapina
Lurasidona
Clozapina
Olanzapina
ADT
Aripiprazol
Carbamazepina
Iloperidona
Lamotrigina
Mirtazapina
Risperidona
Topiramato
Felbamato
Oxcarbazepina
Clonazepam
Ezogabina (retigabina)
Eslicarbazepina
Paroxetina

122

122

Tabla 4 Inductores leves: propiedades inductivas e

inhibitorias
Enzima inducida (o
frmaco inducido)a

Enzima inhibida (o
frmaco inhibido)a

Clobazamb

CYP3A4
UGT1A1

Eslicarbazepina
Felbamato

CYP3A4, UGTd
CYP3A4

Lamotrigina
Oxcarbazepina
(dosis altas)e
Runamida

UGTd
CYP3A4
UGT1A4
CYP3A4
UGTd
CYP3A4
-oxidacin
UGT1A4
CYP2C9
-oxidacin
(Aripiprazol)a
(Clozapina y
olanzapina)a

CYP2C19c ,
CYP2D6c
UGT1A4c ,
UGT1A6c ,
UGT2B4c
CYP2C9, CYP2C19
CYP2C19
-oxidacin
(Olanzapina)a
CYP2C19

122
133
122
122
134,135
136
123
122
122
133
122
137
138,139
140

Topiramato
(dosis altas)e

141,142
133
143

Vigabatrina
AVPf

144,145
146
147
133

148

122
122
122
123
122
149
122
141,142
133

CYP2E1
(Glucuronidacin
del VPA)a

CYP2C9
UGTd
Epxido
hidroxilasa,
N-glucosidacin

AVP: cido valproico.

a Para los frmacos entre parntesis no se ha establecido con
carcter denitivo la enzima tras la induccin o la inhibicin.
b CYP2B6 no ha sido estudiada.
c N-desmetilclobazam es el inhibidor.
d Se desconocen los UGT especcos.
e La oxcarbazepina y el topiramato pueden ser inductores clnicamente relevantes en dosis elevadas ( 1.200 mg/da para
la oxcarbazepina y 400 mg/da para el topiramato). Es posible que sus propiedades inhibitorias puedan ser tambin ms
evidentes en dosis mayores.
f La induccin del AVP est probablemente relacionada con la
dosis. Depende probablemente del AVP libre en el plasma. El
AVP no sigue una cintica lineal, lo que diculta la estimacin
del AVP libre en el plasma utilizando dosis de AVP.

122
138,139
140
150
151,152

prctica clnica del autor. Reconoce que, en raras ocasiones, los clnicos se encuentran con pacientes que son muy
sensibles a la induccin y que pueden precisar incrementos
masivos de algunos frmacos.

146
143
147

El factor de correccin del bupropin para la carbamazepina fue de 10,0, calculado por el autor a partir de la limitada
informacin disponible133 .

en pacientes sometidos a un rgimen de polifarmacia (que

constituye la norma en pacientes con epilepsia y trastorno
bipolar). Describen, respectivamente, que deben comprenderse los efectos inductivos en el contexto de la complejidad
de la farmacocintica en situaciones de polifarmacia y de
las interacciones farmacolgicas de tipo farmacodinmico.
La sptima seccin no proviene de la literatura, sino de la

CYP
La terminologa de los CYP puede resultar confusa para los
clnicos, ya que la nomenclatura de los mismos incluye un
nmero para la familia, una letra para la subfamilia y otro
nmero para el isoenzima especco. Las primeras 3 familias de los CYP se localizan principalmente en el hgado,
y estn implicadas en el metabolismo de los xenobiticos,
por ejemplo los frmacos3 . Tambin son importantes para
la activacin y desactivacin de los carcingenos, y pueden
tener cierta participacin no bien entendida en el metabolismo endgeno3 . Las familias de los CYP superiores a 3
parecen estar principalmente implicadas en el metabolismo

Neuropsicofarmacologa de los inductores, Parte II

endgeno de molculas complejas incluyendo el colesterol
y sus derivados, los esteroides3 .
Las 3 primeras familias de los CYP forman parte de
las enzimas oxidativas (tradicionalmente denominadas enzimas metablicas de fase i). El CYP34A4 es el CYP heptico
ms importante, y representa ms de un tercio de los CYP
hepticos. Otros 5 CYP hepticos, el CYP1A2, el CYP2B6,
el CYP2C9, el CYP2C19 y el CYP2D6, son denitivamente
importantes para el metabolismo de los frmacos neuropsicofarmacolgicos (tabla 5), y es posible que los clnicos
que no estn familiarizados con ellos deban realizar un gran
esfuerzo para aprender sus nombres y separar uno de otro,
dado su nomenclatura confusa.
Existen mltiples isoenzimas CYP extrahepticas implicados en el metabolismo xenobitico y no incluidas en la tabla
5, aunque son menos conocidos y menos importantes. Los 2
CYP extrahepticos ms importantes pueden ser el CYP3A4
y el CYP3A5. El CYP3A4 es tambin el CYP ms importante
a nivel del intestino delgado4 . El CYP3A4 del intestino delgado (con la P-gp; vase dicha seccin) forma parte de lo
que los farmaclogos denominan el metabolismo de primer
paso. Dicho metabolismo de primer paso5 hace referencia a
la disminucin sustancial de ciertos frmacos al utilizar la
va de administracin oral en lugar de la intravenosa (i.v.). El
metabolismo a nivel del intestino y la primera vez que atraviesa el hgado es lo que se denomina metabolismo de primer
paso. Aunque algunos frmacos que exhiben un metabolismo
de primer paso son metabolizados por las UGT (p. ej., la asenapina), existe un consenso en cuanto a que el CYP3A4 (y la
P-gp) localizadas en el intestino e hgado explican el metabolismo de primer paso para los sustratos del CYP3A4. El
CYP3A5 es homloga al CYP3A4, parece metabolizar muchos
de los mismos sustratos que CYP3A4 y es particularmente
importante para el metabolismo renal de los frmacos. En
general, para la mayora de los frmacos metabolizados por
la subfamilia CYP3A, se cree que la contribucin relativa del
CYP3A5 a su metabolismo total es pequena6 .
La columna de sustratos de la tabla 5 describe qu frmacos en neuropsicofarmacologa7,8 son metabolizados por
los 5 CYP hepticos ms importantes. Otra columna describe los inhibidores de los CYP9---13 . Los inhibidores actan
normalmente jndose al CYP e inactivando esa molcula.
La tabla se centra en los inhibidores potentes que no pueden ser desplazados fcilmente por los sustratos, aunque
cualquier sustrato en las circunstancias clnicas adecuadas
puede comportarse como un inhibidor competitivo clnicamente relevante de sus enzimas metabolizadoras. Ciertos
inhibidores de los CYP, en particular las hormonas sexuales femeninas, pueden no solo inactivar algunos CYP (el
CYP1A2 y el CYP2C19), sino tambin hacer disminuir su
sntesis12 .
La tercera columna de la tabla 5 describe el nivel de
induccin, que hace referencia a cun sensible es el CYP a
la induccin (vase la seccin sobre la farmacocintica compleja de la polifarmacia). La siguiente columna incluye otros
inductores9,14---22 aparte de los FAE (vanse los CYP inducidas
por los FAE en las tablas 1 y 2). No se incluye la rifampicina
para los 5 CYP, ya que es un inductor promiscuo de dichos
CYP (y de otras enzimas). La ltima columna se centra en los
efectos complejos del embarazo, que pueden incrementar
o disminuir la actividad de dichos CYP12,23---26 .

171

Variaciones genticas
Las 3 primeras familias de los CYP incluyen genes que son
altamente polimrcos, lo que signica que son frecuentes
las variaciones genticas que afectan a su funcin. Aunque
no se comprenden bien, las variaciones genticas de las primeras familias de los CYP, pueden estar relacionadas con
las presiones de la evolucin en diferentes ambientes con
la exposicin a diferentes xenobiticos, particularmente en
la dieta. Es probable que nuestros ancestros, en tiempos de
caresta, no tuvieran ms eleccin que la de comer cualquier planta que pudieran encontrar para paliar su hambre.
Muchas plantas incluyen toxinas para protegerse de los animales herbvoros. Como muchos frmacos se derivan de las
plantas, no es sorprendente que utilicemos los mismos CYP
para metabolizar los frmacos. Los clnicos deben saber que
las primeras 3 familias de los CYP varan de una especie a
otra; por ello, los estudios animales de los CYP no pueden
extrapolar a los humanos. Por lo que se utilizan los estudios in vitro con hepatocitos humanos para estudiar estas 3
primeras familias en el laboratorio.
Las empresas bombardean a menudo a los clnicos remarcando los benecios de la genotipicacin de los CYP.
El autor piensa que para interpretar los resultados de la
genotipicacin los mdicos clnicos precisan un conocimiento sosticado de los alelos de los CYP, as como de
las limitaciones tcnicas de las diversas tcnicas sobre
genotipicacin27---29 .
Como se resume en la tabla 6, la opinin del autor es
que muchas variaciones de los CYP no estn preparadas para
el uso clnico29 . Solo 3 de ellas, las del CYP2C9, las del
CYP2C19 y las del CYP2D6, pueden estar preparadas, aunque
las del CYP2C9 tiene aplicaciones relativamente pequenas
en la neuropsicofarmacologa. La genotipicacin de los
CYP1A230,31 , CYP2B632,33 , CYP3A434 y CYP3A534,35 se describe
como limitada, ya que nuestra comprensin acerca de sus
variaciones genticas y de las relaciones genotipo-fenotipo
es escasa. Es fcil encontrar artculos que remarquen el
potencial de la genotipicacin de los CYP, resaltando
los estudios con resultados signicativos, e ignorando los
estudios que no los tengan y las grandes lagunas en la comprensin de las relaciones genotipo-fenotipo. En el otro
extremo, podemos encontrarnos con investigadores con un
enfoque basado en la evidencia que socavan la genotipicacin de los CYP explicando que su funcin es muy pequena
en la prescripcin de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). El pequeno papel que juega la
genotipicacin de los CYP en la dosicacin de muchos
ISRS tiene poca relevancia en la materia, ya que cualquier
farmaclogo que maneje los ISRS podra haberlo predicho
utilizando su conocimiento sobre los mecanismos farmacolgicos, en lugar de realizar una revisin sistemtica de la
literatura36 . Independientemente de ello, se ha recomendado la realizacin de correcciones de la dosicacin, con
arreglo a la genotipicacin del CYP2C19 para citalopram,
escitalopram y sertralina29 .
Por tanto, a pesar de que el autor ha genotipado ms de
5.000 pacientes por el CYP2D6 y/o el CYP2C1937 , l piensa
que la genotipicacin de los CYP debe utilizarse juiciosamente en personas especcas con respuestas inusuales, que
podran ser compatibles con anomalas genticas del CYP2D6

172
Tabla 5

J. de Leon
CYP implicadas en el metabolismo de los frmacos
Sustratos en
neuropsicofarmacologa

Inhibidores

CYP1A2

Clozapina, olanzapina
Melatonina
Tacrina

CYP2B6

Bupropin
Ketamina, metadona,
xtasis

CYP2C9

Fenitona, fenobarbital

CYP2C19

Diazepam, clobazam
Citalopram, ciertos ADTj
ADT, venlafaxina
Risperidona,
aripiprazoll , iloperidonal
Atomoxetina
Activacin de frmacos
similares a la codena
Carbamazepina
Quetiapina, lurasidona
Midazolam, alprazolam,
triazolam
Buspirona
Reboxetina, vilazadona

CYP2D6

CYP3A4

Inductores

Embarazo

Nivel

Otros (FAE/rifampicina)

Fluvoxamina
Ciprooxacino
Estrgenos
Infeccinb
Clopidogrel
Ticlopidina

2+

Tabaquismoa
Omeprazol
Vegetales crucferos

Inhibicin

4+

Induccind

Fluoxetina
cido valproico
Fluvoxamina
Estrgenos
Paroxetina
Fluoxetina

1+

Hierbas chinasc
Antirretroviralese
Cotrimazolf
Metadonag
Hiprico

1+

Hiprico

Inhibicini
Actividadk

No

Nefazadona Ketoconazol
Eritromicina Zumo de
pomelo

4+

Induccinh

Hiprico
Corticoides
Cotrimazolf
Antirretroviralese

Induccind

4+: induccin masiva; 2+: induccin moderada; 1+: induccin leve; FAE: frmaco antiepilptico.
a Los hidrocarburos aromticos policclicos del humo tienen efectos inductivos. Estos compuestos se encuentran tambin en los
alimentos a la parrilla y los granos del caf tostado, que pueden tener tambin efectos inductivos22 .
b Las infecciones respiratorias, otras infecciones graves, tales como la pielonefritis o apendicitis, o incluso las inamaciones graves,
pueden inhibir CYP1A2, porque las citoquinas liberadas inhiben CYP1A2.
c El ferulato de sodio se comport como un inductor del metabolismo del bupropin en un estudio. Se trata de la sal sdica del cido
ferlico, que est ampliamente distribuida en hierbas y frmulas chinas como Ligusticum, Chuanxiong y Chaihu-Sugan-San14 . Otro inductor
es la baicalina, un glucurnico avonoide extrado de la planta mdica Radix scutellariae, que est presente en frutas, vegetales y bebidas
derivadas de las plantas (t, vino tinto), y gran variedad de hierbas medicinales, que incluyen: Huang-Lian-Jie-Du-Tang, hangeshashinto,
San-Huang-Xie-Xin-Tang, Da-Chai-Hu-Tang y Xiao-Chai-Hu-Tang15 .
d El embarazo induce denitivamente a CYP2B6 y CYP3A425 . Conforme a un estudio in vitro, CYP2B6 y CYP3A4 son inducidas tanto por
los estrgenos como por la progesterona. La progesterona induce tambin a CYP3A5.
e Efavirenz16 y ritonvir17 son denitivamente inductores de CYP2B6. Diversos agentes antirretrovirales pueden inducir a CYP3A418,19 .
f El cotrimazol puede ser un inductor de CYP2B6 y CYP3A421 .
g Los estudios in vitro indican que la metadona puede inducir su propio metabolismo, con la mediacin no solo de CYP2B6 sino tambin
de CYP3A420 .
h Se cree que CYP2C9 se incrementa durante el embarazo debido al incremento de la eliminacin de fenitona. No puede descartarse
que mecanismos diferentes a la induccin de CYP2C9 puedan explicar los cambios en la eliminacin de la fenitona durante el embarazo.
El estradiol incrementa la actividad de CYP2C9 sin afectar a la expresin, mediante mecanismos desconocidos26 .
i Se cree que los estrgenos son inhibidores competitivos de CYP2C19, aunque un estudio reciente sugera que pueden inhibir la
expresin de CYP2C1912 .
j CYP2C19 es la enzima principal para la demetilacin de la amitriptilina, la clomipramina y la imipramina. A continuacin sus
metabolitos son metabolizados mediante hidroxilacin, principalmente por CYP2D6.
k No se comprende bien la causa del posible incremento de la actividad de CYP2D6 durante el embarazo, ya que se cree que CYP2D6
no puede ser inducida. Un estudio reciente sugera que el embarazo puede eliminar un supresor de la expresin de CYP2D624 .
l Aripiprazol, iloperidona y risperidona son metabolizados principalmente por CYP2D6, aunque CYP3A4 es tambin una ruta importante,
lo que puede tener tambin ms relevancia en el tratamiento con inductores.

y/o el CYP2C19. Esta genotipicacin debera combinarse

con informacin sobre los inhibidores e inductores. Segn
la experiencia del autor, la genotipicacin del CYP2D6 y
del CYP2C19 puede ser ocasionalmente til en pacientes con
una respuesta peculiar a ciertos frmacos psiquitricos38 , en

particular los frmacos psiquitricos de primera generacin,

ya que los antidepresivos tricclicos (ATC) y las fenotiazinas son principalmente metabolizados por el CYP2D6;
estos frmacos tienen ventanas teraputicas estrechas. De
hecho, se han desarrollado excelentes directrices sobre

Neuropsicofarmacologa de los inductores, Parte II

Tabla 6

173

Implicacin de CYP en el metabolismo de los frmacos: variaciones genticas

Conocimiento

CYP1A2
CYP2B6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6

CYP3A4
CYP3A5

Limitadoa
Limitadoc
Anlisis en los
laboratorios clnicos
Anlisis en los
laboratorios clnicos
Anlisis en los
laboratorios clnicos

Limitadon
Limitadop

Sujetos atpicos
ML
Muy rarob
En africanosd

25% asiticos orientalesg

< 5% otras razasg
7% caucsicosi
< 5% otras razas

No
Confuso

MI
Frecuentee
Frecuentef

MU
Muy rarob
Desconocido

1-5%h
50% asiticos orientalesj
30% africanosl
10-15% caucsicos
Posibleo

40% norteafricanosk
> 20% Oceanak
1-5% caucsicosk
1-2% en EE. UU.m
No

MI: metabolizador intermedio; ML: metabolizador lento; MU: metabolizador ultrarrpido.

