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Unidad II.

Vas de administracin y
transferencia de los frmacos.
Dr. Osvaldo Daniel Casteln Martnez

Anatomo-fisiologa de los principales sitios de


administracin de los medicamentos.

Vas de administracin
Es el camino que se elige para
hacer llegar un frmaco hasta su
punto final de destino: la diana
celular.
Dicho de otra forma, es la
manera elegida de incorporar un
frmaco al organismo.

Administracin por va oral (enteral)


Es la va ms comn de administracin. Sin embargo, es la que
recibe influencia de mayor nmero de variables y utiliza las vas
metablicas ms complejas para llegar a los tejidos.

Algunos frmacos se absorben en estmago; otros en el duodeno,


este es el sitio con mayor capacidad de absorcin y entrada de
frmacos a la circulacin.
La mayor parte de los compuestos que se absorben en el tracto
gastrointestinal pasa a la circulacin portal y por ella al hgado antes
de distribuirse en la circulacin general.

Administracin por va oral (enteral)


El metabolismo del primer paso en el intestino o el hgado
limita la eficacia de los frmacos administrados por va oral.
Un ejemplo es la nitroglicerina, ms del 90% de la dosis se
elimina durante el primer paso por el hgado.
La administracin de medicamentos junto con alimentos
tambin puede modificar su absorcin.

Administracin por va oral (enteral)


La presentacin de alimentos en el estomago retrasa el
vaciamiento gstrico de tal manera que los frmacos pueden
ser destruidos por el HCl y ser eliminados sin absorberse. Ej.
Penicilina.

Administracin por va sublingual


La colocacin de un frmaco debajo de la lengua posibilita su
difusin hacia la red capilar local y su ingreso directo a la
circulacin sistmica.
La administracin de un frmaco por esta va tiene la ventaja de
que evita el paso del frmaco por el intestino y el hgado, de
manera que no se inactiva.

Administracin por va intravenosa


Es la va parenteral ms comn.
Con esta administracin se evita que el frmaco sufra el efecto
del primer paso.
Esta va permite lograr un efecto rpido y un control mximo
sobre los nivel circulantes del frmaco.

Administracin por va rectal


El 50% de la circulacin de la regin rectal no entra a la
circulacin portal, de modo que la biotransformacin se minimiza
al administrarlas por esta va.
Tanto la va subligual como la rectal tienen la ventaja adicional de
impedir que las enzimas enterales o el pH del estomago
destruyan a los frmacos.

La va rectal tambin es til si el frmaco induce vmito al


suministrarse por la boca o si el paciente ya padece este sntoma.

Administracin por va rectal

Administracin por va intravenosa


Es la va parenteral ms comn.
Con esta administracin se evita que el frmaco sufra el efecto
del primer paso.
Esta va permite lograr un efecto rpido y un control mximo
sobre los nivel circulantes del frmaco.

Administracin por va intravenosa (IV)


La administracin IV puede favorecer la introduccin de bacterias
por contaminacin, provocar hemolisis o inducir otras reacciones
adversas por la administracin demasiado rpida de altas
concentraciones hacia el plasma y los tejidos.
Es por ello, que el ritmo de infusin se debe controlar con sumo
cuidado.
Observaciones similares se aplican a la administracin
intraarterial (IA).

Administracin va intramuscular (IM)


Los frmacos pueden ser administrados como soluciones
acuosas o preparaciones especiales para su deposito (frmaco
en un vehculo no acuoso).
Los frmacos en soluciones acuosas se absorben rpido, en
tanto que las preparaciones para deposito es la absorcin es
lenta.

Administracin va intramuscular (IM)


El frmaco se precipita en el sitio de la inyeccin cuando el
vehculo abandona el sitio y pasa al msculo.

Entonces, el agente empieza a disolverse con lentitud, lo que


permite lograr una dosificacin constante durante un periodo
largo.

Administracin por va subcutnea (SC)


Esta va de administracin, al igual que la IM, requiere de la
absorcin del frmaco y el efecto que se logra es un poco ms
lento que el alcanzado por va IV.
La va SC minimiza los riesgos relacionado a la va IV.
Algunas veces se combina con dosis mnima de un
vasoconstrictor para restringir su rea de accin.

Administracin por va subcutnea (SC)


La adrenalina acta como vasoconstrictor y se combina en
dosis bajas para reducir la eliminacin del anestsico local
lidocana.
Otros compuestos administrados por va SC son solidos, como
las capsulas de Silastic que contienen el anticonceptivo
levonogestrel , que se implantan para producir un efecto
prolongado.

