Integrando los conocimientos

de farmacogentica a la
prctica clnica en psiquiatra

Simposio Gador APSA 2014

INFORMACION

CIENTIFICA

GADOR

Integrando los conocimientos de

Palabras de Introduccin
Dr. Gustavo H. Vzquez
Mdico Psiquiatra. Doctor en Medicina. Director del Departamento de
Neurociencias de la Universidad de Palermo. Buenos Aires, Argentina.

El presente simposio sobre farmacogentica y farmacogenmica en psiquiatra

pretende introducirnos en los conceptos tericos bsicos y las aplicaciones prcticas actuales de esta novedosa rea profesional. Sabemos que las enfermedades
mdicas en general, y las psiquitricas en particular, poseen una etiologa
multifactorial, involucrando tanto a actores ambientales causales y detonantes
como a mltiples genes y alelos de penetrancia variable en sus procesos patofisiolgicos. La posibilidad de realizar estudios especficos previos a la prescripcin
farmacolgica, con el objetivo de detectar variaciones enzimticas que podran
dar lugar a la aparicin de reacciones txicas o efectos colaterales severos, o
incluso anticipar una respuesta teraputica especfica, nos permite acercarnos
gradualmente a un modelo de atencin en salud ideal al poder ejercer una
medicina ms personalizada. Ante la falta de estudios neuropatolgicos o
marcadores biolgicos patognomnicos, nuestra prctica farmacolgica actual
es bsicamente un ejercicio teraputico de prueba y error. Los estudios clnicos
aleatorizados a doble ciego, las aprobaciones a cargo de los organismos nacionales e internacionales de regulacin de medicamentos, y los consensos de expertos
y guas de tratamiento, nos facilitan conocer la efectividad de los frmacos que
utilizamos en nuestra tarea cotidiana. Sin embargo, los habituales fracasos
teraputicos por ausencia de eficacia o por respuestas parciales a los psicofrmacos, as como la aparicin de efectos colaterales severos a los mismos, limitan
muchas veces nuestro objetivo final de poder ayudar a los pacientes. De esta
manera, el estudio de la farmacogenmica parece erigirse como una valiosa
herramienta para alcanzar mejores resultados en la farmacoterapia, permitiendo ajustes de dosis individualizados y alternativas teraputicas objetivas,
reduciendo los efectos colaterales potenciales y las interacciones medicamentosas, e impactando favorablemente sobre los resultados teraputicos, los costos del
tratamiento y la calidad de vida de nuestros pacientes.

Simposio Gador - APSA 2014

farmacogentica
a la prctica clnica en psiquiatra
Dr. Federico Manuel Daray
Mdico Psiquiatra. Hospital Braulio A. Moyano, CABA
Docente Autorizado. 3ra Ctedra de Farmacologa, Facultad de Medicina, UBA
Investigador Asistente - Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
(CONICET)

Resumen
La farmacogentica es una disciplina que
estudia cmo la variabilidad de los genes influye
en la respuesta a los frmacos. Esta disciplina
ha crecido exponencialmente en los ltimos 10
aos y ha encontrado en la psiquiatra una de las
especialidades con mayor potencialidad de
desarrollo. La farmacogentica se ir incorporando gradualmente a la prctica cotidiana. En
algunos escenarios, sobre todo aquellos que
tienen que ver con la prediccin efectos adversos graves, su utilidad es ms clara y existe
mayor consenso para su aplicacin. En otros
escenarios, como la prediccin de buena
respuesta teraputica a un determinado psicofrmaco, los beneficios en relacin con los
costos hacen que su aplicacin sea ms discutida y an se necesite ms evidencia para su
recomendacin. En este artculo, se describen
los conceptos bsicos sobre la farmacogentica, se brindan algunos ejemplos de predictores
de toxicidad y de respuesta y se analiza de qu
forma esta tecnologa se ir integrando a la
prctica cotidiana en psiquiatra.

Palabras claves
Farmacogentica - Farmacogenmica Psiquiatra - Medicina personalizada

Introduccin
La respuesta a los medicamentos es variable de
un individuo a otro y esta variabilidad obedece a
diferentes factores entre los que se pueden
mencionar la edad, la raza, el gnero, las
interacciones farmacolgicas, la enfermedad y
los genes. Sobre sta ltima fuente de variabilidad se centra la farmacogentica, disciplina que
estudia como las variaciones genticas influyen

en la respuesta a los frmacos (Mrazek, 2010).

En psiquiatra, la prctica cotidiana nos muestra
la amplia variabilidad en la respuesta a los
medicamentos. Esto que se observa diariamente en el consultorio, tambin se ve reflejado en
los grandes estudios diseados para evaluar la
eficacia de los tratamientos farmacolgicos en
las enfermedades psiquitricas. En este sentido,
los resultados del Sequenced Treatment
Alternatives to Relieve Depression (STAR*D),
muestran que slo el 37% de los pacientes con
depresin mayor no psictica alcanzaron
remisin con el empleo de inhibidores selectivos
de la recaptacin de serotonina (ISRS, frmacos
de primera lnea) y un 16% abandon el
tratamiento por intolerancia a la medicacin
(Rush et al., 2006). Similares resultados se
obtuvieron en el Clinical Antipsychotic Trials of
Intervention Effectiveness (CATIE) que demostr
que 74% de los pacientes con esquizofrenia, en
tratamiento con antipsicticos, abandonaron la
medicacin por la falta de eficacia o intolerancia
(Lieberman et al., 2005). En esta misma lnea, el
Systematic Treatment Enhacement Program for
Bipolar Disorder (STEP-BD), mostr que hasta
un 50% de los pacientes incluidos en esta
cohorte sufri una recurrencia (predominantemente de episodios depresivos) durante los
dos aos posteriores a su ingreso al estudio a
pesar de haber recibido tratamiento (Perlis et
al., 2006). En sntesis, si bien un grupo pequeo
de pacientes presenta remisin completa de los
sntomas con los psicofrmacos disponibles, la
gran mayora tiene una respuesta subptima y,
lo que es peor, muchos de ellos presentan
efectos adversos.
Actualmente, al momento de prescribir un
psicofrmaco para una determinada enfermedad, el psiquiatra se basa en el mtodo de

Integrando los conocimientos de

prueba y error (Evans, 2007). Por esto, la importancia

de poder encontrar predictores de respuesta a los
psicofrmacos que orienten esa decisin. En este
contexto, la farmacogentica se proyecta como una
alternativa para poder orientar la toma de decisin para
cada individuo, apuntando a una medicina personalizada, en funcin de las variantes genticas, y que eso
redunde en una optimizacin del tratamiento (Figura 1).
Figura 1. Rol que ocupara la farmacogentica al momento de
decidir que medicamento prescribir en funcin del anlisis del
genotipo del paciente (modificada de Crettol y col, Pharmacogenomics in psychiatry: from therapeutic drug monitoring to
genomic medicine. Clin Pharmacol Ther. 2014; 95(3):254-7)

La gentica como fuente de

variabilidad en la respuesta
farmacolgica
El genoma es el conjunto de genes que especifican
todos los caracteres que pueden ser expresados en un
organismo. El genoma de un individuo, se organiza en
cromosomas (Figura 2), estos son las estructuras que
contienen los genes o unidades de herencia gentica
(Alberts et al., 2008).
Figura 2. Estructura y organizacin del material gentico.

