JOURNAL READING AND CRITICAL APPRAISAL

Ranitidine is Associated With Infections, Necrotizing

Enterokolitis, and Fatal Outcome in Newborns
Gianluca Terrin, MD, PhD, Annalisa Passariello, MD, PhD, Mario De Curtis, MD,
PhD, Francesco Manguso, MD, PhD, Gennaro Salvia, MD, Laura Lega, MD,
Francesco Messina, MD, Roberto Paludetto, MD,
and Roberto Berni Canani, MD, PhD

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Syarat Dalam Mengikuti

Program Pendidikan Klinik Bagian Ilmu Kesehatan Anak
Di RSUD Kabupaten Sragen

oleh :
Nurul Huda
07711086

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK

RSUD SRAGEN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
2012

A. JOURNAL READING
Latar Belakang dan Tujuan
Asam lambung merupakan mekanisme pertahanan non-imun utama terhadap
infeksi. Tujuan penelitian ini adalah untuk menyelidiki apakah ada hubungan
pemberian ranitidin pada bayi BBLSR dengan peningkatan risiko infeksi,
enterokolitis nekrotikan (NEC), dan kematian.
Metode
Bayi baru lahir dengan berat lahir antara 401-1500 gram atau usia kehamilan
antara 24-32 minggu, secara berturut-turut diamati di NICU yang terdaftar dalam
studi observasional multicenter prospektif. Angka penyakit infeksi, NEC, dan
kematian pada subjek yang tidak diberikan ranitidin atau yang diberikan rantidin.
Hasil
Kami mengevaluasi 274 bayi BBLSR: 91 diberikan ranitidine dan 183 tidak
diberikan ranitidine. Karakteristik klinis dan demografi utama tidak berbeda
antara kedua kelompok. Tiga puluh empat (37,4%) dari 91 bayi yang diberikan
ranitidin dan 18 (9,8%) dari 183 yang tidak diberikan ranitidin terinfeksi (rasio
odds 5,5, 95% confidence interval 2,9-10,4, P, .001). Risiko NEC adalah 6,6 kali
lipat lebih tinggi pada kelompok yang diberikan (95% confidence interval 1,725,0, P = .003) dibanding subjek kontrol. Tingkat kematian secara signifikan lebih
tinggi pada bayi yang baru lahir yang menerima ranitidin (9,9% vs 1,6%, P = .
003).
Kesimpulan
Terapi Ranitidine dikaitkan dengan peningkatan risiko infeksi, NEC, dan hasil
yang fatal pada bayi BBLSR. Peringatan dianjurkan dalam penggunaan obat ini
pada usia neonatal.

Infeksi adalah penyebab umum morbiditas dan mortalitas pada bayi

premature. Cairan lambung adalah mekanisme pertahanan non-imun utama
terhadap infeksi. Pengobatan dengan inhibitor sekresi asam lambung mengarah ke
berkurangnya eliminasi beberapa pathogen yang tertelan. Banyak penelitian
menunjukkan bahwa ranitidine memfasilitasi terjadinya infeksi pada orang
dewasa dan anak-anak, seperti yang kita baru-baru ditunjukkan. Ada bukti
peningkatan risiko infeksi dan NEC terkait dengan penggunaan bloker H2-R dan
inhibitor pompa proton pada neonatus. Obat-obat ini, belum disetujui oleh Food
and Drug Administration untuk digunakan pada neonatus. Namun penggunaan
obat ini memiliki semakin meningkat. Di NICU, indikasi yang paling umum pada
pemberian inhibitor sekresi asam lambung adalah profilaksis atau terapi stres
ulkus dan GERD, tetapi keberhasilan pada bayi prematur masih diperdebatkan.
Dalam konteks ini, kami melakukan studi keamanan untuk menentukan apakah
ada peningkatan risiko penyakit infeksi, NEC, dan kematian pada bayi prematur
yang diberikan ranitidin.
Metode
Populasi
Bayi baru lahir dengan berat lahir berkisar antara 401-1500 g atau usia
kehamilan antara 24-32 minggu, secara berturut-turut diamati pada 4 NICU di
Italia (Universitas Federico II di Naples; RS Fatebenefratelli di Naples; Meyer
Pediatric Hospital, Florence; V. RS Betania evangelis di Naples ), dari Januari
2006 sampai Juni 2007, yang dianggap memenuhi syarat untuk penelitian. Kriteria
eksklusi adalah imunodefisiensi, malformasi, bukti infeksi atau NEC sebelum
pendaftaran, kondisi kritis (pH darah, 6,8, atau hipoksia dengan bradikardia
persisten minimal 1 jam), terapi ranitidin kurang dari 7 hari, dan rawat inap
kurang dari 8 minggu. Kami mengevaluasi 2 kohort bayi BBLSR: yang diberikan
atau tidak diberikan ranitidin. Indikasi, dosis, dan durasi pengobatan ranitidin
diputuskan oleh pengasuh masing-masing NICU, yang tidak mengetahui tujuan

