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INTRODUCCIN
OBJETIVOS
III.
MARCO TERICO
1. FACTORES DE TRANSCRIPCIN
Muchas familias moleculares actan como factores de transcripcin. Algunos de ellos son
factores generales que existen en casi todas las clulas de un organismo. Otros son especficos de ciertos tipos celulares o de fases concretas del desarrollo; stos suelen ser fundamentales en la iniciacin de los patrones de expresin gnica que dan lugar a los cambios
principales en el desarrollo. Normalmente, esta iniciacin la llevan a cabo actuando sobre regiones promotoras o potenciadoras de genes especficos.
Una clase de factores de transcripcin es la de la protena bsica hlice-lazo-hlice, que
contiene una corta banda de aminocidos en la que dos hlices estn separadas por un lazo
aminoacdico. Esta regin, junto con otra regin bsica adyacente, permite a la protena
reguladora unirse a secuencias especficas de ADN. Las regiones bsicas de estas protenas
se unen al ADN, y la regin hlice-lazo-hlice participa en procesos de homodimerizacin o
heterodimerizacin. Esta configuracin es frecuente en algunos de los factores de transcripcin
que regulan la miognesis.
Otra familia de factores de transcripcin es la constituida por las protenas con dedo de zinc. En
estas protenas, las unidades de cistina e histidina situadas de manera regular estn unidas por
iones de zinc, haciendo que la cadena polipeptdica se pliegue en forma de estructuras
similares a dedos. Estos dedos se pueden introducir en regiones especificas de la hlice de
ADN.
180
nucletidos
que
codifican
el
homeodominio
se
denominan
en
conjunto
GENES HOX
El trmino homeosis fue propuesto por Bateson (1894) para describir la transformacin de una
estructura del cuerpo en otra, pero en otro segmento corporal; por ejemplo, en Drosophila la
antena de la cabeza puede transformarse en un segundo par de antenas.
La familia de genes HOX codifican para un grupo de factores de transcripcin responsables de
regular la morfognesis y de conferir la identidad axial para el desarrollo del embrin. Los HOX
tienen en comn una secuencia de DNA conocida como caja hometica, la cual est constituida
por 180 pares de bases nitrogenadas. Tal vez lo ms interesante de la caja hometica sea la
homologa que guarda con cajas hometicas de organismos superiores como vertebrados,
mamferos y de humanos.
En vertebrados los 39 genes Hox estn organizados en cuatro grupos cromosmicos: HoxA,
HoxB, HoxC y HoxD. Este arreglo surgi evolutivamente por duplicacin y divergencia de un
grupo Hox ancestral, que condujo a la generacin de subgrupos de genes parlogos (afines),
los cuales estn altamente relacionados en base a secuencias similares y posicin dentro del
grupo. Por lo que los HoxA a HoxD se han subdividido en 13 subgrupos o familias de genes
parlogos
Arreglo de los cuatro grupos de Hox en vertebrados. Las barras en negro indican los genes
relacionados. Los trece parlogos se sealan abajo de cada barra negra. Se indica de 3' a 5' la
expresin colinear en tiempo durante el desarrollo anteroposterior del embrin (adaptado de
Maconochie, 1996).
GENES PAX
La familia gnica Pax, compuesta por nueve miembros conocidos, es un grupo significativo de
genes implicados en muchos aspectos del desarrollo de los mamferos.
Los genes Pax son homlogos de los genes de segmentacin pair-rule de Drosophila. Todas
las protenas Pax contienen un dominio paired de 128 aminocidos que se une al ADN. Algunos
miembros de este grupo incluyen tambin homeosecuencias completas o parciales, as como
secuencia octopeptdica conservada. Los genes Pax desempeas varias funciones relevantes
en los rganos de los sentidos y en el sistema nervioso en desarrollo, y fuera del sistema
nervioso participan en procesos de diferenciacin celular que implican transiciones epiteliomesenquimatosas.