Ncleo

Factores
genticos

Pruebas de
laboratorio
(funciones hepticas y
renales, recuentos
sanguneos, ECG)

Genotipado integral
Genes predisponentes a
enfermedades
Genes implicados en la
farmacocintica, farmacodinamia, la seguridad y la eficacia
de los frmacos.
Calidad controlada (si es
posible, dos mtodos de
genotipado diferentes)
Rpido; resultados disponibles
para los mdicos tratantes
actuales y futuros

Seleccin personalizada de
la droga y de la dosificacin

Monitoreo teraputico
de la droga

Prueba de fenotipado
En su mayora realizadas en
casos de niveles plasmticos
anormales que no se explican
por genotipado

Mejora adicional en la
dosificacin personalizada

Cromosoma

Factores
personales
(edad, gnero,
etnia,
enfermedades)

Factores
ambientales
(medicaciones
concomitantes,
fumar, comidas,
bebidas, hierbas
medicinales)

Clula

ADN

Por gen, se entiende a la secuencia lineal de nucletidos codificada en la molcula de ADN, que tienen
bloques qumicos llamados bases. Estas bases se
denominan: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y
timina (T). El orden que tiene cada una de estas bases,
en la secuencia de ADN, es clave para determinar el
mensaje que ser transcripto y luego traducido (Alberts
et al., 2008). Si ese orden se altera, tendremos una
mutacin (las mismas pueden considerarse anormales)
y si esta alteracin se presenta en ms del 1% de los
individuos de una poblacin tendremos un polimorfismo (estas variaciones no son consideradas patolgicas
o anormales por presentarse en un mayor nmero de
individuos).

El 99,9% del genoma es idntico entre los seres

humanos y slo nos diferencia el 0,01%, este
pequeo porcentaje que nos diferencia est
representado por ms de 2 millones de variantes genticas. La mayora de estas variantes
corresponde a polimorfismos, denominados
polimorfismos de base nica (Single Nucleotid
Polimorfism - SNP) (Lewin, 2008). Estos consisten en el cambio de un nico nucletido por otro
en la cadena de ADN. En la mayora de los
casos (80%) estos cambios en la secuencia del
genoma no producen cambios observables o
medibles en el individuo, pero en el 20% restante s tienen repercusin en el mensaje que transcriben los genes. Consecuencia de estos
cambios puntuales, son las variaciones en las
caractersticas observables de los seres humanos, entre otras cosas la variable respuesta a los
frmacos.
Figura 3. Polimorfismos de base nica (Single
Nucleotid Polimorfism - SNP)

G G C
C C G

SNP

G A C
C T G

Estrategias empleadas para

la identificacin de los
SNPs
Por la importancia que tienen los SNPs en
determinar la variabilidad a la respuesta farmacolgica, la farmacogentica intenta determinar
cul de estos SNPs puede ser buen predictor de
respuesta.

Simposio Gador - APSA 2014

farmacogentica
a la prctica clnica en psiquiatra
Para poder identificarlos, la farmacogentica
recurre a dos aproximaciones tcnicas. Una
consiste en buscar la asociacin entre un gen
candidato y una determinada respuesta
(eficacia o toxicidad a un frmaco) y la otra
consiste en buscar la asociacin del genoma
completo (millones de SNPs simultneamente) y
una determinada respuesta (eficacia o toxicidad
a un frmaco) (Laje, 2013).
La primera aproximacin requiere del conocimiento a priori de la farmacocintica y/o farmacodinamia del medicamento en cuestin. En
funcin de este conocimiento previo se seleccionan una serie de blancos o targets importantes (estos seran los genes candidatos) y luego
se procede a buscar la asociacin con una
respuesta teraputica o un efecto adverso. Esta
estrategia tiene algunos inconvenientes; el
primero es que en campo de la psiquiatra no
existe un gen candidato con alto valor predictivo
ya que muchas veces el efecto de los psicofrmacos depende de la accin sobre varios
blancos o targets; el segundo es que muchas
veces se desconoce el mecanismo de accin
del psicofrmaco en cuestin y eso dificulta la
identificacin de un gen candidato a ser empleado en estudios de farmacogentica (Laje, 2013).
La segunda aproximacin en la bsqueda de
predictores genticos de respuesta, son los
estudios a nivel del genoma completo (widegenome studies). Estos estudios, se han popularizado en los ltimos aos, ya que las tcnicas
para llevarlos a cabo se han vuelto menos
costosas. Estos permiten estudiar simultneamente un extenso nmero (millones) de SNPs
sobre grandes reas del genoma (por esto se
consideran de genoma completo) y buscar cul
de los miles de SNPs explorados se correlacionan con algn tipo de respuesta. Estos tipos de
estudios tienen la ventaja de que no parten de
una hiptesis previa que supone un mecanismo
de accin o la farmacocintica del medicamento, por lo que son atractivos para la psicofarmacologa sobre todo para estudiar aquellas
drogas cuyo mecanismo de accin no es
completamente conocido como el litio (Laje,
2013).
En general, los estudios para la identificacin de
SNPs suelen emplear una u otra estrategia pero
ambas son complementarias y podran aplicarse

Integrando los conocimientos de

a la misma cohorte de pacientes. El nico inconveniente es que con cohortes pequeas no se debe emplear
los estudios de genoma completo ya que arrojaran
muchos falsos positivos, estos estudios necesitan un
gran nmero de pacientes (>1000).
Dependiendo cul de las aproximaciones se use, se
suelen emplear los trminos farmacogentica y farmacogenmica. La farmacogentica hace referencia al
empleo de genes candidatos mientras que los
estudios de farmacogenmica, no se focalizan en un
gen, sino en el estudio de la variabilidad a nivel del
genoma completo. Es decir, la diferencia entre ambas
est dada por la tcnica empleada. Igualmente, ambos
trminos suelen emplearse indistintamente en la
literatura para referirse a lo mismo y as sern empleados a lo largo de este artculo.

