Etiopatogenia de la Obesidad (1).

Gentica
Contenidos
Conceptos bsicos de gentica.
Gentica de la obesidad. Mapa gentico. Mtodos de estudio. Polimorfismos

Introduccin
Si bien el rol de los genes en la regulacin del peso corporal est actualmente
establecido, podemos asumir que la prevalencia ascendente de obesidad no se debe a
recientes cambios en la gentica humana.
Sin embargo, la heredabilidad del peso corporal es alta, y la variacin gentica podra
jugar un rol importante en determinar las diferencias interindividuales en la
susceptibilidad o resistencia al medio ambiente obesognico.
La tendencia a la obesidad debe haber estado en nuestro medio por mucho tiempo,
solo emergiendo a gran escala como resultado de cambios ambientales,
particularmente la disponibilidad y composicin de alimentos y la menor necesidad de
hacer actividad fsica. La capacidad de almacenar grasa en momentos de abundancia
fue un rasgo positivo seleccionado en muchos miles de aos de evolucin humana.
Resulta claro que el enorme incremento en la prevalencia de la obesidad no se debe a
mutaciones genticas, sino que ha sido generado a partir de cambios en el medio
ambiente. Este proceso se observa ms dramticamente en poblaciones
recientemente urbanizadas. Por ejemplo, en las Islas Fidji, la prevalencia se ha
incrementado exponencialmente en los ltimos 30 aos.
Lo mismo sucede en los estudios migratorios. En este caso, se observa un aumento
de IMC en sujetos de etnias que viven en nuevos entornos socioeconmico-culturales.
Por ejemplo, los indios Pima, que migran de zonas rurales de Mxico a grandes urbes
en USA.
Lo cierto es que la evidencia actual sugiere que el mayor impacto de los genes en la obesidad
humana es sobre hambre, saciedad e ingesta en general, mucho ms que sobre gasto
metablico o particin de nutrientes (nutrient partitioning).
Como hemos visto en los mdulos anteriores, y simplemente para enlazar el tema del
mdulo, decimos que, en la actualidad, la obesidad se caracteriza por ser
epidmica, metablica, crnica, heterognea y estigmatizada, y est determinada
por la interaccin de varios factores. En este mdulo, nos dedicaremos a los:
Genticos: a partir de un genoma de tipo atesorador (ahorrador o thrifty, en el
lenguaje de Neel1) que se expresa en un medio obesognico.
Pero qu es un medio obesognico?
Con este trmino nos referimos a una serie de factores del medio creados por el
hombre:
1. Alimentacin hipercalrica/hipergrasa, con exceso de grasas, azcares
concentrados, pobre en fibras, vegetales y frutas. Es la dieta occidental o dieta
global.
2. Un marcado sedentarismo. Es el sndrome de inactividad fsica.
3. Una notable censura social, generadora de culpas en las personas y desadaptacin.
Y otros que fueron abordados en el mdulo 2:
4. Deuda de sueo.
5. Txicos (disruptores endcrinos).
6. Climatizacin constante en los ambientes (condiciones permanentes de termo
neutralidad).

7. Desacople entre la cesacin del tabaquismo con la prevencin de la ganancia de

peso.
8. Uso excesivo de frmacos que incrementan el peso corporal (iatrogenia
farmacolgica).