GENES SOX
Los genes Sox constituyen una gran familia (con ms de 20 miembros) cuyos componentes
tienen en comn un dominio HMG (grupo de movilidad alta) en la protena. Este dominio es
infrecuente en un factor de transcripcin, debido a que se une a siete nucletidos en el surco
menor y no en el mayor- de la hlice de ADN
conformacin. Las protenas Sox fueron descubiertas en 1990, cuando se demostr que el gen
SRY era el factor determinante masculino en la diferenciacin sexual; su denominacin Sox
procede del trmino ingls Sry HMG box. Una de las caractersticas de estas protenas es que
actan junto con otros factores de transcripcin para modificar la expresin de sus genes diana.
Como es de esperar por su elevado nmero, las protenas Sox se expresan en la mayor parte
de las estructuras durante alguna fase de su desarrollo.
El nombre de la familia gnica POU se deriva del acrnimo de los primeros genes
identificados, es decir, Pit-1 (un gen expresado nicamente por la hipfisis), Oct-1 y Oct-2, y
Unc-86 (un gen expresado en un nemtodo). Los genes de la familia POU contienen, adems
de una homeosecuencia, una regin que codifica 75 aminocidos y que tambin se une al ADN
a travs de una estructura hlice-lazo-hlice.
Las protenas Lim constituyen una gran familia de protenas homeodominio. Algunas de ellas
se unen al ADN nuclear mientras que otras se localizan en el citoplasma. Estas protenas
participan en alguna fase de la formacin de la prctica totalidad del cuerpo. La ausencia de
ciertas protenas Lim da lugar al desarrollo de embriones de mamferos sin cabeza.
Los genes T-box se llaman as por el locus brachyury (T), del que ya en 1972 se descubri que
causaba la aparicin de colas cortas en ratones heterocigticos. En 1990 se realiz la
clonacin de este gen y se observ que contena un regin conservada, la regin T-box, que
acta como un factor de transcripcin. Al principio se pensaba que se trataba de un gen nico,
pero en la actualidad se ha identificado una familia completa de genes T-box. Los miembros de
esta familia desempeas funciones relevantes en el desarrollo, como la induccin de la capa
germinal mesodrmica y la especificacin de los miembros anteriores y posteriores.
La familia de genes Dlx, al igual que la Hox, es un grupo de genes con un alto grado de
conservacin filogentica. En los mamferos, los seis miembros de este grupo estn
relacionados con el gen distalless de Drosophila y desempean funciones importantes en los
procesos de establecimiento del patrn corporal (en especial de los esbozos de los miembros)
en los embriones en fases tempranas. Los genes Dlx de los mamferos actan en parejas y
muestran una asociacin estrecha con los Hox. Adems de estar implicados en el desarrollo de
los miembros, los productos del gen Dlx intervienen en la morfognesis de los maxilares y del
odo interno.
2. MOLCULAS SEALIZADORAS
Las molculas sealizadoras,
parte de las
interacciones entre los grupos celulares de los embriones. El factor de crecimiento nervioso,
que estimula el crecimiento de las neuronas sensitivas y simpticas, fue el primer factor de
crecimiento investigado con detalle cuyos estudios; iniciales comenzaron en los aos 1950.
Muchas de las molculas sealizadoras; fundamentales en el desarrollo embrionario son
miembros de dos grandes familias que poseen cada una de ellas ms de 20 elementos: la
familia del factor de crecimiento
FAMILIA TGF-B
La superfamilia TGF- est constituida por un elevado nmero de molculas hasta (30) que
desempean una amplia variedad de funciones durante la embriognesis y la vida posnatal.
Esta familia se denomin as debido a que el primer miembro de la misma en ser descubierto
(TGF-1) fue aislado en clulas transformadas viralmente. Ms tarde se demostr que muchas
molculas sealizadoras con muy diversas funciones, tanto durante el desarrollo embrionario
como durante la vida posnatal, presentan una gran similitud estructural con esta molcula. En
la tabla 41 se resumen algunas de estas molculas y sus funciones.