a) Aproximacin con genes candidatos (I):

genes involucrados en procesos farmacocinticos.
La gran mayora de los estudios que buscan genes
candidatos involucrados en procesos farmacocinticos
(absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de
frmacos) se han orientado al estudio de protenas
vinculadas al metabolismo. En particular, a buscar una
asociacin entre los polimorfismos de los genes que
codifican para los citocromos P450 (CYP) y la respuesta a la medicacin (eficacia teraputica o toxicidad).
Los CYP son una familia de hemoprotenas, responsables de las reacciones de oxidacin de fase I de la
metabolizacin de numerosos medicamentos. Hay
cerca de 50 variantes de estas enzimas, que han sido
clasificadas en familias y subfamilias. De estas variantes hay algunas que son de gran importancia dentro de
la psicofarmacologa ya que metabolizan ms del 70%
de los psicofrmacos disponibles, estas son el CYP
2D6, el CYP 3A4, el CYP 2C9, el CYP 2C19 y el CYP
2A1 (Durham, 2014).
Uno de los ms interesantes desde el punto de vista de
la farmacogentica es el CYP2D6 ya que tiene la
particularidad de ser una enzima que se expresa en
forma constitutiva en el hgado. Debido a que esta
enzima es constitutiva y no inducible, sus variantes
genticas y los inhibidores ambientales o xenobiticos
son los nicos factores que pueden modificar su
funcionamiento (Zandi and Judy, 2010) motivo por el

cual este citocromo es un buen candidato para realizar

estudios farmacogenticos.
El gen que codifica para el CYP2D6 se encuentra en el
cromosoma 22 en la regin 22q13 y posee nueve
exones. Es un gen altamente polimrfico, se han
detectado ms de 130 variantes allicas, la base de
datos con las variantes de esta enzima se actualiza
continuamente (Mrazek, 2010).
La mayora de los individuos tienen 2 copias del CYP
2D6. Su genotipo, se define en funcin de las caractersticas de estas dos copias (a cada una de estas
copias o variantes se las denomina alelos). Las dos
copias, en la mayora de los casos, suelen corresponder a variantes allicas activas. Tambin puede ocurrir,
con menor frecuencia, que una o las dos copias
correspondan a variantes allicas inactivas (o no
funcionales) o que un individuo tenga ms de dos
copias activas del gen para el CYP2D6. Todo esto hace
que existan una gran cantidad de genotipos posibles.
Los distintos tipos de genotipos del CYP2D6, pueden
dar lugar a una gran variedad de fenotipos (el fenotipo
es la expresin medible del genotipo, en este sera la
capacidad de metabolizacin del individuo). Una de las
caractersticas ms interesantes del CYP2D6 es que
existe una buena correlacin entre el genotipo y fenotipo (Steimer, 2010). Basados en esto, podemos
diferenciar cuatro fenotipos dependiendo de la combinacin de alelos presentes en un individuo (Figura 4).
Estos fenotipos son:
I. Metabolizador pobre (MP) o deficiente
Este fenotipo tiene un metabolismo ms lento de lo
normal y est representado por aquellos individuos que
no hayan heredado ninguna copia activa del gen para
el CYP 2D6. Puede ser que tengan dos copias de una
enzima con una actividad disminuida o que posean
una copia con actividad disminuida y la otra copia
corresponda a un alelo no funcional) o incluso que
carezcan en absoluto de copias activas del gen (ambas
copias no funcionales (Griese et al., 1998). ste es el
fenotipo que se asociara clnicamente con menor
metabolizacin, mayores concentraciones plasmticas
y mayor riesgo de aparicin de efectos adversos
(Figura 4).
II. Metabolizador intermedio (MI)
Es uno de los fenotipos ms amplios y discutidos.
Algunos denominan MI a aquellos individuos con una
copia inactiva y otra con actividad reducida; mientras
que, otros reservan este trmino para aquellos con una

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farmacogentica
a la prctica clnica en psiquiatra
inactiva. Un individuo con ms de dos copias de
un alelo funcional expresar mayor cantidad de
enzima, lo cual incrementar el metabolismo de
todo frmaco que utilice esa enzima y por lo
tanto tendr menores concentraciones plasmticas. En estos individuos, no se puede obtener
un efecto teraputico con la dosis estndar
(Figura 4).
En sntesis, por un lado, los individuos con
mltiples copias de genes activos seran MU y
no alcanzarn niveles plasmticos en el rango
teraputico con los esquemas de dosificacin
habituales. Mientras que, por otro lado, los
individuos con copias no funcionales o inactivas
que presentan un fenotipo MP, tendran niveles
plasmticos elevados de los sustratos de estas
enzimas y aumentando el riesgo de que
desarrollen efectos adversos (Steimer, 2010).
Por todo esto, genotipificar a los pacientes
ayudara a predecir los niveles plasmticos y
ajustar las dosis del frmaco en cuestin de ser
necesario.

nica copia activa del gen. Se considera que

esta categora posee inters nicamente a nivel
experimental, ya que fenotpicamente los MI no
parece que se distingan de los ME, es decir el
funcionamiento enzimtico en ambos grupos no
tendra un impacto clnico relevante como si lo
tienen los MP o los MU. Por esto, los fenotipos
MI y los ME suelen agruparse cuando se realiza
un genotipado orientado a la clnica (Figura 4).
III. Metabolizador extensivo (ME)
Los individuos que posean de una a dos copias
activas del gen, tendrn un metabolismo
normal. La mayor parte de la poblacin muestra
este genotipo.
IV. Metabolizador ultrarrpido (MU)
Este fenotipo est representado por aquellos
individuos que tienen ms de dos copias activas
del gen. No todos los alelos parecen ser
susceptibles de duplicacin; se han detectado
en los alelos *1, *2, *4, *10 y *35. De ellos, nicamente son activos los alelos *1, *2 y *35,
mientras que *10 implica una actividad enzimtica reducida y *4 codifica una enzima totalmente

Homo o heterocigotos
combinados con
enzimas defectuosas o
deleciones completas
(>15 mutaciones)

Combinacin de un alelo
disfuncional y un alelo
con funcin reducida o
normal

Homocigota tipo natural

(wild type) o
combinacin de la
funcin del alelo
funcional y reducida

Duplicacin o
multiplicacin del
gen funcional

Concentracin
de la droga

Tiempo

Rango
teraputico
Tiempo

Efecto clnico
anticipado

- Toxicidad
- Efectos adversos
a la droga

- Efectos adversos a la
droga?
- Terapia eciente?

Acciones
posibles

- Reducir la dosis
- Cambiar la
medicacin y evitar
los sustratos del
CYP2D6
- Monitorizacin de la
terapia con frmacos

- Reducir la dosis?
- Cambiar la
medicacin y evitar los
sustratos del CYP2D6?
- Monitorizacin de la
terapia con frmacos?

