LICEO MARTA DONOSO ESPEJO

DEPARTAMENTO BIOLOGIA Y CIENCIAS

TALCA

GUIA ESTUDIO INTRODUCCIN AL SISTEMA INMUNITARIO

UNA APROXIMACIN A LOS CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partculas extraas.
Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patgenos; dichos mecanismos
tienden a distinguir lo propio de lo extrao
Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales
frente a agentes externos extraos. Se adquiere al nacer, y va madurando y
consolidndose durante los primeros aos de vida.
Inmunologa: Ciencia biolgica que estudia todos los mecanismos fisiolgicos de
defensa de la integridad biolgica del organismo. Dichos mecanismos consisten
esencialmente en la identificacin de lo extrao y su destruccin. La inmunologa
tambin estudia los factores inespecficos que coadyuvan a los anteriores en sus
efectos finales.
Respuesta inmune: Actuacin integrada de un gran nmero de mecanismos
heterogneos de defensa contra sustancias y agentes extraos. En general, a las
sustancias extraas se las denomina como antgenos, y son ellos los que
desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la
produccin\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos de
respuesta tienen una componente celular y otra molecular.
DESARROLLO HISTRICO DE LA INMUNOLOGA
La inmunologa es, en la actualidad, una ciencia autnoma y madura, pero sus
orgenes han estado estrechamente ligados a la Microbiologa. Su objeto consiste
en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales
frente a la invasin por microorganismos o partculas extraos, aunque su inters
se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados
e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes
reconocidos por el cuerpo como no propios, as como de su neutralizacin y
degradacin.
Como tantas otras ciencias, la Inmunologa presenta un prolongado perodo precientfico, de observaciones y aproximaciones meramente empricas. La
resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida en
escritos de la antigedad; el historiador griego Tucdides (464-404 a.C.) narra
que en una epidemia acaecida durante la guerra del Peloponeso, los enfermos
eran atendidos solo por aquellos que haban sobrevivido previamente a la
enfermedad, en la seguridad de que stos no volveran a ser contagiados.
Igualmente, en la antigua China se haba observado que las personas que en su
niez haban padecido la viruela no la adquiran ms adelante en su vida. Los
mismos chinos, en el siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicacin
de estas observaciones que indicaban la induccin de un estado protector por
medio de una forma suave de la enfermedad: la inhalacin de polvo de escaras
de viruela provocaba un ataque suave que confera resistencia ante infecciones
posteriores. Una modificacin\n fue introducida en Occidente en el siglo XVIII por
Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaa por Lady Mary Wortley
Montagu, esposa del embajador ingls en Constantinopla, tras una serie inicial de
pruebas sobre "voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prcticas no
llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los
cuales figuraba la posibilidad de transmisin de otras enfermedades.

El primer acercamiento a la inmunizacin con criterios racionales fue realizado por