a Ciertos estudios indican que algunos alelos pueden inuir en la induccin. CYP1A2*1C ha sido asociada a una baja inducibilidad y
CYP1A2*1F a una elevada inducibilidad, aunque no existe un acuerdo generalizado en la literatura30,31 .
b Los artculos de revisin del CYP1A231 reportan normalmente que no existen ML claramente identicados por no tener la enzima, ni
MU con un incremento claro de la actividad. Raramente, la literatura sobre clozapina describe a algunos sujetos extremos compatibles
con ser ML del CYP1A2 (p. ej., un paciente con un alelo CYP1A2*7)41 . Se han descrito ciertos casos con un perl de MU, aunque no se
han identicado unas variaciones genticas claras42,43 .
c La actividad del CYP2B6 vara de acuerdo con un gran nmero de variaciones genticas del CYP2B6, que incluyen los polimorsmos
de un nico nucletido, y haplotipos33 .
d CYP2B6*18 se produce predominantemente en africanos y no expresa una protena funcional, al menos para algunos sustratos. Las
frecuencias de personas con deciencia de un alelo se describen como del 5-12% en africanos y del 4-8% en afroamericanos14 . Por tanto,
aunque no se describen las frecuencias de ML en los artculos, se pueden predecir dichas frecuencias < 1% en estas poblaciones.
e CYP2B6*6 es probablemente el alelo con bajo funcionamiento y mayor frecuencia, producindose en cerca del 15 al 60% de las
diferentes poblaciones32 .
f Algunos alelos frecuentes del CYP2C9 tienen actividad reducida. CYP2C9*1 es el alelo normal, y un sujeto con *1/*1 tendr una
actividad de 1,0. CYP2C9*2 tiene menor actividad, segn Castellan et al.40 ; un sujeto con *2/*2 tendr una actividad de 0,70, mientras
que un sujeto con *1/*2 tendr una actividad de 0,82. CYP2C9*3 tiene muy baja actividad; segn Castellan et al.40 , un sujeto con *3/*3
tendr una actividad de 0,13, mientras que un sujeto con *1/*3 tendr una actividad de 0,56, y *2/*3 tendr una actividad de 0,39. Por
tanto, para *3/*3 se recomienda una reduccin de la dosis de fenitona del 65%, y del 85% de fenobarbital.
g Para el CYP2C19, los alelos inactivos ms importantes son *2 y *3, que son frecuentes en asiticos orientales38 .
h CYP2C19*17 se asocia a un incremento de la actividad. Scott et al. (2011)52 describieron que el 21% de los europeos y el 18% de los
africanos tenan un alelo CYP2C19*17. Con estas frecuencias puede estimarse que aproximadamente el 4% de los europeos y el 3% de
los africanos tendran 2 alelos con incremento de actividad, pudindose considerar MU del CYP2C19 (CYP2C19*17/CYP2C19*17). Otros
autores argumentan que el CYP2C19*17 puede ser irrelevante para la mayora de los frmacos53 .
i Los alelos inactivos ms importantes del CYP2D6 son *3, *4, *5 (supresin) y *638 . Los diferentes artculos de revisin aportan prevalencias diferentes de los ML de CYP2D6. En una revisin reciente, McGraw y Waller45 describieron un 3-10% en caucsicos, un 0-19% en
afroamericanos, un 6,0% en hispanos, un 0-4,4% en americanos nativos y un 0,3% en asiticos orientales.
j En CYP2D6, las personas con una actividad metablica menor de lo normal se llaman MI, aunque la terminologa vara de un laboratorio
a otro. A veces, los resultados de los anlisis de laboratorio del CYP2D6 describen a los sujetos con al menos un alelo normal como MI,
mientras que otros los considerarn metabolizadores normales27,38 . El alelo *10 es frecuente en los asiticos orientales. Suponiendo que
2 alelos activos normales tienen una actividad de 1, un alelo activo y *10 tienen un nivel de actividad de 0,54 y 2 *10 solo 0,1049 .
k Segn Tod et al.49 , los MU tpicos del CYP2D6 con 3 alelos activos (un alelo normal en un cromosoma y duplicacin en el otro) tienen
un nivel de actividad de 1,67 (1,15-2,21). Un amplio estudio internacional aport dichas frecuencias54 .
l CYP2D6*17 se halla en individuos con antepasados africanos, que normalmente tienen una actividad menor, aunque una actividad
normal para la risperidona37 .
m En un estudio con una muestra grande en un hospital psiquitrico de Estados Unidos37 , la prevalencia de los MU del CYP2D6 fue del
1,5% (intervalo de conanza del 95% [IC 95%]: 1,1-1,9). En afroamericanos fue del 2,0% (IC 95%: 1,1-3,7) para muchos frmacos, pero
como el CYP2D6*17 puede tener una actividad normal para la risperidona, la frecuencia de los MU para la risperidona fue ligeramente
superior, es decir, del 2,9% (IC 95%: 1,7-4,9).
n La expresin y la actividad del CYP3A4 varan ampliamente entre los individuos, aunque se cree que se debe no solo a los factores
genticos sino a los no genticos, tales como los hormonales y el estado de salud, y el impacto de los estmulos ambientales. Muchas de
las variaciones genticas descritas no tienen consecuencias funcionales, o estas son muy raras para poder contribuir de algn modo a la
variabilidad de CYP3A434 .
o Se ha descrito un nuevo alelo CYP3A4*22, asociado a baja actividad, en el 5-7% de los caucsicos50 . Puede tener relevancia para los
frmacos metabolizados por el CYP3A4, tales como la quetiapina51 .
p La literatura sobre el CYP3A5 es bastante confusa. La historia tradicional es que existen 3 alelos con nula o baja expresin: CYP3A5*3,
CYP3A5*6 y CYP3A5*7. CYP3A5*6 y CYP3A5*7 solo se encuentran en personas con antepasados africanos. Las personas se clasican
normalmente como expresores altos o bajos de CYP3A5. Las frecuencias aproximadas de los expresores altos son del 70% en africanos
y del 10% en caucsicos34 . Ms recientemente, Bains et al.35 reportaron que no se ha establecido denitivamente que CYP3A5*6 est
asociada a una expresin menor; incluso suponiendo que el nmero de expresores altos en la poblacin africana vare ampliamente, su
media puede ser del 43%. Para confundir an ms la historia de CYP3A5, la relevancia de su polimorsmo puede variar de un frmaco a
otro, no habindose establecido de manera denitiva34 .

174
dosicacin de los ATC, basadas en la genotipicacin del
CYP2D6 y el CYP2C197 . Con los antipsicticos y los antidepresivos de segunda generacin, la genotipicacin de
los CYP es menos til, ya que poseen rutas metablicas
muy diferentes9,13,39 . Se ha recomendado realizar correcciones de dosicacin, conforme a la genotipicacin del
CYP2D6 para venlafaxina, aripiprazol, risperidona, zuclopentixol y atomoxetina29 . Pacientes y colegas consultan a
menudo al autor acerca de algunos sujetos extremos que
no toleran o no responden a muchos frmacos de la misma
clase. A menudo, dichas situaciones no se pueden explicar
por medio de las variaciones genticas de los CYP, sino por
otros factores38 .
Las variaciones genticas ms importantes dentro de las
3 primeras familias de los CYP se describen en la tabla
627,31,32,37,38,40---54 . La terminologa de la genotipicacin y
fenotipicacin de los CYP es bastante confusa para los clnicos. Su complejidad se debe al complejo desarrollo histrico
de la nomenclatura de los CYP55 . En primer lugar, se describi el concepto de metabolizadores lentos (ML). Qued claro
que para el CYP2D6 y el CYP2C19 existan algunos sujetos
que parecan tener una actividad metablica baja. Una de
las primeras descripciones hizo referencia a los ATC; algunos sujetos tenan muy poca capacidad para metabolizar los
ATC55 . Posteriormente se descubri que los ATC eran metabolizados por el CYP2D6; los ML del CYP2D6 eran individuos
que no tenan CYP2D6 en el hgado. Los ML tienen 2 alelos
inactivos del CYP2D6 (un alelo inactivo en el cromosoma del
padre y otro alelo inactivo en el otro cromosoma, el de la
madre), de modo que no se produce protena del CYP2D6 o,
de producirla, es completamente inactiva. As, los fenotipos
del CYP2D6 incluyeron inicialmente a los ML, que no tienen
CYP2D6 en su cuerpo, y a las personas normales a las que
se denominaron metabolizadores rpidos (MR). El fenotipo
del CYP2D6 en la poblacin se describi inicialmente como
bimodal, un modo para los ML y otro para los MR. Posteriormente se descubri que los metabolizadores ultrarrpidos
(MU) en una familia en Suecia que tenan niveles indetectables de los ATC a pesar de tomar dichos frmacos y que
tenan ms CYP2D6 de lo normal56 . Tenan de 3 a 13 alelos activos del CYP2D6. Un paciente con 3 alelos recibi
un alelo normal de uno de los padres y 2 alelos activos
del otro (el alelo se haba duplicado). Un paciente con 13
alelos recibi un alelo normal de uno de los padres y 12
copias activas del otro (el alelo se haba multiplicado por
12).
Tambin se ha descubierto que el CYP2C19 es polimrco incluyendo ML y MR55 , aunque tiene una distribucin
racial diferente al CYP2D6 (tabla 6). Posteriormente se describieron tambin los MU del CYP2C19; que tenan un alelo
que est asociado a una expresin mayor del CYP2C19. Por
tanto, los mecanismos genticos que explican los MU pueden
incluir la multiplicacin de un gen activo (que se incluye normalmente en el concepto de variacin del nmero de copias)
como el CYP2D6, o un alelo con un incremento de expresin,
como en el CYP2C19.
Los clnicos deben recordar que una persona con un genotipo MR puede tener un fenotipo de ML cuando toma un
inhibidor potente que elimina toda la actividad de la enzima.
Una persona puede tener un fenotipo de MU cuando toma un
inductor potente que incrementa la actividad de la enzima
relevante.

J. de Leon
En el CYP2C9 no se hallaron ML, sino sujetos con baja
actividad. En algunas personas, en particular los asiticos
orientales, se ha detectado en el CYP2D6 individuos con baja
actividad. Se les denomin metabolizadores intermedios
(MI). Por tanto, para el CYP2D6 y el CYP2C19 las variaciones genticas dieren de una raza a otra, e incluyen sujetos
que van desde los que no tienen actividad (ML) a los que
tienen poca actividad (MI), a los normales (MR) y hasta los
que tienen excesiva actividad (MU) (tabla 6).
Algunos sujetos raros, no bien estudiados en la literatura,
son relevantes para los prescriptores de neuropsicofarmacologa; son doblemente ML para el CYP2D6 y el CYP2C1957 .
Esta variante gentica combinada es muy rara (< 1/1.000),
aunque puede ser muy relevante para la prescripcin de
antidepresivos. Muchos antidepresivos orales son metabolizados por el CYP2D6 y/o el CYP2C19; estos raros dobles
ML, segn la experiencia del autor, tienen una respuesta
negativa con muchos antidepresivos, ya que no los pueden
tolerar bien a dosis normales. Sin embargo, podran tolerar las dosis normales de mirtazapina, que no depende del
CYP2D6 o del CYP2C19 para su metabolismo57 , o dosis normales de bupropin, que es metabolizado principalmente
por el CYP2B6.
Los clnicos deben ser conscientes de que se est empezando a conocer una nueva rea gentica, relevante para
la funcin de los CYP, aunque no se ha establecido bien an
su relevancia clnica. La CYP oxidorreductasa (POR) es una
enzima microsmica localizada cerca de los CYP; inuye
en la funcin de los CYP mediante la donacin de electrones. Recientemente se ha propuesto que las variaciones
genticas de la POR pueden resultar mejores predictores
del fenotipo del CYP3A4 que las variaciones genticas del
CYP3A458 , pudiendo asociarse las variaciones genticas de
la POR a un incremento o disminucin de la actividad de los
CYP de estas 3 primeras familias59 .

UGT
Las UGT son las enzimas ms importantes de entre las
enzimas de conjugacin (tradicionalmente denominadas
enzimas metablicas de fase ii), siendo las principales
enzimas metablicas para una serie de antipsicticos, FAE y
benzodiazepinas (tabla 7). Las UGT han recibido menos atencin y su funcin es menos comprendida que la de los CYP60 .
El conocimiento de las UGT se sita unos 10-15 anos por
detrs de los CYP, hasta el punto de que la informacin suministrada en esta revisin sobre los efectos inductivos de las
UGT es mucho menos dedigna que la de los inductores de
los CYP, y tienen mucha ms probabilidad de precisar correcciones y actualizaciones en los prximos 5-10 anos. Los
factores que contribuyen a dicha ignorancia incluyen: a) la
dicultad para desarrollar mtodos analticos de medicin
de los glucurnidos; b) la superposicin de la actividad de
las UGT y la falta de sondas selectivas; c) la complejidad del
ciclo de glucuronidacin, que incluye la reabsorcin a travs
del ciclo enteroheptico y la participacin en la desconjugacin por parte de las -glucuronidasas, que tambin estn
presentes en las bacterias del intestino, y d) los compuestos
endgenos que son frecuentemente sustratos, inhibidores
o inductores de las UGT; esto se produce con mucha ms

Neuropsicofarmacologa de los inductores, Parte II

Tabla 7

175

Participacin de las UGT en el metabolismo de los frmacos

Expresin heptica

Sustratos
Sondasa

En neuropsicofarmacologab
Buprenorna
Ezogabina (retigabine)
AVP
Amitriptilina
Clozapina
Muchos ADT, olanzapina, clozapina, asenapina
Loxapina, fenotiazinasc
Lamotrigina, AVP
AVP
AVP
Ezogabina (retigabine)
AVP
AVP
Muchos opiceos,e oxazepam
AVP, Carbamazepina
Haloperidolf
Lorazepam

UGT1A1

Bilirrubina

UGT1A3

Menor

R-Lorazepam

UGT1A4

Triuoperazina

UGT1A6
UGT1A8
UGT1A9

S
No
S

Serotonina

UGT1A10
UGT2B7

No
Si

Dopamina
Mornad

UGT2B15

S-Lorazepam
S-Oxazepam

Propofol

ATC: antidepresivos triciclicos. AVP: acido valproico.

a Las sondas son frmacos que se utilizan para estudiar la enzima especca, ya que sern sustratos relativamente especcos, aunque
para las UGT los diferentes artculos proporcionan diferentes sondas. Solo se ha utilizado un artculo reciente de un experto en la
materia73 para desarrollar esta columna.
b Actualizacin de de Leon60 utilizando de Leon et al.74 .
c Clorpromazina y triuoperazina son fenotiazinas que son denitivamente sustratos de UGT1A4.
d La morna es metabolizada a un 3-glucurnido sin efecto analgsico por UGT2B7, UGT1A8 y UGT1A3, y a un 6-glucurnido que es un
analgsico ms potente que la morna, principalmente por UGT2B775 .
e Aparte de la morna, muchos opiceos son glucuronizados por UGT2B7, incluyendo buprenorna, codena, naloxona y naltrexona.
Buprenorna y naltrexona pueden ser tambin glucuronizadas por UGT1A160 .
f Un estudio in vitro reciente76 describi que el haloperidol es glucuronizado principalmente por UGT2B7, con contribuciones menores
de UGT1A4 y UGT1A9. Estas UGT seran responsables del 50-60% de la eliminacin del haloperidol, frente al 20-30% por parte de CYP3A4.

frecuencia que en los CYP, lo que aporta un nivel adicional

de complejidad a las interacciones farmacolgicas61,62 .
Las UGT se localizan en la membrana interna de cara
al lado luminal del retculo endoplsmico del tejido heptico y extraheptico (en particular piel, pulmones, intestino
delgado y rinn), con acceso directo a los metabolitos
resultantes de los CYP y otros enzimas oxidativos63 . Ms
recientemente, algunos autores han propuesto que las
interacciones proteicas pueden ser importantes para la
comprensin de la funcin de las UGT. Las UGT pueden
actuar mediante la formacin de complejos de diversas
UGT que actan al mismo tiempo en los substratos de
glucuronizacin62 . Si dicha idea acaba siendo verdad, no tendra sentido tratar de establecer qu UGT especca puede
ser relevante para la metabolizacin de un sustrato especco. Adems, existe informacin inicial acerca de que los
CYP y UGT puedan interactuar en la metabolizacin de los
frmacos62 , y que la funcin de las UGT puede ser fundamental para la comprensin de las propiedades siolgicas
de muchos inhibidores de los CYP64 .
Las UGT transeren el grupo glucuronil de la uridina-5
difosfoglucuronato a muchos compuestos lipoflicos. El glucurnido resultante es ms soluble en agua, menos txico
y ms fcilmente excretable que el compuesto madre. Los
glucurnidos representan la mayora del material de desecho que se encuentra en la bilis y la orina. Las UGT han

evolucionado para catalizar la glucuronidacin de ambos

compuestos endgenos (bilirrubina, hormonas tiroideas,
hormonas sexuales y serotonina) y xenobiticos (p. ej., los
acetaminofenos y la morna se eliminan fundamentalmente
de este modo). La importancia biolgica de la glucuronidacin est limitada por las limitaciones de su investigacin,
aunque parece razonable postular que sirve principalmente
para ayudar a la eliminacin de los sustratos del cuerpo65 ,
aunque en ciertos casos puede producir compuestos ms
activos o txicos65,66 .
Los genes humanos de las UGT se clasican en 4 familias, basadas en la identidad secuencial: la familia UGT1 de
los glucuronidatos de bilirrubina y fenoles xenobiticos, la
familia UGT2 de los glucuronidatos de los esteroides y cidos
biliares. Se desconoce la funcin de la familia UGT3A, mientras que la familia de la UGT8A tiene solo un gen humano,
que puede estar implicado en la biosntesis de membranas67 .
Al igual que en los CYP, cada especie parece tener sus propias
UGT con diversos sustratos.
La subfamilia humana de UGT1 se deriva de un nico
gen, con 13 promotores/primer exon y un conjunto de 2
a 5 exones compartidos67 . El ARN mensajero que codica
cada isoforma de la UGT se forma por la fusin de un tipo de
exn 1 con los 4 exones de los exones 2 a 5. Las mutaciones
genticas en las regiones comunes del 2 al 5 pueden originar cambios en la actividad y/o la expresin de todas las

176
isoformas, mientras que las mutaciones genticas del nico
exn 1, o regin promotora, afectan nicamente a la nica
isoforma implicada68 . Por ello, pueden generarse diversas
transcripciones potenciales del locus de UGT1A que contienen terminaciones nicas 5 y terminaciones idnticas
3 , incluyendo 4 enzimas localizadas en el hgado (UGT1A1,
UGT1A3, UGT1A4 y UGT1A9) y 3 enzimas menos conocidas
(UGT1A7, UGTA18 y UGT1A10) sin expresin heptica, pero
con expresin principal en los epitelios gastrointestinales69 .
La tabla 760,70---76 incluye una descripcin de las UGT que son
relevantes en neuropsicofarmacologa.
La familia UGT2 tiene subfamilias que son sintetizadas
por una serie de genes similares localizados en un casete
en el cromosoma 4. Tres isoformas especcas olfatorias
se incluyen en la subfamilia UGT2A. La subfamilia UGT2B
incluye enzimas metablicas que son responsables de la glucuronidacin de los esteroides y los cidos biliares. La UGT2B
tiene 12 miembros, 5 pseudogenes (genes inactivos) y 7
genes. La tabla 7 describe las 2 mejores conocidas, UGT2B7
y UGT2B15.

Variaciones genticas
Las enzimas UGT pueden ser polimrcas, aunque estas
variaciones genticas no son lo sucientemente conocidas
como para desarrollar una tabla similar a la de los CYP. Los
polimorsmos de la UGT1A1 son los que mejor se conocen.
El sndrome de Gilbert es una variacin gentica asociada
a la reduccin de los niveles de UGT1A1, que se maniesta
como hiperbilirrubinemia no conjugada y no hemoltica, sin
dano estructural heptico77 .
Se han identicado muchas variaciones polimrcas en
otras UGT, adems de la de UGT1A169,78 , aunque en la
mayora de los casos no se ha establecido bien si dichas variaciones son o no funcionales, y a menudo no se han replicado
los hallazgos asociados a los cambios en la respuesta farmacolgica. Tambin pueden ser importantes para los genes de
las UGT otros procesos genmicos clave tales como las variaciones en el nmero de copias, los factores epigenticos y
los mecanismos de escisin79 . Para resumir, no es probable
que en los prximos 5 anos se utilice en la clnica otros polimorsmos genticos de las UGT, adems del de la UGT1A1,
que ha sido recomendado para ciertos frmacos anticancergenos, por lo que los clnicos no precisan estar familiarizados
con ello.

Inhibidores
Puede utilizarse el cido valproico (AVP) como ejemplo para
describir nuestra limitada comprensin de la siologa de la
glucuronidacin y la de su inhibicin. El conjugado del acil
glucurnido (valproato-glucurnido, o VPAG) parece ser el
mayor metabolito del AVP en la orina, y representa el 3050% de la dosis de AVP80 . Cinco UGT hepticas, la UGT1A3, la
UGT1A4, la UGT1A6, la UGT1A9 y la UGT2B7, y dos UGT fundamentalmente intestinales, la UGT1A8 y la UGT1A1080,81 ,
podran estar implicadas en la glucuronidacin del AVP. De
acuerdo con un estudio in vitro realizado por Argikar y
Remmel80 , la UGT2B7 posee la mayor actividad metablica
para el AVP, siendo UGT1A6 la segunda, y a continuacin
el resto de las UGT, con una actividad similar. Argikar y

J. de Leon
Remmel80 advirtieron que no se sabe cmo extrapolar la
relevancia clnica de las UGT extrahepticas, tales como
la UGT1A8 y la UGT1A10, debido a la falta de informacin
acerca de su expresin. Adems de ser metabolizado por
las UGT, el AVP ser un inhibidor clnicamente relevante de
dichas UGT. Sin embargo, no es fcil establecer de modo
denitivo, mediante la revisin de la literatura, qu UGT
son inhibidas por el AVP.
En la literatura sobre neuropsicofarmacologa existe
un consenso denitivo en cuanto a que el AVP inhibe la
glucuronidacin de 2 frmacos, la lamotrigina74,80,82 y el
lorazepam74,83 . Estos son metabolizados principalmente por
las UGT, pero como no existe acuerdo sobre qu UGT es
inhibida por el AVP, no puede explicarse los mecanismos de
dicha inhibicin. Si se acepta que la UGT1A4 es la enzima
ms importante para el metabolismo de la lamotrigina, y
la UGT2B15 para el lorazepam, entonces el VPA es probablemente un inhibidor clnicamente relevante de UGT1A4
y UGT2B15. Otros artculos describen al AVP como inhibidor de las UGT2B784,85 , UGT2B15 y UGT1A984 . En resumen,
el autor no est absolutamente seguro qu UGT puede ser
inhibida por el AVP, y la literatura aporta una visin complicada y a veces contradictoria. La literatura no clarica
si la inhibicin del frmaco por parte del AVP en un estudio
in vitro es un signo de inhibicin de una UGT especca, o
una inhibicin de mltiples UGT. Adems, el autor no tiene
claro si un estudio in vitro que utiliza el VPA como inhibidor
puede extrapolarse a un caso in vivo en el que no solo est
presente el VPA sino tambin los metabolitos del mismo,
contribuyendo probablemente a la inhibicin de las UGT, y
posiblemente a su induccin, como indica la parte i de este
artculo de revisin. Resumiendo, tenemos una comprensin
muy limitada de la inhibicin (e induccin) de las UGT.