Tiempo

- Rango de concentracin deseada

- Terapia eciente

Rango
teraputico

Metabolizador ultra
rpido (MU)
Funcin mejorada
2-4% en caucsicos
Dosis gnica > 2.0

Rango
teraputico

Metabolizador
extenso (ME)
Funcin normal
Dosis gnica: 2.0 o 1.5

Concentracin
de la droga

Efecto sobre la
concentracin
en estado
estacionario

Metabolizador
intermedio (MI)
Funcin reducida
10-33% en caucsicos
Dosis gnica: 0.5 o 1.0

Rango
teraputico

Mutacin

Metabolizador pobre
(MP)
Sin funcin
6-8% en caucsicos
Dosis gnica: 0

Concentracin
de la droga

Funcin del
CYP2D6

Concentracin
de la droga

Figura 4. Correlacin entre los fenotipos de metabolizador del CYP2D6, las concentraciones plasmticas y las posibles consecuencias teraputicas (Modificado de Steimer, W., Pharmacogenetics and
psychoactive drug therapy: ready for the patient? Ther Drug Monit, 2010. 32(4): p. 381-6)

Tiempo

-Terapia inecaz

- Evitar sustratos CYP2D6

- Megadosicar o
comedicar con inhibidor
CYP2D6 y monitorear las
concentraciones

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b) Aproximacin con genes candidatos (II):

genes involucrados en la farmacodinamia de
los psicofrmacos.
La bsqueda de predictores farmacodinmicos de
buena respuesta a los psicofrmacos tambin ha sido
extensa.
Para algunos psicofrmacos ha resultado ms sencilla
(ej. ISRS), ya que se conoce, al menos en parte, su
mecanismo de accin. Para otros psicofrmacos como
el litio, para los que no se conoce con exactitud el
mecanismo de accin, esta aproximacin tcnica no
es muy til.
Se han reportado numerosos targets farmacodinmicos y su asociacin con respuesta y toxicidad (Daray et
al., 2012). Ejemplos de esto son los estudios con el gen
que codifica para el transportador de serotonina
(SLC6A4) tambin llamado 5HTT o SERT y
respuesta/toxicidad a los ISRS en pacientes con
Trastorno Depresivo Mayor; el gen que codifica para el
factor neurotrfico derivado del cerebro (Brain-derived
neurotrophic factor, BDNF) y la buena respuesta al
tratamiento con antidepresivos; el gen HLA-DQB1 y la
agranulocitosis inducida por clozapina o el gen que
codifica el HLA-B*1502 y el Sndrome StevensJohnson (SSJ) por carbamacepina (Mrazek, 2010;
Daray et al., 2012; Daray et al., 2010; Lombard and
Doraiswamy, 2013; Steimer, 2010; Crettol et al., 2014)
En este artculo se abordar, a modo de ejemplo, uno
de estos, el gen que codifica para el receptor de
serotonina 5-HT2C y su asociacin con el aumento de
peso inducido por antipsicticos de segunda generacin (Langman and Dasgupta, 2012).
Los antipsicticos son frmacos centrales para el
tratamiento de los pacientes con esquizofrenia y otros
trastornos psicticos relacionados. El uso de ASG se
ha generalizado en los ltimos aos. Su empleo en
tratamientos prolongados mostr que los mismos
inducan aumento de peso y otros trastornos metablicos. Este aumento comienza a observarse en los
primeros meses de tratamiento y, en muchos casos,
contina hasta despus de un ao de instaurado el
mismo. Tanto la incidencia como la magnitud del
aumento de peso no son iguales para todos los frmacos del grupo siendo mayores para la clozapina y la
olanzapina (Daray et al., 2011)
Si bien el mecanismo por el cual estas drogas generan
aumento de peso, no ha sido completamente dilucidado, actualmente se piensa que el aumento en la inges

ta de alimentos sera la causa del mismo. Este aumento

en la ingesta estara dado por la interaccin de los ASG
con diferentes receptores en el SNC que regulan el
apetito entre ellos los receptores para serotonina,
dopamina e histamina. De estos, el receptor para
serotonina 5-HT2C ha sido involucrado en el aumento
de peso por ASG por diferentes motivos, uno de estos,
es que los dos ASG que generan mayor aumento de
peso (clozapina y olanzapina) tienen una alta afinidad
por el receptor 5-HT2C, el otro, son datos obtenidos en
ratones knocked out para este receptor que muestran que los mismos presentan hiperfagia, obesidad e
hiperinsulinemia (Stahl et al., 2009).
El gen que codifica para el receptor 5-HT2C se encuentra en el cromosoma X, la localizacin exacta de este
gen es Xq24 (Mrazek, 2010). Se ha descripto que el
gen para el receptor serotonrgico 5-HT2C presenta
variantes polimrficas en su regin promotora y que
estas estn relacionadas con la obesidad y la diabetes
(Yuan et al., 2000). Una de estas variantes polimrficas
es el 759C/T. Este SNPs ha sido evaluado en numerosos estudios de asociacin entre el tratamiento con
ASG y el aumento de peso, mostrando ser uno de los
marcadores ms consistentes de aumento de peso y
en pacientes tratados con ASG. Numerosos estudios
han detectado que los individuos con el alelo T del
receptor 5-HT2C en la posicin 759, tienen menor
aumento de peso durante el tratamiento con ASG en
comparacin con los que tienen el alelo C (Ellingrod et
al., 2005; Miller et al., 2005; Reynolds et al., 2003;
Reynolds et al., 2002; Ryu et al., 2007). Un metaanlisis reciente sobre el tema, ha mostrado que los
individuos que carecen del alelo T, tienen casi 3 veces
ms probabilidades de aumentar de peso en relacin
con los individuos que tienen el alelo T (Zhang and
Malhotra, 2013). Por todo esto, este polimorfismo se
ha vuelto un marcador con un amplio potencial para
predecir el aumento de peso por ASG. An resta
evaluar el impacto de su empleo en la prctica cotidiana.

c) Aproximacin con estudios de genoma

completo (Wide-genome studies)
Como se mencion anteriormente, los avances
tcnicos en el campo de la gentica permiten estudiar
un extenso nmero de SNP sobre grandes reas del
genoma (wide-genome studies). Este tipo de estudios
son importantes en psiquiatra sobre todo para estudiar
aquellas drogas cuyo mecanismo de accin no es

conocido, dificultndose encontrar un gen

candidato a rastrear en estudios de asociacin.
Estas tcnicas se han aplicado, entre otros
campos, al estudio la farmacogentica del litio.
Se publicaron los resultados de un estudio con
458 pacientes de la cohorte de pacientes
bipolares del STEP-BD que fueron tratados con
litio (Perlis et al., 2009). El fenotipo a buscar fue
el tiempo hasta la recurrencia de un episodio
afectivo y el mismo fue correlacionado con el
genotipo de los pacientes bipolares. Tres genes
mostraron una asociacin con el fenotipo
mencionado y se plantean como candidatos
importantes para futuros estudios. Estos fueron
los genes para el Syndecan-2 (SDC-2), el
human homologue of Drosophila odd Oz (odz)-4
(ODZ4) y el gen que codifica para el receptor
glutamate/alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolpropionate AMPA (GRIA2) (Perlis et al.,
2009). El SDC-2 codifica para un proteoglicano
de la superficie celular que desempea un papel
central en la formacin de las dendritas en el
hipocampo, el ODZ4 est implicado en la morfognesis cerebral y el GRIA2 es el que codifica
para una subunidad del receptor ionotrpico
para glutamato, cuya expresin estara regulada
por el litio (Perlis et al., 2009). En futuros
estudios, veremos cul es la relevancia clnica
de estos hallazgos.