el mdico ingls Edward Jenner (1749-1823), tras su constatacin de que las
vaqueras que haban adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de
enfermedad que slo produca pstulas en las manos) no eran atacadas por la
grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inocul a un nio fluido
procedente de las pstulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas despus el nio
fue inyectado con pus de una pstula de un enfermo de viruela, comprobando
que no quedaba afectado por la enfermeda. Jenner public sus resultados en
1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae..."),
pronosticando que la aplicacin de su mtodo podra llegar a erradicar la viruela.
Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clnicos de
seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar
con controles fiables.
La falta de conocimiento, en aquella poca, de las bases microbiolgicas de las
enfermedades infecciosas retras en casi un siglo la continuacin de los estudios
de Jenner, aunque ciertos autores, como Turenne, en su libro "La syphilization"
(1878) lograron articular propuestas tericas de cierto inters.
El primer abordaje plenamente cientfico de problemas inmunolgicos se debi, a
Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del clera aviar (ms tarde
conocida como Pasteurella aviseptica), observ (1880) que la inoculacin en
gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protega de contraer la enfermedad
cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta
forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue
precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al trmino vacuna, en honor
del trabajo pionero de Jenner. En los aos siguientes Pasteur abord la
inmunizacin artificial para otras enfermedades; concretamente, estableci de
forma clara que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubacin a 45
grados C conferan inmunidad a ovejas expuestas a contagio por carbunclo. Una
famosa demostracin pblica de la bondad del mtodo de Pasteur tuvo lugar en
Pouilly le Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gento expectante se pudo
comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a
la supervivencia de los animales vacunados. Aos despus, abordara la
inmunizacin contra la rabia, enfermedad de la que se desconoca el agente
causal. Pasteur observ que ste perda virulencia cuando se mantenan al aire
durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que
dichos extractos se podan emplear eficazmente como vacunas. Realiz la primera
vacunacin antirrbica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el nio Joseph
Meister, que haba sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso
siguieron otros muchos, lo que vali a Pasteur reconocimiento universal y supuso
el apoyo definitivo a su mtodo de inmunizacin, que abra perspectivas
prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros
determinaron, en buena medida, la creacin del Instituto Pasteur, que muy pronto
reuni a un selecto grupo de cientficos, que enfocaran sus esfuerzos en diversos
aspectos de las inmunizaciones y de sus bases biolgicas. A su vez, los
norteamericanos Salmon y Smith (1886) perfeccionaron los mtodos serolgicos
de Pasteur, lo que les permiti producir y conservar ms fcilmente sueros
tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existan dos teoras opuestas sobre los fundamentos
biolgicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zologo ruso Ilya Ilich
Mechnikov (1845-1916), que haba realizado observaciones sobre la fagocitosis
en estrellas de mar y pulgas de agua, estableci, a partir de 1883, su "Teora de
los fagocitos", tras estudiar fenmenos de englobamiento de partculas extraas
por los leucocitos de conejo y de humanos. Inform que existan fenmenos de
eliminacin de agentes patgenos por medio de "clulas devoradoras" (fagocitos)
que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explic la
inmunizacin como una "habituacin" del hospedador a la fagocitosis. Ms tarde,
ya integrado en el Instituto Pasteur, propugn la idea de que los fagocitos
segregan enzimas especficos, anlogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta
teora de los fagocitos constituy el ncleo de la teora de la inmunidad

celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la base principal del

sistema de defensa inmune del organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch haca hincapi en la importancia de los
mecanismos humorales (teora de la inmunidad humoral). Emil von Behring
(1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos
sobre las toxinas del ttanos y de la difteria, observaron que el cuerpo produce
"antitoxinas" (ms tarde conocidas como anticuerpos) que tendan a neutralizar
las toxinas de forma especfica, y evidenciaron que el suero que contiene
antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la
toxina correspondiente (1890). La intervencin de Ehrlich permiti obtener sueros
de caballo con niveles de anticuerpos suficientemente altos como para conferir
una proteccin eficaz, e igualmente se pudo disponer de un ensayo para
cuantificar la "antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigi desde 1896 el
Instituto Estatal para la Investigacin y Comprobacin de Sueros, en Steglitz,
cerca de Berln, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto
de Terapia Experimental, en Frankfurt. Durante este ltimo periodo de su vida,
Ehrlich produce una impresionante obra cientfica, en la que va ahondando en la
comprensin de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teora de las
cadenas laterales", en la que formula una explicacin de la formacin y
especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base qumica para la
interaccin de stos con los antgenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por primera
vez, en 1897, una reaccin antgeno-anticuerpo, al observar el enturbiamento de
un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune especfico (antisuero).
Durante cierto tiempo se crey que el suero posee distintas actividades inmunes
humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralizacin
de toxinas), precipitina (precipitacin de toxinas), aglutinina (aglutinacin de
bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los aos 30
para caer en la cuenta que todas estas actividades se deban a un nico tipo de
entidad, que fue bautizado como anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente srico relacionado
con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente
al anticuerpo, por su termolabilidad e inespecificidad. (Ms tarde se impondra el
nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarroll,
en 1901, el primer sistema diagnstico para la deteccin de anticuerpos, basado
en la fijacin del complemento, y que inici una larga andadura, que llega a
nuestros das.
La conciliacin de las dos teoras (celular y humoral) se inici con los trabajos de
Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas,
anticuerpos presentes en los sueros de animales inmunizados y que, tras unirse a
la superficie bacteriana, incrementan la capacidad fagoctica de los leucocitos. En
los aos 50 se reconoce que los linfocitos son las clulas responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad.
El rea de la inmunopatologa inicia su andadura con la descripcin del
fenmeno de anafilaxia producido por introduccin en un animal de un suero de
una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abrira
la posibilidad de mtodos de serodiagnstico, con aplicaciones mltiples en
Medicina, Zoologa y otras ciencias biolgicas. En 1905 Pirquet sugiere que la
enfermedad del suero (un fenmeno de hipersensibilidad) tiene relacin directa
con la produccin de anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el
trmino de alergia para referirse a la reactividad inmunolgica alterada.
La inmunoqumica cobra un gran impulso en las primeras dcadas del siglo XX
con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribucin de
importancia haba sido la descripcin, mediante reacciones de aglutinacin, del
sistema de antgenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-1902),
completada (en colaboracin con Von Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones
del grupo A y el estudio de su transmisin hereditaria. Estos trabajos sirvieron de
estmulo para avanzar en el desentraamiento de la especificidad qumica de los
antgenos que determinan la formacin de anticuerpos. Landsteiner estudi

