SEPSIS

DEF:

FISIOPATOLOGIA:
La
sepsis
es
consecuencia de una respuesta inmunolgica
patolgica a la infeccin. En ella estn
incluidos patgenos, clulas inmunolgicas,
epitelio, endotelio y sistema neuroendocrino.
La induccin de la sepsis se origina por la
liberacin de la endotoxina o lipopolisacrido
(LPS) de las bacterias gramnegativas (G-),
del cido lipoteicoico y peptidoglucanos de
las grampositivas (G+), y tambin de los
antgenos vricos o fngicos

Es un mecanismo complejo que se inicia con

la activacin de la cadena inflamatoria a
travs
de
receptores
celulares.
los
monocitos/
macrfagos
y
las
clulas
dendrticas
(CD),
liberan
diversos
mediadores
inflamatorios
tales
como
quimiocinas,citocinas, aminas vasoactivas,
eicosanoides y productos de cascadas
proteolticas. Cabe destacar que las citosinas
proinflamatorias TNF-, IL-1, e IL-6 inducen la
respuesta de fase aguda, as como la
activacin del endotelio y de otros
leucocitos; expresan ademas receptores de
reconocimiento de patrones (PRR) que
reconocen estructuras muy conservadas de
los microorganismos invasores denominadas
patrones moleculares asociados a patgenos
(PAMP), y tambin reconocen y se unen a
molculas endgenas denominadas patrones
moleculares asociados a dao (DAMP). En el
caso del LPS, es necesaria su unin al LPB
(LPS binding protein), glucoprotena de
fase aguda sintetizada en el hgado. El
receptor ms caracterstico, del complejo LPS
LPB es el CD14 que se encuentra en la
superficie celular de monocitos y neutrfilos.
Entre los PRR encontramos los receptores
tipo toll (TLR), los cuales presentan una
localizacin celular especfica y reconocen
determinados PAMP. La interaccin entre los
TLR y sus respectivos ligandos activa vas de
sealizacin que inducen la respuesta
inflamatoria. El TLR-4 reconoce la unin
LPS-LPB con el CD-14 y mediante las
protenas adaptadoras MyD88 y TIRAP se une
al receptor de la interleukina 1 asociado a
cinasa (IRAK) inducen la disociacin del
complejo IKK para liberar el factor de
transcripcin NF-; este factor se transloca
al ncleo e induce la transcripcin de los
genes
que
codifican
citocinas
proinflamatorias.
El
TLR-29
reconoce
estructuras de G(+), micobacterias y hongos.
El peptidoglicano se une al receptor CD14 y a
los receptores TLR-2 y tras esta unin se
desencadena la fosforilizacin de varias
protenas celulares incluyendo el MAPK y la
transcripcin del factor NF-kappa beta. el
ADN bacteriano es reconocido por el TLR9
presente en
los endolisosomas debido a que contiene
secuencias CpG7

Los mecanismos fisiopatolgicos de la sepsis

por microorganismos G (+) son menos
conocidos; pueden
actuar como inductores de la respuesta
inflamatoria componentes de su pared
celular cpsulas de polisacridos, cido
hialurnico y factores liposolubles como los
superantgenos que seran capaces de
desencadenar la respuesta inflamatoria.
Una de las familias de mediadores de la
respuesta inflamatoria mejor conocida son
las citosinas La aparicin de citocinas
funciona como un mecanismo en cadena en
el que la estimulacin de la lnea celular
monocito/ macrfago induce la secrecin de
una citocina (TNF- ) proinflamatoria,
(responsable del inicio de la cascada de
citocinas)6, esta secrecin inicial se sigue de
ondas de secrecin de citocinas con
predominio proinflamatorio y otras de efecto
contrario