studi. Protokol penelitian disetujui oleh Komite Etika dari University of Naples
Federico II. Persetujuan tertulis diperoleh dari orang tua.
Outcome Measure
Poin utama dari penelitian ini adalah angka infeksi pada bayi baru lahir yang
diberikan atau tidak diberikan ranitidin. Hasil sekunder adalah angka terjadinya
NEC (Bell stage > II), mortalitas, dan lama dirawat di RS. Sepsis didefinisikan
adanya tanda-tanda infeksi yang dikaitkan dengan kultur darah positif. Pneumonia
didefinisikan adanya tanda-tanda klinis (kenaikan progresif dalam kebutuhan
oksigen, bradikardia, dan / atau apnea, takipnea, atau dispnea) yang berhubungan
dengan kultur positif dari endotrakeal (ketika pasien diintubasi) dan dengan tandatanda patologis pada pemeriksaan dada dan radiografi. Infeksi saluran kemih
(ISK) didiagnosis ketika kultur urin positif dan temuan klinis, seperti tanda sepsis,
penurunan berat badan, atau menunjukkan adanya hambatan pertumbuhan.
Diagnosis NEC dan Bell stage diputuskan atas dasar criteria klinis dan radiologis.
Pengumpulan Data
Para peneliti tidak bertanggung jawab atas manajemen klinis dari subyek
yang, dan tidak mengetahui tujuan penelitian ini, data prospektif yang
dikumpulkan mengenai: usia kehamilan; berat lahir; Apgar skor; skor Indeks
Risiko Klinik untuk Bayi (CRIB); terjadinya infeksi atau NEC, terapi antibiotik;
indikasi dan dosis pengobatan ranitidin; durasi pengobatan ranitidin, modalitas
dan lamanya ventilasi mekanis, terapi oksigen, pemberian dan durasi akses
vaskular sentral; perdarahan intraventricular (IVH); Persisten ductus arteriosus
(PDA), waktu untuk mencapai makanan enteral; hasil mikrobiologi, radiologis,
dan tes laboratorium; diagnosis stres akibat penyakit lambung dan GERD, waktu
untuk melepaskan, atau kematian.
Feeding Protokol
Makanan enteral dimulai pada hari pertama kehidupan pada 10 mL / kg per
hari, didistribusikan dalam 8 sampai 12 feed, dengan menggunakan rumus