sistemticamente las caractersticas de inmunogenicidad y especificidad de

reaccin de antgenos con anticuerpos, valindose de la modificacin qumica de
antgenos, denominando haptenos a aquellos grupos qumicos que por s mismos
no desencadenan formacin de anticuerpos, pero s lo hacen tras ser conjugados
a protenas portadoras.
La cuestin de las reacciones antgeno-anticuerpo se convirti en otra polmica
entre escuelas hasta finales de los aos 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores
mantenan que estas reacciones tienen una base puramente qumica, Bordet y
sus discpulos las explicaban como fenmenos fsicos de reacciones entre
coloides. La resolucin del debate debi aguardar hasta finales de los aos 30, al
incorporarse avances tcnicos como la electroforesis, la cromatografa en papel,
la ultracentrifugacin y el microscopio electrnico. Heidelberg y Kendall (1936)
purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociacin de precipitados. Tiselius
(1939) demostr que los anticuerpos constituyen la fraccin gamma-globulnica
del suero. Veinte aos despus R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la
estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso de tiempo se descubre
que la sntesis de anticuerpos ocurre en las clulas plasmticas, aunque stas no
son puestas en relacin an con los linfocitos; durante muchos aos se sigui
creyendo que los linfocitos eran clulas pasivas, sin funcin inmune. Por aquella
poca se describe, tambin, la diversidad de inmunoglobulinas, llegndose al
establecimiento de una nomenclatura. Enseguida comienza la era de los mltiples
experimentos sobre timectoma en ratones neonatos y sobre bursectoma en
aves, as como los de reconstitucin de animales irradiados, con timocitos y
clulas de la medula sea, y que permiten afirmar el papel esencial de los
linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las
respuestas inmunes celular y humoral, respectivamente.
Una importante faceta de la inmunologa de la primera mitad del siglo XX fue la
obtencin de vacunas. Se lograron toxoides inmunognicos a partir de toxinas
bacterianas, en muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetnico (Eisler
y Lowenstein, 1915) y toxoide diftrico (Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la
vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de una cepa atenuada de
Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Gurin. La utilizacin de
coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogentica nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de
transmisin hereditaria de los cuatro grupos sanguneos principales, basndose
en el anlisis estadstico de sus proporciones relativas, y con el descubrimiento
por Landsteiner y Levne (1927) de los nuevos sistemas MN y P. Los
experimentos de transfusiones sanguneas interespecficas permitieron distinguir
la gran complejidad de los antgenos sanguneos, explicables segn unos 300
alelos mltiples.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunologa se
refera al tipo de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la
reaccin antgeno-anticuerpo. Se propusieron dos tipos de teoras: la selectiva y
la instructiva. La primera formulacin de tipo instructivo se debi a Paul Ehrlich
(teora de las cadenas laterales): supona que las clulas inmunes expresan en su
superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la unin de un
agente patgeno determinado con una cadena lateral adecuada sera anloga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interaccin originara la
liberacin de la cadena lateral, e inducira a la clula a producir y liberar ms
cadenas laterales de ese tipo concreto. Como se ve, esta teora supone que la
selectividad de la cadena lateral est determinada previamente a la exposicin al
antgeno, que slo acta seleccionando la produccin y liberacin de la cadena
adecuada.
En cambio, durante los aos 30 y 40 se daba ms crdito a las teoras
instructivas. En ellas, el antgeno juega un papel central a la hora de determinar
la especificidad del anticuerpo correspondiente. Se sugera que el antgeno
servira como un molde alrededor del cual se plegara la molcula del anticuerpo,
que de esta forma adquirira su especificidad. Estas teoras, popularizadas sobre