9. Gestacin tarda.
10. Desnutricin intrauterina.
11. Selectividad en la eleccin de la pareja (conyugalidad).
12. Infecciones.
13. Alteraciones en la microbiota intestinal.
14. Red social.
Es importante recordar siempre que la obesidad representa una nueva frontera
de la ciencia y, como toda ciencia, es work in progress. Si se revisan da a da
las publicaciones, se aprecia que las certezas no abundan y los nuevos conocimientos
publicados con frecuencia relativizan o cuestionan lo sabido hasta ese momento.
Un llamado de atencin necesario:
A lo largo del curso, se irn viendo muchos de estos cambios en el
conocimiento de la obesidad.
Una palabra clave en obesidad probablemente sea interaccin. Con ella se
expresa el hecho de que la enorme mayora de las obesidades que se presentan en la
clnica son el resultado de la interaccin entre diversos rasgos genticos, en
interaccin con una diversidad casi infinita de factores del medio (por ejemplo, la
cantidad de sustancias activas de los alimentos, epigentica, recin en los albores de
su conocimiento).
Pero las caracterizaciones del principio de interaccin tambin importan mucho.
La obesidad es una entidad epidmica. En muchos pases, uno de cada tres
adultos presenta obesidad y las proyecciones para el ao 2025 prevn un 50% de
adultos con IMC = 30, o sea una frecuencia de sobrepeso de cerca del 75% de la
poblacin adulta: un mundo de gordos.
Desde este ngulo, la obesidad aparece como una respuesta adaptativa fisiolgica y
esperable de un genoma atesorador frente a un medio obesognico con disponibilidad
alimentaria y sedentarismo obligado.
El gran problema que enfrentamos es que cuando recibimos un paciente en el
consultorio, en realidad observamos un nico fenotipo: el obeso! Solamente vemos
pacientes ms o menos obesos, con mayor o menor porcentaje de masa grasa, ms
o menos corpulentos o gordos!
Pero qu genotipo posee nuestro paciente? Qu mutacin posee? Eso an nos es
imposible de conocer. Si bien existen en el mercado chips genmicos, an no
contamos con un mapa funcional genmico. Solo hemos hallado un mapa fsico:
sabemos dnde estn la mayora de los cromosomas, pero no qu funciones cumplen
o qu interacciones genmicas poseen entre ellos.
Por lo tanto, estamos tratando a la obesidad como si tratramos todo edema de
cualquier etiologa con diurticos: disminuimos el agua en exceso, pero no siempre la
causa que lo genera.

La gentica de la obesidad es compleja

Los cambios sociales y en el medio ambiente han impulsado la actual epidemia de
obesidad, pero esta solamente puede entenderse en el marco de las interacciones
genes/medio ambiente. No podemos continuar concibiendo una enfermedad como de
causa gentica o medioambiental! En general, todas las enfermedades crnicas son
de herencia multifactorial: producidas por varios genes con pequeos efectos
sumados, que poseen interaccin entre s y que se potencian con factores del medio.
Hay considerable evidencia que sugiere que, como la estatura, el peso es un rasgo
heredable. Los estudios ya clsicos de Stunkard (1986) y Sorensen (1989) entre
chicos daneses adoptados mostraron una correlacin significativa entre su peso y el
de sus padres biolgicos, pero no con el de sus padres adoptivos.
Pocos aos despus, Stunkard (1991) estudi el IMC de mellizos idnticos criados por
separado y juntos, y encontr que los coeficientes de correlacin intra-par de los
mellizos idnticos criados aparte eran similares al de los criados juntos.
El estudio conclua que las influencias genticas en el IMC podan dar cuenta de hasta el 70%
de la varianza.
Fjense que, en el peor de los casos, por lo menos 30% de un IMC en rango de
sobrepeso es de causa medioambiental.
Este panorama algo desalentador implica que somos capaces de intervenir
teraputicamente, aunque el paciente no logre un IMC normal. Sin embargo, su
mejora implicar, sin duda, una mejor expectativa y calidad de vida.
En el mismo sentido y en otro estudio tambin ya clsico, Claude Bouchard y col.
(1990) estudiaron a 12 parejas de gemelos que tuvieron una sobrealimentacin
deliberada y hallaron una fuerte correlacin intra-par en el aumento de peso y de grasa
intraabdominal, con 6 veces ms variacin entre pares que intra-par.
Figura 1.