P-gp
La relevancia de los transportadores para el metabolismo
de los frmacos y en las interacciones farmacolgicas ha
comenzado a comprenderse recientemente, aunque dicha
comprensin se ha expandido rpidamente en los ltimos 10 anos. Aunque algunos autores han sugerido que los
transportadores deberan considerarse como la fase iii del
metabolismo de los frmacos, esta terminologa se sigue
raramente86 . Funcionalmente, los transportadores se clasican como aquellos que median en la absorcin celular de los
frmacos (transportadores de absorcin o inujo) y los que
median en la exportacin de los frmacos, o metabolitos de
los frmacos, al exterior de las clulas (transportadores de
eujo)87 .
P-gp es el transportador de frmacos mejor estudiado,
pero los psiquiatras o neurlogos que revisen la literatura
encontrarn que induce a confusin desde un principio, ya
que los artculos utilizan 3 nombres diferentes88 . P-gp fue
descrita inicialmente como una glucoprotena de supercie
que modicaba la permeabilidad de la colchicina en el
modelo celular animal. Luego se vio que exista un exceso
de expresin en las muestras tumorales que se asociaba a la
resistencia a mltiples frmacos; el gen era el denominado
protena resistente a mltiples frmacos 1 (MDR1). Su elevada homologa con los transportadores bacterianos sugera
que la P-gp es un transportador de eujo. Los estudios

Neuropsicofarmacologa de los inductores, Parte II

inmunohistoqumicos demostraron la expresin de P-gp en
tejidos con funciones secretoras o excretoras (hgado, rinn
y tracto gastrointestinal) y en localizaciones de las barreras
sangre-tejido, tales como la barrera hemato-enceflica
(BHE). Este patrn de expresin indicaba que la P-gp puede
inuir sobre la respuesta y toxicidad xenobitica. Se vio
que la P-gp formaba parte de una familia muy grande de
genes transportadores que se jan al ATP, algunos de ellos
implicados en los trastornos genticos humanos86 , y fue
renombrada como miembro 1 de la subfamilia B del casete
que se ja al ATP (ABCB1). Por tanto, los artculos sobre esta
materia utilizan 3 encabezamientos para la misma protena
o gen productor de la protena: P-gp, MDR1 o ABCB1.
P-gp juega un papel central en la absorcin, distribucin
y excrecin de una amplia variedad de frmacos. La Pg-p
se expresa en diversos tejidos que incluyen: el intestino, el
rinn, el hgado, el cerebro y la placenta87 . Acta como un
mecanismo de defensa natural frente a diversos frmacos,
limitando su absorcin intestinal y penetracin cerebral, y
promoviendo su eliminacin en la bilis y la orina. La P-gp se
expresa en la membrana apical de todo el intestino, desde el
duodeno al recto, con una elevada expresin en los enterocitos del intestino delgado, lo que contribuye a una reduccin
de la absorcin de mltiples frmacos, que son sustratos
de este transportador. En los hepatocitos, P-gp se localiza
en la membrana canalicular, y en el rinn en el lado luminal
de las clulas epiteliales tubulares proximales, mediando en
la eliminacin de los xenobiticos en la bilis y en la orina,
respectivamente. En la BHE, P-gp es uno de los principales
transportadores, localizndose principalmente en la clula
endotelial luminal, aunque est presente en otras clulas
incluyendo las neuronas y los astrocitos89 . La funcin de Pgp en la BHE no se comprende bien, pero incluye sustratos
con una estructura muy diferente que se jan a ms de un
sitio de accin90 .
El gen ABCB1 se localiza en el cromosoma 7, al igual que
el CYP3A4; ambos parecen tener regulaciones y sitios de
accin similares y, por tanto, parecen compartir por los mismos sustratos e inhibidores, aunque pueden tener diferente
anidad hacia ellos. Es posible que la P-gp pueda ser tambin inducida, y que su exceso de expresin pueda originar
que el frmaco en cuestin tenga una absorcin gastrointestinal limitada, o una reduccin de la penetracin cerebral,
o un incremento de la eliminacin por la bilis y la orina.
En el intestino, tanto el CYP3A4 como P-gp parecen actuar
conjuntamente, disminuyendo la absorcin de su sustrato
comn y contribuyendo a lo que se ha denominado el metabolismo de primer paso (vase la seccin sobre los CYP).

177
utilizacin de los alelos numricos denota que no est claro
cules estn asociados a las variaciones funcionales en la
expresin de P-gp, y cules no91 . Por ello no es sorprendente
que los intentos de completar un metaanlisis del resultado
de las asociaciones entre la variaciones genticas de ABCB1
y los FAE92 , o la segunda generacin de antipsicticos,
resulten negativos93 . La existencia de muchos hallazgos
signicativos, que raramente se replican, sugiere al autor
que las variaciones genticas de ABCB1 no llegarn a la
prctica en los prximos 5 anos.

Interacciones farmacolgicas en general

Algunos artculos87 clasican a los sustratos de P-gp en 2 grupos: a) la mayora de los frmacos, que son sustratos tanto
de la P-gp como del CYP3A4, y b) aquellos especcos de la
P-gp y que no son metabolizados por los CYP. Los ltimos
incluyen a unos pocos frmacos tales como dabigatrn (un
anticoagulante oral), digoxina y fexofenadina (un antihistamnico). Tambin se cree que no todos los sustratos del
CYP3A4 son sustratos de P-gp; midazolam es un sustrato del
CYP3A4 pero no de la P-gp94 .
La quinidina y la claritromicina han demostrado ser
inhibidores de la digoxina, y se cree que esta inhibicin
est explicada por la potente inhibicin de la P-gp94,95 .
Sin embargo, la quinidina es tambin un potente inhibidor
del CYP2D6, y la claritromicina es un potente inhibidor de
CYP3A4. Se cree que otros inhibidores de la P-gp son el
verapamilo, la ciclosporina A, la reserpina, la yohimbina y
el tamoxifeno96 . Se estn intentando desarrollar inhibidores
de P-gp altamente selectivos, que no inhiban el CYP3A4 u
otros transportadores96 .
De igual modo, la rifampicina y el hiprico parecen ser
inductores de la P-gp, segn han demostrado a travs de
los efectos de ciertos frmacos tales como la digoxina87,95
y la fexofenadina95 , que son sustratos de la P-gp aunque no
son metabolizados por el CYP3A4. La complejidad de estudiar los inductores de la P-gp se demuestra por el hecho de
que la rifampicina puede ser inicialmente un inhibidor de
P-gp e incrementar la absorcin de la digoxina, aunque tras
cierto tiempo (una semana) puede ser un inductor de P-gp
y disminuir su absorcin94 .
La mejor prueba de que la ciencia sobre los transportadores en general ----y sobre la P-gp en particular---- puede
no estar preparada para la prctica clnica es que la revisin de la informacin en los prospectos de Estados Unidos
y Europa indica a menudo que no existe acuerdo en la informacin sobre el mismo frmaco en cuanto a la funcin del
transportador, o ni siquiera en su terminologa87 .

Variaciones genticas
La literatura sobre las UGT est cambiando lentamente al
mismo tipo de terminologa gentica que se usa para los CYP.
Sin embargo, los artculos sobre las variaciones genticas
de ABCB1 resultan mucho ms confusos. Normalmente se
centran en los polimorsmos de un nico nucletido (SNP),
o los haplotipos. Un SNP es una variacin secuencial de
ADN que se produce cuando vara un nico nucletido (A:
adenina, T; timina, C: citosina o G: guanina). Un haplotipo
es una combinacin de alelos en las localizaciones adyacentes de un cromosoma, heredados conjuntamente. La no

Interacciones farmacolgicas en
neuropsicofarmacologa
Los artculos sobre la P-gp en la neuropsicofarmacologason
muy confusos para los clnicos. Akamine et al.97 describen
a casi todos los antidepresivos y los antipsicticos como
sustratos del P-gp, y reportan que todos ellos pueden
inhibirla. Por otro lado, Moons et al.93 sugieren que no
todos los antipsicticos de segunda generacin pueden
ser sustratos de P-gp, y OBrien et al.98 reconocen que no
queda bien establecido si la inhibicin de P-gp por parte

178
de los antidepresivos es clnicamente relevante o no. La
confusin de la informacin se aclara tras la lectura de
una revisin de los FAE, donde Zhang et al.99 establecen
que: a) los diferentes modelos in vitro de la funcin de
la P-gp dan diferentes resultados en relacin al hecho de
que los FAE sean o no sustratos, y b) no existe consenso de
criterio para denir los sustratos de P-gp entre los FAE. Los
artculos tienden a describir a los inductores potentes tales
como carbamazepina y fenitona como inductores de la
P-gp. El AVP es normalmente descrito, no como un sustrato,
sino como un inductor de P-gp97 . La limitada informacin
disponible sugiere que las benzodiazepinas pueden no ser
sustratos de la P-gp100,101 , sino que pueden ser sustratos de
otros transportadores de eujo localizados en la BHE102 .
Para entender mejor nuestras limitaciones actuales a la
hora de comprender la interaccin farmacolgica mediada
por la P-gp deberamos mencionar que Lin103 propuso que los
estudios en animales sugieren que la interaccin farmacolgica al nivel del transporte puede tener mayor impacto en la
distribucin tisular, particularmente en el cerebro, que en la
distribucin sistmica medida por las concentraciones plasmticas. De ser esto cierto, complicara la interpretacin
de la interaccin farmacolgica por parte de los clnicos,
ya que el primer paso para interpretar dicha interaccin
es la medicin de los aumentos y las disminuciones en las
concentraciones plasmticas. Si existen se deben asumir un
componente farmacocintico pero, de no existir se debe
asumir que la interaccin es farmacodinmica. Sin Lin tiene
razn103 de que las interacciones farmacolgicas de la P-gp
pueden ser interacciones farmacocinticas sin inuir en la
monitorizacin teraputica (MT), entonces dichas interacciones farmacocinticas de la P-gp podran confundirse con
las interacciones farmacodinmicas.

Mecanismo de induccin y receptores

nucleares
La induccin de las enzimas metablicas, tales como los
CYP y las UGT, y de los transportadores, tales como la P-gp,
se explica porque la cantidad de dichas protenas aumenta
cuando son inducidas. El incremento de estas protenas
puede lograrse incrementando la sntesis o disminuyendo
la degradacin. La induccin de muchas enzimas metablicas y transportadores parece estar mediada principalmente
por el incremento de la sntesis. Se conocen 2 excepciones: el CYP2E1 y el CYP2D6. La induccin del CYP2E1 parece
estar mediada por un mecanismo completamente diferente
al nivel posterior a la transcripcin, que origina una estabilizacin de la protena que demora su destruccin. El CYP2E1
tiene una vida media corta. Los inductores del CYP2E1,
tales como el etanol y la isoniazida, incrementan la vida
media de CYP2E1 al disminuir su degradacin. Siempre se
ha considerado a CYP2D6 como uno de los CYP que no puede
inducirse; por tanto, es sorprendente que la actividad del
CYP2D6 se incremente durante el embarazo. En un estudio
reciente utilizando ratones con CYP2D6 humanizado, Koh
et al.24 propusieron que durante el embarazo se produce
una disminucin de un represor del CYP2D6.
El incremento de la sntesis est a menudo mediado
por un grupo de receptores que activan los genes en el
ncleo celular, y que se denominan normalmente receptores

J. de Leon
nucleares. Como dichos receptores nucleares tienen la capacidad de jarse directamente al ADN y regular la expresin
de los genes adyacentes, se les considera factores de transcripcin.
Los receptores nucleares constan de 3 grandes dominios
proteicos: a) un dominio altamente conservado y vinculado
al ADN que une el receptor a las regiones promotoras especcas de los genes diana; b) un dominio menos conservado
vinculado al ligando, y c) una zona que reconoce otros factores y co-activadores de la transcripcin104 . Existe una gran
comunicacin entre los diferentes receptores nucleares y
otros factores de transcripcin105 . De hecho, uno de los
receptores descritos en esta seccin, el receptor de aril
hidrocarburos (AhR), no es un receptor nuclear sino que
forma parte de otra superfamilia de factores de transcripcin.
Los receptores nucleares ms importantes implicados en
la induccin incluyen el receptor de pregnano X (PXR) y el
receptor constitutivo de androstano (CAR). Se cree que el
receptor de glucocorticoides (RG)106 y los receptores de
estrgenos (RE)107 pueden estar implicados en ciertos fenmenos de induccin. Los RE pueden ser particularmente
importantes en la induccin de ciertas enzimas durante el
embarazo107 .
Algunas familias de receptores nucleares incluyen a los
receptores de esteroides (incluyendo RG y RE) y a las hormonas tiroideas que se localizan en el citoplasma, pero que
se trasladan al ncleo tras jarse al sustrato. Existen otros
receptores que inicialmente fueron denominados receptores
hurfanos, puesto que su funcin era desconocida108 . PXR y
CAR se incluyen en esta categora de receptores nucleares
hurfanos; sus clasicaciones ociales respectivas son NR1I2
y NR1I3109,110 .
Uno de los problemas para los clnicos que intentan familiarizarse con esta rea de investigacin es su complejidad.
La funcin de los receptores nucleares va ms all de los
efectos de los xenobiticos tales como los frmacos, pesticidas, contaminantes ambientales, carcingenos o ciertos
nutrientes complejos (como los avonoides), o la toxicologa y la farmacologa. Los receptores nucleares participan
en la siologa bsica, ya que los muchos compuestos endgenos incluyendo los compuestos biliares, las hormonas y las
vitaminas, se jan a estos receptores nucleares. De hecho,
dichos receptores regulan uno de los procesos de biosntesis ms complejos, la transformacin del colesterol en
mltiples agentes biolgicos complejos, con una estructura
molecular derivada del colesterol, que incluye a los cidos
biliares, los corticoides, las hormonas sexuales y la vitamina D. Para complicar an ms la literatura, existen ciertas
diferencias importantes entre los receptores nucleares de
los humanos y los roedores, lo que complica la extrapolacin. Como la literatura sobre estos receptores nucleares
est en su infancia, y es extraordinariamente compleja, a
menudo describe informacin contradictoria. En resumen,
esta seccin aporta algunas pistas acerca del modo en que
los inductores de los FAE pueden inuir sobre los CYP, pero
no se intenta resumir los mecanismosde induccin de la
UGT o de la P-gp. Aunque probablemente estos mecanismos estn controlados por los mismos receptores nucleares,
la informacin publicada sobre las UGT o la P-gp es tan
contradictoria104,111,112 que es imposible hacer un resumen
coherente para los clnicos.

Neuropsicofarmacologa de los inductores, Parte II

179

AhR

Variaciones genticas

AhR se revisa en primer lugar en esta seccin puesto que

no es realmente un receptor nuclear. En ausencia de un
ligando, el AhR se localiza en el citoplasma, pero despus
de unirse llega al ncleo celular y se convierte en un factor
de transcripcin. Los AhR estn ampliamente distribuidos en
diversos tejidos, y son importantes probablemente para el
desarrollo embrionario. Ciertos inductores, incluyendo algunos frmacos como el omeprazol, los vegetales crucferos y
los hidrocarburos aromticos policclicos (HAP) presentes en
el humo, el caf tostado y la carne a la parrilla, se unen al
AhR, que es importante para la induccin de la familia CYP1,
particularmente el CYP1A2 y ciertas UGT.

Se han publicado intentos preliminare explorando el modo

en que las variaciones genticas del AhR, el PXR y/o el CAR
pueden explicar las diferencias entre las personas en la respuesta a los inductores109 . La dicultad de interpretar dichos
estudios es que todos los artculos de revisin sobre la materia insisten en que los receptores nucleares y los AhR parecen
actuar de modo coordinado, con gran superposicin entre
dichos factores de transcripcin, y con amplias acciones en
los CYP, las UGT y los transportadores. Por tanto, para estudiar el modo en que las variaciones genticas inuyen sobre
la induccin de un frmaco que, por ejemplo, est principalmente metabolizado por el CYP1A2, se deben estudiar todas
las variaciones genticas al mismo tiempo (del CYP1A2, del
AhR, del PXR y del CAR).

PXR
Los PXR se localizan principalmente en el hgado y el
intestino delgado. La carbamazepina, la fenitona, el fenobarbital, la rifampicina y el hiprico activan los PXR. Estos
receptores son importantes para la induccin de las familias CYP2 y CYP3, y ciertas UGT. En un estudio in vitro, Sinz
et al.113 exploraron los compuestos que activan los PXR y los
clasicaron, conforme a su potencia como inductores del
CYP3A4, en 3 grupos (la rifampicina se situaba en el primer
grupo de compuestos ms activos, la fenitona y el fenobarbital en el segundo grupo, y la carbamazepina en el tercero
con menor potencia).

CAR
El CAR se halla nicamente presente en mamferos, localizndose principalmente en el hgado y el rinn. Se cree que
la fenitona y el fenobarbital activan el CAR, aunque dicho
proceso es bastante complejo y no se comprende bien. El
CAR es un importante inductor de las familias CYP2 y CYP3,
y de la UGT1A1. De acuerdo con Pascussi et al.105 , el CAR
muestra cierta selectividad pronunciada hacia el CYP2B6 en
comparacin con el CYP3A4, aunque el PXR regula a ambos
sin selectividad.

RE
De acuerdo con estudios in vitro: a) los elevados niveles
de estrgenos (se multiplican por 100) durante el embarazo activan tanto el RE como el CAR, lo que tiene efectos
sinrgicos de incremento de la expresin de CYP2B6107 , y
b) RE puede ser parcialmente responsable de la induccin
de UGT1A4 vista con altos niveles de estrgenos, lo que
puede explicar la induccin de la lamotrigina durante el
embarazo114 .

RG
La induccin del CYP3A4 por parte de los corticoides como
la dexametasona, la prednisolona y la metilprednisolona es
parcialmente mediada por el RG, aunque el PXR puede ser
tambin importante115 .

La compleja farmacocintica de la
polifarmacia puede requerir la modicacin
de los factores de correccin
Este artculo incluye factores de correccin en la tabla 3,
con idea de ayudar a corregir los efectos inductivos en
la neuropsicofarmacologa, lo que permitir a continuacin
la modicacin de las dosicaciones de los frmacos para
aproximarse al efecto de los inductores en un paciente
especco. Sin embargo, la literatura advierte que la extrapolacin a un sujeto promedio es problemtica, porque
existe gran variabilidad de los efectos de los inductores en la
poblacin116 . Lamentablemente, es preciso pero los factores de correccin son una mera aproximacin, pero es mejor
disponer de ellos que no tenerlos.
Esta quinta seccin revisa 4 situaciones que pueden modicar los efectos inductivos: la va no oral, los individuos ML,
la presencia de inhibidores y la presencia de otros inductores.
Las vas no orales, en particular la va intravenosa, estn
menos inuenciadas por la induccin que la va oral117 . Las
personas que carecen de una isoenzima activa, tales como
los ML del CYP2D6 o del CYP2C19, no pueden ser inducidos
en ese CYP del que carecen, pero otros CYP pueden ser inducidos. La risperidona es metabolizada principalmente a nivel
del CYP2D6, pero su metabolismo se ve alterado en los ML
a nivel de otros CYP2D6, quienes tienen aproximadamente
la mitad de capacidad para metabolizar la risperidona118 y
necesitan solamente la mitad de la dosis promedio119 . Los
inductores de los CYP no pueden inducir el CYP2D6, pero s el
CYP3A4, que es una enzima metablica auxiliar del metabolismo de la risperidona. De hecho, en un paciente promedio
de risperidona que tome inductores potentes del CYP3A4,
esta isoenzima se convierte en la enzima metablica ms
importante para el metabolismo de la risperidona, exigiendo
que se duplique la dosis de risperidona en esa persona119 . Un
factor de correccin de 2 indica que la toma de un inductor
potente del CYP3A4 (factor de correccin=2) en un ML del
CYP2D6 (factor de correccin=0,5) se cancelan mutuamente
contribuyendo a una eliminacin cercana a la normal. En la
realidad, los MP del CYP2D6 que toman inductores potentes
del CYP3A4 tienen un metabolismo de la risperidona algo
inferior al normal119 .