todo por Linus Pauling, podan encajar en aquellos tiempos en que an existan
muchas lagunas de los conocimientos, pero en los aos 50, tras los nuevos
descubrimientos en Biologa Molecular (ADN, ARN, cdigo gentico, etc.), fueron
descartadas.
Una contribucin esencial a las ideas sobre el mecanismo de formacin de los
anticuerpos la realiz el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer
su teora de la seleccin clonal; sta argumenta que cada linfocito B,
previamente al contacto con el antgeno, sintetiza un nico tipo de anticuerpo,
especfico para cada antgeno determinante antignico), de modo que la unin del
antgeno causa la proliferacin clonal del linfocito B, con la consecuente sntesis
incrementada de anticuerpos especficos. Esta teora resucit las ideas selectivas,
y actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunlogos. Ms
recientemente Niels Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la
teora de la seleccin clonal, proponiendo un modelo de regulacin inmune
conocido como teora de las redes idiotpicas.
Los avances en Inmunologa durante los ltimos aos han sido espectaculares,
consolidando a sta como ciencia independiente, con su conjunto propio de
paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiolgico.
Entre los hitos recientes hay que citar la tcnica de produccin de anticuerpos
monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar
Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una enorme gama de
aplicaciones en biomedicina, o el desentraamiento de los fenmenos de
reorganizacin gentica responsables de la expresin de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.

VISIN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario consta de varias "lneas de defensa" principales:
Inmunidad innata (= natural o inespecfica): es una lnea de defensa que permite
controlar a mayor parte de los agentes patgenos. Inmunidad adquirida (=
adaptativa o especfica): suministra una respuesta especfica frente a cada agente
infeccioso. Posee memoria inmunolgica especfica, que tiende a evitar que el
agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infeccin. Pero incluso
antes de que acte la inmunidad inespecfica, el organismo posee una serie de
barreras naturales que lo protegen de la infeccin de los agentes patgenos,
as como una proteccin biolgica por medio de la microflora (microbiota)
natural que posee. Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad
precisamente por estas primeras lneas defensivas.
Barreras anatmicas y fsicas
Barreras anatmicas (superficies corporales): la piel y membranas
mucosas
La parte externa de la epidermis est compuesta de varias capas de clulas
muertas, recubiertas de la protena queratina, resistente al agua. Dicha capa se
renueva cada 15-30 das. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con
vasos sanguneos, glndulas sebceas y sudorparas, y folculos pilosos. La piel es
una autntica barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos.
El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al
comprobar lo fcilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras.
Pero como contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran
rpidamente por cogulos. Algunos patgenos pueden obviar la barrera de la piel
debido a que son inoculados por artrpodos vectores (caros, mosquitos,
chinches, etc.).

Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:
ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en
su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminacin de microorganismos
Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del
hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una
molcula que le capacita para unirse firmemente a las clulas de la membrana
mucosa y as escapar al efecto de las clulas ciliadas. Muchas bacterias patgenas
logran adherirse a las mucosas a travs de sus fimbrias, que se unen con ciertas
glucoprotenas o glucolpidos de los epitelios de tejidos determinados.
Funcin del pH
Por ejemplo, en el estmago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo
atraviese la mayora de microorganismos, excepto algunos patgenos (p. ej.,
Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).
pH ligeramente cido de la piel y de la vagina.
Funcin de la temperatura
Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente
porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de stos. As, los pollos
presentan inmunidad innata al ntrax debido a que su temperatura es demasiado
alta para que el patgeno pueda crecer.
Sustancias antimicrobianas del organismo
La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lgrimas, sudor,
sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.
Secuestro de hierro,
Que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10 -8M).
En las clulas, el Fe est "secuestrado" formando complejos con molculas como
hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe est unido
a la transferrina. Sin embargo, algunos patgenos han evolucionado mecanismos
para obtener Fe a partir de algunas de estas protenas: se trata de un tipo de
molculas llamadas siderforos, que pueden captar Fe a partir de la
transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia
Enterobactericeas.
Proteccin de la microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la colonizacin del hospedador por
microorganismos exgenos.
Esa es la razn por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de
infecciones por microbios exgenos. Recurdese el papel de proteccin que confiere la bacteria
Lactobacillus acidophilus en el hbitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de antibiticos
suministrados por va oral puede llegar a alterar el equilibrio ecolgico de la microflora intestinal.