prematur pada semua bayi stabil. Susu yang tidak difortifikasi ibu diberikan bila
tersedia. Residu Aspirasi dari tabung orogastric dan lingkar perut diukur sebelum
pakan masing-masing. Jumlah residu lambung dihitung harian. Dengan tidak
adanya intoleransi makanan selama 24 jam sebelumnya, jumlah total nutrisi
enteral mengalami peningkatan sebesar 10 sampai 20 mL / kg per hari. Nutrisi
enteral dihentikan pada kasus dinding perut erythematic, tidak adanya bising usus,
atau darah di tinja atau aspirasi, terkait dengan spidol radiologis dari NEC-Bell
tahap yang lebih tinggi daripada I.23 nutrisi parenteral diberikan melalui akses
vaskuler sentral dalam semua bayi untuk menjaga asupan cairan, elektrolit, dan
nutrisi, sampai makanan enteral penuh (120 kkal / kg per hari) tercapai. Cairan
dimulai pada 70 sampai 100 mL / kg per hari dengan penambahan sebesar 10
sampai 20 mL / kg per hari sampai 150-180 mL / kg per hari.
Statistik
Ukuran sampel minimum untuk setiap kelompok adalah 90 pasien untuk
mendapatkan kekuatan penelitian 90% (tipe 1 error = 0,05 dengan tes 2-tailed).
Uji Kolmogorov-Smirnov digunakan untuk menentukan apakah variabel yang
terdistribusi normal. Untuk variabel kontinyu, kelompok dibandingkan dengan
menggunakan uji T, dan Mann-Whitney U test. Tes x2 dan Fishers exact test
digunakan untuk variabel kategori. Untuk 2 variabel dikotomis terkait, tes
McNemar digunakan untuk mendeteksi perbedaan sebelum dan setelah
penggunaan ranitidine. Risiko sepsis, pneumonia, dan ISK (plus interval
kepercayaan 95% [CI]) pada pasien yang diobati dengan ranitidin dapat
diperkirakan. Kami melakukan analisis multivariat menggunakan analisis regresi
logistik biner untuk mengevaluasi apakah GA, BW, jenis kelamin, Apgar skor,
skor CRIB, IVH, PDA, akses vaskular sentral, atau ventilasi mekanis
mempengaruhi resep ranitidin. Tingkat signifikansi untuk semua uji statistik
adalah 2-sisi, P, .05. Analisis statistik dilakukan blind oleh seorang ahli statistik
untuk menilai kelompok pasien, menggunakan SPSS, versi 16.0 for Windows
(SPSS Inc, Chicago, IL).

Hasil
Sebanyak 309 bayi baru lahir VLBW dievaluasi. Tiga puluh lima bayi
dikeluarkan karena kondisi klinis kritis (10 pasien), malformasi (8 pasien), sepsis
sebelum pendaftaran (12 pasien), dan panjang rawat inap kurang dari 8 minggu (5
pasien). Dengan demikian, kami memperoleh data dari 274 bayi (120 dari
Universitas Federico II di Naples, 45 dari Rumah Sakit Fatebenefratelli di Naples,
23 dari Meyer Pediatric Hospital, Florence, dan 86 dari Rumah Sakit Betania V.
evangelis di Naples). Sembilan puluh satu dari bayi telah menerima ranitidin (42
sebagai profilaksis dari stres akibat penyakit lambung; 49 karena diduga GERD),
dan 183 mewakili kelompok kontrol bayi yang baru lahir tidak terkena ranitidin.
Dalam semua kasus, diagnosis GERD dibuat berdasarkan kriteria klinis tanpa pH
metry atau endoskopi. Karakteristik demografi dan klinis utama dari 2 kelompok
serupa. Karakteristik ini tidak berbeda antara pasien yang menerima ranitidin
untuk profilaksis stres akibat penyakit lambung dan pasien yang menerima
ranitidin untuk GERD. Biner logistik multivariat analisis regresi (konstan B
6,334) mengungkapkan bahwa resep ranitidin oleh dokter tidak dipengaruhi oleh
usia kehamilan (B 20,167, rasio odds [OR] 0,846, 95% CI 0,694-1,031, P =
0,098), berat badan lahir (B 20,001, OR 0,999, 95% CI 0,997-1,001, P = 0,444),
jenis kelamin (B 0,708, OR 2,031, 95% CI 0,972-4,243, P = 0,060), Apgar skor (1
menit: B 20,147, OR 0,863, 95% CI 0,653-1,141, P = 0,301; 5 menit: B 20,099,
OR 0,905, 95% CI 0,486-1,687, P = 0,754), Crib skor (B 0,008, OR 1,008, 95%
CI 0,869 -1,169, P = 0,918), ivh (B 0,755, OR 2,127, 95% CI 0,635-7,124, P =
0,221), PDA (B20.281, OR 0,755, 95% CI 0,323-1,764, P = 0,516 ), pusat
vaskular akses (B 0,004, OR 1,004, 95% CI 0,960-1,050, P = 0,855), atau
mekanik ventilasi (B 20,062, OR 0,940, 95% CI 0,850-1,040, P = 0,233). Bayi
yang baru lahir diobati dengan ranitidin mengalami peningkatan resiko infeksi
(OR 5,5, 95% CI 2,9-10,4, P, .001), yaitu sepsis, pneumonia, dan infeksi saluran
urine, dibanding bayi baru lahir tidak diobati dengan ranitidin. Patogen penyebab
infeksi tercantum pada Tabel 3. Waktu terjadinya infeksi setelah memulai
pengobatan ranitidin adalah 17,9 hari (95% CI 13,0-22,8). Pada bayi yang diobati