180
Es difcil predecir los resultados en situaciones donde se
combinan inductores e inhibidores. En el caso de la risperidona, los inductores de CYP3A4 tienen efectos ms potentes
que un inhibidor potente de la risperidona tal como la
uoxetina, que inhibe a ambas enzimas metablicas de la
risperidona119 . En esta situacin de combinacin de inhibidores e inductores es mejor utilizar la MT para establecer
el resultado. El nivel de induccin de la tabla 5, medido con
el nmero de +, puede ayudar a los clnicos. Los efectos de los inductores potentes del CYP3A4 y del CYP2B6 es
masivo (4+ en la tabla 5), y mucho ms importantes que los
efectos de los inhibidores. La induccin de CYP1A2 es probablemente solo moderada (2+en la tabla 5) y, conforme
a nuestra experiencia con los inductores potentes de la clozapina, tiende a tener menos potencia que los inhibidores
potentes tales como la uvoxamina120 . Por otro lado, la
induccin del CYP2C9 y del CYP2C19 es mnima (1+ en
la tabla 5) y claramente menor que el efecto de los inhibidores potentes. La fenitona es metabolizada por el CYP2C9
y el CYP2C19, y es un inductor de su propio metabolismo,
aunque estos efectos inductivos probablemente no tienen
relevancia clnica. La fenitona en concentraciones elevadas es un inhibidor potente del CYP2C9 y del CYP2C19, lo
que es clnicamente relevante durante la intoxicacin con
fenitona. En el caso de los frmacos metabolizados por las
UGT, como la lamotrigina, los inductores potentes de los
FAE requieren una duplicacin de la dosis, mientras que el
valproato, un inhibidor potente, requiere reducir la dosis a
la mitad. La combinacin de inductores potentes como la
fenitona y el valproato requiere el uso de dosis normales
de lamotrigina. En esta situacin puede ser ms inteligente
utilizar la MT de la lamotrigina, puesto que los efectos inhibitorios del valproato pueden ser ms fuertes que los de los
inductores74 .
La literatura da pocas recomendaciones sobre el modo de
predecir lo que ocurre con las combinaciones de los inductores. El autor tiene experiencia en 2 tipos de situaciones
utilizando combinaciones de: a) FAE con potentes propiedades inductoras con otros inductores del CYP1A2, y b) FAE con
potentes propiedades inductoras con FAE inductores leves
del CYP3A4. Cuando los pacientes toman frmacos metabolizados por CYP1A2, el tabaquismo parece inuir en la
induccin por parte de AhR, mientras que la induccin por
parte de los FAE es mediada por PXR y/o CAR. Por tanto, el
hbito de fumar y los inductores de los FAE parecen tener
efectos inductores aditivos e independientes120 .
Cuando los pacientes toman frmacos metabolizados
por el CYP3A4, el efecto de los inductores potentes tales
como la carbamazepina, la fenitona o el fenobarbital es
mucho ms potente que el de los inductores leves de
CYP3A4 tales como clobazam, eslicarbazepina, oxcarbazepina, runamida o topiramato (tabla 4). En estos casos,
la administracin de un inductor leve cuando un paciente
toma un inductor potente puede no tener efecto alguno.
Por contra, el intercambio de un inductor potente tal como
carbamazepina por oxcarbazepina suele asociar con una disminucin de los efectos inductivos (aumentando los niveles
del sustrato del CYP3A4), y en cambio el pasar de un inductor leve, tal como la oxcarbazepina, a la carbamazepina se
asocia a un incremento importante de los efectos inductivos (disminuyendo los niveles del sustrato de CYP3A4). No
existen muchas comparaciones en la literatura acerca de

J. de Leon
la intensidad de los inductores de CYP3A4, aunque Ohno
et al.121 , tras revisar la literatura utilizando un complejo
modelo matemtico, proporcionan algunas comparaciones
de los efectos de los diversos inductores del CYP3A4. Ellos
describieron incrementos de 7,7 en el metabolismo por
parte de la rifampicina (450-600 mg/da), 4,7 por parte de la
fenitona (300-400 mg/da), 3,0 por parte de la carbamazepina (200-600 mg/da), 1,4 por parte de efavirenz, un agente
antirretroviral (600 mg/da), y 1,2 por parte del hiprico
(600-900 mg/da).

Las interacciones farmacolgicas de tipo

farmacodinmico pueden contribuir tambin a
la modicacin de los efectos inductores
Los factores de correccin (tabla 3) ayudan a los clnicos a
interpretar el efecto de la adicin de inductores potentes a
un frmaco. La seccin anterior trata de aportar a los clnicos una primera visin de la complejidad al explicar que
la ruta de administracin, el ser un ML, o la prescripcin
conjunta de inhibidores u otros inductores, inuyen en los
efectos inductores de los FAE. Esta seccin trata de centrarse en la complejidad anadida de la prescripcin en el
mundo real, describiendo como ejemplos las combinaciones
en pares de 3 FAE importantes: carbamazepina, fenitona y AVP, carbamazepina-AVP, carbamazepina-fenitona
y fenitona-AVP. El autor se ha encontrado con cientos de
pacientes epilpticos y/o psiquitricos que toman estas
combinaciones, y ha visto que normalmente los neurlogos
y/o psiquiatras que tratan a estos pacientes no tienen ni
idea de la complejidad de estas interacciones farmacolgicas, probablemente las interacciones ms complicadas en
neuropsicofarmacologa, y las ms inciertas en cuanto a su
resultado.
La parte i describe: a) a la fenitona como un inductor
potente de mltiples enzimas, que en concentraciones plasmticas elevadas puede saturar al CYP2C9 y al CYP2C9, y b) a
muchos de los frmacos denominados inductores leves en
este artculo, incluyendo el VPA, como frmacos que pueden
ser inhibidores con relevancia clnica. Por tanto, el primer
nivel de complejidad es que a menudo los frmacos pueden
ser tanto inductores como inhibidores. La tabla 8 trata de
aportar una visin sobre la dicultad en la interpretacin
de estas interacciones farmacolgicas, puesto que pueden
combinar componentes complejos tanto farmacodinmicos
como farmacocinticos. Para manejar las interacciones farmacolgicas de estos 3 FAE se deben comprender otros
niveles de complejidad, sabiendo que la unin a las protenas plasmticas es muy importante para la fenitona y
el AVP, y a veces posiblemente relevante para la carbamazepina. Otro nivel de complejidad es que los mecanismos
farmacodinmicos son tambin importantes para interpretar estas interacciones farmacolgicas. Como este artculo
de revisin se centra en la induccin, no puede revisar
detalladamente las uniones proteicas o la farmacodinmica,
aunque la tabla 8 proporciona una amplia descripcin de los
complejos mecanismos farmacolgicos de estas 3 interacciones farmacolgicas. Otras publicaciones previas aportan una
informacin ms amplia, incluyendo los mecanismos farmacodinmicos y las uniones proteicas74,122,123 . En resumen, el
autor propone que los psiquiatras y neurlogos no deberan

Neuropsicofarmacologa de los inductores, Parte II

Tabla 8

181

Combinaciones de los FAE con gran complejidad farmacocintica y farmacodinmica

Carbamazepina y AVP
Resumen para los clnicos: tengan cuidado y utilicen la MT, incluyendo las concentraciones libres
Efectos farmacocinticos
Efectos del AVP sobre las concentraciones sricas de la carbamazepina: totales y libres
() epxido hidroxilasa: concentracin srica del epxido
() UGT2B7: concentracin srica del metabolito diol glucuronizado
la carbamazepina unida a las protenas plasmticas
Efectos de la carbamazepina en las concentraciones sricas del AVP: totales y libres
Probable inhibicin de algunas enzimas metablicas
el AVP unido a las protenas plasmticas
Efectos farmacodinmicos (no se entienden bien)
La carbamazepina bloquea los canales del sodio activados por voltaje y el AVP tiene efectos anticonvulsivos complejos
Posibles efectos aditivos en la estabilizacin del estado de nimo al actuar en el sistema de senalizacin intracelular
Los libros de texto reportan normalmente un incremento del riesgo de RAM neurolgicas
Carbamazepina y fenitona
Resumen para los clnicos: tengan cuidado y utilicen la MT, incluyendo las concentraciones libres
Farmacocintica
Efectos de la fenitona sobre las concentraciones sricas de la carbamazepina: totales y libres
Induccin enzimtica adicional
la carbamazepina unida a las protenas plasmticas
Efectos de la carbamazepina sobre las concentraciones sricas de la fenitona: diciles de predecir
Posible induccin enzimtica adicional
la fenitona unida a las protenas plasmticas
Posible inhibicin del CYP2C19
Farmacodinmica (no se entienden bien)
Posibles efectos anticonvulsivos aditivos y riesgo de RAM: ambos bloquean los canales del sodio activados por voltaje
Fenitona y AVP
Resumen para los clnicos: tengan cuidado y utilicen la MT, incluyendo las concentraciones libres
Farmacocintica
Efectos de la fenitona sobre las concentraciones sricas del AVP: totales y libres
Induccin enzimtica
el AVP unido a las protenas plasmticas
Efectos del AVP sobre las concentraciones sricas de fenitona: totales y libres
Inhibicin potente del CYP2C9
la fenitona unida a las protenas plasmticas
Farmacodinmica (no se entienden bien)
La fenitona bloquea los canales del sodio activados por voltaje y el AVP tiene efectos anticonvulsivos complejos
(): inhibicin; FAE: frmacos antiepilpticos; RAM: reaccin adversa a medicamentos; MT: monotorizacin teraputica; AVP: cido
valproico.

utilizar estas 3 combinaciones a menos que comprendan a

fondo los mecanismos farmacolgicos que estn detrs de
las interacciones farmacolgicas y hagan uso de la MT.

Experiencia con pacientes raros muy sensibles

a los inductores
Durante los ltimos 15 anos como clnico y asesor de
pacientes difciles en neuropsicofarmacologa, el autor
se ha encontrado con un pequeno nmero de pacientes
con perles farmacocinticos extremadamente raros que
parecen ser altamente sensibles a los efectos inductivos, y
precisan de dosis masivas de ciertos frmacos para lograr
concentraciones sricas teraputicas. Tras muchos anos de
consideracin, el autor cree que el mejor modo de comprenderlos sera decir que son candidatos a tener perles
genticos inusuales a nivel de los receptores nucleares,

lo que les hace extremadamente sensibles a los efectos

inductivos en las diferentes rutas metablicas.
La tabla 9124---128 incluye a 6 pacientes identicados por
el autor como posibles poseedores de una respuesta excesiva a los inductores, por lo que se realiz un seguimiento
de los mismos. La prevalencia de estas 6 personas raras se
desconoce, aunque el autor calcula que representan entre
1/1.000 y 1/100 de los pacientes con enfermedades mentales graves. Dos de los 6 pacientes necesitaron dosis muy
elevadas de los sustratos de CYP3A4 en presencia de inductores potentes de los FAE (casos 1 y 3). Un paciente aparent
ser muy sensible a la induccin de las UGT y precis dosis de
lamotrigina y lorazepam extremadamente elevadas (caso 5).
Cuatro de los 6 pacientes parecieron tener grandes efectos
inductivos secundarios al AVP, demostrados por los efectos
en la MT de dicha droga (casos 1 y 4), de clozapina (caso 2)
y olanzapina (caso 3). El caso ms sorprendente sobre el
AVP en el que el paciente desarroll un carcinoma renal

182
Tabla 9

J. de Leon
Listado de pacientes con sensibilidad extrema a los efectos inductivos

Caso 1. Paciente caucsico hospitalizado con esquizofrenia y epilepsia de inicio tardoa

A)Sensibilidad extrema a la induccin de CYP3A4
-Carbamazepina: anteriormente fue necesario administrar 1.500-2.000 mg/dab para alcanzar las concentraciones sricas teraputicas
-Quetiapina
Con fenitona y AVP, el ratio C/D de quetiapina fue 10 veces menor a lo esperado
Con AVP, el ratio C/D de quetiapina fue 2-6 veces inferior a lo esperado
-Diazepamc
Con fenitona, las concentraciones sricas fueron indetectables a pesar de tomar 30 mg/da
Con AVP, la eliminacin de diazepam tras 30 mg i.m. fue 3 superior a lo esperado
B)Posible autoinduccin del AVP al tomarlo como un concentrado, aunque no ocurri tomando divalproex sdico
Con concentrado, se necesitaron 5.250 mg/dad para alcanzar las concentraciones teraputicas
Con divalproex sdico fueron sucientes 2.000 mg/dae para lograr concentraciones teraputicas
C)El metabolismo de clozapina y olanzapina (frmacos CYP1A2) fue normal para un varn fumadorf
Caso 2. Paciente afroamericano hospitalizado con trastorno esquizoafectivog
A)Induccin extrema de la clozapina por el AVP (divalproex sdico)
-Fumador (20 cigarrillos/da): se precis administrar 650 mg/da para alcanzar concentraciones sricas > 350 ng/mlh
Durante la induccin del tabaco, el paciente demostr una elevada capacidad metablica para la clozapina
-Fumador y AVP: se precis administrar 1.200 mg/da para alcanzar concentraciones sricas > 350 ng/mli
La adicin de la induccin del AVP origin la mayor capacidad metablica de la clozapina que el autor haya visto nunca
Caso 3. Paciente caucsico hospitalizado con trastorno esquizoafectivoj
A)Sensibilidad extrema a la induccin de CYP3A4
-Carbamazepina: se necesitaron hasta 2.800 mg/dab para alcanzar concentraciones sricas teraputicas; esto se explica parcialmente
por los depsitos de tejido graso y el alto volumen de distribucink
-Risperidona
Con carbamazepina, aproximadamente 4 veces superior a la capacidad metablica normal
Con divalproex sdico el metabolismo de la risperidona era normal
-Paliperidona: con carbamazepina, alta capacidad de metabolizar la paliperidona
B)Induccin extrema de olanzapina por AVP (divalproex sdico) y omeprazol
-Olanzapina: con divalproex sdico y omeprazol, 1,5-2 veces superior al metabolismo normal
Caso 4. Paciente caucsico hospitalizado con trastorno bipolarl
A)Posible autoinduccin de AVP al administrarse divalproex sdico
-Dado de alta con 4.000 mg/dam
Caso 5. Paciente hospitalizado con epilepsia en el lbulo frontal y temporal y psicosisn
A)Sensibilidad extrema a la induccin de UGT durante el tratamiento con fenitona y fenobarbital
-Lamotrigina: se precis una dosis 2,6 veces superior a la recomendadao
-Lorazepam: se toleraron dosis > 20 mg/da sin sedacin
Caso 6. Paciente hospitalizado con esclerosis tuberosa y tumores renalesp
A)Incremento de la capacidad metablica de AVP al administrarse fenitona y AVP
-Divalproex sdico: incremento de la dosis > 10.000 mg/da para alcanzar las concentraciones sricas teraputicasq
-Fenitona: sin cambios en el metabolismo de la fenitona y sin necesidad de modicar la dosicacin
a

Seguimiento de 5 anos (desde los 30 a los 35 anos).

Dosis habituales de carbamazepina para alcanzar las concentraciones teraputicas: 800-1.200 mg/da. Dosis mxima recomendada:
1.600 mg/da124 .
c El diazepam se metaboliza principalmente por CYP2C19; CYP3A4 es una enzima auxiliar. En este paciente, CYP3A4 era probablemente
la enzima metablica principal para el diazepam.
d Los datos fueron publicados sin explicacin farmacolgica125 . El ratio C/D de AVP fue de 0,013-0,017.
e Los datos fueron publicados sin explicacin farmacolgica125 . El ratio C/D de AVP fue de 0,036-0,048.
f Se han publicado los ratios C/D de la clozapina126 .
g Seguimiento durante > 1 ano (edad de 38 anos).
h Se publicaron los ratios C/D de la clozapina, que oscilan entre 0,54 y 0,57127 .
i Se publicaron los ratios C/D de la clozapina, que oscilan entre 0,27 y 0,37127 .
j Seguimiento durante > 1 ano (edad de 28 anos).
k En el momento de la dosis mxima de carbamazepina el IMC era de 40, con un peso corporal de 191 kg. La elevada dosis se debe
parcialmente a la obesidad128 .
l Seguimiento de 3 meses (edad de 68 anos).
m El ratio C/D de AVP fue de 0,024-0,033 durante el primer mes, disminuyendo a 0,017-0,018 durante el segundo mes.
n Seguimiento de un ano (edad de 24 anos).
o El paciente necesit 1.600 mg/da para alcanzar las concentraciones sricas teraputicas de lamotrigina. La dosis mxima recomendada es de 600 mg/da.
p Seguimiento durante 4 anos (edad de 44 a 48 anos hasta que falleci). Inicialmente tena angiomiolipomas en ambos rinones. Durante
el segundo ano, una masa creciente en el rinn derecho condujo al diagnstico de un posible carcinoma renal, y el resultado patolgico
de la nefrectoma sugiri un angiomiolipoma. Al tercer ano,aparecieron metstasis cerebrales.
q Al principio, cuando el paciente tena tumores renales bilaterales, precis cerca de 5.000 mg/da de divalproex sdico para alcanzar
las concentraciones teraputicas, con ratios C/D de AVP de 0,010-0,018. Tras la nefrectoma, una vez que la presencia del cncer renal
metastsico era obvia, precis 10.500 mg/da de divalproex para alcanzar las concentraciones teraputicas, con ratios C/D de AVP de
0,005-0,009.
b

Neuropsicofarmacologa de los inductores, Parte II

metastsico en el contexto de una esclerosis tuberosa que
requiri > 10 g/da de divalproex sdico para lograr concentraciones sricas teraputicas del AVP, al administrarse
conjuntamente con la fenitona (caso 6). Tres UGT (UGT1A6,
UGT1A9 y UGT2B7) estn presentes a concentraciones elevadas en los rinones71 . Como se describi en la parte i, UGT1A6,
UGT1A9 y UGT2B7 estn probablemente implicadas en el
metabolismo del VPA74 .