En la piel existen dos tipos principales de "hbitat":

la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil",
ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente slo la pueden
colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus
epidermidis, S. aureus.
Las glndulas: sudorparas y sebceas. En estas ltimas, durante la
adolescencia se desarrolla el tpico acn (espinillas), producido por el ataque
de Propionibacterium acnes.

La boca posee una poblacin heterognea de bacterias, donde son importantes

los representantes orales del gnero Streptococcus: S. salivaris (en la lengua),
S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este ltimo es uno de
los principales responsables de la placa dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantsima flora microbiana, con una
concentracin del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona como si fuera un
quimiostato.
Sistema inmunitario (propiamente dicho)
Sistema de inmunidad innata, natural o inespecfica
Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partcula
extraos logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de
inmunidad natural (inespecfica o innata), en el que participan los siguientes
elementos:
Clulas:
Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retculo-endotelial, que se originan en
la medula sea):en la sangre: los PMN neutrfilos (de vida corta) y los
monocitos; en los tejidos: los macrfagos, que se diferencian a partir de los
monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran
atravesar las superficies epiteliales.
Clulas asesinas naturales (clulas NK): son leucocitos que se activan por
interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan clulas
"enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).
Factores solubles:
Protenas de fase aguda: aumentan su concentracin rpidamente unas 100
veces ante una infeccin Una de ellas (la protena C-reactiva) se une a la
protena C de la superficie del neumococo, favoreciendo que ste sea
recubierto por el sistema de protenas del complemento (al que aludiremos
enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 protenas del
suero que interaccionan entre s y con otros componentes de los sistemas
inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se
activa por la llamada ruta alternativa. He aqu un resumen de sus efectos:
El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del
microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie
de consecuencias:
lisis directa del microorganismo
quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las protenas del complemento (la C3b), lo que
facilita la fagocitosis (a este fenmeno se le llama opsonizacin)

la activacin del complemento controla tambin la reaccin de inflamacin

aguda.
Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestin de material soluble (macromolculas) del fluido
extracelular por medio de invaginacin de pequeas vesculas endocticas. La
endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis
La internalizacin de las macromolculas ocurre por invaginacin inespecfica de
la membrana plasmtica. Debido a esa inespecificidad, la cuanta de la
internalizacin depende de la concentracin de las macromolculas.

B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromolculas son selectivamente internalizadas debido a su unin a un
receptor especfico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalizacin, las vesculas endocticas
se fusionan entre s y despus con los endosomas. En el caso de endocitosis, el
contenido cido de los endosomas hace que se disocie la macromolcula de su
receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma
secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan
grandes cantidades de enzimas hidrolticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.).
Dentro de los lisosomas secundarios, las macromolculas ingeridas son digeridas
hasta productos hidrolizados (pptidos, aminocidos, nucletidos y azcres), que
finalmente son eliminados de la clula.
Fagocitosis
La fagocitosis es la unin del microorganismo (o, en general, un agente
particulado, insoluble) a la superficie de una clula fagoctica especializada (PMN,
macrfago), por algn mecanismo inespecfico, de tipo primitivo (ameboide):
emisin de pseudpodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces
mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aqu el proceso es
similar al descrito anteriormente. La fusin de los grnulos de los fagocitos
origina la destruccin del microbio en unos pocos minutos. La expansin de la
membrana en la fagocitosis (emisin de pseudpodos) requiere la participacin de
los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.
La destruccin del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos
se produce por dos tipos de mecanismos:
Mecanismos dependientes de oxgeno: Se activa una ruta metablica
(hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxgeno, lo que
a su vez produce grandes cantidades de radicales txicos antimicrobianos
(como el O2-, H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras
sustancias txicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una
intensa halogenacin que afecta a muchas bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de xido ntrico (NO).
Mecanismos independientes de oxgeno: Liberacin de enzimas
hidrolticos: lisozima, protenas catinicas, proteasas, etc., que ejecutan un
efecto bactericida o bacteriosttico.
Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito
debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder
englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "aadido" al
sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de activacin
del complemento por la va alternativa.
Activacin del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el
complemento es un conjunto de 20 protenas del plasma, que interactan entre s
y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para
mediar una serie de importantes respuestas inmunolgicas. El complemento se
activa por dos rutas diferentes: la ruta clsica, (que corresponde al sistema de
inmunidad especfica, y que depende de interacciones antgeno-anticuerpo), y la
ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un
sistema de activacin enzimtica en cascada, que sigue la lgica de que el
producto de una reaccin es a su vez una enzima para la siguiente
reaccin, producindose una respuesta rpida y amplificada del estmulo
inicial.
En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciacin por el
componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM).

a) Iniciacin de la ruta alternativa por el componente C3.

