Eje del factor de crecimiento I La hormona de crecimiento similar a la insulina y el cncer

colorrectal
La hormona del crecimiento (GH)-insulina-como factor de crecimiento (IGF) -I eje es un modulador
importante del crecimiento y el desarrollo, pero adems de su funcin clsica como hormonas
endocrinas, sus componentes tambin regulan una amplia gama de funciones biolgicas a travs
de paracrina y mecanismos autocrinos. Sus efectos mitognicos y anti-apoptticos potentes
juegan un papel crtico en la regulacin de la renovacin de rpidamente poblaciones de clulas
epiteliales tales como los encontrados en el colon. La evidencia reciente sugiere una asociacin
entre la regulacin inadecuada del eje GH-IGF-I y el desarrollo del cncer colorrectal. Sin embargo,
los mecanismos moleculares y las vas de sealizacin responsables nicamente estn empezando
a ser descifrado, al igual que las contribuciones relativas de los efectos endocrinos y paracrinos o
autocrinos.
La hormona del crecimiento (GH), el eje -I-insulina-como factor de crecimiento (IGF) tiene un papel
central en la regulacin de crecimiento1 somticas. GH es una hormona peptdica sintetizada y
secretada principalmente por la glndula pituitaria anterior en respuesta a factores hipotalmicos
(Fig. 1). Muchos de sus efectos biolgicos son indirectos y estn mediadas por la estimulacin de la
expresin de IGF-I, que acta tanto a nivel local y de una manera endocrina. IGF-I tiene numerosas
funciones: es un mitgeno, acta como un factor de supervivencia anti-apopttica, tiene un papel
en el metabolismo de la glucosa y promueve la migracin celular. Sus efectos estn mediados
predominantemente a travs del receptor de tipo I similar a la insulina del factor de crecimiento
(IGF-IR), que tambin sirve como un receptor para IGF-II. Sin embargo, como la regulacin de este
pptido se acepta generalmente que la GH-independiente, no va a ser discutido en esta revisin.
Hasta hace poco se pensaba que heptica de IGF-I, actuando de una manera endocrina, fue
responsable del crecimiento y el desarrollo. Sin embargo, ahora est claro que la produccin
autocrina / paracrina de IGF-I es al menos tan importante.

Cncer colorrectal
La mayora de los cnceres colorrectales se desarrollan como resultado de la transformacin
patolgica del epitelio de colon normal a un plipo adenomatoso y, en ltima instancia, un cncer
invasivo. La inactivacin de la poliposis adenomatosa coli (APC) tumor gen supresor en el
cromosoma 5q es uno de los primeros eventos en la tumorignesis colorrectal. La activacin de
mutaciones del K-ras proto-oncogn son otro evento temprano frecuente, seguido de la prdida
de heterozigosidad en 18q, lo que resulta en la inactivacin de dos genes supresores de tumores,
SMAD2 y SMAD4, ambos efectores clave del factor de crecimiento transformante (TGF ) y la va.
La mutacin del supresor de tumores p53 gen en el cromosoma 17p podra permitir que el
crecimiento del tumor de evadir la detencin del ciclo celular y la apoptosis y parece ser un evento
tardo. Adems, existen numerosos otros eventos genticos que acompaan a la progresin
neoplsica y que estn asociados con la inestabilidad cromosmica, caracterizada por la prdida
allica y aneuploida. Un subgrupo de tumores colorrectales tienen alteraciones en el sistema de
reparacin de ADN no coinciden y sigue un camino ligeramente diferente. Se caracterizan por la
inestabilidad de microsatlites (MSI), que genera mutaciones en genes que portan secuencias de
microsatlites dentro de sus secuencias de codificacin (por ejemplo, TGF receptor de tipo II, tipo

II del receptor de IGF y protena X asociada a Bcl-2, BAX). Finalmente, hipo o hipermetilacin de
secuencias promotoras podran alterar la expresin de genes sin mutacin de cido nucleico en
todos los tipos de cncer colorrectal.