FAMILIA FGF
El FCF fue descrito por primera vez en 1 974 como una sustancia que estimula el crecimiento
de los fibroblastos en cultivo. Desde entonces, el FGF descubierto originalmente se ha
ampliado hasta constituir una familia de ms de 10 miembros cada uno de ellos con funciones
distintivas. Muchos miembros de la familia FCF desempean cometidos
importantes en
diversas fases del desarrollo embrionario, as como durante la vida posnatal (tales como la
estimulacin del crecimiento capilar). Algunas de las funciones de los FGF en d desarrollo
embrionario se recogen en la tabla 42. Los factores de crecimiento fibroblsticos secretados
se asocian de forma estrecha a la matriz extracelular y tienen que unirse a sulfato de heparn
para activar a sus receptores.
Se
FGF
FGF-1
Sistema en desarrollo
Estimulacin de la proliferacin de queratinocitos
Induccin heptica inicial
FGF-2
del
3. MOLCULAS RECEPTORAS
Para que las molculas sealizadoras intercelulares ejerzan su efecto sobre las clulas diana,
normalmente deben interaccionar con receptores situados en estas clulas. La mayor parte de
los receptores se localizan en la superficie celular, aunque algunos de ellos son intracelulares.
Los receptores transmembrana son normalmente protenas transmembrana con regiones
extracelular, transmembrana, y citoplasmtica. La regin extracelular contiene una zona de
unin para el ligando, que suele ser una hormona, una citocina o un factor de crecimiento.
Cuando el ligando se une al receptor, da lugar a un cambio en la regin citoplasmtica de la
molcula receptora. Los receptores de membrana son de dos tipos: 1) los que poseen actividad
de proteincinasa y 2) los que utilizan un sistema de segundo mensajero para activar las
proteincinasas citoplasmticas. Un ejemplo del primer tipo es la familia de receptores de los
FGF, en la que la regin citoplasmtica posee actividad tirosincinasa. En los receptores del
segundo tipo la actividad proteincinasa est separada de la molcula receptora en s misma.
Inhibicin lateral y el receptor Notch
El desarrollo normal de muchos tejidos comienza con una poblacin de clulas con
caractersticas equivalentes en el proceso de desarrollo. En algn momento, una de estas
clulas comienza a diferenciarse en un tipo de clula madura dominante, como puede ser una
neurona, de manera que al hacerlo, transmite una seal a las clulas adyacentes que impide
que se diferencien en ese mismo tipo celular. Por ello, las clulas adyacentes son forzadas a
diferenciarse en otro tipo celular, por ejemplo, clulas gliales en el SNC. Este tipo de seal
desde una clula dominante hasta sus vecinas subordinadas se denomina inhibicin lateral.
4.
TRANSDUCCIN DE SEAL
Es el proceso a travs del cual la seal proporcionada por el primer mensajero es traducida a
una respuesta celular. Se inicia cuando el primer mensajero o ligando se une a un receptor y
cambia su conformacin. En el caso de los receptores que no poseen actividad de
proteincinasa intrnseca, la unin del ligando al receptor estimula una reaccin en cadena o
cascada, que da lugar a la produccin de un segundo mensajero que a su vez activa las
proteincinasas citoplasmticas.
Una cascada tpica consiste en una serie de pasos mediante los cuales el receptor activado,
actuando a travs de protenas G, estimula a una enzima efectora para convertir las molculas
5. CIDO RETINOICO
Se sabe desde hace aos que la vitamina A (retinol) y su metabolito el acido retinoico
desempean un papel esencial pero tambin muy enigmtico en el desarrollo embrionario.
Hace ms de medio siglo se demostr que tanto la deficiencia importante como el exceso de
vitamina A dan lugar a una amplia gama de malformaciones congnitas graves que pueden
afectar a la cara, los ojos, el rombencfalo, los miembros y el sistema urogenital. Hasta los
aos noventa, cuando se caracterizaron las protenas de unin y los receptores de los retinoles
y se investig el desarrollo de diversos modelos deficientes para algunos genes, no exista
informacin especfica acerca de la funcin de la vitamina A en la embriognesis.