Conclusin
Este artculo, dividido en 2 partes, aporta informacin a los
clnicos para compensar la falta de atencin en la literatura acerca de las propiedades inductivas de los FAE. La
parte i introduce la cuestin de los efectos inductores potentes (tabla 1) y leves (tabla 2), incluyendo recomendaciones
clnicas para corregir el efecto de los inductores potentes
mediante modicaciones de las dosis de los sustratos inducidos, utilizando factores de correccin (tabla 3).
La parte ii trata de educar a los clnicos acerca de
la complejidad de la interpretacin de las interacciones
farmacolgicas de los FAE, aportando un conocimiento farmacolgico bsico para ayudar a mejorar su capacidad de
interpretar las interacciones farmacolgicas complejas.
Se revisa la farmacologa bsica de los CYP, las UGT, la
P-gp y los receptores nucleares. Seis isoenzimas CYP (el
CYP1A2, el CYP2B6, el CYP2C9, el CYP2C19, el CYP2D6 y el
CYP3A4) son denitivamente importantes para el metabolismo de los frmacos neuropsicofarmacolgicos. El CYP2B6
y el CYP3A4 son muy sensibles a la induccin. El CYP1A2 es
moderadamente sensible, mientras que CYP2C9 y CYP2C19
son solo levemente sensibles. Por ltimo, el CYP2D6 no
puede ser inducida por los frmacos (tabla 5). Las variaciones genticas del CYP2C9, el CYP2C19 y el CYP2D6 son
sucientemente conocidas para su uso clnico. Los ML son
personas que carecen de las CYP activas especcas; a pesar
de que han sido identicadas para el CYP2C19 y el CYP2D6,
sus frecuencias varan con la raza (tabla 6).
Las UGT son las enzimas de conjugacin ms importantes (tradicionalmente denominadas enzimas metablicas
de fase ii). Constituyen las enzimas metablicas principales
para algunos antipsicticos, algunos FAE y algunas benzodiazepinas (tabla 7). La literatura prestado menos atencin a
las UGT, siendo menos conocidas que los CYP60 . Entre las
UGT importantes para la neuropsicofarmacologa estn la
UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A4, la UGT2B7 y la UGT2B15
(tabla 7). No existe informacin denitiva acerca del modo
en que los inductores inuyen en su actividad. De igual
modo, no est claro el modo en que las variaciones genticas o los inhibidores (como el AVP) inuyen sobre cualquiera
de estas UGT especcas.
Otro gran grupo de protenas farmacocinticas, llamadas
transportadores, pueden ser tambin inducidas. Normalmente actan en conjuncin con las enzimas metablicas
para eliminar los xenobiticos del cuerpo. La P-gp constituye
el transportador ms importante, siendo un componente
fundamental de la BHE. Nuestro limitado conocimiento de
la P-gp no puede extrapolarse la prctica clnica. Los prospectos de Estados Unidos y Europa no estn de acuerdo en la
relevancia de los transportadores ni en la terminologa utilizada para describirlos. Adems, la literatura no llega a un

183
acuerdo acerca de qu frmacos neuropsicofarmacolgicos
son sustratos, inhibidores o inductores de la P-gp.
Al crecer rpidamente la literatura sobre los receptores
nucleares est comenzando a aportar cierto entendimiento
de los mecanismos de los inductores. La induccin de las
enzimas metablicas tales como los CYP y las UGT, y los
transportadores tales como la P-gp, implica que la cantidad de dichas protenas se incrementa durante la induccin.
Dicho incremento se explica casi siempre mediante el incremento de la sntesis mediada por un grupo de receptores que
activan los genes en el ncleo celular, denominados receptores nucleares. Dichos receptores nucleares son considerados
factores de transcripcin, ya que pueden unirse directamente al ADN y regular la expresin de los genes adyacentes.
Los receptores nucleares ms importantes implicados en la
induccin son el PXR y el CAR. Los receptores hormonales RG
y RE pueden tener tambin cierto papel en la induccin. AhR
no es un receptor nuclear, aunque forma parte de otra superfamilia de factores de transcripcin, y media en los efectos
inductivos del humo del tabaco sobre el CYP1A2. La literatura ha comenzado a explorar el modo en que las variaciones
genticas en el AhR, el PXR y/o el CAR pueden explicar las
diferencias entre las personas,a la respuesta a los inductores. Los receptores nucleares y el AhR parecen actuar de
modo coordinado, con gran superposicin de estos factores
de transcripcin, y con acciones amplias en los CYP, las UGT
y los transportadores. Por tanto, no ser fcil establecer a
nivel de la induccin de las variaciones genticas especcas
a nivel de genes individuales.
La tabla 3 incluye los factores de correccin para los
FAE con propiedades inductivas potentes. Sin embargo, la
literatura advierte que la extrapolacin a las personas es
problemtica, dado que existe gran variabilidad de los efectos de los inductores en la poblacin. Las vas no orales,
en particular la va intravenosa, se ven menos inuidas por
la induccin que la va oral. Los ML no pueden ser inducidos en el CYP que carecen, aunque pueden ser inducidos
en otros CYP. Es difcil predecir los resultados cuando existen combinaciones de inductores e inhibidores. La literatura
proporciona muy pocas recomendaciones acerca del modo
de explicar lo que sucede con las combinaciones de inductores. El autor tiene experiencia con 2 tipos de situaciones que
utilizan las combinaciones de: a) FAE con potentes propiedades inductoras con otros inductores del CYP1A2, y b) FAE con
potentes propiedades inductoras con FAE inductores leves
del CYP3A4. Cuando los pacientes toman frmacos metabolizados por el CYP1A2, el hbito de fumar parece inuir
en la induccin a travs del AhR, mientras que la induccin
por parte de los FAE es mediada por el PXR y/o el CAR. Por
tanto, el tabaquismo y los inductores de los FAE parecen
tener efectos aditivos e independientes. Cuando los pacientes toman frmacos metabolizados por el CYP3A4, el efecto
de los inductores potentes tales como la carbamazepina, la
fenitona o el fenobarbital es mucho ms potente que el de
los inductores leves del CYP3A4 tales como el clobazam, la
eslicarbazepina, la oxcarbazepina, la runamida o el topiramato (tabla 4). En dichos casos, la administracin de un
inductor leve cuando el paciente toma un inductor potente
puede no tener efecto alguno.
La tabla 8 utiliza como ejemplo las combinaciones de
carbamazepina-AVP, carbamazepina-fenitona y fenitonaAVP para demostrar la complejidad de ciertas interacciones

184
farmacolgicas de los FAE. Para comprender el resultado
de estos 3 pares de combinaciones no solo es necesario
tener en cuenta los efectos inhibitorios e inductivos, sino
las interacciones farmacolgicas de tipo farmacodinmico
y la unin a las protenas plasmticas. Otras publicaciones
previas dan ms informacin, incluyendo los mecanismos
farmacodinmicos y la unin a las protenas plasmticas, para comprender las interacciones farmacolgicas en
neuropsicofarmacologa74,122,123 .
Durante los ltimos 15 anos como clnico y asesor de
pacientes difciles en neuropsicofarmacologa el autor se
ha encontrado con un pequeno nmero de pacientes con
perles farmacocinticos extremadamente raros, probablemente debido a sus perles genticos raros a nivel de los
receptores nucleares, que les hace altamente sensibles a
los efectos inductivos de los FAE en diferentes rutas metablicas. La tabla 9 describe a 6 pacientes, incluyendo: a) 2
que precisaron altas dosis de sustratos del CYP3A4 en presencia de FAE con potentes propiedades inductoras; b) 4
con grandes efectos inductivos secundarios al AVP; c) uno
muy sensible a la induccin de las UGT, requiriendo dosis
extremadamente elevadas de lamotrigina y lorazepam, y
d) un paciente con esclerosis tuberosa que precis tomar
> 10 g/da de divalproex sdico para lograr las concentraciones sricas teraputicas de AVP, al tomarlo en combinacin
con la fenitona.

Conicto de intereses
Ninguna organizacin comercial ha participado en la escritura de este documento, para su publicacin. El autor
reporta la ausencia de relacin nanciera, con intereses
comerciales, durante los ltimos 36 meses.

Agradecimientos
El autor reconoce la labor de Lorraine Maw, M.A., y Margaret
T. Boden, R.N., M.L.T., del Centro de Investigacin en Salud
Mental en el Eastern State Hospital, Lexington, KY, Estados
Unidos, por su colaboracin para la edicin de este artculo.

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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2015;8(3):189---194

www.elsevier.es/saludmental

ARTCULO ESPECIAL

La evaluacin del factor de impacto individual

de investigadores y centros de investigacin
utilizando el algoritmo RC
Amelia Cordero-Villafla a,b y Jesus A. Ramos-Brieva c,
a

Centro de Salud Mental Miraores, Alcobendas, Madrid, Espana

Universidad Alfonso X el Sabio, Alcobendas, Madrid, Espana
c
Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Ramn y Cajal, Universidad de Alcal de Henares, Alcal de Henares,
Madrid, Espana
b

Recibido el 9 de mayo de 2013; aceptado el 13 de noviembre de 2013

Disponible en Internet el 10 de julio de 2014

PALABRAS CLAVE
Factor de impacto;
Hospitales;
Evaluacin ;ndice h
de Hirsch;
Algoritmo RC

KEYWORD
Impact factor;
Hospitals;
Evaluation;
Hirsch h-index;
RC algorithm

Resumen El algoritmo RC evala de forma cualitativa el factor de impacto personal de la produccin cientca de investigadores aislados. Los autores proponen una adaptacin de RC para
evaluar el factor de impacto personal de centros de investigacin, hospitales y otras agrupaciones de investigadores. As, estas podran ser clasicadas en funcin del impacto acreditado
de los resultados de su labor cientca entre los investigadores de su mismo mbito cientco,
algo que podra ser de utilidad para canalizar presupuestos y ayudas a la investigacin.
2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

The evaluation of the individual impact factor of researchers and research centers
using the RC algorithm
Abstract The RC algorithm quantitatively evaluates the personal impact factor of the scientic
production of isolated researchers. The authors propose an adaptation of RC to evaluate the
personal impact factor of research centers, hospitals and other research groups. Thus, these
could be classied according to the accredited impact of the results of their scientic work
between researchers of the same scientic area. This could be useful for channelling budgets
and grants for research.
2013 SEP y SEPB. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Antecedentes

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: jramosb@salud.madrid.org
(J.A. Ramos-Brieva).

La contratacin de investigadores, o la asignacin de ayudas

para investigar en convocatorias competitivas, as como la
captacin de fondos econmicos para los diferentes centros

1888-9891/$ see front matter 2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2013.11.002

190
de investigacin (sean hospitalarios o no), o la estimacin
de su inuencia cientca entre iguales, requieren, cada
vez ms, que se introduzcan medidas de racionalidad para
adoptar las mejores decisiones posibles.
Eso requiere disponer de procedimientos de evaluacin
objetivos y mensurables que permitan calibrar mejor a los
candidatos.
Una de las formas de valorar con cierto rigor las aptitudes investigadoras de un individuo, o de un centro, ms all
de que publique mucho o poco, es medir la trascendencia
que tiene su investigacin en el contexto cientco en el
que se mueve. O, lo que es lo mismo, evaluar el impacto
que producen los resultados de sus investigaciones entre
sus colegas. Y un modo de realizar esa valoracin radica
en anotar el nmero de veces que sus artculos son citados por sus colegas. Lo que podra llamarse el factor de
impacto personal (p) del sujeto, de un laboratorio, de un
servicio mdico, de un hospital o de un centro de investigacin.
Pero el p de un sujeto, o un centro, no es el mismo que
tienen las revistas en las que publica sus artculos. Porque
el factor de impacto de una revista reeja el nmero de
veces que son citados los artculos que ella publica, no el
de los investigadores que transmiten sus resultados en ella.
Se sabe que el 50% de las citas recibidas por una revista
estn producidas, nicamente, por el 15% de los artculos
publicados en ella1 . Eso signica que se puede publicar en
una revista con un gran factor de impacto y ser, sin embargo,
poco citado1 , con lo que la inuencia propia es muy limitada,
por elevada que sea la de la revista donde se publican los
artculos.
El p debe reejar el nmero de veces que son citados los artculos publicados por un determinado sujeto, o la
produccin cientca de un centro concreto, pues ese es el
verdadero impacto que producen sus investigaciones entre
sus colegas del mismo campo.
El algoritmo RC es uno de esos indicadores2 . Tiene la
peculiaridad de realizar un recuento cualitativo del nmero
de citas que recibe cada artculo y libro publicado por un
individuo (y a continuacin se ver que tambin por los centros), teniendo en cuenta las autocitas, el lugar que ocupa el
investigador entre los rmantes, la densidad de ese impacto
en su produccin total, el tipo de artculo o libro evaluado
(revisiones o investigaciones originales), y el tiempo que el
investigador ha permanecido inactivo. Resulta ms completo
y explicativo que el ndice h, el cual se limita a senalar el
nmero h de artculos que tienen al menos un nmero h de
citas3 .
Y aunque el ndice h es un indicador con alguna utilidad4 ,
no resulta demasiado informativo. Un ejemplo de ello se
reeja en la tabla 1. En ella se muestran el p de Max
Hamilton (muy conocido por su famosa escala para evaluar la
depresin) y de algunos psiquiatras espanoles, utilizando los
datos proporcionados por la ISI Web Of Knowledge y PubMedNCBI. La tabla 1 muestra los ndices h, el RC y el RC (se
omite para este ejemplo el RC por su ms complejo clculo). El ndice h de Max Hamilton es inferior al de Saiz-Ruiz
y Lpez-Ibor, aparte de no decir gran cosa sobre la verdadera
dimensin de ese p. Indica, s, que 13 de sus publicaciones son citadas ms de 13 veces, pero no hay forma de
saber si ms de 13 signica 50, 200 o 1.000. Por la informacin proporcionada por h, parece que Hamilton es menos

A. Cordero-Villafla, J.A. Ramos-Brieva

Tabla 1

ndice h y RC de algunos autores

Autor

RC

RC

Max Hamilton
Jernimo Saiz-Ruiz
Juan Jos Lpez-Ibor

13
25
15

0,67
0,65
0,46

539,67
9,36
7,11

Se ha consultado Web Of Knowledge y PubMed-NCBI con fecha

23/04/2013. Filtros de bsqueda: Hamilton M and depression
(solo con Hamilton M se obtienen 4.842 resultados, la mayora
de los cuales no le corresponden); Lopez-Ibor JJ or Lopez Ibor
JJ; Saiz-Ruiz J or Saiz Ruiz J (SaizRuiz J no arroja resultados).

inuyente, a nivel internacional, que Saiz-Ruiz y Lpez-Ibor,

algo que los psiquiatras saben que no es real. Pero RC
(y RC, ms sosticado y explicativo) muestra la autntica
dimensin de la diferencia al senalar el colosal p de Hamilton (RC = 539,67) frente al de los otros 2 autores.
El 71% del valor de RC de Max Hamilton procede de las
citas recibidas por su seminal artculo A rating scale for
depression5 , que tena un total de 15.477 citas, y un 24%
de ese valor de RC corresponde a su segundo artculo ms
citado (5.217), Development of a rating scale for primary
depressive illness6 , relacionado, tambin, con su famosa
escala.
Es una razn de peso para preferir determinar el p personal de los investigadores o grupos de investigadores con
RC en lugar del ndice h.
La versin de RC (expresada como en [1]) reeja la
proporcin de artculos publicados por un sujeto que han
tenido alguna cita. Oscila entre 0 y 1. Y cuanto ms prximo
a 1 est RC , signica que la mayor parte de la produccin
del investigador inuye en otros.
k


RC =

aj

j=1

(1)

Pt

Donde aj son los artculos citados y Pt la produccin

total de artculos.
Si un sujeto tiene un RC = 0,85 senala que una gran parte
de su produccin es tenida en cuenta por sus colegas; mientras que otro sujeto con un RC = 0,15 muestra que una
proporcin pequena de su produccin es inuyente.
El p bruto de un investigador a lo largo de su vida productiva estara representado por el nmero de citas totales
recibidas por sus artculos, dividido por el nmero total de
artculos publicados:
k


RC =

(aj ncj)

j=1

Pt

(2)

Donde, a efectos de clculo, aj representa un artculo (y

tiene como valor 1) y ncj el nmero de veces que es citado.
RC y RC son 2 formas un tanto toscas de expresar
el p de un sujeto, pues no aportan informacin cualitativa relacionada con el tipo de artculo publicado (original
o revisin, por ejemplo), el lugar ocupado por el rmante, las autocitas, el tiempo transcurrido sin actividad

El factor de impacto de investigadores y centros de investigacin

cientca, etc., aunque no dejan de ser 2 indicadores ciertamente informativos.
Bastante ms ilustrativa es RC (expresado como en [3]),
que recoge los aspectos cualitativos mencionados anteriormente de cada artculo y libro citados.

RC =

k


(aj ncj Cpj Aj)

j=1

Pt

. (Fci) +

k


(bj ncj Cbj Aj)

j=1

Tb

(3)

Donde aj = es un artculo (con valor 1 para el clculo);

ncj = nmero de citas del artculo (en la fraccin situada
entre corchetes); Aj = el orden del rmante en el artculo
(en la fraccin situada entre corchetes); Cpj = correccin
por el tipo de artculo (originales, revisiones, cartas al
director, editoriales); Fci = factor de correccin por inactividad; Pt = total de artculos publicados. Y donde bj = es un
libro (con valor 1 para el clculo); ncj = nmero de citas
del libro (en la fraccin situada fuera de los corchetes);
Aj = el orden del rmante del libro (en la fraccin situada
fuera de los corchetes); Cbj = correccin por el tipo de libro
(original, revisin, editor, un captulo); Tb = total de libros
publicados2 .
Con RC es posible proporcionar un valor de p para un
sujeto y, as, establecer comparaciones entre varios. Bien
porque a un determinado centro le interese contratar al de
mayor inuencia entre sus pares, bien porque a una institucin le importe conceder una ayuda econmica para
investigar a quien le da mayor conanza de que obtendr
resultados de alto inters para sus colegas.
Con el n de saber si un mismo valor RC corresponde
a un sujeto de corta trayectoria profesional, con escasas
publicaciones, pero de gran inuencia (100 citas cada uno,
por ejemplo), respecto a otro con una trayectoria ms larga
y con artculos menos citados (30 cada uno), bastar con
conocer el valor Pt (produccin total de artculos) y el Tb
(produccin total de libros) de cada uno de ellos.

Desarrollo y discusin
Pero tambin es posible calicar con RC a centros del
mismo campo de investigacin y compararlos entre s.
Incluso se puede establecer un p estndar que permita
catalogar a los diferentes servicios hospitalarios, laboratorios de investigacin, hospitales o centros, en funcin de la
distancia que les separa de ese p estndar de excelencia
autonmico, interautonmico o estatal.
Para ello, basta aplicar una adaptacin de RC para su
clculo en grupos: RCG.

k
n



RC G =

(aj ncj Cpj Aj) (Fci)

j=1

n


k
n


1

Pt

(bj ncj Cbj Aj)

j=1
n

1

(4)
Tb

191

Donde los numeradores de las fracciones contienen la

suma de las k citas ponderadas de cada uno de los artculos
publicados por cada n sujeto del grupo que se analiza, y el
denominador, la suma de la produccin total (Pt: artculos;
Tb: libros) de esos mismos n sujetos.
Bastar con sumar todas las citas (debidamente ponderadas en funcin del lugar de la rma, autocita, originalidad,
etc., como en RC) recibidas por cada uno de los artculos
publicados por los sujetos que componen el cuerpo cientco del centro, y dividirlo por la produccin total de todos
ellos.
Es una cuestin a decidir si Pt y Tb deben ser todas las
publicaciones del grupo o solo las indexadas a nivel internacional (las que realmente pueden ser rastreadas, ledas y
citadas por sus pares). Es una decisin que debe adoptarse,
y asumirse, por consenso entre los implicados en el proceso
de evaluacin y las autoridades interesadas en ello.
Otra decisin a tomar es el tiempo que se adopta como
referencia para evaluar la repercusin de la actividad cientca, ya sea de un sujeto o de un centro.
Nosotros pensamos que debera tomarse en consideracin
toda la vida cientca de sujetos y centros. Circunscribirla
a unos pocos anos anteriores a la evaluacin introduce un
sesgo importante, porque, al menos los artculos biomdicos y de las Ciencias Materiales, comienzan a ser citados
por otros entre 3 y 7 anos despus de ser publicados
(g. 1)7 . Circunscribir la evaluacin a las citas recibidas
en los 5 anos anteriores, por ejemplo, resulta poco til. Es
cierto que la vida de un centro es ms larga que la de los
individuos que lo componen y, por lo tanto, puede recibir
un considerable nmero de citas (mayor, en cualquier caso,
que un posible candidato a pertenecer a l). Pero tambin
es cierto que publica ms artculos y no todos sern citados,
lo que reduce la posible distorsin inacionista introducida
por el factor tiempo en RCG al aumentar tambin el denominador de la ecuacin [4].
Por otra parte, hay que tener en cuenta que, con frecuencia, los miembros de un mismo laboratorio o servicio
colaboran rmando un mismo artculo. Este ha de ser
considerado tan solo una vez para evaluar a grupos con
RCG; en caso contrario, se incrementara articialmente
el p de ese artculo al multiplicar el nmero de citas
recibidas por el nmero de rmantes del mismo centro.
Tanto RC como RCG permiten realizar diferentes tipos
de evaluaciones.