La evidencia de un papel del eje GH-IGF-I en la tumorignesis colorrectal
El epitelio del colon est dispuesto en criptas con divisin activa las clulas madre localizadas hacia
la base, y la diferenciacin de las clulas hijas se desplazan hasta la cripta hacia el lumen de
someterse a la apoptosis (Fig. 2). Debajo de las clulas epiteliales se encuentra el tejido conectivo,
que comprende fibroblastos, miofibroblastos, clulas endoteliales y neuroendocrinos, y estos se
separan de las clulas epiteliales por una membrana basal compuesta de matriz extracelular
(ECM). IGF-I expresado por y secretada por los fibroblastos intestinales tiene dos efectos
importantes sobre las clulas epiteliales intestinales: estimula su proliferacin y promueve la
migracin.
Epidemiologa
El eje GH-IGF-I se asocia con el desarrollo de los cnceres ms comunes en el mundo4 occidental.
Un papel en la patognesis del cncer colorrectal es sugerido por varias pantallas de salud
potenciales utilizando recogido hasta 14 aos antes de la aparicin de la enfermedad de la sangre.
Estos indican que los individuos con mayor IGF-I y la protena-3 niveles (IGFBP-3) inferiores de
unin de IGF-dentro del rango normal tienen un mayor risk5-8 cncer colorrectal. Sin embargo,
algunos estudios ms pequeos no han demostrado esta asociacin entre los niveles sricos de
IGF-I y risk9,10 cncer, y los informes de uno de estudio los niveles de IGFBP-3 (y IGFBP-2)
aumentado en pacientes con cancer11 colorrectal. De hecho, recientemente hemos demostrado
aumento de los niveles de IGFBP-2 en el suero y los tumores de pacientes con neoplasia12
colorrectal. Ciertamente, la causalidad todava no se ha establecido, y elevados niveles sricos de
IGF-I en pacientes con cncer podran ser simplemente una medida indirecta de algn otro
proceso.
Acromegalia
La acromegalia es un trastorno hormonal que resulta de la sobreproduccin de GH, causada por
un tumor benigno de la glndula pituitaria. Esto provoca una elevacin de los niveles sricos de
IGF-I, lo que lleva a un crecimiento del hueso y la ampliacin de rganos. Los pacientes con
acromegalia tienen una mayor prevalencia de neoplasia colorrectal, con el riesgo de cncer
colorrectal ser hasta 18 veces la de la poblacin general. Adems de su aumento de la incidencia
en general, tambin hay pruebas de que la neoplasia colorrectal en la acromegalia tiene
caractersticas diferentes en comparacin con la de la poblacin general. Las lesiones son ms
probable que sea en el colon proximal, con hasta dos tercios de adenomas situados en el
ascendente o colon transverso, tienden a ser ms grandes, ms displsico y son a menudo
sncrona. Por lo tanto, esto sugiere que adenomas pueden comportarse de manera ms agresiva
con una mayor tendencia a la progresin maligna. El epitelio del colon en la acromegalia se
caracteriza por un aumento de la proliferacin, que es proporcional a los niveles sricos de IGF-I.
Hay algunas pruebas de que esta correlacin se traduce en la formacin neoplsica; un estudio
prospectivo de una segunda evaluacin colonoscpica a intervalos despus de la prueba de
deteccin original, cuando se han eliminado todos los plipos visibles, revel que la aparicin de

nuevos adenomas fue significativamente relacionados con la GH srica y los niveles de IGF-1.
Nuestros resultados recientes tambin muestran que el aumento de la proliferacin epitelial del
colon en la acromegalia est acompaado por una reduccin significativa de la apoptosis y un
patrn desordenado de la familia Bcl-2 de protenas apoptticas (Paul Jenkins, no publicado).
Los posibles mecanismos
Los mecanismos moleculares precisos que subyacen a un papel para el eje GH-IGF-I en la
tumorignesis colorrectal siguen siendo inciertas. Sin embargo, esto afecta al menos cuatro
mecanismos clave implicados en el desarrollo del tumor (Fig. 3).