La clula endotelial es una de las principales

clulas
diana
de
los
mediadores
inflamatorios.
La
disfuncin
orgnica
inducida por la sepsis grave es consecuencia
de la alteracin del endotelio por:
1. Incremento de permeabilidad capilar.
2. Alteracin de la adhesin leucocitaria al
influir sobre: a) Selectinas o molculas de
adhesin leucocitaria endotelial (ELAM)
responsables de la adherencia y diapedesis
intravascular de leucocitos b)Integrinas
CD11a/CD18 y CD11b/CD18 responsables de
la
migracin
transendotelial
de
los
polimorfonucleares; c) Molculas de adhesin
intercelular (ICAM) y de adhesin de la clula
vascular (VCAM).
3. Alteracin del tono vascular como
consecuencia de la liberacin por las clulas
endoteliales de xido ntrico, potente
vasodilatador que acta como mediador del
shock sptico
4.
Modificacin
de
la
coagulacin,
favoreciendo el
predominio procoagulante y antifibrinoltico.
Adems de la activacin celular y secrecin
de citocinas, la respuesta inflamatoria a la
sepsis incluye

El dao causado a los tejidos induce

liberacin de molculas que pueden activar
el sistema inmune. La protena HMGB1 es
una protena que modifica el plegamiento del
ADN; puede ser liberada pasivamente al
medio extracelular por clulas necrticas o
de manera activa por los monocitos y los
macrfagos activados. la concentracin
plasmtica de la HMGB1 de los pacientes con
sepsis grave y choque sptico se mantiene
elevada hasta por una semana e induce la
activacin del TLR2 y del TLR4, activacin de
los neutrfilos
Otros factores endgenos que pudieran
contribuir al estado inflamatorio exacerbado
son los DAMP mitocondriales estas molculas
son reconocidas atravs de receptores
presentes en los neutrfilos e inducen su
activacin, migracin y degranulacin

1. Activacin de la cadena de protenas

plasmticas
2.
Sistema
del
complemento:
su
activacin
estimula
la
adhesin
y
degranulacin de los polimorfonucleares con
produccin de radicales libres.
3. Coagulacin:
a. Aumento de la expresin del factor
tisular (FT)
b.
Disminucin
de
sustancias
anticoagulantes: como la antitrombina III y
protena C activada, reducir la actividad del
activador tisular del plasmingeno Y
expresin endotelial del inhibidor 1 del
plasmingeno activado (PAI-1) y del inhibidor
de la fibrinolisis activado
por la trombina (TAFI).
4. Activacin de mediadores lipdicos:
a. Factor activador de las plaquetas
(PAF), potente vasodilatador aunque en el
lecho vascular pulmonar, renal y coronario
provoca vasoconstriccin. Incrementa

la permeabilidad vascular, estimula la

adhesividad y la activacin plaquetaria, de
los neutrfilos y su degranulacin con la
liberacin consiguiente de leucotrienos y
produccin de superxido
b. Eicosanoides: prostaglandinas (PGE),
tromboxanos
(TXA) y leucotrienos. La PGE2 es un potente
vasodilatadorque contribuye a los fenmenos
hipotensivos de lasepsis. El TXA2 es un
potente vasoconstrictor que acta a nivel
pulmonar al mismo tiempo que potencia la
agregacin plaquetaria y la formacin de
microtrombos
5. Activacin de la va del xido ntrico
(NO). El NO est implicado en la hipotensin
y en la depresin miocrdica propia de la
sepsis.
6. Produccin de radicales libres (RLO).
Se producen
por la degranulacin de los PMN y por
metabolismo de los eicosanoides. Los RLO
actan:
a. Causando lesin en la membrana celular
por degradacin de los lpidos y protenas
(incluyendo el ADN).
b.
Produciendo
alteraciones
en
la
deformabilidad eritrocitaria perjudicando a la
circulacin y aumentando
los dficit titulares de perfusin.
c.
Induciendo
un
aumento
de
la
permeabilidad del
endotelio que contribuye al edema.
En definitiva, las principales modificaciones
fisiopatolgicas que se producen en la sepsis
son:
1 Un estado de vasodilatacin persistente;
2 Incremento en la permeabilidad de los
capilares sistmicos;
3 Desarrollo progresivo de disfuncin
miocrdica;
4 Cambio en el transporte, extraccin y
utilizacin del oxgeno a nivel tisular
5 Alteracin de la coagulacin en un
sentido marcadamente procoagulante.
Se han identificado polimorfismos genticos,
variantes allicas, que pueden explicar la
susceptibilidad a las infecciones; Entre los
polimorfismos genticos de molculas y
receptores encargados de reconocer la
endotoxina se describen:

1- Los polimorfismos de la protena ligadora

del polisacrido, que incrementan el riesgo
de sepsis, sin afectar a la mortalidad.
2- Los polimorfismos del receptor CD14,
concretamente
los portadores del genotipo TT de este
polimorfismo,
presentan una mortalidad significativamente
superior.
3- Entre los polimorfismos genticos de
citocinas
proinflamatorias destacan:
A) Polimorfismos del factor de necrosis
tumoral
B) Polimorfismos de la familia de la
interleucina 1
C) Polimorfismos de la interleucina 6

Concentraciones superiores a 2 ng mL-1 se

observan en pacientes con sepsis, siendo los
niveles superiores a 10 ng mL-1 en los casos
de sepsis grave o shock sptico. Aparece en
plasma a las 3 h del inicio de la sepsis, con
un pico srico a las 6 horas mantenindose
hasta 24 horas.
Protena C reactiva: punto de corte de la
PCR igual o superior a 50 mg L-1, discrimina
el origen infeccioso de la respuesta
inflamatoria de otras causas, con una
sensibilidad y especificidad del 98% y del
75% respectivamente.

La disfuncin
utilizando la
escala SOFA

orgnica

puede

definirse

MARCADORES BIOQUMICOS
Procalcitonina:
Los
niveles
de
PCT
inferiores a 0,5 ng mL-1 indican infecciones
virales o procesos inflamatorios crnicos no
infecciosos. Niveles entre 0,5-2 ng mL-1 se
obtienen en pacientes politraumatizados,
quemados
o
postquirrgicos.

CASCADA DE CASPASAS: Existen tres

mecanismos generales de activacin de
caspasas:

Activacin por otra caspasa: Con base a

su estructura en la que un punto de corte de
Asp separa el prodominio de p20 y uno o dos
separan p20 de p10 se puede suponer que
una posibilidad de activacin sea la
autocatlisis, es decir, la activacin de una
pro-caspasa
exponindola
a
otra
previamente activada. Esta estrategia de
activacin denominada cascada de caspasas
es muy utilizada por las clulas para la
activacin de las caspasas efectoras de
prodominio corto. La cascada de caspasas es
un mtodo til para amplificar e integrar las
seales proapoptticas, pero no pueden
explicar cmo se activ la primera caspasa.
Existen al menos dos aproximaciones que
explican dicha activacin.
Activacin inducida por proximidad: la
caspasa-8 es la caspasa iniciadora clave en
la va de los receptores de muerte. Despus
de la unin del ligando, los receptores de
muerte como Fas se agregan y forman un
complejo de sealizacin de membrana.
Estos complejos reclutan, a travs de sus
protenas adaptadoras, varias molculas de
procaspasa-8 con lo que se aumenta la
concentracin local de zimgeno. En estas
condiciones, la baja e intrnseca actividad
proteasa de la procaspasa-8 es suficiente
para permitir que varias molculas inactivas
se corten mutuamente y se activen unas a
otras.
Asociacin
con
una
subunidad
reguladora: el mecanismo de activacin
ms complejo es el utilizado por la caspasa9. Al contrario que en otras caspasas, el
procesamiento proteoltico de la procaspasa9 tiene un efecto mnimo en su activacin. El
requerimiento clave para la activacin de la
caspasa-9 es su asociacin con un cofactor
de protenas, Apaf-1. Tambin es necesario
el citocromo c liberado por la mitocondria.4
El citocromo c y Apaf-1 se asocian en un
proceso
ATP
dependiente.
La
oligomerizacin
de
Apaf-1
recluta
procaspasas-9 formando el apoptosoma. La
activacin de la caspasa-9 es debida a un
cambio
conformacional,
no
a
exclusivamente a la proteolisis.
En resumen, las caspasas efectoras se
activan proteolticamente por otras caspasas
mientras que las caspasas iniciadoras son
activadas
por
interacciones
reguladas
protena-protena. La cascada de caspasas
puede ser activada por la granzima B
liberada por los linfocitos T citotxicos