Un estudio reciente, publicado en Int. J. Obesity (2013), analiz con un mtodo nuevo
llamado GCTA (anlisis de rasgos complejo del genoma) una cohorte de 2269 nios
de entre 8 y 11 aos. Los investigadores encontraron que los efectos acumulativos de
mltiples genes en todo el genoma entero representaron el 30-83% % de las
diferencias individuales del peso corporal, proporcionando nuevas evidencias de una
fuerte influencia gentica en la
obesidad.2
El fenotipo es el resultado de la interaccin del genotipo con el ambiente.
Recuerden:
En la obesidad habitual, los genes no son destino, son tendencia, pues el genotipo
humano no ha cambiado en los ltimos 50 aos en los que se ha producido esta
pandemia de sobrepeso actual. La gentica de la obesidad ha adquirido real
importancia recin en los ltimos 25 aos.
En los ltimos aos se han develado aspectos muy importantes relacionados con
las formas monognicas (causadas por un gen) y oligognicas (causadas por varios
genes) de la obesidad.
La publicacin de la secuencia del genoma humano -un hito trascendente en el
conocimiento biolgico- trajo como consecuencia la identificacin de nuevos genes
candidatos localizados en regiones cromosmicas de ligamiento. Los avances en la
genmica implicarn que subgrupos poblacionales especficos sean mejor estudiados
respecto a la transmisin gentica de la predisposicin a la obesidad.
Sin embargo, no debe creerse que la descripcin del genoma humano sea un
punto de llegada en este campo.
Los seres humanos compartimos hasta un 99.9% de nuestro genoma y toda la variabilidad
interpersonal reside en ese aparentemente pequeo 0.1%.
Los genes intervienen en el mantenimiento del peso y la grasa corporal frente a
fluctuaciones en la ingesta y el gasto calrico, a travs de su participacin en el control
de:
- mecanismos de ingreso o aferentes (leptina, nutrientes, seales nerviosas
gastrointestinales),
- mecanismos centrales (neurotransmisores hipotalmicos orexgenos y anorexgenos)
- mecanismos de salida o eferentes (insulina, catecolaminas, sistema nervioso
simptico)
Recapitulando...
Como se expresa a lo largo de este curso, la obesidad es una enfermedad
multifactorial resultante de la interaccin de sus dos componentes: el gentico y
el ambiental.
El ambiente ha ido cambiando a travs del tiempo, con lo cual su accin sobre los genes
tambin cambia. Esto podra traducirse en una modificacin del fenotipo. El impacto del medio
ambiente no es solamente externo (temperatura, luz, etc.), sino tambin interno (efecto de la
alimentacin). Como veremos ms adelante en nutrigenmica, la dieta tiene efectos diversos
sobre los individuos.

Genotipo y fenotipo
El desciframiento de la secuencia del genoma humano ha incrementado la bsqueda
de genes cuyas variantes o mutaciones no sean la causa directa de enfermedades, sino

que provoquen en un individuo una predisposicin aumentada a padecerlas, respecto

de los individuos que no portan dichas variantes.
De esta manera se pretende establecer predicciones del riesgo de padecer
enfermedades donde el determinante gentico no es del 100%, sino que est
condicionado por el tipo particular de ambiente (fsico y/o biolgico, externo y/o
interno al organismo) en el cual se manifiesta la variante gentica detectada.
Por ejemplo, las enfermedades cardiovasculares, las autoinmunes, la esquizofrenia, las
depresiones bipolares, etc. son entidades muy complejas donde lo gentico puede tener
un cierto peso, pero est indefectiblemente condicionado por lo ambiental.
De La humanidad del genoma Dr. Alberto R. Kornblihtt
A la lista de enfermedades mencionadas por el Dr. Kornblihtt le agregamos la
obesidad. Enfermedades crnicas como la diabetes, la hipertensin y la gota pueden
incluirse en el grupo de enfermedades multifactoriales que suelen verse afectadas por
varios genes (sndromes polignicos), y cuya expresin depende, a su vez, de
influencias ambientales.
Llamamos genotipo a la constitucin gentica de un individuo (el material gentico
que un individuo hereda de sus dos progenitores).
Llamamos fenotipo a las caractersticas visibles del individuo a travs de nuestros
sentidos (aspecto).
La obesidad es una enfermedad multifactorial con fuerte etiologa gentica.
Las formas ms comunes de obesidad son consideradas polignicas, sobre las que
acta el entorno ambiental.
Veamos la estimacin del impacto gentico y la evidencia de diferentes tipos de herencia en
obesidad.

Efecto mayor: gen mayor (> 10%).

Efecto moderado: herencia oligognica (~ 3%).
Efecto pequeo: herencia polignica (~1%).
Ahora ingresemos en el mundo de los genes.