La proliferacin a travs de la sealizacin de Wnt
La desregulacin de la va Wnt, por lo general a travs de la inactivacin de la poliposis
adenomatosa coli (APC) gen supresor de tumores, o mutaciones activadoras de la -catenina
(CTBNN1) o la transcripcin de las clulas T del factor-4 genes (TCF-4) es el primer, probablemente
obligatoria, pisar el camino que conduce a la neoplasia colorrectal. Afecta directamente la
transcripcin de varios genes asociados con el cncer colorrectal que estimulan la proliferacin y
inhiben la apoptosis, incluyendo c-jun, ciclina D1, matrilisina, eEF4E y c-myc. Adems, la activacin
desregulada de TCF-4 perturba la polaridad de las clulas individuales dentro de la cripta del colon,
interfiere con la correcta migracin y podra dar lugar a un microadenoma naciente. -APC de tipo
salvaje, junto con glucgeno sintasa quinasa (GSK-3) y axina, media la destruccin de -catenina
citoplasmtica a travs de la va ubiquitina-proteasoma. La evidencia reciente sugiere que la
sealizacin mejorada IGF-I podra ayudar a la iniciacin del tumor, proporcionando un
mecanismo de desregulacin alternativa. En primer lugar, el IGF-I puede inactivar GSK-3 (Ref. 17)
y en segundo lugar, se puede regular la ubicacin, la estabilidad y la actividad transcripcional de catenina. Por lo tanto, es probable que el IGF-I acta temprano en la progresin de adenomacarcinoma, al afectar los dos eventos que son cruciales para la transicin de clulas normales a
clulas epiteliales de colon maligno: la prdida de la funcin E-cadherina y la activacin de la
transcripcin a partir Tcf-4 promotores que responden.
La inmunosupresin por TGF
El aumento observado en TGFmRNAlevels en respuesta a la sealizacin de IGF-I es, a primera
vista, ligeramente paradjico, dado que la sealizacin de TGF tiene un papel clave en la lucha
contra los efectos de los factores de crecimiento mitognicos y da como resultado la inhibicin de
la proliferacin celular y la promocin de la apoptosis. Por lo tanto, la reduccin de la capacidad de
respuesta a los efectos inhibidores de TGF juega un acontecimiento importante en la prdida de
control del crecimiento en la tumorignesis colorrectal. Sin embargo, la mayora de los cnceres
colorrectales expresan altos niveles de TGF y esto se correlaciona con la progresin de la
enfermedad y la metstasis. La respuesta podra estar en el hallazgo, aunque no universalmente
aceptada, de que la expresin del receptor tipo II TGF I y tipo es baja o ausente en muchos o la
mayora de los carcinomas colorrectales. Esto podra permitir que los tumores colorrectales para
explotar las funciones inmunosupresoras de TGF sin ser afectado por sus propiedades inhibidoras
del crecimiento.

La apoptosis y la Cox-2
Un papel para el IGF-I de sealizacin temprana en la tumorignesis de colon tambin es sugerido
por sus efectos sobre la ciclooxigenasa-2 (COX-2) expresin, cuyos efectos promotores de tumores
estn mediados por sus efectos anti-apoptticos y angiognicos. En primer lugar, la regulacin
positiva de Cox-2 expresin in vitro est mediada a travs de la activacin de la sealizacin de
IGF-IR. En segundo lugar, la regulacin positiva de Cox-2 expresin es un evento temprano en la
carcinognesis colorrectal y consiste en dos vas de sealizacin activadas por Akt IGF-I, la
mitogen-activated protena quinasa (MAPK) y. En tercer lugar, los niveles sricos elevados de IGF-I
se pueden detectar temprano en el desarrollo de tumores (por ejemplo, en pacientes con
acromegalia adenoma). Por lo tanto, los efectos de IGF-I podra ser mediada, al menos en parte, a
travs de estos efectos de la Cox-2. Bcl-XL, un miembro de la familia de protenas Bcl-2, o bien
puede inhibir la apoptosis por homodimerising, o puede promover la apoptosis por el mal de
dimerizacin hetero con no fosforilado. IGF-I parece ser capaz de potenciar sus efectos antiapoptticos de dos maneras. En primer lugar, la activacin de Akt resultados PKB / en la
fosforilacin de Bad, impidiendo que heterodimerizing con Bcl-XL. En segundo lugar, hay algunas
pruebas, aunque no se ha confirmado de manera independiente, que el IGF-I de sealizacin
regula al alza directamente la expresin de la protena Bcl-XL. Curiosamente, hay un informe que
sugiere que la expresin de Bcl-XL se encuentra elevado en los cnceres colorrectales.
La angiognesis y VEGF
El crecimiento del tumor por encima de un cierto tamao depende de la contratacin de un nuevo
sistema vascular y tumores expresan varios factores autocrinos y paracrinos que activan o no
facilitan este proceso. En los tumores colorrectales, factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) es el principal factor pro-angiognesis responsable de la neovascularizacin. IGF-I se
expresa en las clulas endoteliales durante la angiognesis y aumenta la expresin del VEGF a
nivel de la transcripcin, la estabilidad del mRNA, as como a nivel de protena en varias lneas
celulares de cncer colorrectal. Estos datos limitados sugieren que la neovascularizacin
promovido por expresin inducida por IGF-I de VEGF en clulas de carcinoma colorrectal podra
ser otro mecanismo por el que se fomenta el crecimiento del tumor.