Administracin por va nasal


Diversos frmacos se administran por va intranasal.
La desmopresina para tratar la diabetes inspida; la calcitonina
para tratar la osteoporosis.
La cocana, droga de abuso, se consume por aspiracin nasal.

Administracin por va pulmonar


Posibilita conseguir una administracin rpida del frmaco a
travs de una superficie amplia integrada por las membranas
mucosas de las vas respiratorias y el epitelio pulmonar, los efectos
se alcanzan casi con la misma velocidad de la va IV.
Esta va se emplea para sustancias gaseosas (anestsicos
generales) u otras que se dispersan como aerosoles y es en
particular efectiva y conveniente para personas con padecimientos
respiratorios (ej. Asma).

Administracin por va pulmonar

Administracin por va oftlmica (ocular)


Esta va es de uso tpico ya que sus efectos se observan en el sitio
de aplicacin.
Para que se produzcan efectos locales es necesario que el frmaco
se absorba a travs de la crnea; por lo tanto, las infecciones o
traumatismos corneales aceleran la absorcin.
Todos los medicamentos oftlmicos tienen la capacidad de
absorberse en la circulacin general

Administracin por va oftlmica (ocular)

Administracin intratecal
En ocasiones es necesario
introducir frmacos de modo
directo en el lquido
cefalorraqudeo (LCR), como
el metotrexato para el
tratamiento de la leucemia
linfoctica aguda.

Administracin tpica
La aplicacin tpica se indica cuando se desea lograr un
efecto local.
El clotrimazol se aplica en forma de crema en la piel para la
terapia de la dermatofitosis.

Administracin transdrmica
Con esta va se consiguen efectos sistmicos al aplicar
frmacos sobre la piel, casi siempre mediante un parche.
La velocidad de absorcin puede variar en forma notoria
dependiendo de las caractersticas fsicas de la piel en el sitio
de aplicacin .
Esta va se emplea con mayor frecuencia para la
administracin constante de frmacos, como la nitroglicerina.

Administracin transdrmica

Desde la aplicacin hasta


su distribucin corporal
Por regla general los frmacos
alcanzan su rgano diana a travs
de la circulacin sangunea.
Por esta razn los frmacos deben
llegar, en primer lugar, a la sangre.

Barreras implicadas en el transporte de los


frmacos

Barreras corporales externas


En el caso de que la absorcin se realice en el intestino (absorcin
entrica), la barrera es el epitelio intestinal.
El epitelio intestinal de una sola capa est compuesto por
enterocitos y clulas caliciformes secretores de moco.
Estas clulas se dirigen hacia la luz intestinal y estn unidad entre si
por uniones estrechas (zona occludens).

Barreras corporales externas


La zona occludens (unin intercelular hermtica o tight juction) es una
regin donde las membranas fosfolipdicas de dos clulas se hallan en
un contacto muy estrecho y se unen entre s mediante protenas
integradas a la membrana.
Esta zona rodea la clula en forma de anillo, de manera que cada clula
esta remachada con las clulas vecinas.
Forman en conjunto una barrera continua entre ambos compartimentos
separados por dicha capa de clulas.

Barreras corporales externas


En el tracto respiratorio, las clulas epiteliales ciliadas estn
tambin unidas entre s por zonula occludens en su cara luminal, de
manera que tambin la cavidad bronquial est separada del
intersticio por una barrera continua

Barreras corporales externas


En la mucosa bucal, existe un epitelio plano estratificado no
cornificado como barrera.
Las clulas forman entre si contactos puntuales que no
impermeabilizan los espacios intercelulares.
Las clulas tienen la propiedad de segregar fosfolpidos polares que
se organizan en capas en el espacio extracelular.

Barreras corporales externas


De esta manera se desarrolla tambin en el epitelio plano una
barrera continua de fosfolpidos plano, aunque a diferencia del
epitelio intestinal, se encuentra en el espacio extracelular.
El mismo principio de barrera se encuentra en el epitelio plano
estratificado cornificado de la piel.

Barreras corporales externas


La capa continua de fosfolpidos permite el paso de sustancias
lipfilas.

El volumen y la velocidad de la absorcin transdrmica estn


determinados por el espesor de la capa crnea (estrato crneo).
La escopolamina, el trinitrato de glicerilo, el fentanilo y la hormonas
sexuales, son ejemplos de frmacos que pueden incorporarse al
torrente sanguneo a travs de la piel.