dengan ranitidin, peningkatan dosis obat sedikit meningkatkan kejadian infeksi

namun tidak signifikan (intravena 2,43 mg / kg per hari, 95% CI 1,84-3,03 vs 1,85
mg / kg per hari, 95% CI 1,55-2,16 , P = 0,052; rute enteral 11,44 mg / kg per hari,
95% CI 8,08-14,80 vs 9,82 mg / kg per hari, 95% CI 8,22-11,42, p = 0,310).
Risiko infeksi tidak berhubungan dengan lama pengobatan ranitidin. NEC secara
signifikan (P = .003) lebih sering (OR 6,6, 95% CI 1,7-25,0) pada bayi VLBW
diobati dengan ranitidin (9,8%) dibandingkan mereka yang tidak terpapar ranitidin
(1,6%). Risiko NEC tidak berhubungan baik dengan dosis atau durasi terapi
ranitidine. Dua belas pasien meninggal selama penelitian. Tingkat kematian secara
signifikan lebih tinggi pada bayi yang baru lahir menerima ranitidin (9,9% vs
1,6%, P = .003), dan rawat inap secara signifikan lebih lama pada mereka yang
terkena ranitidin (median 52 hari, rentang interkuartil 43 vs 36 hari, rentang
interkuartil 22, P, .001).
Pembahasan
Meningkatkan informasi tentang penggunaan obat di luar ketentuan lisensi
("off-label") atau obat yang secara khusus tidak diizinkan untuk digunakan pada
anak-anak ("tanpa izin"). Di sini dilaporkan hasil studi pertama multicenter
prospectif focus pada peningkatan morbiditas (yaitu, infeksi dan NEC) dan
kematian yang terkait dengan penggunaan ranitidine pada bayi BBLSR. Graham
et al, dalam sebuah penelitian retrospektif terhadap efek dari praktek kebersihan
tangan di rumah sakit mendapatkan late-onset sepsis gram negatif, menunjukkan
bahwa inhibitor sekresi asam lambung meningktan risiko infeksi pada bayi baru
lahir dengan berat badan lahir rendah, namun, subjek yang menerima inhibitor
sekresi asam lambung tingkat keparahan sakit lebih berat daripada yang tidak
menerima pengobatan ini. Berbeda, dalam penelitian kami, pemberian ranitidin
tidak dipengaruhi oleh tingkat keparahan kondisi klinis pasien, seperti yang
ditunjukkan oleh analisis multivariat. Bianconi et al melaporkan hubungan antara
penggunaan ranitidin dan risiko late-onset sepsis, tetapi mereka menggunakan
desain retrospektif dan jumlah bayi baru lahir

yang terdaftar sangat sedikit.