La accin concertada del polisacrido microbiano y de la properdina del
hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a
producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del
microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la produccin y fijacin de
mayores cantidades de convertasa (C3bBb).
b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque a
la membrana (CAM), por la "va post-C3":
Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de
otros componentes del sistema complemento, que finalmente constituyen el
llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que representa un canal
totalmente permeable a iones y agua. Como lo que acabamos de describir ocurre
en toda la superficie del microorganismo, el resultado son innumerables
complejos CAM ensamblados en la membrana citoplsmica, por los que entran
grandes cantidades de agua con iones Na +, que pueden provocar la lisis del
microorganismo.
En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de
los cuales los ms importantes son el C3a y el C5a.
Funciones biolgicas del complemento activado por la ruta alternativa:
a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en
todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del
microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo de
opsonizacin: facilita la unin de los fagocitos al agente extrao, para su
inmediata fagocitosis. Papel de los pequeos pptidos solubles C3a y C5a:
b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrfilos, lo que supone una
activacin de sus mecanismos destructivos dependientes de oxgeno (citados ms
arriba). estos pptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan la
desgranulacin de los mastocitos y de los PMN basfilos, lo cual supone la
liberacin de una variedad de sustancias
i.
ii.
iii.

histamina: provoca vasodilatacin y aumento de la permeabilidad de los

capilares sanguneos.
heparina: efecto anticoagulante.
factores quimiotcticos que atraen a PMN neutrfilos y eosinfilos.

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de

infeccin a las clulas fagocticas, parte de las cuales se activan para mecanismos
defensivos. Pero adems, estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos
sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles
fisiolgicos son:
intervenir en el mecanismo fisiolgico del dolor
favorecer an ms la quimiotaxis de los PMN
favorecer ms la vasodilatacin.
Reaccin de inflamacin aguda:
La inflamacin es una reaccin ante la entrada de un microorganismo a un tejido,
con sntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazn y sensacin
de calor, con un edema debido a la acumulacin de lquido rico en leucocitos. Esta
reaccin deriva de algunos de los componentes citados en el anterior epgrafe:
Los pptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitcticos segregados por los
mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que estn circulando por la
sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatacin de
la histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las clulas atradas

despliegan todo su arsenal: los PMN neutrfilos reconocen (por medio de unos
receptores especficos) a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por
C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillera
qumica", entre ella los mecanismos dependientes de oxgeno, que han sido
activados por C3a y C5a.
La vasodilatacin y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada
al tejido daado de las enzimas del sistema de coagulacin sangunea: se activa
una cascada enzimtica que conduce a la acumulacin de cadenas insolubles de
fibrina, que constituyen el cogulo sanguneo.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamacin aguda, y eliminado el
microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparacin del tejido daado y la
regeneracin con tejido nuevo. La reparacin comienza con el crecimiento de
vasos capilares en el entramado de fibrina del cogulo sanguneo. Conforme el
cogulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el
resultado de la acumulacin de nuevos capilares y de fibroblastos.
Otros mecanismos de inmunidad inespecfica:
A) Mecanismos humorales:
Protenas de fase aguda. Estas protenas incrementan su concentracin
espectacularmente cuando se produce una infeccin. Una de las m<s importantes
es la protena C-reactiva (CRP), que se produce en el hgado ante dao en tejidos.
Se une al llamado polisacrido C de la pared celular de una amplia variedad de
bacterias y de hongos. Esta unin activa a su vez al complemento, lo que facilita
su eliminacin, bien sea por lisis dependiente del complemento (por el complejo
de ataque a la membrana, CAM), bien sea por potenciacin de la fagocitosis
mediada por el complemento.
Interferones (consultar lo estudiado en Virologa). Los interferones modulan,
adems la funcin de las clulas NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de clulas que destruyen "desde fuera"
(no por fagocitosis):
clulas NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que
veremos ms adelante, y que a diferencia de estos poseen grnulos
citoplsmicos. Su papel es reconocer clulas tumorales o infectadas con virus, se
unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus
grnulos.
una perforina, protena que se ensambla en la superficie de la clula enferma y
origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factores citotxicos, que
matan a la clula enferma PMN eosinfilos: especializados en atacar grandes
parsitos, incluyendo helmintos.