Regulacin del eje GH-IGF-I en el colon
Sorprendentemente se sabe poco acerca de la regulacin del eje GH-IGF-I en el colon, tanto en
trminos de la expresin de GH y IGF I-a s mismos, sino tambin con respecto a la funcin de los
diferentes IGFBPs y proteasas, as como las vas de sealizacin intracelular. Esto es importante, ya
que las respuestas celulares a diversos estmulos son por lo general de tipo celular especfico, y
vas activadas en un tejido en particular pueden no ser los relacionados con el desarrollo del tumor
colorrectal. Por otra parte, en este momento no es an clara en cuanto a que las clulas en el
colon que expresan componentes de eje GH-IGF-I.
GHRH / SS / grelina
La regulacin endocrina clsica del eje GH-IGF-I es orquestada por los efectos diferenciales de la
hormona del crecimiento hipotalmica liberadora de la hormona (GHRH) y somatostatina (SS).
GHRH es responsable de estimular la liberacin de GH de la pituitaria, mientras que los contadores
de somatostatina estos efectos mediante la inhibicin de la produccin de GH y la liberacin (Fig.

1). Tanto el receptor de GHRH (GHRHR) y del receptor SS (SSR) son la protena G acoplada
protenas transmembrana de siete (7-TM), pero mientras que no hay ms que un solo GHRHR, hay
por lo menos seis subtipos moleculares de SSR. Una proporcin significativa de los cnceres
colorrectales humanos, y algunas lneas celulares, se ha demostrado que expresar diversos
subtipos de SSR, y SS pueden inhibir el crecimiento de lneas celulares de cncer colorrectal
humano en vitro. Los mecanismos moleculares que subyacen a este efecto siguen siendo
desconocidos. Expresin de la GHRHR se ha informado en una lnea celular de cncer colorrectal,
pero si ste se expresa en el carcinoma colorrectal es desconocido. Del mismo modo, no se sabe
nada acerca de la expresin de las SS y la GHRH por cualquiera de colon normal o tejido tumoral.
Recientemente, un segundo liberacin de regulacin de GH va de sealizacin de la pituitaria ha
sido identificado. Se trata de la 28-amino grelina pptido cido, tambin conocido como pptido
relacionado motilina, y su receptor, el receptor de secretagogo de GH (GHSR). La grelina activa la
liberacin de GH en los seres humanos, pero su papel en el colon humano est claro: un informe
detecta la expresin de ambos GHSR y la grelina, mientras que otro sugiere que la expresin GHSR
es insignificante.
GH-GHR
La interaccin de GH derivada de la pituitaria con su receptor heptico estimula la expresin y la
liberacin de pptido IGF-I. Una actividad de GH como se detect por primera vez en el colon en
1981, pero no hay ninguna informacin en cuanto a si la GH se transcribe en el colon, o cmo
podra ser regulada su expresin.
El receptor de la hormona de crecimiento (GHR) se transcribe como un ARNm principal que puede
someterse a procesamiento alternativo para producir varios mRNAs relacionados. Se expresa por
la mayora de las clulas epiteliales del colon, con los ms altos niveles de mRNA en la
proliferacin y diferenciacin de las zonas de la cripta del colon. Sin embargo, no se sabe nada
acerca de la regulacin local de su expresin, especialmente un papel para su isoforma truncada
(GHRtr) o su corte de la protena de unin a Togh. Muchos de los componentes de aguas abajo de
la va de transduccin de seales son GHR similarto, y podran complementar, los que participan
en la sealizacin de IGF-I. Por lo tanto, la presencia de GHR en el colon sugiere que, adems de
estimular la transcripcin del colon IGF-I, en s GH podra tener funciones reguladoras IGF-Iindependientes adicionales en el crecimiento o la diferenciacin.