Dalam uji coba terkontrol secara acak, Stoll et al mengevaluasi hubungan antara

paparan steroid pasca kelahiran dan late-onset sepsis pada bayi BBLSR. Mereka
mengamati bahwa perawatan dengan deksametason dikaitkan dengan peningkatan
risiko sepsis dan meningitis. Selama analisis saat pengacakan muncul faktor,
penulis menemukan peningkatan infeksi pada penggunaan terapi bloker H2R.
Dalam sebuah studi prospektif, Beck-Sague et al melaporkan peningkatan empat
kali lipat risiko infeksi aliran darah pada neonatus yang menerima blocker H2R;
Namun, dalam hal ini, bayi yang perkembangan infeksi yang lebih parah dan yang
usia kehamilan lebih rendah bayi tidak terinfeksi. Akhirnya, sebuah penelitian
terbaru menunjukkan hubungan antara NEC dan blocker H2R, tetapi desain
penelitiannya adalah retrospektif. Bukti eksperimental dan klinis menunjukkan
bahwa infeksi yang terkait dengan penggunaan penghambat sekresi asam lambung
dapat terjadi melalui mekanisme yang beragam. Asam lambung dan mikroflora
usus adalah dua faktor utama pertahanan terhadap invasi oleh mikroorganisme
usus. Asam lambung terdiri dari HCl dan pepsin, yang membunuh bakteri dalam
waktu 15 menit ketika pH < 3,0. Pada pH yang lebih tinggi, didefinisikan sebagai
"hypochlorhydria," pertumbuhan bakteri yang berlebihan dan infeksi lebih sering
terjadi. Perubahan kuantitatif dan kualitatif dalam komposisi mikroflora usus yang
berhubungan dengan perkembangan sepsis dan NEC. Dengan demikian, dapat
dibayangkan bahwa hypochlorhydria diinduksi oleh ranitidin secara signifikan
dapat mengubah mikroflora usus, yang pada gilirannya dapat memberikan
kontribusi pada meningkat terhadap infeksi. Selain itu, pengaruh langsung yang
diberikan oleh ranitidin pada sistem kekebalan tubuh dapat mempengaruhi risiko
untuk NEC pada neonatus.
Aktivasi

H2R

mengubah

produksi

sitokin

inflamasi

dan

mengganggu

keseimbangan Th1-Th2, sehingga berkurangnya kontrol terhadap infeksi dan

peradangan pada usus. Pada bayi BBLSR, diagnosis penyakit yang terkait asam
lambung didasarkan pada evaluasi gejala nonspesifik, dan pengobatan empiris
seringkali merupakan diagnostik pertama. Hasil studi ini menunjukkan bahwa
ranitidine harus diberikan dengan pertimbangan yang hati-hati dari rasio risikomanfaat. Selain itu, dalam penelitian, kami mengamati sebuah peningkatan

mortalitas pada bayi baru lahir yang menerima ranitidin. Kematian pada kelompok
yang terpapar ranitidin adalah 6 kali lebih tinggi dari pada bayi yang tidak
terpapar ranitidin. Ini menunjukkan bahwa, kehati-hatian harus dilakukan pada
pemberian ranitidin. Akhirnya, pemberian ranitidin pada bayi BBLSR
meningkatkan biaya perawatan kesehatan karena perawatan rumah sakit yang
berkepanjangan. Di negara-negara barat, biaya rata-rata rawat inap yang
diperkirakan sekitar $ 1250 per hari untuk bayi BBLSR. Perbedaan durasi ratarata rawat inap antara 2 kelompok dari studi kami adalah 20 hari, sehingga
menghasilkan penurunan sekitar $ 25 000 per pasien.
Kesimpulan
Ranitidine harus diberikan dengan hati-hati pada bayi prematur karena risiko
infeksi, NEC, dan hasil yang fatal. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
menyelidiki patogenesis efek ini dan tindakan profilaksis.