Comparacin entre sujetos

Bien porque se desea contratar a un investigador de gran
repercusin entre sus pares, bien porque se pretende prestar
una ayuda econmica a la investigacin a aquellos sujetos que alcanzan mayor impacto entre sus colegas con sus
resultados, el uso de RC puede permitir adoptar la mejor
decisin.
Supngase que el Centro Z desea seleccionar a 3 investigadores con el mejor p posible. Una vez calculado el RC
de cada uno de los presentados, se puede proceder de varios
modos (tabla 2). Uno de ellos es, simplemente, ordenar de
mayor a menor los RC de cada candidato y seleccionar a
los 3 primeros. Otra forma de proceder resulta ms grca
y, quizs, ms til. Consistira en escoger el mayor RC de

192

A. Cordero-Villafla, J.A. Ramos-Brieva

Biologa y biomedicina

Ciencias materiales

100

100

90

90

80

80

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0
0

10

Aos tras la publicacin

10

Aos tras la publicacin

% auto-citas
% citas externas

Figura 1 Evolucin, a lo largo del tiempo, de la proporcin de autocitas y citas externas segn el mbito cientco de trabajo.
Adaptada de Costas et al., 20107 .

los candidatos como referencia y obtener la fraccin de RC

(FRC ) de todos los dems aspirantes, expresada en tantos
por uno [5]. El Centro Z adopta la decisin de admitir solo a
aquellos candidatos que se encuentren en el ltimo cuartil
de FRC (0,75). En el ejemplo de la tabla 2, solo el Sujeto B
(adems del Sujeto A, que se ha tomado de referencia) se
encuentra en esa situacin, lo que signica que el Centro Z
debe elegir entre dejar una plaza vacante o exibilizar su
criterio FRC .
FRC = (RC X RC mx.)

(5)

FRC es el RC del Sujeto X dividido por el RC ms alto

de los candidatos presentados.
Pero el Centro Z puede obrar de otro modo. Despus
de todo, las 2 formas anteriores seleccionan a los mejores
candidatos que se presentan, no tanto al que el Centro Z
necesita realmente. Una forma ms exigente de actuar es
analizar de forma comparativa la fraccin entre los RC de
los candidatos con el del propio Centro Z, tal y como se calcula con [4], como referencia. Utilizando FRCG [6], el Centro
Z se garantiza as incorporar al candidato ms afn al perl p de su grupo. En el ejemplo de la tabla 2, el Centro Z
tiene un RCG = 12,638. Dividiendo los RC de los candidatos

Tabla 2

Uso de RC en la evaluacin de individuos

Candidatos X

RC

FRC

FRCG

Sujeto
Sujeto
Sujeto
Sujeto

7,750
6,668
5,431
2,876

1,00
0,86
0,70
0,37

0,613
0,528
0,430
0,228

A
B
C
D

RCG
Centro Z

12,638

1,000

Donde FRC = (RC X RC mx.); es decir, el RC del Sujeto X

dividido entre el RC ms alto de los candidatos presentados (el
sujeto A, en el ejemplo).
En la comparacin del p de los sujetos respecto al del centro, FRCG = (RC X RCG). Donde RCG corresponde al p del
centro segn [4], que en el ejemplo tiene el valor de 12,638.

entre el RCG del Centro Z, se obtienen los valores FRCG

de la columna de la derecha. Si mantiene la exigencia de
admitir a los sujetos que se aproximen a su RCG en un
0,75 tendr que rechazar a todos los candidatos que se han
presentado, pues carecen del p que le interesa mantener
al Centro Z, por su propio prestigio y para salir airoso en
posibles evaluaciones externas.
FRCG = (RCX RCG)

(6)

Donde RCX corresponde al Sujeto X y RCG es el del

centro.
Pero supngase que el Centro Z no es un lugar de investigacin, sino un organismo que presta ayuda nanciera a
la investigacin, como el Instituto de Salud Carlos III, por
ejemplo, o cualquier otro. Un criterio para prestar esa ayuda
podra ser no tanto lo que investiga un sujeto, ni lo que
publica, sino su p. Como RC reeja el impacto de ese
investigador entre sus colegas, podra interesar ayudar a
investigar, precisamente, al sujeto que ms inuencia consigue con el resultado de sus trabajos.
El Centro Z puede seleccionar candidatos comparndolos
con un estndar prejado, para calcular FRCG . Ese modelo
de referencia puede ser un grupo de investigadores (del
mismo ramo que el candidato, que son los verdaderamente
comparables) a quienes ya haya prestado ayuda y tenga calculado su RCG; o puede asumir como propio el RCG de
algn servicio de esa especialidad que ya conozca como una
buena referencia (ver infra). E, igualmente, puede asumir
como criterio de seleccin que los candidatos alcancen el
0,75 (o cualquier otra proporcin) del RCG de ese servicio.

Comparacin entre centros

Tambin los servicios de un hospital, los propios hospitales,
las ctedras universitarias, las mismas universidades y otros
centros de investigacin pueden ser clasicados por el p
que obtienen de sus investigaciones, calculado con RCG,
como en [4] (ver supra).
Es evidente que estos centros no pueden catalogarse
nicamente con este criterio. Pero parece muy til mantener una clasicacin competitiva de aquellos bajo este
concepto; por prestigio (que atraiga a investigadores y/o

El factor de impacto de investigadores y centros de investigacin

Tabla 3

Uso de RCG en la evaluacin de centros

Servicio de Psiquiatra x
Hospital
Hospital
Hospital
Hospital

I
II
III
IV

RCG

FRCG

17,250
12,621
9,843
6,176

1,000
0,732
0,571
0,358

Donde FRCG = (RCG X RCG mx.).

RCG X correspondera al del Servicio de Psiquiatra del Hospital
X, y RCG mx. corresponde al Servicio de Psiquiatra con mayor
RCG.

mdicos en formacin especializada) y, tambin y sobre

todo, si eso atrae presupuestos.
La forma de actuar ya se ha descrito previamente. En
la tabla 3 se muestra un ejemplo. Imagnese que se calcula
el RCG de todos los servicios de Psiquiatra (y de cualquier
otra especialidad) de los hospitales generales donde existen.
El que ms destaque por su p ser el que se tome como referencia; y, as, podr elaborarse un catlogo de tales servicios
en funcin del valor de su FRCG calculado como en [6].
El objetivo de esta catalogacin es introducir un elemento de competencia entre los servicios de Psiquiatra a
n de alcanzar el mximo valor de FRCG (1,000) e, incluso,
superarlo. Si el Servicio de Psiquiatra del Hospital III consigue con el tiempo mejorar su rendimiento hasta superar
el valor del Servicio del Hospital I (por ejemplo, con un
RCG = 23,457 lo sobrepasara con un FRCG = 1,360) y lo
mantiene un quinquenio, por ejemplo, ese se convertira
en el nuevo valor RCG de referencia y la catalogacin de
los citados servicios se modicara.
Lo mismo podra hacerse para clasicar las ctedras de la
misma asignatura en las universidades. Y con los laboratorios
de investigacin. Y con los hospitales en su conjunto. Y con
las universidades.
Para evitar que solo sea un servicio (centro, facultad,
etc.) el que ofrezca el RCG de referencia podra calcularse
tomando como base los 2 o 3 con mayor p del Estado. As
se obtendra un modelo estndar de referencia, modicable
solo cuando esos 2 o 3 servicios sean superados de forma
estable por otros, que pasaran a ser los nuevos referentes.
Mantener una adecuada FRCG sera un objetivo que mejorara la calidad de la investigacin producida por tales
centros, buscando no solo publicar en las mejores revistas,
sino, tambin, convertirse en los mayores referentes entre
sus iguales.
Naturalmente, los clculos realizados hasta aqu con [4]
podran hacerse igualmente, y con los mismos nes, con la
modicacin grupal de RC (a la que se habra anadido el
elemento relacionado con la publicacin de libros), reejada en [7]. Sin duda alguna es ms sencilla de aplicar, pero
se perderan los aspectos cualitativos que ofrece RC.
n
k



RC G =

j=1
n

1

n
k



(aj ncj )]

+
Pt

(bj ncj )]

j=1
n

1

(7)
Tb

193

Donde los numeradores de las fracciones contienen la

suma de las k citas de cada uno de los artculos publicados
por cada n sujeto del grupo que se analiza; y el denominador, la suma de la produccin total (Pt: artculos; Tb: libros)
de esos mismos n sujetos.

Conclusiones
El algoritmo RC, tanto en su formulacin individual (RC)
como grupal (RCG), aporta un procedimiento interesante
para expresar con un guarismo el impacto personal de las
publicaciones de investigadores particulares2 , o agrupaciones de ellos, atendiendo a diversos valores cualitativos de
su produccin cientca. Tambin proporciona un procedimiento para catalogar los centros de investigacin de diverso
tipo en funcin del impacto (FRCG ) que producen sus resultados entre los investigadores del mismo ramo.
Eso permite introducir elementos racionales para la toma
de decisiones en la contratacin de investigadores, en la
prestacin de ayudas a la investigacin a sujetos e instituciones, y en la distribucin de los presupuestos, institucionales
o privados, entre los diferentes centros de investigacin.

Limitaciones
En la actualidad existen bases de datos accesibles (Science
Citation Index, Web Of Knowledge, Embase, Scopus, PubMed) que, combinadas, permiten obtener el nmero de citas
que reciben los artculos de investigadores concretos, el
lugar que ocupan en la rma de los artculos, las autocitas,
el tipo de artculo del que se trata y sus fechas de publicacin. Google lleva tiempo probando su propia herramienta
de localizacin de citas (incluso de libros), que tambin
podra ser til para estos nes (Google Acadmico). Quizs
la ms completa para estos nes sea Web Of Knowledge.
Una de las limitaciones del algoritmo RC viene, precisamente, de su dependencia de tales fuentes bibliogrcas,
que tienen una fuerte preeminencia de textos escritos
en ingls. La bondad de los resultados de RC depende
del esfuerzo que realicen esas fuentes en anadir revistas escritas en otras lenguas y homologar la rma de los
investigadores indexados8,9 . Los cientcos espanoles, por
ejemplo, tienden a gurar en tales bases de datos con 2 o
3 variaciones de sus nombres, lo que obstaculiza su identicacin y el clculo de cualquier indicador basado en esas
fuentes de datos10 . Quizs por eso, los autores y las propias revistas deberan esforzarse en conseguir, tambin, esa
homologacin de rmas.
Mientras se consigue que tales bases de datos sean lo ms
completas posibles, el algoritmo RC ser siempre infrainclusivo. Una limitacin injusta respecto a las producciones
totales reales, cierto, pero que afecta a todos los miembros de la misma especialidad, lo que anulara sus efectos
restrictivos.
Otra limitacin procedera de que para utilizar RC se
requiere de acuerdos generales entre los miembros de la
comunidad cientca y los evaluadores, a n de unicar
sus criterios de uso. Por eso, quizs, la evaluacin de los
servicios, hospitales, facultades, universidades, etc., debera ser acometida por organismos ministeriales centrales,

194
sobre un listado de investigadores adscritos a los diferentes
centros, que podran proporcionar ellos mismos.
Pese a todo, y al esfuerzo que supone realizar esa tarea
evaluadora, parece que el uso del algoritmo RC podra ser
de gran utilidad por su capacidad para valorar aspectos cualitativos de la produccin cientca individual y grupal y su
impacto sobre otros investigadores del mismo ramo2 .

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Condencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
pacientes.

Autora
Ambos autores han contribuido a partes iguales al contenido
del artculo, aprobando su versin nal.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

A. Cordero-Villafla, J.A. Ramos-Brieva

Bibliografa
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for evaluating research. BMJ. 1997;314:498---502 http://bmj.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2015;8(3):195

www.elsevier.es/saludmental

AGENDA 2015
VI Encuentros en Psiquiatra. Sevilla

28 ECNP Congress. Amsterdam,

17-18 de abril
http://www.encuentrosenpsiquiatria.com/

Holanda, 29 de agosto-1 de septiembre

http://www.ecnp.eu/

IV Congreso Internacional de Patologa Dual.

Barcelona, 17-20 de abril
http://www.cipd2015.com/

XXX Congreso Argentino de Psiquiatra.

Mar del Plata (Argentina), 22-25 de abril
http://www.apsa.org.ar/apsa2015.php

168th Annual Meeting APA.

Toronto (Canad), 16-20 de mayo
http://annualmeeting.psychiatry.org/

VIII Congreso Nacional ASEPP

(Asoc. Esp. Psiquiatria Privada).
Sevilla, 22-23 de mayo
http://asepp2015.pacifico-meetings.com/

XII Curso Fases iniciales de los trastornos psicticos.

Oviedo, 5 de junio

15 Debates en Psiquiatra.

15th ESBRA (European Society for Biomedical Research

on Alcoholism) Congress.
Valencia 13-16 de septiembre
http://www.esbra2015.com/modules.php?name=webstructure&idwebstructure=1

1st Roman Forum on Suicide: International

Meeting on Treatment of Suicidal Behaviour across
the Lifespan.
Roma, 17-18 de septiembre. (pdf provisional)

XVIII Congreso Nacional de Psiquiatra.

Santiago de Compostela, 24-26 de septiembre
http://www.psiquiatriasantiago2015.org/

IASR/AFSP International Summit on

Suicide Research.
Nueva York, 11-14 de octubre
http://suicideresearchsummit.org/

Oviedo, 5-6 de junio

http://www.unioviedo.es/psiquiatria/congresos/debates/2015/index.html

APSA Asociacin de Psiquiatras Argentinos.

XI Curso PostAPA.

22-25 de octubre
http://www.apsa.org.ar/

Barcelona, 9 de junio
http://www.postapa.es/

16 Escuela de Otoo de Socidrogalcohol.

XI Curso PostAPA.
Madrid, 11 de junio
http://www.postapa.es/

Madrid, 5-7 de noviembre

http://www.socidrogalcohol.org/

XXVI Congreso de Salud Mental de la AEN.

15th International Forum on Mood

and Anxiety Disorders (IFMAD 2015).

Valencia, 11-13 de junio

http://aenvalencia.es/

Praga, 2-4 de diciembre

http://www.ifmad.org/2015/

12 Congreso Mundial de Psiquiatra Biologica (WFSBP).

Atenas, 14-18 de junio
http://www.wfsbp-congress.org/home.html

16th International ESCAP (European Society Child and

Adolescent Psychiatry) Congress.
Madrid, 20-24 de junio
http://www.escap2015.com/