Integracin de la farmacogentica a la prctica cotidiana

En los ltimos 10 aos, la cantidad de informacin sobre la farmacogentica aplicada a la
psiquiatra ha crecido exponencialmente y estos
avances, gradualmente, se van integrar a la
prctica cotidiana (Preskorn and Hatt, 2013).
Uno de los grandes debates gira en torno a cul
es el umbral de evidencia que se requiere para
recomendar la implementacin de esta tecnologa. Para algunos escenarios, sobre todo los
que tienen que ver con los efectos adversos, la
respuesta parece ser ms clara y hay un gran
inters por su aplicacin, como el empleo para
la prevencin de efectos adversos graves que
ponen en riesgo la vida del paciente. Ejemplos
de esto son la prediccin de efectos adversos

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farmacogentica
a la prctica clnica en psiquiatra
dermatolgicos graves (en particular el Sndrome Stevens-Johnson, SSJ) en pacientes
tratados con anticonvulsivantes, los trastornos
hematolgicos (agranulocitosis) en pacientes
tratados con clozapina y la prolongacin del
intervalo QT con riesgo de arritmias en pacientes tratados con antipsicticos (Crettol et al.,
2014; Mrazek and Lerman, 2011; Preskorn and
Hatt, 2013; Zhang and Malhotra, 2013)
Se ha descripto una asociacin del antgeno
leucocitario humano (human leukocyte antigen,
HLA-B*1502) y la aparicin de SSJ (una
reaccin dermatolgica severa y potencialmente
letal) asociada al uso de carbamacepina en la
poblacin de pacientes Asiticos (Chung et al.,
2004). Esta asociacin, llev a que la Food and
Drug Administration (FDA) incluyera una advertencia en el prospecto del medicamento
recomendando el monitoreo farmacogentico
del HLA-B*1502 en pacientes asiticos previo a
su tratamiento con carbamacepina. Esto puede
no ser tan relevante en nuestro pas, en el que la
poblacin asitica no es tan numerosa, pero as
como se ha observado esta asociacin con un
grupo tnico en particular, otros efectos adversos pueden ser descriptos en poblaciones
similares a la de Argentina.
En forma anloga al concepto de Nmero Necesario a Tratar (NNT), se ha desarrollado el
concepto de Nmero Necesario a Genotipificar
(NNG), que equivaldra a cuntos pacientes
necesitamos genotipificar para predecir un
evento (Crettol et al., 2014). Para el caso de la
carbamacepina y el HLA-B*1502, considerando
que la incidencia de SJS-NET (necrlisis epidrmica txica) en la poblacin Asitica es de
0,25% y la sensibilidad de la prueba diagnstica
98,3% el NNG es de (100/(0,25 x 0,98) = 407
pacientes. Es decir que se necesitaran genotipificar 407 individuos para prevenir 1 caso de
SJS-NET (Crettol et al., 2014). Luego, dependiendo los costos y el umbral a pagar de cada
pas esto puede ser considerado costo efectivo
o no.
Otro ejemplo interesante es el de la clozapina y
la asociacin a uno de sus efectos adversos
ms graves, la agranulocitosis, con el HLADQB1. Se ha encontrado que la asociacin de
este gen con el efecto adverso presenta un
Odds Ratio (OR) de 16 (Athanasiou et al., 2011).

Integrando los conocimientos de

Lo que marca una muy fuerte asociacin entre ambos.

El problema es que por la baja sensibilidad que tiene no
puede no puede reemplazar al hemograma. En este
caso, la incidencia acumulada de agranulocitosis
cercana al 1.3%, la sensibilidad de la prueba diagnstica 21.5% y en funcin de esto se puede calcular un
NNG (100/(0.13 x 0.215) de 358 pacientes. Entonces,
sera necesario genotipificar 358 individuos para prevenir 1 caso de agranulocitosis. Por lo que si bien el valor
de NNG es similar al de la carbamacepina, el hecho de
que este anlisis no pueda reemplazar el hemograma,
hace que aumenten los costos y desde una perspectiva costo-efectiva, no sea tan relevante su aplicacin
(Crettol et al., 2014).
Tambin cabe mencionar el ejemplo de la pimozida.
Este antipsictico se asocia con la prolongacin del
intervalo QT y esto puede, eventualmente, desencadenar arritmias mortales. La va principal de metabolizacin de la pimozida, es el CYP 2D6, por eso, en los
pacientes que son metabolizadores pobres (MP), las
concentraciones plasmticas son ms altas y aumenta
el riesgo de este efecto adverso (Preskorn and Hatt,
2013). En los ltimos aos, la FDA recomend genotipificar el CYP 2D6, en pacientes que van a recibir
tratamiento como pimozida. En el futuro, esto podra

extenderse a otros psicofrmacos que se metabolicen

por esta va y generen la prolongacin del intervalo QT.
Adems de predecir toxicidad, la farmacogentica
apunta a poder predecir que pacientes tendrn una
buena respuesta teraputica. En este sentido, la
evidencia es moderada y su aplicacin an est en
discusin.
El problema es que para poder predecir buena
respuesta teraputica, el anlisis gentico es ms
complejo. Esto se debe a que a diferencia de la prediccin de toxicidad, la respuesta teraputica depende de
numerosos blancos o targets farmacocinticos y
farmacodinmicos. Por esto, se plantea que esta
tecnologa sea implementada a travs del empleo de
los paneles farmacogenticos. Estos paneles se arman
con una serie de polimorfismos genticos que intervienen en la farmacocintica o farmacodinamia de los
psicofrmacos ms utilizados, en particular su uso se
ha extendido para los antidepresivos y para los antipsicticos. El nmero y tipo de genes presentes en cada
panel depende de las diferentes empresas que los
comercializan. En lneas generales, la mayora contiene
los polimorfismos ms importantes de los genes que
codifican para el CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2,
SLC6A4 y 5-HT2A.