(CD8+) y que activa las caspasas-3 y -7, por

receptores de muerte celular como Fas,
TRAIL o TNF que activan las caspasas-8 y -10
o por el apoptosoma, regulado por la familia
Bcl-2 y el citocromo c que activa la caspasa9.

Clase I las procaspasas que tienen un

prodominio Nterminal grande, como las
procaspasas-1, -2, -8, -9 y 10 clase II el

prodominio N-terminal es pequeo o carecen

de l, pertenecen a esta clase las
procaspasas-3, -6, -7,

CASCADA DE COAGULACION:
1.- Fase de iniciacin, que tiene lugar a
nivel de clulas productoras de FT, como
fibroblastos o monocitos, y conlleva la
generacin de los factores Xa, IXa y
pequeas
cantidades
de
trombina,
suficientes para iniciar el proceso:
Es decir, cuando hay lesin endotelial, queda
expuesto el colgeno, con la siguiente
exposicin del factor tisular al paso de la
sangre, debido a esto, se logra la unin del
FT con el factor VII activado formando as el
complejo FT/FVIIa.
Una vez formado el FT/FVIIa se ue con los
factores IX y X . El factor Xa se combina en la
superficie celular con el factor Va para
producir pequeas cantidades de trombina y
factor VIII que jugarn un papel importante
en la activacin de plaquetas durante la
siguiente fase.
En este punto a nivel de la expocin del FT
se producen pequeas cantidades de
trombina, la cual servir como un feedback
positivo a nivel plaquetario.

favorecen la formacin de fibrina y su

ulterior polimerizacin para constituir un
cogulo estable.
Durante esta fase, el complejo formado por
el factor VIIIa, IXa, Ca++ y fospolpidos a lo
que se le conoce como complejo tenasa
cataliza la conversin de factor Xa.
Por otro lado el complejo formado por el
factor Xa, Va, Ca++ y fosfolpidos llamado
complejo protrombinasa cataliza, a nivel de
la superficie plaquetar, la conversin de
protrombina en cantidades incontables de
trombina,
llamado
a
este
fenomeno
explosin de trombina, necesarias para la
formacin de un cogulo estable de fibrina
La protrombinasa es 300.000 veces ms
activa que el factor Xa en catalizar la
activacin de protrombina. La trombina
generada activara, asimismo, al factor XIII o
factor estabilizador de la fibrina, y a un
inhibidor fibrinoltico (TAFI) necesarios para
la formacin de un cogulo de fibrina
resistente a la lisis.

2.- La fase de amplificacin se traslada a

la superficie de las plaquetas, que son
activadas por la trombina generada y
acumulan factores y cofactores en su
superficie,
permitiendo
el
ensamblaje
necesario para que tengan lugar las
reacciones enzimticas.
En esta fase, las pequeas cantidades de
trombina junto con la adhesin de la
plaqueta a lugares en donde esta el FT
expuesto, generan la activacin de los
factores V, VII y XI los cuales se ha
demostrado que se unen a la superficie de la
plaqueta. Estos factores son necesarios para
desencadenar
reacciones
intra
y
extracelulares a nivel plaquetario en la
siguiente fase.
3.-fase de propagacin, las proteasas se
combinan con los cofactores en la superficie
plaquetar, promoviendo la generacin de
grandes cantidades de trombina que

OXIDO NITRICO