El sistema de inmunidad adaptativa o especfica

Algunos microorganismos no desencadenan activacin del complemento por la
ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados
por la protena C3b. Incluso existen microbios que escapan al control de los
fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la evolucin ha
desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamferos, una barrera
defensiva adicional, an ms sofisticada, consistente en un tipo de molculas que
funcionan como "adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos,
y por el otro se unen al microorganismo, no importa de qu tipo se trate. Este
tipo de adaptadores son los anticuerpos.

En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:

una que reconoce especficamente a cada invasor dos con funciones biolgicas:
unin al complemento, activndolo por la ruta clsica;
unin a fagocitos.
En la inmunidad especfica se dan dos tipos de respuesta:
inmunidad especfica humoral
inmunidad especfica celular. A continuacin se expone un breve resumen de
ambas respuestas, que nos servir para "abrir boca" de cara al estudio con ms
detalle que emprenderemos ms tarde.
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad especfica humoral.
La unin entre el antgeno (Ag) y el anticuerpo especfico (Ac) provoca:
la activacin del complemento por la ruta clsica, que puede conducir, al
igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor;
opsonizacin (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual
facilita la fagocitosis;
neutralizacin directa de ciertas toxinas y virus por la simple unin Ag-Ac.
Obsrvese que los dos primeros efectos son formas que tiene el sistema
especfico de "aprovechar" elementos del sistema de inmunidad innata,
mediante los cuales determinados elementos de este sistema inespecfico son
"encarrilados" mediante los anticuerpos (que son especficos) hacia el foco de
la infeccin de un determinado microorganismo, para su eliminacin.
Los Ac estn producidos por las clulas plasmticas, diferenciadas a partir
de los linfocitos B.
Los Ag son las molculas del microorganismo o partcula extaa que evocan y
reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac especfico que les
har frente. Sin embargo, cada tipo de Ac est preformado antes de entrar en
contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se diferencia en la
mdula sea est programado genticamente para sintetizar un solo tipo
de Ac, a la espera de contactar con el Ag especfico.
Tras su primer contacto con el Ag especfico, cada linfocito B se multiplica y
diferencia hasta dar un clon de clulas plasmticas, que fabrican y
excretan grandes cantidades del Ac especfico para el que estaba
programado el linfocito original. A este fenmeno se le conoce con el nombre
de seleccin y expansin clonal. En cada individuo existen cientos de miles, o
millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon
productor del correspondiente Ac.
La respuesta de formacin de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag
con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al
individuo una memoria inmunolgica, de forma que el cuerpo se encuentra
preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infeccin por el mismo
agente. En la respuesta secundaria la formacin de Ac es ms rpida y
ms intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer
contacto, aparte del clon de clulas plasmticas (responsable de la respuesta
primaria), se gener en paralelo otro clon de clulas B de memoria: cuando el
Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s clulas preparadas que las que
encontr en la primera ocasin. Adems, estos linfocitos cebados de memoria
necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su
vez en clulas plasmticas productoras de Ac.