B. CRITICAL APPRAISAL (Harm Worksheet)

Judul : Ranitidine is Associated With Infections, Necrotizing Enterokolitis, and
Fatal Outcome in Newborns
Validitas
1.
Apakah
kelompok
pasien
didefinisikan dengan jelas, serupa
untuk semua aspek penting selain
dari perlakuan yang diberikan atau
ada alasan lainnya ?

Ya
[ ]

2. Apakah perlakuan dan outcome

klinis diukur dengan cara yang
sama pada kedua kelompok ?
(Apakah pengukuran outcome
dilakukan secara objektif atau
blinded terhadap perlakuan?)

Ya
[ ]

3. Apakah pengamatan terhadap

pasien lengkap dan cukup panjang ?

Ya
[ ]

Tidak
[ ]

Pengelompokan pasien dibagi

menjadi pasien yang terpapar
ranitidin dan tidak terpapar
ranitidin, serta kriteria demografik
dan klinik pada kedua kelompok
serupa

Penilaian outcome kedua

kelompok dilakukan dengan cara
yang sama yaitu kultur

Tidak
[ ]
Pengamatan lengkap dan dilakukan
mulai januari 2006 sampai juni
2007

Tidak
[ ]

4. Apakah hasil penelitian memenuhi kriteria tes diagnostik untuk hubungan

sebab akibat ?
a. Apakah jelas bahwa exposure / Ya
Subjek terbukti tidak terdapat
pajanan mendahului sebelum
[ ] tanda-tanda infeksi sebelum
timbulnya outcome / efek ?
diberikan intervensi
Tidak
[ ]
b. Apakah ada hubungan dengan
Ya
Terjadi peningkatan kejadian
peningkatan dosis ?
[ ] infeksi pada peningkatan dosis
namun tidak signifikan
Tidak
[ ]
c. Apakah terdapat bukti positif
Ya
Tidak dijelaskan
dari sebuah penelitian
[ ]

dechallenge-rechallenge ?

d. Apakah hubungan yang ada

konsisten (dari penelitian dengan
penelitian yang lain)?

e. Apakah hubungan yang ada

tersebut dapat dijelaskan secara
biologis ?

Tidak
[ ]
Ya
[ ]
Tidak
[ ]
Ya
[ ]

Penelitian sebelumnya menunjang

adanya peningkatan kejadian
infeksi pada paparan ranitidin

Tidak dijelaskan

Tidak
[ ]

Kelompok

Infeksi

Tidak infeksi

Ranitidine

34

57

91

Control

18

165

183

OR =

= 5,5

=
=
= 0,098
ARI = CER EER = 0,098 0,373 = - 0,275

= - 3,636

Importance

1. Seberapa besar hubungan Perhitungan OR / ARI / NNH

sebab akibat yang didapat ? OR > 1
Paparan ranitidin meningkatkan angka
2. Seberapa presisi perkiraan
kejadian infeksi
risiko ?
ARI = - 0,275
NNH = -3.636

Applicable
1. Apakah pasien kita berbeda
dengan pasien pada penelitian
sehingga hasil penelitian tidak
dapat diterapkan ?
2. Apakah hal yang merugikan
tersebut merupakan risiko dari
pasien kita ? Apakah terapi
tersebut merupakan
keuntungan potensial bagi
pasien kita ?

Ya
[ ]
Tidak
[ ]
Ya
[ ]
Tidak
[ ]

3. Apakah pilihan dan harapan Ya

pasien terhadap terapi ini ?
[ ]

4. Apakah
tersedia ?

terapi

Secara umum terdapat kesamaan

karakter

Tidak
[ ]
alternatif Ya
[ ]

Tidak bisa dijawab

Tidak bisa dijawab

Tidak
[ ]
Kesimpulan : jurnal valid, penting, dan dapat diaplikasikan