Todas las clulas vivas almacenan su informacin gentica en estructuras llamadas

cromosomas. Los cromosomas estn constituidos de ADN y protenas que estn empacadas en
forma compacta. Al examinarlos microscpicamente parecen un hilo o una soga. En el caso de
las clulas nucleadas, como la mayora de las clulas humanas, los cromosomas estn
localizados dentro del ncleo. Diferentes organismos tienen distinto nmero de cromosomas.
Los humanos tenemos 23 pares de cromosomas o sea 46 en total; 44 autosomas (cromosomas
no sexuales) y 2 cromosomas sexuales. Cada progenitor aporta un cromosoma a cada par, as
que los hijos adquieren la mitad de sus cromosomas de la madre y la mitad del padre. De esta
manera, se crea una nueva combinacin gentica, que representa la mezcla de ambos padres.

- El ADN (cido desoxirribonucleico) est formado por la unin de nucletidos.

- Cada nucletido contiene una base nitrogenada, una pentosa y un fosfato. En la
figura podemos ver la estructura de los nucletidos.
- Hay cuatro bases: guanina, adenosina, timina y citosina, (G, A, T, C), que codifican
toda la informacin gentica.
nucletidos con ADENINA = A
nucletidos con GUANINA = G
nucletidos con CITOSINA = C
nucletidos con TIMINA = T

- Las bases se clasifican en:

purinas (con dos anillos, uno de cinco y otro de seis tomos) y
pirimidinas (con un solo anillo de seis tomos).
- Las palabras que se usan son de tres letras, estn siempre compuestas por tres de
esas cuatro bases y pueden traducirse en aminocidos especficos.
En el ADN slo existen cuatro tipos de nucletidos distintos que se diferencian solamente en las
Bases Nitrogenadas:

Como lo nico que cambia en el ADN son las bases nitrogenadas, el ADN se puede
representar por su secuencia de bases:
...AAAGAACTGTAACCTGCACAGTCACGTGACGTAGTCCCAGTGCACGTGC...
Codn es la palabra de tres letras (bases) consecutivas en la cadena de ADN, que
codifica la sntesis de un aminocido determinado, bien sea el comienzo de una
protena, el final de una protena o uno de los aminocidos o unidades.
Un gen es un fragmento de ADN, es decir, un conjunto de nucletidos unidos entre s, con
informacin para un carcter determinado.

Variabilidad del genoma

Si bien dos individuos del mismo sexo, no emparentados, comparten un porcentaje
elevadsimo (99,9%) de su secuencia de ADN, pequeas variaciones fundamentan
buena parte de la variabilidad en el fenotipo interindividual.
Polimorfismo es cualquier variante normal de un gen que se halla presente en la
poblacin con una frecuencia mayor al 1 %. Si esta variante en los genes se halla con
una frecuencia menor al 1% de la poblacin, entonces constituye una mutacin.
No todo polimorfismo provoca una alteracin en la secuencia de una protena o de su
nivel de expresin, es decir, muchos son silenciosos y carecen de expresin
fenotpica.
Veamos la diferencia entre polimorfismo y mutacin.
Y qu es un SNP o polimorfismo de un solo nucletico (single nucleotide
polimorphism, lo pronunciamos snip)?

Es el polimorfismo ms frecuente. Es una variacin en la secuencia de ADN que afecta a una

sola base (A, T, C o G) de una secuencia del genoma. Dicho de otra manera, son cambios de
una sola letra en el cdigo, como vemos en la siguiente figura.

Mapa gentico de la obesidad

Gracias a los avances alcanzados en los ltimos aos en el estudio de los aspectos
genticos vinculados a la obesidad, un grupo de cientficos (The Pennington
Biomedical Research Centre) dirigidos por el Dr. Claude Bouchard ha desarrollado la
base de datos Obesity Gene Map.
http://www.obesitygene.pbrc.edu
En ella figuran ms de 600 genes y marcadores genticos implicados en el desarrollo
de la obesidad. Tambin disponible en:
http://www.obesite.chaire.ulaval.ca
Los estudios para obtener evidencias para un componente gentico de la obesidad
son mltiples e incluyen:
- estudios en gemelos,
- estudios en adoptados,
- estudios de agregacin familiar,
- anlisis complejos de segregacin,
- sndromes monognicos,
- variantes gnicas que afectan los fenotipos de obesidad.
Los estudios de segregacin familiar revelan que la heredabilidad del ndice de
Qutelet (IMC, peso/altura) es del orden del 40%, mientras que las
investigaciones llevadas a cabo con gemelos estiman la contribucin de los
factores genticos en un 70-80%.