doi:10.1016/j.rpsm.2015.06.001

33rd Congreso Brasileiro de Psiquiatra

Florianopolis, Brasil, 4-7 noviembre
http://www.cbpabp.org.br/hotsite/

DGPPN (La Asociacin Alemana de Psiquiatra,

Psicoterapia y Psicosomtica) Congreso.
Berln, 25-28 de noviembre

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Abilify Maintena 300mg polvo y disolvente para suspensin de liberacin prolongada inyectable. Abilify Maintena 400mg polvo y disolvente para suspensin de liberacin prolongada inyec
table. 2.COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada vial contiene 300mg de aripiprazol (Abilify Maintena 300mg) o 400mg de aripiprazol (Abilify Maintena 400mg). Despus de reconstituir, cada ml de suspensin
contiene 200mg de aripiprazol. Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin6.1. 3.FORMA FARMACUTICA. Polvo y disolvente para suspensin de liberacin prolongada inyectable. Polvo: blanco a blanquecino.
Disolvente: solucin transparente. 4.DATOS CLNICOS. 4.1Indicaciones teraputicas. Abilify Maintena est indicado para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes adultos estabilizados con aripipra
zol oral. 4.2Posologa y forma de administracin. Posologa. En pacientes que nunca han tomado aripiprazol, se debe comprobar la tolerabilidad con aripiprazol oral antes de iniciar el tratamiento con Abilify Maintena. La
dosis inicial y de mantenimiento recomendada de Abilify Maintena es de 400mg. No es necesario el ajuste de la dosis de este medicamento. Abilify Maintena se debe administrar una vez al mes como inyeccin nica (no antes
de 26das despus de la inyeccin previa). Despus de la primera inyeccin, se debe continuar el tratamiento con 10a 20mg de aripiprazol oral durante 14das consecutivos para mantener las concentraciones teraputicas
de aripiprazol durante el inicio del tratamiento. Si se presentan reacciones adversas con la dosis de 400mg una vez al mes, se debe considerar una reduccin de dosis a 300mg. Dosis omitidas. Si la 2a o 3a dosis es omitida y
el perodo desde la ltima inyeccin es >4 semanas y <5 semanas: Se debe administrar la inyeccin lo antes posible y luego retomar el programa mensual de inyecciones. Si la 2a o 3a dosis es omitida y el perodo desde la
ltima inyeccin es >5 semanas: Se debe recomenzar aripiprazol oral concomitante durante 14das con la siguiente inyeccin administrada y luego reiniciar el programa de inyecciones mensuales. Si la 4a dosis o las siguientes
son omitidas (ej. despus de lograr un estado estacionario) y el perodo desde de la ltima inyeccin es >4 semanas y <6 semanas: La inyeccin debe administrarse lo antes posible y luego reiniciar el programa de inyecciones
mensuales. Si la 4a dosis o las siguientes son omitidas (ej. despus de lograr un estado estacionario) y el perodo desde de la ltima inyeccin es >6 semanas: Se debe reiniciar el aripiprazol oral concomitantemente durante
14das, con la siguiente inyeccin y, posteriormente, reanudar el tratamiento de inyecciones mensuales. Poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Abilify Maintena para
el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes de 65 aos de edad o mayores de 65aos (ver seccin4.4). Insuficiencia Renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver la seccin5.2). Insufi
ciencia heptica. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia heptica leve o moderada. En pacientes que presentan insuficiencia heptica grave, los datos disponibles son insuficientes para establecer reco
mendaciones. En estos pacientes, que precisan una dosificacin cuidadosa, es preferible utilizar la formulacin oral (ver seccin5.2). Metabolizadores lentos de la CYP2D6 conocidos. En pacientes que se sabe que son metabo
lizadores lentos de la CYP2D6, la dosis de inicio y mantenimiento debe ser de 300mg. Cuando se emplea concomitantemente con inhibidores potentes de la CYP3A4, debe reducirse la dosis a 200mg (ver seccin4.5). Ajuste
de la dosis por interacciones. Los ajustes de dosis deben hacerse en pacientes que estn tomando concomitantemente inhibidores potentes de la CYP3A4 o inhibidores potentes de la CYP2D6 durante ms de 14das. Si el in
hibidor de la CYP3A4 o la CYP2D6 se suspende, es posible que la dosis deba ser aumentada a la dosis anterior (ver seccin4.5). Si se producen reacciones adversas a pesar del ajuste de la dosis de Abilify Maintena, se debe
reconsiderar la necesidad de utilizar inhibidores de la CYP2D6 o la CYP3A4. Se debe evitar el empleo de inductores de la CYP3A4 al mismo tiempo que Abilify Maintena durante ms de 14das, porque los niveles sanguneos
de aripiprazol estn disminuidos y pueden estar por debajo del nivel en que son efectivos (ver seccin4.5). Ajuste de la dosis de Abilify Maintena en pacientes en tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la CYP2D6,
inhibidores potentes de la CYP3A4 y/o inductores de la CYP3A4 durante ms de 14das. Pacientes en tratamiento con 400mg de Abilify Maintena. Inhibidores potentes de la CYP2D6 o de la CYP3A4: Dosis ajustada 300mg.
Inhibidores potentes de la CYP2D6 y de la CYP3A4: Dosis ajustada 200mg. Inductores de la CYP3A4: Evite su empleo. Pacientes en tratamiento con 300mg de Abilify Maintena. Inhibidores potentes de la CYP2D6 o de la CYP3A4:
Dosis ajustada 200mg. Inhibidores potentes de la CYP2D6 y de la CYP3A4: Dosis ajustada 160mg. Inductores de la CYP3A4: Evite su empleo. Poblacin peditrica. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Abilify
Maintena en nios y adolescentes entre 017aos de edad. No se dispone de datos. Forma de administracin. Abilify Maintena est destinado para ser administrado nicamente por va intramuscular, no por va intravenosa ni
subcutnea. Debe ser administrado por un profesional sanitario. La suspensin se debe inyectar inmediatamente despus de ser reconstituida, pero puede conservarse en el vial a una temperatura inferior a 25C durante
4horas. La suspensin debe inyectarse lentamente en el glteo o el deltoides, en una nica administracin (la dosis no debe dividirse). Se debe tener cuidado y evitar inyectarla por error en un vaso sanguneo. Se deben rotar
los lugares de inyeccin entre ambos glteos o deltoides. La aguja recomendada para la administracin en el glteo es de 38mm (1,5pulgadas), aguja hipodrmica de seguridad de calibre22. Para pacientes obesos (ndice de
masa corporal >28 kg/m2) se debe emplear una aguja hipodrmica de seguridad de 50mm (2pulgadas) de calibre21. La aguja recomendada para la administracin en el deltoides es una aguja hipodrmica de seguridad de
25mm (1 pulgada) de calibre 23. Para pacientes obesos se debe emplear una aguja hipodrmica de seguridad de 38 mm (1,5 pulgadas) de calibre 22 (ver seccin 6.6). Los viales con el polvo y el disolvente son de un solo uso.
Para consultar las instrucciones de reconstitucin del medicamento antes de la administracin, ver seccin6.6. 4.3Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sec
cin6.1. 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo. La mejora clnica del paciente durante el tratamiento antipsictico puede tardar desde varios das a algunas semanas. Los pacientes deben estar estre
chamente controlados durante este periodo. Tendencias suicidas. La aparicin de comportamiento suicida es inherente a las enfermedades psicticas y en algunos casos se han notificado al poco tiempo del inicio o el cambio
de tratamiento antipsictico, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver seccin4.8). El tratamiento con antipsicticos en pacientes de alto riesgo debe ir acompaado de una estrecha supervisin. Trastornos cardiovasculares.
Abilify Maintena debe ser empleado con precaucin en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad isqumica cardiaca, fallo cardaco, o anomalas de la
conduccin), enfermedad cerebrovascular, enfermedades que pueden predisponer a la hipotensin (deshidratacin, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o a la hipertensin, incluyendo hipertensin
acelerada o maligna. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos para el
TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con Abilify Maintena, as como tomar las correspondientes medidas preventivas (ver seccin4.8). Prolongacin del intervalo
QT. En estudios clnicos de tratamiento con aripiprazol oral, la incidencia de prolongacin del intervalo QT fue comparable a placebo. Aripiprazol debe ser empleado con precaucin en pacientes con antecedentes familiares de
prolongacin del intervalo QT (ver seccin4.8). Discinesia tarda. En ensayos clnicos de hasta un ao de duracin, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos
y sntomas de discinesia tarda en un paciente tratado con Abilify Maintena, se debe considerar una reduccin de dosis o la interrupcin del tratamiento (ver seccin4.8). Estos sntomas pueden empeorar temporalmente o in
cluso pueden manifestarse despus de la interrupcin del tratamiento. Sndrome Neurolptico Maligno (SNM). El SNM es un complejo de sntomas potencialmente mortal asociado al tratamiento con frmacos antipsicticos. En
ensayos clnicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clnicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autno
ma (pulso o presin sangunea irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardaca). Los signos adicionales pueden incluir una elevacin de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomilisis), e insuficiencia renal aguda.
Tambin se han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomilisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y sntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin
manifestaciones clnicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicticos, incluyendo aripiprazol, deben ser interrumpidos (ver seccin4.8). Convulsiones. En ensayos clnicos se han notificado casos poco frecuentes
de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe emplear aripiprazol con precaucin en pacientes epilpticos o con historia de convulsiones (ver seccin4.8). Pacientes de edad avanzada con psicosis
relacionada con demencia. Aumento de mortalidad. En tres estudios controlados con placebo, con aripiprazol oral, en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer (n=938; media de edad:
82,4aos; rango: 5699aos), los pacientes tratados con aripiprazol tienen un mayor riesgo de muerte en comparacin con placebo. La tasa de muerte en pacientes tratados con aripiprazol oral fue del 3,5% en comparacin
con el 1,7% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayora de las muertes parecieron ser de origen cardiovascular (ej. insuficiencia cardiaca, muerte sbita) o infecciosa (ej. neumona) (ver sec
cin4.8). Reacciones adversas cerebrovasculares. En los mismos estudios con aripiprazol oral, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (ej. ictus, crisis isqumica transitoria), incluyendo fallecimiento (media de edad:
84aos; rango: 7888aos). En total en estos estudios, en un 1,3% de los pacientes tratados con aripiprazol oral se notificaron reacciones cerebrovasculares adversas en comparacin con el 0,6% de los pacientes tratados
con placebo. Esta diferencia no fue estadsticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un estudio a dosis fijas, hubo una relacin dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares,
en pacientes tratados con aripiprazol (ver seccin4.8). Abilify Maintena no est indicado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. Hiperglucemia y diabetes mellitus. En algunos casos se ha noti
ficado hiperglucemia extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte en pacientes tratados con medicamentos antipsicticos atpicos, incluyendo aripiprazol. Entre los factores de riesgo que pueden predis
poner a los pacientes a padecer complicaciones graves se incluye la obesidad y los antecedentes familiares de diabetes. En los ensayos clnicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de re
acciones adversas hiperglucmicas (incluyendo diabetes) o en los valores de glucemia alterados, en comparacin con placebo. No se dispone de datos precisos del riesgo de reacciones adversas relacionadas con la
hiperglucemia en pacientes tratados con aripiprazol y con otros medicamentos antipsicticos atpicos, que permitan establecer comparaciones directas. Los pacientes tratados con medicamentos antipsicticos, incluyendo ari
piprazol, deben ser observados para detectar posibles signos y sntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus deben
ser controlados de forma regular, para detectar un posible empeoramiento del control de la glucosa (ver seccin4.8). Hipersensibilidad. Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por
sntomas alrgicos. Aumento de peso. El aumento de peso se suele dar en pacientes esquizofrnicos en tratamiento con antipsicticos que se sabe causan aumento de peso, comorbilidades, estilo de vida poco saludable, y
puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado despus de la comercializacin, en pacientes a los que se les ha prescrito aripiprazol oral. Cuando ha ocurrido, ha sido habitualmente en aquellos
pacientes con factores de riesgo significativos como antecedentes de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma pituitario. En estudios clnicos no se ha observado que aripiprazol haya inducido un aumento de peso clnicamen
te significativo (ver seccin4.8). Disfagia. La dismotilidad esofgica y la aspiracin se han asociado al uso de medicamentos antipsicticos, incluyendo aripiprazol. El aripiprazol debe utilizarse con precaucin en pacientes con
riesgo de neumona por aspiracin. Adiccin patolgica al juego. Se han notificado informes postcomercializacin de adiccin patolgica al juego en pacientes tratados con aripiprazol oral, independientemente de si estos pa
cientes tenan antecedentes previos de adiccin al juego o no. El riesgo puede ser mayor en pacientes con antecedentes de adiccin al juego y por este motivo deben ser controlados cuidadosamente (ver seccin4.8). 4.5Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. No se han realizado estudios de interacciones con Abilify Maintena. La siguiente informacin fue obtenida a partir de estudios con aripiprazol oral. Dado
su antagonismo al receptor 1 adrenrgico, aripiprazol tiene la capacidad de aumentar el efecto de ciertos medicamentos antihipertensivos. Dados los efectos primarios del aripiprazol sobre el SNC, se debe tener precaucin al
administrar aripiprazol en combinacin con alcohol u otros medicamentos del SNC con efectos adversos que se solapan, como la sedacin (ver seccin4.8). Se debe tener precaucin cuando se administre de forma concomi
tante aripiprazol con otros medicamentos que produzcan prolongacin del intervalo QT o trastornos electrolticos. Interaccin de otros medicamentos con Abilify Maintena. Aripiprazol se metaboliza por mltiples vas, involucran
do las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no la enzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores. Quinidina y otros inhibidores potentes de la CYP2D6. En un estudio clnico de aripiprazol oral en suje
tos sanos, un inhibidor potente de la CYP2D6 (quinidina) aument el AUC en un 107%, mientras que no produjo cambios en la Cmax. El AUC y la Cmax del dehidroaripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron en un 32% y 47%,
respectivamente. Es esperable que otros inhibidores potentes de la CYP2D6, como la fluoxetina y la paroxetina, tengan efectos similares y por lo tanto se debe aplicar una reduccin de dosis considerando dichas disminuciones
(ver seccin4.2). Ketoconazol y otros inhibidores potentes de la CYP3A4. En un estudio clnico de aripiprazol oral en sujetos sanos, un inhibidor potente de la CYP3A4 (ketoconazol) elev el AUC del aripiprazol y la Cmax en un
63% y 37%, respectivamente; y aument el AUC y la Cmax del dehidroaripiprazol en un 77% y 43%, respectivamente. En metabolizadores lentos de la CYP2D6, el empleo concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4
puede dar lugar a concentraciones plasmticas ms altas de aripiprazol, en comparacin con los metabolizadores rpidos de la CYP2D6 (ver seccin4.2). Cuando se considere la administracin concomitante de ketoconazol u
otros inhibidores potentes de la CYP3A4 con aripiprazol, los posibles beneficios debern ser mayores que los posibles riesgos para el paciente. Cabe esperar que otros inhibidores potentes de la CYP3A4, como itraconazol y los
inhibidores de la proteasa VIH, tengan efectos similares y, por lo tanto, se debe aplicar una reduccin de dosis acorde con los datos anteriores (ver seccin4.2). Cuando se interrumpe el inhibidor de la CYP2D6 o la CYP3A4, se
debe aumentar la dosis de Abilify Maintena a la dosis previa al inicio del tratamiento concomitante. Cuando se emplean inhibidores dbiles de la CYP3A4 (ej. diltiazem) o de la CYP2D6 (ej. escitalopram) de forma concomitante
con este medicamento, es esperable que se produzcan pequeos aumentos de la concentracin plasmtica de aripiprazol. Carbamezapina y otros inductores de la CYP3A4. Despus de la administracin concomitante de car
bamezapina, un inductor potente de la CYP3A4, y aripiprazol oral, a pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, las medias geomtricas de la Cmax y el AUC para aripiprazol fueron un 68% y 73% ms bajos respec
tivamente, en comparacin con la administracin de aripiprazol oral (30mg) en monoterapia. Asimismo, las medias geomtricas de la Cmax y el AUC para el dehidroaripiprazol, despus de la administracin concomitante de
carbamazepina, fueron un 69% y 71% ms bajos respectivamente, que los obtenidos despus del tratamiento con aripiprazol oral en monoterapia. Cabe esperar que la administracin concomitante de Abilify Maintena y otros
inductores de la CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina, fenitona, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y la hierba de San Juan) tengan efectos similares. Se debe evitar el empleo concomitante de inductores de la CYP3A4
con Abilify Maintena, debido a que los niveles de aripiprazol en sangre disminuyen y pueden caer por debajo de los niveles efectivos. Valproato y litio. La administracin de valproato o litio de forma concomitante con aripiprazol,
no produjo cambios clnicamente significativos en las concentraciones de aripiprazol, y por lo tanto no es necesario ajustar la dosis cuando se administra valproato o litio con Abilify Maintena. Interaccin de Abilify Maintena con
otros medicamentos. En estudios clnicos, dosis orales de 1030mg/da de aripiprazol no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los sustratos de la CYP2D6 (ndice dextrometorfano/3metoximorfinan) 2C9
(warfarina), 2C19 (omeprazol) y 3A4 (dextrometorfano). Adems, aripiprazol y dehidroaripiprazol no parecen modificar el metabolismo mediado por la CYP1A2, segn estudios in vitro. Por lo tanto, es poco probable que Abilify
Maintena cause interacciones medicamentosas clnicamente importantes mediadas por estas enzimas. La administracin de aripiprazol de forma concomitante con lamotrigina, dextrometorfano, warfarina, omeprazol, escitalo
pram o venlafaxina, no produjo cambios clnicamente significativos en la concentracin de estos medicamentos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de estos medicamentos cuando se administran concomitantemente
con Abilify Maintena. Sndrome serotoninrgico. Se han notificado casos de sndrome serotoninrgico en pacientes en tratamiento con aripiprazol, se pueden producir signos y sntomas de esta alteracin especialmente con el
empleo concomitante con otros medicamentos serotoninrgicos, como ISRS/ISRN o con medicamentos que se sabe que aumentan la concentracin de aripiprazol (ver seccin4.8). 4.6Fertilidad, embarazo y lactancia.
Embarazo. No hay estudios bien controlados y adecuados con aripiprazol en mujeres embarazadas. Aunque se han notificado anomalas congnitas, no se ha podido establecer una relacin causal con aripiprazol. Los estudios
realizados en animales, no pudieron excluir el potencial de toxicidad en el desarrollo (ver seccin5.3). Se aconseja a las pacientes notificar a sus mdicos si estn embarazadas o tienen intencin de quedarse embarazadas
durante el tratamiento con Abilify Maintena. Debido a la insuficiente informacin de seguridad en humanos y los problemas identificados en estudios de reproduccin animal, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo,
a menos que el beneficio esperado justifique claramente el riesgo potencial para el feto. Los prescriptores deben ser conscientes de las propiedades de la accin prolongada de Abilify Maintena. Los recin nacidos expuestos a
antipsicticos (incluyendo aripiprazol) durante el tercer trimestre del embarazo, corren el riesgo de sufrir reacciones adversas entre las que se incluyen sntomas extrapiramidales y/o sndrome de abstinencia, que pueden variar
en gravedad y duracin despus del nacimiento. Se han notificado casos de sntomas de agitacin, hipertona, hipotona, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, los recin nacidos
deben estar cuidadosamente controlados (ver seccin4.8). Lactancia. Aripiprazol se excreta en la leche materna. Se debe tomar la decisin de interrumpir la lactancia o de interrumpir/abstenerse del tratamiento con Abilify
Maintena, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el nio y el beneficio del tratamiento para la mujer. Fertilidad. Aripiprazol no afect a la fertilidad, segn los datos de estudios de toxicidad reproductiva. 4.7Efectos
sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. La influencia de Abilify Maintena sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es pequea o moderada, debido a sus posibles efectos sobre el sistema ner
vioso o visual, como sedacin, somnolencia, sncope, visin borrosa (ver seccin4.8). Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes no conducir o manejar mquinas hasta que se conozca la susceptibilidad individual a este
medicamento. 4.8Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) observadas con mayor frecuencia, notificadas en 5% de los pacientes, en dos estudios clnicos
controlados, doble ciego, con Abilify Maintena fueron: aumento de peso (9,0%), acatisia (7,9%), insomnio (5,8%) y dolor en el lugar de la inyeccin (5,1%). Tabla de reacciones adversas. La incidencia de reacciones adversas
medicamentosas (RAM) asociadas con el tratamiento con aripiprazol aparecen en la tabla siguiente. Esta tabla est basada en acontecimientos adversos notificados durante los ensayos clnicos y/o la utilizacin postcomerciali
zacin. Todas las RAM estn incluidas segn el sistema de clasificacin de rganos, frecuencias: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000a <1/100), raras (1/10.000a <1/1.000),
muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuen

cia de las reacciones adversas notificadas durante el uso despus de la comercializacin no puede ser determinada ya que se derivan de notificaciones espontneas. Por lo tanto, la frecuencia de estos efectos adversos se ca
lifica como no conocida. Trastornos de la sangre y del sistema linftico. Poco frecuentes: Neutropenia; Anemia; Trombocitopenia; Recuento disminuido de neutrfilos; Recuento disminuido de glbulos blancos. Frecuencia no
conocida: Leucopenia. Trastornos del sistema inmunolgico. Poco frecuentes: Hipersensibilidad. Frecuencia no conocida: Reaccin alrgica (ej. reaccin anafilctica, angioedema, incluyendo inflamacin de la lengua, edema de
la lengua, edema del rostro, prurito o urticaria). Trastornos endocrinos. Poco frecuentes: Prolactina disminuida en sangre. Frecuencia no conocida: Coma diabtico hiperosmolar; Cetoacidosis diabtica. Trastornos del metabolis
mo y de la nutricin. Frecuentes: Peso aumentado; Diabetes mellitus; Peso disminuido. Poco frecuentes: Hiperglucemia; Hipercolesterolemia; Hiperinsulinemia; Hiperlipidemia; Hipertrigliceridemia; Trastorno del apetito. Frecuen
cia no conocida: Anorexia; Hiponatremia. Trastornos psiquitricos. Frecuentes: Agitacin; Ansiedad; Inquietud; Insomnio. Poco frecuentes: Ideacin suicida; Trastorno psictico; Alucinacin; Trastorno delirante; Hipersexualidad;
Reaccin de pnico; Depresin; Labilidad afectiva; Apata; Disforia; Trastorno del sueo; Bruxismo; Libido disminuida; Alteracin del humor. Frecuencia no conocida: Suicidio consumado; Intento de suicidio; Juego patolgico;
Nerviosismo. Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes: Trastorno extrapiramidal; Acatisia; Temblor; Discinesia: Sedacin; Somnolencia; Mareo; Cefalea. Poco frecuentes: Distonia; Discinesia tarda; Parkinsonismo; Trastorno
del movimiento; Hiperactividad psicomotora; Sndrome de piernas inquietas; Rigidez en rueda dentada; Hipertona; Bradicinesia; Babeo; Disgeusia; Parosmia. Frecuencia no conocida: Sndrome neurolptico maligno; Convulsin
del gran mal; Sndrome serotoninrgico; Trastornos del habla. Trastornos oculares. Poco frecuentes: Crisis oculogira; Visin borrosa, Dolor ocular. Trastornos cardacos. Poco frecuentes: Extrasstoles ventriculares; Bradicardia;
Taquicardia; Disminucin de la amplitud de la onda T en el electrocardiograma; Electrocardiograma anormal; Inversin de la onda T del electrocardiograma. Frecuencia no conocida: Muerte sbita inexplicable; Parada cardiaca;
Torsades de pointes; Arritmia ventricular; Prolongacin del intervalo QT. Trastornos vasculares. Poco frecuentes: Hipertensin; Hipotensin ortosttica; Presin arterial aumentada. Frecuencia no conocida: Sncope; Tromboembo
lismo venoso (incluyendo embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda). Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos. Poco frecuentes: Tos. Frecuencia no conocida: Espasmo orofarngeo; Laringoespasmo; Neumona
por aspiracin. Trastornos gastrointestinales. Frecuentes: Boca seca. Poco frecuentes: Enfermedad por reflujo gastroesofgico; Dispepsia; Vmitos; Diarrea; Nuseas; Dolor abdominal superior; Molestia abdominal; Estreimien
to; Movimientos intestinales frecuentes; Hipersecrecin salival. Frecuencia no conocida: Pancreatitis; Disfagia. Trastornos hepatobiliares. Poco frecuentes: Prueba anormal de funcin heptica; Enzimas hepticos aumentados;
Alanina aminotransferasa elevada; Gamma glutamil transferasa elevada; Bilirrubina elevada en sangre; Aspartato aminotransferasa elevada. Frecuencia no conocida: Insuficiencia heptica; Ictericia; Hepatitis; Fosfatasa alcalina
elevada. Trastornos de la piel y del tejido subcutneo. Poco frecuentes: Alopecia; Acn; Roscea; Eczema; Induracin de la piel. Frecuencia no conocida: Erupcin; Reaccin de fotosensibilidad; Hiperhidrosis. Trastornos muscu
loesquelticos y del tejido conjuntivo. Frecuentes: Rigidez musculoesqueltica. Poco frecuentes: Rigidez muscular; Espasmos musculares; Sacudidas musculares; Tirantez muscular; Mialgia; Dolor en una extremidad; Artralgia;
Dolor de espalda; Limitacin de la movilidad de la articulacin; Rigidez de nuca; Trismo. Frecuencia no conocida: Rabdomiolisis. Trastornos renales y urinarios. Poco frecuentes: Nefrolitiasis; Glucosuria. Frecuencia no conocida:
Retencin urinaria; Incontinencia urinaria. Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales. Frecuencia no conocida: Sndrome de abstinencia de frmacos en neonatos (ver seccin4.6). Trastornos del aparato reproductor y de
la mama. Frecuentes: Disfuncin erctil. Poco frecuentes: Galactorrea; Ginecomastia; Dolor mamario a la palpacin; Sequedad vulvovaginal. Frecuencia no conocida: Priapismo. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administracin. Frecuentes: Dolor en la zona de inyeccin; Induracin de la zona de inyeccin; Fatiga. Poco frecuentes: Pirexia; Astenia; Alteracin de la marcha; Malestar torcico; Reaccin en la zona de inyeccin; Eritema en
la zona de inyeccin; Hinchazn en la zona de inyeccin; Molestia en la zona de inyeccin; Prurito en la zona de inyeccin; Sed; Lentitud de movimiento. Frecuencia no conocida: Alteracin de la regulacin de la temperatura (ej.
hipotermia, pirexia); Dolor torcico; Edema perifrico. Exploraciones complementarias. Frecuentes: Creatinfosfoquinasa en sangre elevada. Poco frecuentes: Glucosa elevada en sangre; Glucosa disminuida en sangre; Hemoglo
bina glicosilada aumentada; Permetro abdominal aumentado; Colesterol disminuido en sangre; Triglicridos disminuidos en sangre. Frecuencia no conocida: Fluctuacin de la glucosa en sangre. Descripcin de reacciones ad
versas seleccionadas. Reacciones en el lugar de la inyeccin. Durante las fases controladas de doble ciego de ambos estudios, se observaron reacciones en el lugar de la inyeccin; que en general fueron de gravedad leve a
moderada y se resolvieron con el tiempo. El dolor en el lugar de la inyeccin (incidencia 5,1%) tiene una media de aparicin en el da2 despus de la inyeccin y una mediana de duracin de 4das. En un estudio abierto que
comparaba la biodisponibilidad de Abilify Maintena inyectado en el glteo o el deltoides, las reacciones relacionadas con el lugar de la inyeccin fueron ligeramente ms frecuentes en el deltoides. La mayora fueron leves y
mejoraron en las inyecciones posteriores. Cuando se compara con los estudios en los que Abilify Maintena se inyecta en el glteo, la reaparicin del dolor en el lugar de la inyeccin es ms frecuente en el deltoides. Leucopenia.
Se ha notificado neutropenia en los ensayos clnicos con Abilify Maintena que generalmente se inicia alrededor del da16 despus de la primera inyeccin, y dura una media de 18das. Sntomas extrapiramidales (SEP). En
estudios en pacientes estables con esquizofrenia, Abilify Maintena se asoci con una frecuencia ms alta de SEP (18,4%) en comparacin con el tratamiento oral con aripiprazol (11,7%). La acatisia fue el sntoma observado con
mayor frecuencia (8,2%), generalmente se inicia alrededor del da10 despus de la primera inyeccin, y dura una mediana de 56das. Los sujetos con acatisia se suelen tratar con medicamentos anticolinrgicos, principalmen
te mesilato de benzatropina y trihexifenidilo; y con menor frecuencia, con medicamentos como propranolol y benzodiacepinas (clonazepam y diazepam), para controlar la acatisia. El parkinsonismo fue el siguiente acontecimien
to observado con mayor frecuencia (6,9% en el grupo tratado con Abilify Maintena, 4,5% en el grupo tratado con comprimidos orales de 1030mg de aripiprazol y 3,0% en el grupo placebo, respectivamente). Distona. Efecto
de clase: En individuos susceptibles y durante los primeros das del tratamiento pueden producirse sntomas de distona, contracciones anormales prolongadas de los msculos. Entre los sntomas de distona se incluyen: espas
mo de los msculos del cuello, progresando a veces a contraccin de la garganta, dificultad para la deglucin, dificultad para respirar, y/o protrusin de la lengua. Aunque estos sntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren
con mayor frecuencia y son ms graves, en los tratamientos con medicamentos antipsicticos de primera generacin de alta potencia, y a dosis ms altas. Se ha observado un riesgo elevado de distona aguda en los varones y
en grupos de menor edad. Peso. Durante la fase doble ciego, con control activo del estudio de 38semanas, la incidencia de aumento de peso 7% desde el inicio, hasta la ltima visita, fue del 9,5% en el grupo de Abilify
Maintena y del 11,7% en el grupo tratado con comprimidos orales de 1030mg de aripiprazol. La incidencia de prdida de peso 7% desde el inicio hasta la ltima visita fue del 10,2% en el grupo de Abilify Maintena y del
4,5% en el grupo tratado con comprimidos orales de 1030mg de aripiprazol. Durante la fase doble ciego, controlada con placebo, del estudio de 52semanas, la incidencia de aumento de peso 7% desde el inicio hasta la
ltima visita fue del 6,4% en el grupo de Abilify Maintena y del 5,2% en el grupo placebo. La incidencia de prdida de peso 7% desde el inicio hasta la ltima visita fue del 6,4% en el grupo de Abilify Maintena y del 6,7% en
el grupo placebo. Durante el tratamiento a doble ciego, el cambio medio en el peso corporal desde el inicio hasta la ltima visita fue de 0,2kg en el grupo de Abilify Maintena y 0,4kg en el grupo placebo (p=0,812). Prolac
tina. En la fase doble ciego, con control activo, del estudio de 38semanas, desde el inicio hasta la ltima visita, hubo una disminucin media en los niveles de prolactina en el grupo de Abilify Maintena (0,33ng/ml) comparado
con una elevacin media en el grupo tratado con comprimidos orales de 1030mg de aripiprazol (0,79n/ml; p<0,01). La incidencia de pacientes tratados con Abilify Maintena, con niveles de prolactina >1 vez el nivel tope
del rango normal (ULN) en cualquier evaluacin, fue del 5,4%; en comparacin con el 3,5% de los pacientes tratados con comprimidos orales de 1030mg de aripiprazol. Los pacientes,hombres en general, presentaron una
incidencia ms alta que las pacientes mujeres en cada grupo de tratamiento. En la fase de doble ciego controlado con placebo del estudio de 52semanas, desde el inicio hasta la ltima visita, hubo una disminucin media en
los niveles de prolactina en el grupo con Abilify Maintena (0,38ng/ml) en comparacin con una elevacin media en el grupo con placebo (1,67ng/ml). La incidencia de los pacientes tratados con Abilify Maintena, con niveles
de prolactina >1vez el nivel tope del rango normal (ULN), fue del 1,9%; en comparacin con el 7,1% en los pacientes con placebo. Notificacin de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de re
acciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones
adversas a travs del Sistema Espaol de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9Sobredosis. No se notificaron casos de reacciones adversas asociadas con sobredosis en estudios
clnicos con Abilify Maintena. Se debe tener cuidado de no inyectar este medicamento por error en un vaso sanguneo. Despus de cualquier administracin intravenosa involuntaria/accidental de una sobredosis confirmada o
sospechada, es necesario un control estrecho del paciente y, si surge cualquier signo o sntoma potencialmente grave, es necesario realizar una monitorizacin que incluir la realizacin de un electrocardiograma de forma
continuada. La supervisin mdica y la monitorizacin deben continuarse hasta que el paciente se recupere. Una simulacin de descarga rpida demostr que la media esperada de la concentracin de aripiprazol, alcanza un
pico de 4500ng/ml o aproximadamente 9veces el rango teraputico superior. En el caso de descarga rpida de la dosis, se espera que las concentraciones de aripiprazol disminuyan rpidamente al lmite superior de la venta
na teraputica, despus de alrededor de 3das. El da7, la mediana de las concentraciones de aripiprazol disminuye an ms hasta alcanzar concentraciones similares a las que se alcanzan despus de la administracin de una
dosis IM sin descarga rpida. Mientras las sobredosis son menos probables con medicamentos parenterales que con medicamentos orales, a continuacin se muestra informacin relativa a sobredosis con aripiprazol oral. Signos
y sntomas. En estudios clnicos y experiencias post comercializacin, se identificaron sobredosis agudas accidentales o intencionadas con aripiprazol slo, en pacientes adultos, y a dosis estimadas, segn notificacin, de hasta
1.260mg (41veces mayor que la dosis diaria ms alta recomendada para aripiprazol) sin que se produjeran fallecimientos. Los signos y sntomas de potencial importancia clnica observados incluyeron: letargia, elevacin de la
presin sangunea, somnolencia, taquicardia, nuseas, vmitos y diarrea. Adems, se han recibido notificaciones de sobredosis accidental con aripiprazol slo (hasta 195mg) en nios, sin que se produjera ningn desenlace
mortal. Los signos y sntomas mdicos potencialmente graves notificados incluyeron: somnolencia, prdida transitoria del conocimiento y sntomas extrapiramidales. Manejo de la sobredosis. El tratamiento de la sobredosis debe
concentrarse en una terapia de soporte, manteniendo una va area adecuada, oxigenacin y ventilacin, y tratamiento sintomtico. Se debe considerar la posibilidad de que haya mltiples medicamentos implicados. A continua
cin, se debe empezar de forma inmediata la monitorizacin cardiovascular y realizar una monitorizacin electrocardiogrfica contnua para detectar posibles arritmias. Despus de una sobredosis con aripiprazol, sospechada o
confirmada, se debe seguir una estrecha monitorizacin y supervisin mdica hasta la recuperacin del paciente. Hemodilisis. Aunque no hay informacin sobre los efectos de la hemodilisis para tratar una sobredosis de
aripiprazol, es improbable que sea til para dicho tratamiento, dado que aripiprazol presenta una amplia unin a protenas plasmticas. 5.PROPIEDADES FARMACOLGICAS. Ver Ficha Tcnica completa. 6.DATOS FARMACUTICOS. 6.1Lista de excipientes. Polvo. Carmelosa sdica. Manitol. Fosfato deshidrogenado de sodio monohidrato. Hidrxido de sodio. Disolvente. Agua para preparaciones inyectables. 6.2Incompatibilidades. No pro
cede. 6.3Periodo de validez. 3aos. Despus de la reconstitucin: Se ha demostrado estabilidad qumica y fsica durante 4horas a 25C. Desde el punto de vista microbiolgico, a menos que el mtodo para abrir/reconsti
tuir descarte el riesgo de contaminacin microbiana, el producto debe emplearse de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, el tiempo y las condiciones de conservacin para utilizarlo son responsabilidad del usuario. Agitar el
vial vigorosamente durante al menos 60segundos para garantizar la resuspensin antes de la inyeccin. No conserve la suspensin reconstituida en la jeringa. 6.4Precauciones especiales de conservacin. No congelar.
Para las condiciones de conservacin tras la reconstitucin del medicamento, ver seccin6.3. 6.5Naturaleza y contenido del envase. Polvo 300mg (Abilify Maintena 300mg) o 400mg (Abilify Maintena 400mg):. Vial de
vidrio tipo I, con tapn de caucho laminado y sellado con una tapa de aluminio tipo flipoff. Disolvente:. Vial de 2ml de vidrio tipo I con tapn de caucho laminado y sellado con una tapa de aluminio tipo flipoff. Envase indi
vidual. Cada envase individual contiene un vial con polvo, un vial de 2ml con disolvente, una jeringa de 3ml con luerlock con una aguja hipodrmica de seguridad ya colocada, de 38mm (1,5pulgadas), calibre21, con un
dispositivo de proteccin de la aguja, una jeringa desechable de 3ml con punta luerlock, un adaptador de vial, y tres agujas hipodrmicas de seguridad: una de 25 mm (1pulgada) y calibre 23, una de 38 mm (1,5pulgadas) y
calibre 22, y una de 50mm (2pulgadas) y calibre21. Envase mltiple. Lote de 3envases individuales. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6Precauciones especiales de eliminacin
y otras manipulaciones. La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l se realizar de acuerdo con la normativa local. Paso 1: Preparacin antes de reconstituir el
polvo. Saque todos los componentes del envase y confirme que estn todos los que se indican en la siguiente lista: Prospecto de Abilify Maintena e instrucciones para profesionales sanitarios. Vial con polvo. Vial con 2ml
de disolvente. Importante: el vial con el disolvente contiene una cantidad adicional de disolvente. Una jeringa luerlock de 3ml con aguja hipodrmica de seguridad de 38mm (1,5pulgadas) calibre 21, ya colocada, con un
dispositivo de proteccin para la aguja. Una jeringa desechable con punta luerlock de 3ml. Un adaptador del vial. Una aguja hipodrmica de seguridad de 25 mm (1pulgada) calibre 23 con dispositivo de proteccin para
la aguja. Una aguja hipodrmica de seguridad de 38mm (1,5pulgadas) calibre22 con dispositivo de proteccin para la aguja. Una aguja hipodrmica de seguridad de 50mm (2pulgadas) calibre21 con dispositivo de pro
teccin para la aguja. Instrucciones para la aguja y la jeringa. Paso2: Reconstitucin del polvo. a)Quite la tapa del vial con polvo y la del vial con disolvente y limpie el tapn de ambos viales con un hisopo estril impregnado
en alcohol. b)Utilizando la jeringa con la aguja ya colocada, extraiga el volumen de disolvente predeterminado del vial correspondiente, volcando el disolvente hacia la jeringa. Vial de 300mg (Abilify Maintena 300mg): Aada
1,5ml de disolvente para reconstituir el polvo. Vial de 400mg (Abilify Maintena 400mg): Aada 1,9ml de disolvente para reconstituir el polvo. Quedar una pequea cantidad de disolvente residual en el vial despus de la ex
traccin. Cualquier exceso debe ser eliminado. c)Inyecte lentamente el disolvente en el vial que contiene el polvo. d)Saque el aire para igualar la presin en el vial tirando del mbolo levemente hacia atrs. e)Posteriormente,
saque la jeringa del vial. Proceda a encajar el dispositivo de seguridad de la aguja utilizando la tcnica de una mano. Presione suavemente la funda contra una superficie plana hasta que la aguja quede encajada firmemente en
la funda de proteccin de la aguja. Compruebe visualmente que la aguja ha encajado perfectamente en la funda de proteccin de la aguja y deseche la jeringa. f)Agite el vial vigorosamente durante 30segundos hasta que la
suspensin se vea uniforme. g)Inspeccione visualmente la suspensin reconstituida por si hubiera partculas y decoloracin antes de la administracin. El medicamento reconstituido es una suspensin lquida de color blanco o
blanquecino. No utilice la suspensin reconstituida si contiene partculas o presenta decoloracin. h)Si no se administra la inyeccin inmediatamente despus de la reconstitucin, puede mantener el vial hasta 4horas a una
temperatura inferior a 25C y agitarlo vigorosamente, durante al menos 60segundos, para garantizar la resuspensin antes de inyectarla. i)No conserve la suspensin reconstituida en la jeringa. Paso3: Preparacin antes de
la inyeccin. a)Retire la cubierta del envase protector del adaptador del vial, pero no extraiga el adaptador del vial del envase protector. b)Sujete el envase protector del adaptador del vial, y fije la jeringa luerlock insertndola
en el adaptador del vial y girndola a continuacin. c)Emplee la jeringa luerlock para extraer el adaptador del vial del envase protector y deseche el envase protector del adaptador del vial. No toque la punta del adaptador del
vial en ningn momento. d)Determine el volumen recomendado para la inyeccin. Abilify Maintena vial de 300mg (Dosis/ Volumen a inyectar): 300mg/ 1,5ml; 200mg/1,0ml; 160mg/ 0,8ml. Abilify Maintena vial de 400mg
(Dosis/ Volumen a inyectar): 400mg/ 2,0 ml; 300mg/1,5ml; 200mg/1,0ml; 160mg/0,8ml. e)Limpie la tapa del vial con la suspensin reconstituida con un hisopo estril impregnado en alcohol. f)Coloque y sujete el vial con
la suspensin reconstituida sobre una superficie dura. Encaje el adaptador del vial sujetando la parte externa del adaptador del vial y empujando la punta del adaptador del vial firmemente, a travs del tapn de caucho, hasta
que encaje en su lugar. g)Extraiga lentamente el volumen recomendado del vial con la jeringa luerlock para poder inyectarlo. En el vial quedar una pequea cantidad, un exceso de la suspensin. Paso4: Procedimiento de
inyeccin. a)Saque la jeringa luerlock que contiene el volumen recomendado de la suspensin reconstituida de Abilify Maintena del vial. b)Seleccione una de las agujas hipodrmicas de seguridad descritas a continuacin, en
funcin del lugar de inyeccin y del peso del paciente, y una la aguja hipodrmica a la jeringa luerlock que contiene la suspensin para inyectar. Asegrese de que la aguja hipodrmica est firmemente unida al dispositivo
protector de la aguja, presionando y girando en el sentido de las agujas del reloj, luego retire la cubierta de la aguja inmediatamente. Tipo morfolgico: No obesos. Lugar de la inyeccin: Deltoides. Tamao de la aguja: 25mm
(1pulgada) calibre 23. Lugar de la inyeccin: Glteo. Tamao de la aguja: 38mm (1,5pulgadas) calibre 22. Tipo morfolgico: Obesos. Lugar de la inyeccin: Deltoides. Tamao de la aguja: 38mm (1,5pulgadas) calibre 22.
Lugar de la inyeccin: Glteo. Tamao de la aguja: 50mm (2pulgadas) calibre 21. c)Inyecte lentamente el volumen recomendado mediante una inyeccin intramuscular de una nica dosis en el glteo o el deltoides. No masa
jee el sitio de la inyeccin. Se debe tener cuidado y evitar inyectarla por error en un vaso sanguneo. No inyecte en zonas con signos de inflamacin, piel daada, hinchazn y/o hematomas. Slo para inyeccin profunda en el
glteo o el deltoides. Recuerde rotar los sitios de inyeccin en ambos glteos. Busque signos o sntomas de administracin intravenosa involuntaria. Paso5: Procedimientos despus de la inyeccin. a)Encaje el dispositivo de
seguridad de la aguja como se describe en el Paso 2e). Deseche los viales, adaptador, agujas y jeringa, de forma adecuada, despus de la inyeccin. Los viales con polvo y disolvente son para un solo uso. 7.TITULAR DE LA
AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,. Wexham, SL3 6PJ Reino Unido. 8.NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN.
Abilify Maintena vial de 300mg: EU/1/13/882/001; EU/1/13/882/003. Abilify Maintena vial de 400mg: EU/1/13/882/002; EU/1/13/882/004. 9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN. Fecha de la primera autorizacin: 15/noviembre/2013. 10.FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO. 04/2015. 11.CONDICIONES DE PRESCRIPCIN Y DISPENSACIN. Medicamento sujeto a prescripcin mdica.
12.CONDICIONES DE PRESTACIN DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Medicamento de aportacin reducida. 13.PRESENTACIONES Y PVP. Abilify Maintena 300mg
polvo y disolvente para suspensin de liberacin prolongada 1 vial + 1 vial de disolvente PVP IVA 315,49 . Abilify Maintena 400mg polvo y disolvente para suspensin de liberacin prolongada 1 vial + 1 vial de disolvente PVP
IVA 315,49 . La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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de la Sociedad Espaola
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y de la Sociedad Espaola
de Psiquiatra Biolgica

Volumen 8, Nmero 2.

Dignificando una terapia electroconvulsiva basada en la evidencia

ORIGINALES

Los costos y consumo de recursos sanitarios asociados a episodios

manacos en la prctica clnica diaria: el estudio MANACOR
Desarrollo profesional en investigacin traslacional en
neurociencias y salud mental: educacin y formacin dentro del
Centro de Investigacin Biomdica en Red en Salud Mental
Utilidad clnica e implicaciones econmicas de la terapia
electroconvulsiva de continuacin/mantenimiento en un hospital
pblico del Sistema Nacional de Salud espaol: serie de casos
Eficacia de un programa de intervencin familiar en la prevencin
de hospitalizacin en pacientes esquizofrnicos. Un estudio
multicntrico, controlado y aleatorizado en Espaa

Ver cha tcnica en pgina 

Abril-Junio 2015

EDITORIAL

ORIGINAL BREVE

Variables reproductivas y uso de consulta ginecolgica en pacientes

con trastorno delirante
ARTCULO ESPECIAL

ABRIL-JUNIO 2015 - VOLUMEN 8 - NUMERO 2

Efectos de los inductores antiepilpticos en la neuropsicofarmacologa:

una cuestin ignorada. Parte I: Resumen para los clnicos de la
situacin actual
AGENDA

Factor de impacto 2013: 1.044

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