IGF-I y IGF-IR
IGF-I mRNA puede someterse a corte y empalme alternativo y de poliadenilacin diferencial. Esto
resulta en una considerable heterogeneidad en las transcripciones de IGF-I maduro, no todos los
cuales se expresan en el colon. La mayora de los estudios informan de la presencia de IGF-I
mRNAin colon normal, aunque al menos uno no lo hace. Adems, los niveles de ARNm de IGF-I se
incrementan significativamente en el intestino inflamado de pacientes con la enfermedad de
Crohn.
El factor de crecimiento I receptor de la insulina (IGF-IR), que comparte 70% de homologa con el
receptor de insulina (IR) media la mayora de las acciones tanto de IGF-I e IGF-II y se expresa en la
mayora si no todos normales epitelios de colon, carcinomas colorrectales y lneas de clulas
colorrectales. Existen informes contradictorios con respecto a los niveles de IGF-IR en el cncer

colorrectal en comparacin con la mucosa normal, con algunos grupos que no reportan diferencias
significativas y otros que demuestran la sobreexpresin durante la carcinognesis colorrectal.
IGFBPs
La superfamilia de IGFBP abarca los seis IGFBPs tradicionales (1-6), la mayora de los cuales se
expresan en el colon, as como un grupo de protenas estructuralmente similares que se hace
referencia como protenas relacionadas con la IGFBP-(IGFBP-RP). La multitud de IGFBP e IGFBPRPS es indicativo de la importancia del papel que desempean en la regulacin de los numerosos
efectos de IGF-I en la facturacin de la rpida proliferacin de las clulas del colon. Tienen efectos
inhibidores de crecimiento de unin a IGF-I competitivos, evitando as su unin al IGF-IR, pero
tambin pueden mejorar las acciones de IGF-I mediante la proteccin del receptor de regulacin a
la baja por la alta exposicin de IGF-I. Al menos uno, IGFBP-3, puede interactuar competitivamente
con el IGF-IR. IGFBPs-1, -2 y -4 pueden cruzar las barreras endoteliales y podra transportar IGF-I
de la circulacin al tejido del colon. IGFBP-3 y -5 pueden formar complejos ternarios alternativos
con IGF-I y la subunidad cido lbil (ALS), modulando as la biodisponibilidad de IGF-I libre. No se
sabe si el colon expresa ALS, pero heterotrimerization diferencial de la produccin local de IGF-I y
ALS con IGFBP-3 o IGFBP-5 podra estar implicado en la regulacin de las acciones locales de IGF-I.
IGFBP-6 parece desempear un papel modulador en el mantenimiento de una polaridad funcional
en las clulas epiteliales de colon diferenciadas. regulacin local de IGFBPs por clulas de cncer
colorrectal se sugiere por el hallazgo de que IGFBP-2, pero no IGFBP-3 y -4, se segmenta
selectivamente por los extractos preparados a partir de colon normal y de tejido de cncer.
IGFBP-3 tambin puede inhibir el crecimiento celular e inducir la apoptosis de una manera IGF-Iindependiente y receptores de la superficie celular de asociacin-IGFBP 3-especfica se han
detectado en varios tipos de tejidos. Los efectos de la IGFBP-3 sobre la apoptosis dependen de su
translocacin en el ncleo y la heterodimerizacin con el retinoide X receptor- (RXR-). El RXR-is
un cofactor esencial para varios factores de transcripcin implicados en la carcinognesis
colorrectal, incluyendo el cido retinoico, vitamina D y el proliferador de peroxisomas la activacin
de receptor (PPAR). Es interesante observar que el cido retinoico y vitamina D3 inhiben el
crecimiento e inducir la apoptosis en lneas celulares de cncer colorrectal, y que las mutaciones
de prdida de funcin en PPAR- se han identificado en los cnceres colorrectales humanos.
Adems, un enlace ha sido establecido entre las vas reguladas por la p53 supresor de tumores y el
IGF-I. Esto podra ocurrir por la regulacin directa de los niveles del receptor IGF-I o por la
modulacin de IGF-I a travs de la transactivacin del gen de la IGFBP-3, lo que mejora
especficamente la respuesta p53-apopttica de las clulas colorrectales al dao del ADN.
Curiosamente, y en contraste con los niveles en suero reducidos reportados en pacientes con
cncer colorrectal, elevado locales IGFBP-3 niveles se han reportado en los cnceres de colon, en
comparacin con el tejido normal adyacente, y IGFBP-3 parece mediar la proliferacin de TGFinducida de carcinoma de colon metastsico lneas celulares. Por el momento, estas
contradicciones siguen sin resolverse.