Barreras entre la sangre y los tejidos


Los frmacos son transportados con la sangre hacia cada uno de los
tejidos del organismo.
El intercambio de sustancias entre la sangre y los tejidos se produce
esencialmente en la zona de los capilares.
En el lecho capilar terminal, despus de numerosas ramificaciones,
la superficie de intercambio disponible es la ms extensa y el
tiempo de intercambio es el ms largo (escasa velocidad
circulatoria).

Barrera hematohstica (BH)


La pared capilar forma una capa de clulas endoteliales y es recubierta
de una membrana basal.
Las clulas endoteliales estn soldadas entre s mediante uniones
estrechas (zona occludens).

La BH se encuentra en la red capilar de nuestro organismo de


diferentes maneras.
La permeabilidad depende de la pared capilar para los frmacos est
determinada por las particularidades estructurales y funcionales de las
clulas endoteliales.

Msculo cardaco
Las clulas endoteliales se caracterizan por una pronunciada
actividad transcittica.
Esto se demuestra por las numerosas invaginaciones y vesculas
que se observan en las clulas endoteliales.
Esta actividad produce un transporte de lquido desde el
torrente sanguneo sanguneo hacia el intersticio y viceversa.

Msculo cardaco
Las sustancias disueltas en este lquido, que pueden ser
frmacos, pueden atravesar la barrera hematocstica.
En esta forma de transporte, las propiedades fisicoqumicas no
desempean ningn papel de importancia.

Pncreas
Las clulas endoteliales presentan ventanas.

A pesar de que las clulas estn estrechamente unidas entre s


aparecen poros que contienen una estructura denominada
diafragma.
Este diafragma y la membrana basal pueden ser atravesados por
sustancias de bajo peso molecular, la mayora de los frmacos;
tambin permite el paso a macromolculas como la insulina.

Cerebro y mdula espinal (sistema nervioso central)


Las clulas endoteliales no poseen poros y no existe prcticamente
ninguna actividad transcittica.
Para traspasar la barrera hematoenceflica, el frmaco debe pasar
entre las clulas endoteliales, es decir, atravesar las membranas
luminal y basal.
Este tipo de pasaje requiere de determinadas propiedades
fisicoqumicas del frmaco o un mecanismo de transporte.

Cerebro y mdula espinal (sistema nervioso central)


Adems del BH, el endotelio de los capilares del cerebro existe otros
mecanismo de proteccin.

La glicoprotena P, es una protena transportadora que tiene la


capacidad de bombear de regreso a la sangre determinadas
sustancias extraas que han penetrado.

Hgado
La barrera presenta grandes aberturas o ventanas (100 nm de
dimetro) hacia el espacio de Disse, donde ningn diafragma
ni membrana basal dificulta el intercambio de sustancias.

Las barreras de difusin tambin pueden estar localizados ms


all de la pared del capilar; como la barrera placentaria, que
esta conformada por las clulas del sinciciotrofoblasto
amalgadas unas contra las otras.
La barrera hematotesticular esta formada con las clulas de
Srtoli unidas entre si por uniones ocluyentes.

Barrera placentaria (BP)


La BP separa y une a la madre con su feto.
Es especialmente acentuada durante el primer trimestre, disminuyendo
su espesor a lo largo de la gestacin.
La liposolubilidad, as como su grado de ionizacin es esencial para
atravesar la BP.
El pH fetal es menor que el de la madre (la madre es bsica)

Barrera placentaria (BP)

Fenmenos fisicoqumicos relacionados con la


absorcin de los medicamentos.

Sitios de accin
de los frmacos
La accin se basa en un
efecto directo sobre las
funciones de las clulas.
El frmaco debe llegar al
sitio de accin

Efecto del frmaco


El efecto depende del transporte del frmaco

depende del sitio de aplicacin

depende de las propiedades fsico-qumicas

Procesos que
determinan la
biodisponibilidad de un
frmaco segn su va de
administracin

En primer lugar
El frmaco debe alcanzar el sitio de accin.
Que debe atravesar?
Diversas membranas e interaccionar con un mezcla de fluidos y
biopolmeros inter e intracelulares

Es necesario
Que las propiedades fsico-qumicas del frmaco deben contribuir
al proceso LADME.

En segundo lugar
Los frmacos deben mostrar especificidad estructural con el
receptor (interaccin con el receptor).

Qu ocurre con los frmacos que no poseen las propiedades


fisicoqumicas requeridas tanto para el acceso al sitio de accin
como para una interaccin frmaco-receptor favorable?

Estructura de las membranas biolgicas


Modelo de Singer y Nicholson (1972)

La actividad de un frmaco depende de varios


acontecimientos que se puedan clasificar en tres fases:
Fase farmacutica o biofarmacutica.
Fase farmacocintica.
Fase Farmacodinmica.