Escaneos genmicos amplios

Los escaneos genmicos estn siendo realizados por diferentes grupos de
investigadores en el mundo. Muestran que, en contraste con los estudios de genes
candidatos, no requieren una hiptesis a priori. Estos estudios permiten escanear el
genoma entero utilizando mtodos estadsticos para determinar asociaciones entre loci
cromosmicos y un determinado fenotipo.
Se comienza con una poblacin de personas que posea obesidad y se usan microarrays para identificar cambios en la expresin genmica asociados con ese fenotipo.
Los estudios de asociacin del genoma completo (GWAS) han logrado avances
significativos en la identificacin de polimorfismos de un solo nucletido (SNPs) que
estn relacionados con el peso corporal.
Sin embargo, incluso en combinacin, los SNPs establecidos hasta el momento (alrededor de
32) explican <2% de la variacin en el ndice de masa corporal en adultos o nios. La falta de
correspondencia entre las altas estimaciones de heredabilidad de los anlisis genticos
cuantitativos y la pequea proporcin de la variacin explicada por hallazgos de GWAS a travs
de muchas caractersticas complejas ha llegado a ser conocido como el problema de la
"heredabilidad perdida.

Un enfoque novedoso llamado anlisis de rasgos complejo del genoma (GCTA) toma ventaja
del hecho de que el grado de semejanza gentica para SNPs comunes a nivel de todo el
genoma se distribuye normalmente entre individuos no relacionados. Esto se puede utilizar
para cuantificar la proporcin de la variacin de un fenotipo particular y tener una estimacin
gentica molecular de heredabilidad. El propsito de GCTA no es identificar los SNPs
especficos relacionados con el fenotipo de destino, sino ms bien para estimar el efecto
gentico aditivo total de los SNPs comnmente usados en arrays de ADN disponibles en la
actualidad.

Gentica de la obesidad
La obesidad es, en la mayora de los casos, una enfermedad de naturaleza polignica y
multifactorial (causada por la interaccin de mltiples genes y el ambiente). Los genes
asociados a obesidad participan en numerosas funciones celulares, que van desde el control
del metabolismo energtico hasta los factores de transcripcin, pasando por la transduccin
de seales hormonales, lo que evidencia la complejidad gentica de esta patologa. Entonces,
decimos que en las obesidades ms comunes, las polignicas, entre los genes implicados en la
etiologa de la obesidad se encuentran genes que codifican pptidos de funcin seal de
hambre y saciedad, genes implicados en el crecimiento y diferenciacin de los adipocitos,
genes metablicos y genes implicados en el control del gasto energtico.
Est bien establecido que diversas mutaciones en genes que codifican protenas
implicadas en la regulacin de la ingesta son responsables de alteraciones cuyo
fenotipo ms evidente es la obesidad. La dilucidacin de las causas de algunas de
estas formas de obesidad monognicas se ha beneficiado del estudio de una serie de
genes entre los que se encuentran los de la leptina, el receptor de la leptina (LEPR) y
la protena agouti, el receptor de la melanocortina (MC4R), la prohormona convertasa
1 (una endopeptidasa implicada en el procesamiento de prohormonas tales como la
insulina y la propiomelanocortina POMC) y de la propia POMC. Asimismo, se han
descubierto varias formas relativamente frecuentes de obesidad, causadas por
mutaciones en el gen que codifica para el MC4R.
En la figura 12, podemos observar la proporcin de obesidades monognicas recesivas,
dominantes y las polignicas. A su vez, es claro el mayor o menor impacto de genes y medio en
cada una de ellas.
Pero la obesidad es, en la mayora de los casos, una enfermedad polignica, en la que varios
polimorfismos, a travs de la interaccin con el medio ambiente, dan lugar a un depsito
excesivo de grasa corporal. Por lo tanto, es muy probable que no exista un solo tipo de
obesidad, sino varios genotipos con fenotipos similares.