Efectos aguas abajo de la activacin de IGF-IR
De sealizacin a travs de la IGF-IR se efecta a travs de una compleja serie de vas (Fig. 4), con
los efectos a menudo contradictorios sobre el comportamiento celular dependen de la
disponibilidad de las molculas de transduccin corriente abajo. Esto resulta en la variacin

especfica del tipo celular en las vas de sealizacin implicadas en la transformacin celular. La
eleccin de la va de sealizacin tambin se estimul dependiente: IGF-I puede proteger a las
clulas de cncer de colon de la apoptosis TNF- inducida por la potenciacin de las vas de
sealizacin de MAPK y NF-kB inducida por TNF-a s misma 56. La complejidad de la interaccin
entre los diferentes vas se ilustra por los efectos de IGF-I en la protena quinasa MIRK. MIRK tiene
una funcin anti-apopttica y su expresin est regulada positivamente en el 40% de los cnceres
colorrectales. Sin embargo, es un sustrato de la quinasa MAP y su expresin est regulada
significativamente tras la fosforilacin por IGF-Iinduced ERK1 y ERK2.
Otro efecto importante de la sealizacin de IGF-IR se refiere a su papel en el colon restitucin
epitelial, que es crucial para el mantenimiento de una barrera fsica y funcional continua que
protege el colon desde el medio externo. Los niveles de IGF-I e IGFBP-4 locales se incrementaron
significativamente despus de la reseccin quirrgica, y IGFBP-3 es downregulated58. IGF-I
promueve la migracin de las clulas tumorales de colon humano mediante la reorganizacin de
las integrinas en el borde de ataque de las clulas de migracin y la modulacin de la funcin de la
complex59 E-cadherina--catenina. Una vez ms, el IGF-I estimula la migracin procede del colon
a travs de la activacin de mltiples vas de sealizacin que incluyen PI-3K, PKC y , y MAPK,
aunque se desconocen las contribuciones detalladas de los miembros individuales de las
diferentes vas. Curiosamente, el IGF-IR y compartir la sealizacin de varias molculas
adaptadoras integrina mediada, incluyendo CRK, NCK, GRB2 / SOS y el SRC.
Especificidad de sealizacin
Cada vez hay ms pruebas de que las diversas vas de transduccin de seales interactan entre s
para generar redes complejas con propiedades sinrgicas que las vas individuales carecen. El IGFIR parece estar en un punto de convergencia en el control del crecimiento celular, y se requiere un
IGF-I bucle autocrino funcional / IGF-IR para los efectos mitognicos de otros factores de
crecimiento (por ejemplo el factor de crecimiento epidrmico EGF) 1. Por lo tanto, es interesante
que la GH puede alterar el estado de fosforilacin de ErbB-2, una protena relacionada con el
receptor EGF que se sobreexpresa en aproximadamente el 25% de los cnceres colorrectales, y
que el IGF-IR puede activar ErbB-2 as como la forma heteromrica complejos con ello, un proceso
que es inducida, al menos en las clulas del cncer de mama, por s mismo IGF-I.
IGF-IR y la insulina receptor (IR), que tambin se expresa por el epitelio del colon, tienen
diferentes capacidades para activar las respuestas celulares especficas a pesar de su alto grado de
homologa y la interaccin con aparentemente idnticas adaptadores intermedios inmediatos.
Adems complejidad se aade por la identificacin de los receptores hbridos que contienen uno
cada uno de los IR y alfa IGF-IR y subunidades, con la proporcin relativa de los receptores
nativos de IGF-IR e hbridos que varan con el estado de diferenciacin de la cell62 colorrectal.
receptores hbridos podran ampliar el repertorio de posibles respuestas celulares a la
estimulacin hormonal, y facilitar el desarrollo y el mantenimiento de un fenotipo maligno.
Patologa en un receptor podra afectar tanto a la hbrido y otro receptor, o tal vez ser
parcialmente compensado por un receptor hbrido. El efecto final sobre la funcin celular
depender de los patrones de interaccin dentro de estas redes, su cintica y la
compartimentacin subcelular, y queda por entendido cmo tal sealizacin est integrado y es
capaz de conferir especificidad. En este contexto, dos recientes hallazgos son particularmente

relevantes: primero, IR y el IGF-IR pueden funcionar como receptores acoplados a protenas G y

participar diferentes asociados a protenas G para modular respuestas diferentes dentro de la
clula. En segundo lugar, pero no mediada por el IRS-1 Shc- activacin de la va MAPK requiere la
internalizacin de IGF-IR.