La memoria inmunolgica es especfica para cada antgeno. Su base es que cada

anticuerpo reconoce un solo antgeno (an ms: como veremos, reconocen
porciones concretas de cada antgeno, denominadas epitopos).
Cmo puede el organismo reconocer tan especficamente molculas "extraas", a
las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias molculas, a las que
respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hiptesis que se demostrara
b<sicamente correcta aos ms tarde: El cuerpo desarrolla ontogenticamente un
sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra l. Cuando el
sistema linfoide se est desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van
llegando a l componentes circulantes de las molculas de las distintas partes del
cuerpo; as, el sistema inmune "aprende" a reconocer a estos componentes,
y se provoca una incapacidad permanente para reaccionar contra ellos (se
"suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo propio").
La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad especfica
La inmunidad humoral, por s misma, sera de poca utilidad frente a
patgenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos (como
los Mycobacterium o muchos protozoos, como las Leishmania). Para ello ha
evolucionado un sistema de inmunidad celular, que est mediatizado por
linfocitos T, parecidos citolgicamente a los B, pero que se diferencian en el
timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extrao siempre que est situado sobre la
superficie de clulas del propio organismo hospedador. Pero no pueden
reconocer al Ag por s solo, sino que ste ha de estar en combinacin con
una molcula marcadora de la superficie celular, que le "dice" al linfocito
que est en contacto con una clula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos
comparten algunos rasgos estructurales.
Las molculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema
principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility
Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan combinndose
con el antgeno (aunque necesitan junto a l molculas MHC), lo que provoca
su expansin clonal.
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
linfocitos T citototxicos o matadores (TC);
linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);
Los linfocitos T citotxicos son los principales efectores de la inmunidad
especfica celular: destruyen clulas del propio organismo infectadas por virus. En
el cuerpo existe multitud de clones distintos de T C, cada uno de los cuales posee
en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con porciones
parecidas a las de los Ac.
Cada clon de TC est programado para fabricar un solo tipo de receptor, y
reconoce la combinacin de un determinado Ag junto con una molcula
MHC de clase I, situados sobre la superficie de la clula diana enferma. De esta
forma, el TC entra en estrecho contacto con la clula diana, tras de lo cual le da el
llamado "beso de la muerte", consistente en la secrecin de sustancias
citotxicas, que la matan. Tambin secreta interfern gamma (IFN-(), que tiende
a reducir la diseminacin del virus en caso de que ste no induzca bien el IFN-" o
el IFN-8.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan un
papel central en el sistema inmune, activando a otras clulas: macrfagos,
linfocitos TC y B.
Se unen a una combinacin de {Ag + MHC de clase II} presente en la superficie
de macrfagos que tengan en su interior algn parsito que ha logrado

sobrevivir intracelularmente. (En estos casos, el macrfago, aunque no ha

logrado vencer por s mismo al parsito, ha logrado al menos procesar y enviar a
la superficie antgenos del invasor). Al unirse al macrfago de esta manera, se
induce en el TH la produccin de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las
funciones del macrfago, provocando la muerte intracelular del parsito. De
nuevo nos encontramos con otro ejemplo de conexin entre el sistema de
inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad adquirida, que es muy
especfico, y que supone un logro evolutivo "reciente" -apareci en los
vertebrados- aprovecha lo que ya saba hacer el ms primitivo sistema de
inmunidad natural, mejorndolo y confirindole especificidad de modo indirecto;
esto es un buen ejemplo de que la evolucin no suele desechar logros antiguos,
sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas cada vez ms
complejos y perfectos).
Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activacin y expansin clonal
de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotxicos.
Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una de
la otra, sino que interactan estrechamente entre s en toda respuesta inmune.
Como ha quedado indicado, los macrfagos y otras clulas del sistema innato de
inmunidad intervienen en la activacin de la respuesta inmune especfica
(adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de inmunidad
adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la actividad de
las clulas fagocticas del sistema innato.
Resumiendo, podemos expresar
respuestas inmunes especficas:

as

las

principales

caractersticas

de

las

Especificidad hacia antgenos distintos. De hecho, como veremos

oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antgeno o
partcula extraa, denominados epitopos o determinantes antignicos.
Dicha especificidad es anterior al contacto con el antgeno, y se produce
durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan clones
diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para
enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se
calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de
variaciones en los sitios de unin para el antgeno en los correspondientes
receptores de clulas T y B. El origen de dichas variantes reside en un complejo
conjunto de mecanismos genticos.
Memoria inmunolgica, de modo que el organismo guarda recuerdo de cada
agente o partcula extraa tras su primer contacto con l. En los ulteriores
encuentros del sistema inmune con cada antgeno se producir una respuesta
secundaria ms rpida, ms intensa y en el caso de los anticuerpos,
cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria inmunolgica se
aprovecha para las tcnicas de vacunacin activa, que tan importantes son
en la profilaxis de enfermedades infecciosas.
Autolimitacin, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo,
conforme se va eliminando el agente extrao, debido a unos sistemas de
retrorregulacin que devuelven el sistema inmune a su nivel basal,
preparndolo para nuevas respuestas. Existen varias patologas por
hipersensibilidad, en las que se produce una reaccin excesiva del sistema
inmune, que puede ser lesiva para el hospedador.
Discriminacin entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases
ontogenticas del individuo el sistema inmune especfico "aprende" a reconocer
lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia (incapacidad de
atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone que los
trasplantes de tejidos procedentes de donadores genticamente distintos
sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminacin entre lo propio y
lo ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a
componentes propios).