Existen, al menos, 30 sndromes raros monognicos de herencia mendeliana

causados por anomalas cromosmicas que se caracterizan, como parte del cuadro
clnico, por un fenotipo obeso.
Algunos de estos sndromes, entre los que se encuentra el de Prader Willi, comparten
disfuncin hipotalmica, lo que implica al sistema nervioso central en el origen de la
obesidad. Estas obesidades son raras (< 5%), graves y de inicio precoz en la infancia.
Estn ocasionados por la mutacin de un gen nico, donde adems de la obesidad

existen una serie de alteraciones del desarrollo especfico en determinados rganos,

como se describe en la tabla 3.
En la siguiente tabla describimos brevemente algunos sndromes genticos asociados a
obesidad:
Sndrome
Sndrome de Prader Willi

Osteodistrofia hereditaria
de Allbright

Sndrome de Alstrom

Sndrome de Cohen.

Sndrome de Bardet-Biedl

Sndrome de Borjeson
ForssmanLehmann.

Sndrome de LaurenceMoon- Bield

Forma clnica
Obesidad, talla baja con
retraso del crecimiento,
rasgos faciales
caractersticos con frente
amplia, retraso mental,
hipogonadismo, hipotona.
Obesidad, baja estatura,
cara redonda,
braquidactilia, osificacin
de tejidos blandos y
pseudohipoparatiroidismo.
Obesidad, diabetes,
hipoacusia, cardiomiopata
dilatada, disfuncin
heptica, hipotiroidismo,
hipogonadismo masculino,
baja talla y retraso mental.
Obesidad, retraso mental,
microcefalia, incisivos
centrales prominentes,
oftalmopata.
Obesidad central, retraso
mental, retinopata
retiniana, deformidad de
extremidades con
braquidactilia o polidactilia,
anomalas renales,
hipogonadismo o
hipogenitalismo en
varones.
Se debe hacer diagnstico
diferencial con Sndrome
de Biemond II (obesidad,
iris coloboma,
hipogenitalismo, polidactilia
y retraso mental) y
Sndrome de Alstrom.
Obesidad, retraso mental
severo, epilepsia,
hipogonadismo y
ginecomastia.
Obesidad, retardo mental,
polidactilia, degeneracin
pigmentaria,
hipogenitalismo, problemas
motores.

Defecto
Sndrome ms frecuente.
Delecin brazo largo
cromosoma 15 heredado
del padre.

Trastorno autosmico
dominante.

Trastorno autosmico
recesivo. Hay 1100 casos
descriptos en el mundo.

Trastorno autosmico
recesivo.

Trastorno autosmico
recesivo, rara prevalencia
<1:100.000.

Trastorno recesivo ligado al

X.

Trastorno autosmico

Gentica y medio ambiente

Hemos planteado ya el concepto de herencia multifactorial: muchos SNIPs que
involucran muchos genes, que interactan entre s y, adems, con el medio ambiente
txico obesognico.
Vemos en la siguiente tabla de ms abajo que los mismos indios Pima, mientras viven en su
tierra natal, trabajando el campo y comiendo la tpica dieta nativa, poseen IMC normal. Sin
embargo, apenas se trasladan a USA, padecen el fenmeno de transicin nutricional y sufren
obesidad asociada a elevada prevalencia de diabetes tipo 2.
Existe una constante interaccin entre genes (y variaciones secuencia en esos genes) y todo
tipo de factores del medio que poseen respuesta celular.
El peso de ambos factores, genes y medio, vara segn el tipo de enfermedad.
Como se puede ver en la tabla anterior, en las enfermedades comunes, como la
obesidad habitual de consultorio, el efecto de genes y medio es simtrico.
Por supuesto que La monstrua de Miranda, an viviendo en una Espaa con una
disponibilidad calrica de apenas 1400kcal/da, desarroll obesidad debido a padecer
un tipo de obesidad con gran componente genmico.
Por el contrario, una diarrea aguda es mayoritariamente producto del medio, ms all de
cualquier predisposicin heredada a padecer infecciones digestivas. Diferentes genotipos
presentarn distintos fenotipos de curvas de peso de acuerdo con el peso de ambos factores.

Hay genotipos ahorrativos, glotones o sedentarios?