Figura 5. Fases en la implementacin de los paneles farmacogenticos para la prediccin de buena respuesta al
tratamiento psicofarmacolgico. Modificado de Hall-Flavin y col. (2013). Utility of integrated pharmacogenomic
testing to support the treatment of major depressive disorder in a psychiatric outpatient setting. Pharmacogenetics
and genomics 23, 535-548

FASE 1

Anlisis de
laboratorio
de genotipo

FASE 2

Creacin de
fenotipo
compuesto

FASE 3

Integracin con
farmacologa
psiquitrica

FASE 4

Clasificacin
de reporte
interpretativo

Usar como
se indica

Genes
farmacodinmicos

Resultados
del genotipo
Literatura
publicada
Farmacologa
clnica
Genes
farmacocinticos

10

Usar con
precaucin

Usar con
precaucin y
monitoreo
ms frecuentes

Gen

CYP2D6

Genotipo

*4/*4

Fenotipo
previsto

Metabolizador
pobre

CYP2C19

*1/*1

CYP1A2

-163C>A C/A

SLC6A4

L/L

HTR2A

C/C

Metabolizador Metabolizador Actividad Actividad

extensivo
extensivo
elevada reducida

Este ltimo punto es muy importante, ya que la

recomendacin de qu frmaco elegir deriva de
un complejo anlisis matemtico que combina
targets farmacocinticos y farmacodinmicos.
Por ejemplo, si uno quisiera predecir buena
respuesta a un antidepresivo que se metaboliza
ampliamente por el CYP 2D6, debera combinar

Figura 7. Ejemplo de la recomendacin que

tratamiento sera el ms adecuado en funcin
de los polimorfismos del paciente. Modificado
de Hall-Flavin y col. (2013). Utility of integrated
pharmacogenomic testing to support the
treatment of major depressive disorder in a
psychiatric outpatient setting. Pharmacogenetics and genomics 23, 535-548

ANTIDEPRESIVOS

Figura 6. Ejemplo de la informacin sobre los

tipos de alelos que el paciente posee para cada
uno de los genes explorados luego de realizado
el test gentico. Modificado de Hall-Flavin y col.
(2013). Utility of integrated pharmacogenomic
testing to support the treatment of major
depressive disorder in a psychiatric outpatient
setting. Pharmacogenetics and genomics 23,
535-548

la informacin sobre targets farmacocinticos

como el tipo de fenotipo metabolizador, en
combinacin con targets farmacodinmicos
como los polimorfismos para recaptador de
serotonina (SLC6A4) y/o del receptor 5-HT2A.

ANTIPSICOTICOS

La idea es que el psiquiatra, en una primera

entrevista y antes de prescribir un medicamento, obtenga una muestra de saliva del paciente a
travs de un hisopado de la parte interna del
carrillo, coloque los hisopos en un tubo y los
remita a la empresa encargada de correr los
test. La empresa debera remitir el informe con
los resultados en un breve lapso, para que los
mismos puedan ayudar a que, en la siguiente
entrevista, el psiquiatra tome la decisin de que
frmaco emplear en funcin de los polimorfismos de ese paciente en particular.
Los resultados que deberan informarse tanto al
psiquiatra como al paciente son (a) los tipos de
alelos que el paciente posee para cada uno de
los genes explorados (Figura 6) y (b) en funcin
de los alelos que tiene el paciente, que tipo de
frmaco se recomienda (Figura 7).

Simposio Gador - APSA 2014

farmacogentica
a la prctica clnica en psiquiatra

Usar como
se indica

Citalopram - DesvenlafaxinaEscitalopram - Fluvoxamina Selegelina - Sertralina

Usar con
precaucin

Duloxetina - Mirtazapina
Trazodone

Usar con
precaucin y
monitoreos
ms frecuentes

Amitriptilina - Bupropin Clomipramina - Desipramina Fluoxetina - Imipramina - Nortriptilina Paroxetina Venlafaxina

Usar como
se indica

Quetiapina - Ziprasidona

Usar con
precaucin

Clozapina - Olanzapina - Risperidona

Usar con
precaucin y
monitoreos
ms frecuentes

Aripiprazol - Haloperidol - Perfenazina

Dificultades para la implementacin de la farmacogentica

Uno de los problemas de la farmacogentica al
aplicarse a la psiquiatra, es que no existe un
gen candidato con alto valor predictivo para
determinar buena respuesta teraputica. Por
esto, se recurre a los paneles genticos. Una de
las dificultades es que an no contamos con
suficiente evidencia sobre la utilidad clnica de

11

Integrando los conocimientos de

los mismos. En los ltimos aos se han comenzado a

reportar ciertos resultados sobre la utilidad de integrar
los test de farmacogentica a la prctica cotidiana para
guiar las decisiones sobre el tratamiento farmacolgico. Estos se han realizado en pacientes con depresin
mayor en escenarios similares a los de la prctica
ambulatoria (Hall-Flavin et al., 2012; Hall-Flavin et al.,
2013; Winner et al., 2013). Los resultados han mostrado que el grupo de pacientes para los que la decisin
fue guiada por los test farmacogenticos muestran una
mayor reduccin de los sntomas depresivos en
comparacin al grupo no guiado (Hall-Flavin et al.,
2013; Hall-Flavin et al., 2012). Si bien los resultados
son alentadores, el diseo (ensayo abierto) y el bajo
nmero de pacientes incluidos hacen que an se deba
tener cierta prudencia y esperar acumular ms evidencia a fin de recomendar su uso para esta indicacin.
Otro de los puntos que puede dificultar la aplicacin de
esta tecnologa es la velocidad con la que se realicen
los estudios y se brinden las respuestas a los profesionales. En el futuro, lo ideal sera que el perfil gentico se
solicite slo una vez a lo largo de la vida del paciente y
el mismo sea almacenado en un soporte informtico
junto con otros datos clnicos de relevancia. De esta
manera, los diferentes profesionales podrn acceder al
perfil gentico de forma rpida al momento de tomar
decisiones.
Por ltimo, se deben contemplar los costos en funcin
de la utilidad que brindar esta tecnologa. La misma
est comenzando a estar disponible en Argentina, por
esto, sera necesario contar con estudios de costoefectividad antes de tomar la decisin de solicitar estos
estudios. Los que se han publicado hasta la fecha son
de pases centrales en los que el umbral a pagar por la
incorporacin de una tecnologa suele ser ms alto que
en los pases perifricos.