Finalmente, los niveles de ARNm de IGF-I estn regulados por estrgeno, que tiene un efecto
protector contra el cncer de colon. El grado de acoplamiento entre las cascadas de sealizacin
no se conoce bien en el cncer colorrectal, pero los efectos del estrgeno en el colon son
mediados a travs del receptor de estrgeno (ER) - y dar lugar a la inhibicin de la transcripcin
de los promotores AP-1 que contienen. El promotor de IGF-I contiene un sitio AP-1 y, de manera
interesante, la expresin de ER- est regulado por disminucin durante la transformacin
maligna de colon.
Los beneficios clnicos de la comprensin de la va de GH-IGF-I de sealizacin
En esta revisin, hemos hablado de la considerable evidencia en apoyo de un papel importante
para el eje GH-IGF-I en el desarrollo y crecimiento del cncer colorrectal. Un mayor conocimiento
de los mecanismos que regulan esta influencia y las vas de sealizacin corriente abajo por el cual
estos componentes ejercen sus efectos podran tener aplicaciones clnicas importantes. Por
ejemplo, la confirmacin de la relacin entre el desarrollo prospectivo de cncer de colon y los
niveles circulantes de IGF-I podra permitir la identificacin de los individuos con mayor riesgo de
ser identificado. A continuacin, los procedimientos de deteccin ms vigilantes podran ponerse
en su lugar y las maniobras de tomar medidas para reducir los niveles de IGF-I. Se trata, en
particular, los pacientes con acromegalia, entre los que los altos niveles de IGF-I se correlacionan
con el desarrollo de nuevos adenomas y en los que los intervalos de deteccin colonoscpicos
estn influidos por los niveles sricos de IGF-I.
La confirmacin de este enlace tambin plantea problemas de seguridad a largo plazo en relacin
con el creciente uso de la hormona de crecimiento humana recombinante, no slo en pacientes
con deficiencia de hormona de crecimiento hipofisaria, sino tambin a los adultos (especialmente
ancianos) con la secrecin de la hormona del crecimiento normal, como una supuesta tnica y '
elixir de la juventud'.
Implicaciones teraputicas se encuentran no slo en la prevencin de la quimioterapia es posible,
sino tambin en la quimioterapia. Manipulacin del eje GH-IGF-I podra ser importante en la
prevencin del desarrollo de cncer de colon, especialmente si las estrategias especficas de colon
se pueden idear. Los efectos de IGF-I en la angiognesis tambin son emocionantes inters, sobre
todo tras el reciente desarrollo de un antagonista especfico de los receptores de GH. Los estudios
preliminares han sugerido una marcada inhibicin de la metstasis de los tumores de colon en
animales cuando este antagonista 'Pegvisomant' se combina con frmacos citotxicos ms
estndar.
Conclusin
In vivo, las vas de sealizacin iniciadas por activacin IGF1-receptor en el colon son
extremadamente complejos: varios ligandos se unen a la IGF-IR, que en s mismo puede
heterodimerise con al menos otros dos receptores, pero quizs lo ms importante, la activacin se
produce simultneamente con la sealizacin de numerosas otras hormonas y citoquinas

receptores. Por lo tanto, las seales se transducen a lo largo de las redes que implican mltiples
componentes que interactan, muchos de los cuales son compartidos y que son productos
intermedios para numerosas hormona, factor de crecimiento y receptores de citoquinas. El patrn
de las interacciones dentro de estas redes, su cintica y sus resultados de compartimentalizacin
subcelular en alteraciones en el comportamiento celular que aumentan el riesgo de crecimiento
de las clulas de colon desregulado y, en ltima instancia, permite el crecimiento de clulas
neoplsicas que son ms propensos a desarrollar en carcinomas de la presencia de altos niveles de
IGF-I. La contribucin del eje GH-IGF-I para el aumento del riesgo de cncer colorrectal y la
contribucin de este eje de las vas de sealizacin clave de la reglamentacin sigue siendo un
desafo para el futuro.