Muchos obesos tienden a comer ms que el resto. Este rasgo fue favorable en el
pasado. Como ya vimos, existen evidencias de componentes genticos para ingesta
de energa y macronutrientes por genes candidatos y escaneos genmicos. La
novedad es que habra genotipos sedentarios que, evidentemente, han sido adquiridos
a travs de la evolucin del hombre para conservar energa.
Existe evidencia de componente gentico en PAL (nivel de actividad fsica) por genes
candidatos y escaneo genmico.

Herencia multifactorial
Los elementos crticos a estudiar en patologas con este tipo de heredabilidad son:
- Qu genes confieren riesgo de obesidad.
- Qu genes confieren proteccin de la obesidad.
- Qu interacciones existen gen- dieta.
- Qu interacciones existen gen-AF.
- Qu interacciones existen gen-gen.
- Qu genes con efecto pleiotrpico en obesidad o sus co-morbilidades.

Armatruda JM, Statt MC, Welle SL. Total and resting energy expenditure in obese
women reduced to ideal body weight. J Clin Invest 1993; 92: 1236-1242.
Astrup A, Goetzche P, Van der Werken K, Ranneries C, Toubro S, Raben A,
Bueman B. Meta-analysis of resting metabolic rate in formerly obese subjects. Am J
Clin Nutr 1999; 69: 1117-1122.

Bay, Braguinsky J, Rovira B. (1997) Trastornos de la alimentacin En Obesidad J

Braguinsky, El Ateneo.
Bessard T, Schutz Y, Jequier E. Energy expenditure and postprandial
thermogenesis in obese women before and after weight loss.Am J Clin Nutr 1983; 38:
680-693.
Blundell J E.- Food intake and body weight regulation.- En: Bouchard C & Bray G
(eds.): Regulation of body weight.- pp 111-133 Chichester, Wiley,1991
Bogardus C, Lillioja S, Ravussin E. The pathogenesis of obesity in man: results of
studies on Pima Indians. Int Journal of Obesity 1990; 14 (suppl 1): 5-15.

Buemann B, Astrup C, Madsen J. Effects of moderate cold exposure on 24-energy

expenditure: similar response in post-obese and non-obese women. Am J Physiol
1992; E1040-1045.
Ceesay SM, Prentice AM, Day KC, Murgatroyd PR, Goldberg GR. The use of heart
rate monitoring in the estimation of energy expenditure: a validation study using indirect
whole- body calorimetry. Br J Nutr 1989; 61: 175-186.
Coward WA. Stable isotopic methods for measuring energy expenditure: the doubly
labeled water method- principles and practice. Proc Nutr Soc 1988, 47: 209-18.
Dauncey MJ, James WPT. Assessment of the heart-rate method for determining
energy expenditure in man, using a whole-body calorimeter. Br J Nutr 1979; 42: 1-13.
Dietz WH, Gortmaker SL. Do we fatten our children at the Television set. Obesity
and Television viewing in children and adolescents. Pediatrics 1985; 75: 807-812.
Emons HJG, Groenenboom DC, Westerterp KR, Saris WHM. Comparison of heart
rate monitoring combined with indirect calorimetry and the doubly labelled water
method for the measurement of energy expenditure in children. Eur J Appl Physiol
1992; 65: 99-103.
Esparza J, Fox C, Harper IT, Bennett PH, Schulz LO, Valencia ME, Ravussin E.
Daily energy expenditure in Mexican and USA Pima indians: low physical activity as a
possible cause of obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24 (1): 55-9.
Filozof C, Gonzalez C, Perman M. Predictors of weight maintenance. Unpublished
data.
Filozof C, Mura C, Sanchez MP, Brailovsky C, Perman M, Gonzalez C, Ravussin
E. Low plasma leptin concentration and low rates of fat oxidation in weight-stable
postobese subjects. Obes Res 2000; 8: 205-210.
Filozof C, Saenz S, Gonzalez C. Television viewing and obesity in a ample of
argentinean children. Int J Obesity 1999; 23 (suppl 5): 545.
Filozof C, Saenz S, Veiga G, Gonzalez C. Level of physical activity in 7-15 y
Argentinean kids and its relation to their body weight and their parents physical
characteristics. Endocrinologa 1998; 45: 55-60.