La vitamina A entra en el embrin en forma de retinol y se liga a una protena de unin al
mismo que, a su vez se adhiere a receptores especficos de la superficie celular. El retinol es
liberado de este complejo y entra en el citoplasma, donde se une a la protena de unin al
retinol celular (CRBP). En el citoplasma, el retinol todo-trans es convertido enzimticamente
primero en retinal todo-trans y despus en acido retinoico todo-trans, que es el retinoide con
actividad biolgica ms potente. Tanto la CRBP como la CRABP 1(protena de unin al acido
retinoico celular) pueden actuar para controlar la cantidad de retinoides que alcanza el nucleo.
Una vez liberado a partir de la CRABP, el acido retinoico entra en el nucleo, donde se une a un
heterodimero constituido por un miembro de la familia del receptor del acido retinoico RAR ,
o y por otro miembro de la familia del receptor X retinoide (RXR) , o . Este complejo del
acido retinoico ms un heterodimero receptor se une a un elemento de respuesta del acido
retinoico (RARE) en el ADN, generalmente en la porcin potenciadora de un gen, y acta como
un factor de transcripcin controlando el producto gnico.
Figura 4-15 Via de la vitamina A en una clula. (1)El retinol se une a una
protena de unin al retinol (RBP) en el exterior de la celula. (2) Este complejo
se une a su receptor RBP de membrana. (3) Despues, el retinol es introducido
en el citoplasma y se une a una protena de unin a retinol citoplsmica
(CRBP1). (4) A travs de la accin de la retinol deshidrogenasa, el retinol se
convierte en retinal que, a su vez, (5) se transforma en acido retinoico por la
retinal deshidrogenasa. (6) El cido retinoico se une a un receptor
citoplsmico(CRABP1) y es transportado hasta el ncleo.(7) En el interior del
mismo, el acido retinoico se une a un dimero constituido por dos receptores
nucleares de acido retinoico(RXR y RAR). (8) Este complejo se une a un
elemento de respuesta al acido retinoico (RARE) localizado en el ADN y (9)
activa la transcripcin de los genes destinatarios.
Tomado de: Embriologa Humana y Biologa del Desarrollo, Bruce M. Carlson.
3era edicin. Editorial Elsevier.
Parece que el cido retinoico se elabora y se utiliza localmente en regiones especficas durante
diferentes momentos de la vida prenatal y posnatal. Uno de sus objetivos mejor definidos en
algunas fases iniciales del desarrollo son algunos genes Hox (p. ej., Hoxb-1), de manera que la
expresin alterada debida a una cantidad tanto insuficiente como excesiva de acido retinoico,
puede dar lugar a trastornos graves en la organizacin del rombencefalo y de la cresta neural
farngea. Uno de los ejemplos ms espectaculares de la potencia del acido retinoico es su
capacidad para inducir la aparicin de pares adicionales de miembros en relacin con la
regeneracin de la cola en los anfibios. Este es un ejemplo real de desplazamiento homeotico
en un vertebrado, similar a la formacin de moscas con alas dobles o con patas en lugar de
antenas en Drosophila.
6. GENES QUE INTERVIENEN EN EL DESARROLLO Y CNCER
Algunos de los genes que actan en el desarrollo embrionario normal, cuando son mutados,
dan lugar a diversos canceres. Existen dos clases principales de genes implicados en la
formacin tumoral y cada una de ellas utiliza un mecanismo diferente para estimularla.
Los protooncogenes,miembros de una clase que engloba diversos tipos de molculas, inducen
la formacin tumoral a travs de alelos dominantes de ganancia de funcin que causan la
desregulacin del crecimiento. Mediante distintos mecanismos tales como las mutaciones
puntuales, la amplificacin selectiva o los reagrupamientos cromosmicos, los protooncogenes
pueden convertirse en oncogenes, que son los efectores reales de la proliferacin celular
IV.
CONCLUSIONES
Cada vez existen ms pruebas de que el plan de desarrollo corporal bsico de los
embriones est controlado por muchos genes (especficamente por sus molculas),
genes Hox.
Los principales genes asociados al cncer son los protooncogenes,que inducen la
formacin tumoral a travs de mecanismos de ganancia de funcin, y los genes
supresores, que causan tumores malignos mediante mutaciones con prdida de
funcin
V.
BIBLIOGRAFA