Figura 1. La hormona del crecimiento (GH)-insulina-como eje -I factor de crecimiento (IGF). La
secrecin de GH de la pituitaria es regulada a travs de un sistema de control neuroendocrino
complejo que comprende dos reguladores de estimulantes, la hormona (GHRH) y la grelina, y la
somatostatina inhibitoria (SS) de liberacin de GH. GHRH y la unin a sus receptores respectivos
(GHRHR y GHSR) en la pituitaria grelina estimula la liberacin de GH, que entra en la circulacin
y se une a su receptor, principalmente localizado en el hgado. Esto activa la expresin y la
liberacin de la insulina -I-como factor de crecimiento (IGF). IGF-I est obligado por las protenas
de unin a IGF (IGFBP), especialmente IGFBP-3, y el cido subunidad lbil (ALS). La expresin de
los tres componentes se regula por la unin de GH al GHR y por lo tanto afectada por el estado
de la GH individual. Adems, las funciones autocrina o paracrina de GH estn mediadas a travs
expresado localmente GHR, IGF-I y IGF-IR.
Figura 2. La organizacin de la cripta en el colon ascendente. Las clulas madre dan lugar a la
diferenciacin de las clulas epiteliales especializadas rpidamente que migran hacia la parte
superior de la cripta antes de convertirse en apoptosis y siendo desprendido en el lumen. El
tejido conectivo por debajo de las clulas epiteliales contiene clulas endoteliales, linfocitos,
fibroblastos, miofibroblastos y clulas neuroendocrinas.
Figura 3. Un papel central para el IGF-I en la tumorignesis. factores de supervivencia tales como
IGF-I afecta el desarrollo del cncer colorrectal mediante la modulacin de la expresin de genes
en varias vas importantes que regulan el comportamiento de la clula. Un ejemplo es la
activacin de quinasas de serina que modulan la actividad de los miembros de la familia Bcl-2,
que regulan la maquinaria apopttica. Abreviaturas: GSK, la glucgeno sintasa quinasa; IGF,
factor de crecimiento similar a la insulina; TGF, factor de crecimiento transformante ; VEGF,
factor de crecimiento endotelial vascular.
Figura 4. El factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) -I receptor (R) consiste en dos
subunidades alfa extracelulares, que se unen IGF-I (verde oscuro), y dos subunidades beta
intracelulares, que tienen actividad de protena quinasa especfica de tirosina intrnseca ( verde
claro). La unin de ligandos como resultado la autofosforilacin en los residuos de tirosina y
proporciona sitios de atraque para varias protenas que median en las cascadas de sealizacin
procedentes de la IGF-IR. Las vas de sealizacin especficas dedicadas dependen de la cantidad
de IGF-RI activada, la disponibilidad de transductores de seales intracelulares, la accin de los
reguladores negativos, y est influenciado por los moduladores extracelulares, tales como las
IGFBPs. El receptor de insulina sustrato-1 (IRS1) es el principal sustrato de la IGF-IR, y la

activacin de la va de la protena quinasa activada por mitgenos (MAP) es iniciado por GRB-2
de unin a IRS1, SOS unin a este complejo a travs de dominios SH3 , seguido por la activacin
de Ras y Raf y de MAP quinasas aguas abajo. Alternativamente, la activacin de la va de Shc /
MAPK requiere la internalizacin del receptor y el producto de forma independiente de IRS1. El
resultado es la activacin de la transcripcin de numerosos genes implicados en la regulacin de
la divisin y proliferacin celular. Adems, la subunidad reguladora p85 de la PI-3 quinasa puede
asociarse con fosfotirosinas de IRS1. Una vez activado, la subunidad cataltica de p110 fosforila
fosfoinostidos, que desencadenan la fosforilacin de la serina quinasa PKB / Akt por PDK-1/2.
PKB a su vez desactiva la glucgeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), y fosforila Bad, un miembro
inductor de apoptosis de la familia Bcl-2 de protenas. Inadecuado convierte secuestrados por
protenas 14-3-3 y es incapaz de unirse e inactivar anti-apopttica de Bcl-2 y Bcl-XL, lo que
resulta en la supresin de la apoptosis inducida por c-Myc. La transduccin de seales por el IGFIR no se limita a su activacin en la superficie celular. El complejo ligando-receptor activado se
internaliza en endosomas, un proceso dependiente de la autofosforilacin de tirosina. Esto
permite que el receptor tirosina quinasa para fosforilar sustratos que arespatially distintas de las
accesible en la membrana plasmtica.