Conclusiones
La promesa de una medicina personalizada para
pacientes psiquitricos est avanzando gradualmente.
Existen datos que avalan su empleo en la prediccin de
efectos adversos graves pero su uso para predecir
respuesta teraputica es ms discutible y la evidencia
an no es concluyente.
Que estos test se incorporen a la prctica cotidiana
depender de varias cosas una de ellas la evidencia
que se publique en los prximos aos acerca de su

12

utilidad en escenarios reales. Pero adems, depender

de la costo-efectividad, la facilidad operativa para el
uso de estas tcnicas en da a da al momento de
tomar decisiones, las polticas de cobertura que
tengan el sistema de salud (pblico privado), la
aprobacin por parte de las agencias regulatorias y de
la aceptacin tanto de los mdicos como de los
pacientes. En relacin con este ltimo punto, la seleccin de los escenarios con mayor impacto potencial es
un aspecto crucial para la aceptacin progresiva de las
mismas.
Se espera que para la prxima dcada, exista una
mayor aplicabilidad de los conocimientos generados
como consecuencia del desarrollo tecnolgico sin
dejar de lado la complejidad de las enfermedades
mentales y teniendo en cuenta que la farmacogentica
es slo una ms de las herramientas que pueden
emplearse para mejorar los resultados de los
tratamientos de los pacientes.

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Agradecimiento:
Gador S.A. agradece a los Dres. Gustavo Vzquez y Federico Daray por su
colaboracin para la realizacin del presente material cientfico.

14

Simposio Gador - APSA 2014

farmacogentica
a la prctica clnica en psiquiatra
DIVALPREX: Comprimidos recubiertos (gastrorresistentes). Venta bajo receta. COMPOSICION: DIVALPREX 250: Divalproato de sodio (equivalente
a 250 mg de cido valproico) 269,05 mg. Excipientes c.s. DIVALPREX 500: Divalproato de sodio (equivalente a 500 mg de cido valproico) 538,10
mg. Excipientes c.s. ACCION TERAPEUTICA: Anticonvulsivante. INDICACIONES: Epilepsia: Como tratamiento nico o combinado en pacientes con crisis parciales complejas que se presenten aisladas o asociadas con otro tipo de crisis. Como tratamiento nico o combinado en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas, y como adyuvante en pacientes con crisis mltiples que incluyen crisis de ausencia. Mana: Tratamiento de episodios manacos asociados con el trastorno bipolar. Migraa: Prolaxis de las cefaleas migraosas. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: General: Los comprimidos de DIVALPREX se administran por va oral y deben ingerirse enteros, sin masticar. Epilepsia: Monoterapia y terapia adjunta:
Los pacientes iniciarn el tratamiento en dosis de 10 a 15 mg/kg/da. La dosicacin ser incrementada de 5 a 10 mg/kg por semana hasta alcanzar la
respuesta clnica ptima. Comnmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/da. Si la dosis diaria total excede los 250
mg deber administrarse en dosis divididas. Si la respuesta clnica no es satisfactoria, medir los niveles plasmticos para determinar si estn dentro del
rango teraputico (50-100 mcg/ml). Dado que el valproato puede interactuar con otras drogas antiepilpticas administradas concomitantemente, se recomienda realizar determinaciones peridicas de las concentraciones plasmticas de las drogas antiepilpticas concomitantes en el comienzo del tratamiento (ver Interacciones Medicamentosas). Cambio a monoterapia: Los pacientes debern iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/da. La
dosis deber ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuesta clnica ptima. No se pueden realizar recomendaciones respecto a la
seguridad del uso de valproato a dosis por encima de los 60 mg/kg/da. Las drogas antiepilpticas pueden reducirse el 25% cada 2 semanas. Esta reduccin puede iniciarse junto con el tratamiento de divalproato o postergarse 1 2 semanas si existiera temor de aparicin de convulsiones. Crisis de
ausencias simples y complejas: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/da aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10 mg/kg/da hasta
que las crisis sean controladas o los efectos colaterales descarten posteriores aumentos. La dosicacin mxima recomendada es 60 mg/kg/da. Conversin de la terapia con cido valproico a la terapia de divalproato de sodio: En pacientes que hayan recibido previamente cido valproico, el tratamiento con divalproato de sodio deber iniciarse a la misma dosis diaria y rgimen de administracin. Mana: La dosis inicial recomendada es de 750
mg diarios en tomas divididas. Las concentraciones mximas generalmente se alcanzan aproximadamente en 14 das. La dosicacin mxima recomendada es de 60 mg/kg/da. Migraa: La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al da. Algunos pacientes podran verse beneciados
con dosis de hasta 1000 mg/da. Recomendaciones posolgicas generales. Posologa en pacientes ancianos: deber reducirse la dosis inicial en estos
pacientes. Por disminucin del clearance y mayor susceptibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis inicial deber reducirse, e ir aumentndose
ms paulatinamente, con monitoreo peridico de la ingesta nutricional e hdrica, deshidratacin, somnolencia y otros eventos adversos. Irritacin gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritacin gastrointestinal podrn beneciarse con la administracin de la medicacin con las comidas o aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo. CONTRAINDICACIONES: Enfermedad heptica o disfuncin heptica signicativa, pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias) y pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga o a alguno de los componentes de la formulacin. ADVERTENCIAS: Hepatotoxicidad: Se han producido casos fatales de insuciencia heptica en pacientes que reciban cido valproico. Debern realizarse pruebas de la funcin heptica antes de la teraputica y a intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en
los primeros seis meses de tratamiento. Los nios menores de dos aos presentan un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal. Pancreatitis: se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortales en nios y adultos. Somnolencia en ancianos: Ver posologa en pacientes ancianos. Trombocitopenia: frecuencia dosis-dependiente. La probabilidad de trombocitopenia aumenta signicativamente a concentraciones totales mnimas de valproato por encima de 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. Trastornos del ciclo de la urea: Se han informado casos de encefalopata hiperamonimica, algunas veces fatales. Empleo durante el embarazo: El valproato puede producir efectos teratognicos. El empleo de
agentes antiepilpticos durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congnitos. Por lo tanto, las drogas antiepilpticas debern administrarse a mujeres en edad frtil nicamente si demuestran ser imprescindibles para el control de su enfermedad. Ideacin y comportamiento suicida. Las ideas suicidas pueden ser una manifestacin de trastornos psiquitricos preexistentes y pueden llegar a manifestarse hasta que ocurra una signicativa remisin de los sntomas. La iniciacin del tratamiento deber acompaarse por una estrecha vigilancia de los pacientes de alto riesgo. Riesgos de trastornos cognitivos en nios expuestos in tero. Se observ en estudios epidemiolgicos que los nios nacidos de madres bajo tratamiento
con divalproato durante el embarazo, tienen un riesgo incrementado de presentar puntajes cognitivos ms bajos (CI y otros tests). PRECAUCIONES.
Generales: Se recomienda realizar pruebas de coagulacin y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el
mismo. La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia/coagulacin constituye una indicacin para reducir la dosis o suspender el tratamiento. Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la funcin tiroidea. Reaccin de hipersensibilidad multiorgnica: Se han informado
reacciones aisladas de hipersensibilidad multiorgnica con una estrecha relacin temporal despus de la iniciacin de la teraputica con valproato en
adultos y nios. Hiperamoniemia: La hiperamoniemia se ha reportado en asociacin con la terapia con divalproato. Debera considerarse la hiperamoniemia en pacientes que se presenten con hipotermia. Hiperamoniemia y encefalopata asociadas con el uso concomitante de topiramato: La administracin concomitante de topiramato y cido valproico se ha visto asociada con hiperamoniemia con o sin encefalopata en pacientes que haban tolerado cada una de las drogas por separado. La hipotermia tambin puede ser una manifestacin de hiperamoniemia. Hipotermia: Se ha reportado hipotermia en asociacin o en ausencia de hiperamoniemia. Interacciones Medicamentosas: Efectos de las drogas coadministradas sobre el clearance de
valproato. Pueden aumentar el clearance de valproato. Fenitona, carbamazepina y fenobarbital (o primidona). En cambio, los inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450 (antidepresivos), ejercen poco efecto sobre el clearance de valproato. Drogas con las que se ha observado una interaccin
potencialmente importante. Aspirina. Felbamato. Meropenem. Rifampicina. Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interaccin clnicamente no importante. Anticidos. Clorpromazina. Haloperidol. Cimetidina. Ranitidina. Efectos del valproato sobre otras drogas. El valproato demostr ser un inhibidor dbil de algunas isoenzimas del citocromo P450, epoxihidrasas y glucuroniltransferasas. Drogas con las que se ha observado una interaccin de valproato potencialmente importante. Amitriptilina / Nortriptilina: deber considerarse una reduccin de la dosis de estas
drogas. Carbamazepina / 10,11- Epxido Carbamazepina. Clonazepam. Diazepam. Etosuximida. Lamotrigina: deber reducirse la dosis de lamotrigina cuando se coadministre con valproato. Se han reportado reacciones cutneas serias (sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica). Fenobarbital: El valproato demostr inhibir el metabolismo del fenobarbital. Se recomienda estrecho monitoreo en pacientes que reciban tratamiento concomitante con barbitricos por posibles signos de toxicidad neurolgica. Primidona: La primidona se metaboliza a un barbitrico. Fenitona. Tolbutamida. Topiramato: Ver Precauciones. Warfarina. Zidovudina. Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interaccin clnicamente no importante. Acetaminofeno. Clozapina. Litio. Lorazepam. Anticonceptivos esteroides orales. Embarazo: Embarazo Categora D: Ver Advertencias. Lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se deber considerar la discontinuacin de la lactancia cuando se administre divalproato sdico a mujeres en este perodo. Pacientes Peditricos: La experiencia ha indicado que los nios de menos de dos aos estn expuestos a un
riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de ms de 2 aos, decrece considerablemente a medida que aumenta la edad. La seguridad y la ecacia de divalproato de sodio para el tratamiento de la mana aguda no han sido estudiadas en individuos menores de 18 aos. La seguridad y la ecacia de divalproato de sodio para la prolaxis de la migraa no han sido estudiadas en individuos menores de 16 aos. Pacientes ancianos: No se dispone de suciente informacin como para
avalar la seguridad y ecacia de divalproato de sodio en la prolaxis de las migraas en pacientes de ms de 65 aos. REACCIONES ADVERSAS: En
Epilepsia: Eventos adversos en terapia adjunta de las crisis parciales complejas: La intolerancia fue la razn primaria de discontinuacin en los pacientes tratados. Los eventos adversos ms frecuentemente reportados (incidencia >5%) fueron: Generales: cefalea, astenia, ebre. Sistema digestivo: nuseas, vmitos, dolor abdominal, diarrea, anorexia, dispepsia, constipacin. Sistema nervioso: somnolencia, temblor, mareos, diplopa, ambliopa / visin
borrosa, ataxia, nistagmus, labilidad emocional, anormalidades del pensamiento, amnesia. Sistema respiratorio: sndrome gripal, infeccin, bronquitis,
rinitis. Otros: alopecia, prdida de peso. Eventos adversos en monoterapia con divalproato de sodio en crisis parciales complejas: Los eventos adversos
ms frecuentemente reportados (incidencia >5%) fueron: Generales: astenia. Sistema digestivo: nuseas, diarrea, vmitos, dolor abdominal, anorexia,
dispepsia. Sistema hemolinftico: trombocitopenia, equimosis. Sistema metablico/nutricional: aumento de peso, edema perifrico. Sistema nervioso:
temblor, somnolencia, mareos, insomnio, nerviosismo, amnesia, nistagmus, depresin. Sistema respiratorio: infeccin, faringitis, disnea, rinitis. Piel y faneras: alopecia. Sentidos especiales: ambliopa/visin borrosa, tinnitus. En Mana: Las reacciones adversas fueron habitualmente de severidad leve o
moderada, pero a veces fueron lo sucientemente serias como para interrumpir el tratamiento. Los eventos adversos ms frecuentemente reportados
(incidencia >5%) fueron: Sistema digestivo: nuseas, vmitos, dolor abdominal, dispepsia. Sistema nervioso: somnolencia, mareos. Otros: astenia, rash.
En Migraa: Los eventos adversos fueron en su mayora bien tolerados, en general, leves a moderados. Los eventos adversos ms frecuentemente reportados (incidencia >5%) fueron: Sistema digestivo: nuseas, dispepsia, diarrea, vmitos, dolor abdominal, aumento del apetito. Sistema nervioso: astenia, somnolencia, mareos, temblor. Otros: aumento de peso, dolor lumbar, alopecia. PRESENTACIONES: DIVALPREX 250 y 500: envases conteniendo 50 comprimidos recubiertos (gastrorresistentes). GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin,
leer el prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Feb-2012.

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D I V A L P R O AT O D E S O D I O 2 5 0 - 5 0 0 m g

Un frmaco M U L T I F A C T I C O
Ecacia establecida en las
siguientes indicaciones:
Mana del Trastorno Bipolar
Epilepsia: Tratamiento nico o
combinado de las crisis parciales
complejas y crisis de ausencia simples
y complejas. Tratamiento adyuvante
en pacientes con crisis mltiple.
Prolaxis de la migraa

DIV 614-07-605089

PRESENTACIONES:
Envases con 50 comprimidos
recubiertos conteniendo 250 y 500 mg
de divalproato de sodio