Factores inherentes al frmaco que


intervienen en su efecto
Propiedades qumicas.
Propiedades fsicas.
Propiedades bioqumicas.
Conformacionales.

Propiedades fisicoqumicas de un frmaco


Solubilidad en agua
Coeficiente de particin.
Grado de ionizacin o disolucin al pH de los fluidos
corporales (pKa).
Tamao molecular.
Tensin superficial.
Esteroqumica.
Fuerzas intermoleculares.
Potenciales Redox.
Isostera.

Hidrosoluble
Cualquier sustancia que tenga afinidad por el agua y, en
consecuencia, se pueda disolver en ella.

Solubilidad en agua
Depende de dos factores: Formacin de puentes de hidrgeno y
ionizacin de grupos funcionales.

Solubilidad en
agua

Coeficiente de particin (P)


Es la razn entre las concentraciones de una sustancia en las dos
fases de la mezcla formada por dos disolventes inmiscibles en
equilibrio. Por tanto, el coeficiente mide la solubilidad diferencial
de una sustancia en esos dos disolventes.

Donde [sustancia]1 es la concentracin de la sustancia en el primer


disolvente y, anlogamente [sustancia]2 es la concentracin de la
misma sustancia en el otro disolvente.

Coeficiente de particin
Sistema semejante al sistema
biolgico:

Significado de la P
Si al al calcular el log P se tiene:
Valores de P> 1: El frmaco es lipfilo o hidrfobo.
Valores de P<1: el frmaco es hidrfilo.

Qu es un cido y que es una base?


Teoras: Arrhenius, Bronsted & Lowry y Lewis.

Bronsted & Lowry:


cido: dona de protones.
Base: acepta protones.

Base conjugada
Especie qumica producida despus de haber perdido un
protn.

Base conjugada
Especie qumica producida despus de haber perdido un
protn.

Base conjugada
Especie qumica producida despus de haber perdido un
protn.

cido conjugado
Es el producto resultante de la adicin de un protn.

Grado de ionizacin o disociacin al pH de los


fluidos corporales (pKa)
Es la fuerza que tienen las molculas de disociarse (es el logaritmo
negativo de la constante de disociacin cida de un cido dbil).
Un cido ser ms fuerte cuanto menor es su pKa y en una base
ocurre al revs, que es ms fuerte cuanto mayor es su pKa.

Regla* para determinar si un frmaco es un cido o


base; fuerte o dbil es:
pKa <2: cido fuerte, no tiene propiedades bsicas en agua.
pKa 4-6: cido dbil, muy dbil su base conjugada.
pKa 8-10 cido muy dbil, base conjugada dbil.
pKa > 12 no tiene propiedades cidas en agua, base conjugada muy
fuerte.
*La delineacin es una aproximacin

Esteroqumica
Estudia la distribucin espacial de los tomos que componen
las molculas y el como afecta esto a las propiedades y
reactividad de dichas molculas.

Influencia de las propiedades fisicoqumicas


del principio activo en su velocidad de
traslocacin.

Importancia de la solubilidad en agua


Promueve el transporte frmacos desde el sitio de administracin al sitio
de accin.
El grado de solubilidad es importante cuando el frmaco se administra
oralmente como un slido o suspensin.

El frmaco se disuelve en los fluidos gstricos antes de ser absorbidos.


La preparacin de soluciones como forma de dosificacin.
El frmaco debe estar en solucin para que pueda se absorbido.

La solubilidad de los frmacos puede mejorarse


Aniones que son utilizados
para formar sales
Citrato
Cloruros
Etanoato
Lactato
Sulfatos
Tartrato

Cationes que son utilizados


para formar sales
Ion sodio
Ion Calcio
Ion zinc
Ion dietanolamina
N-metilglucamina
Aminoetanol.

Solubilidad en agua
Sales con baja solubilidad en agua pueden ser usados como
frmacos de deposito (Depot).

Ej. La penicilina G procanica tiene una solubilidad de 0.5g en 100g


de agua, cuando esta sal es administrada en suspensin IM esta
acta como deposito debido a la baja liberacin de la penicilina.

Solubilidad en agua
Sales con baja solubilidad en agua pueden ser usados como
frmacos de deposito (Depot).

Ej. La penicilina G procanica tiene una solubilidad de 0.5g en 100g


de agua, cuando esta sal es administrada en suspensin IM esta
acta como deposito debido a la baja liberacin de la penicilina.

Solubilidad en agua
Ej. La testosterona es insoluble en agua. Inyectado en el cuerpo, los
compuestos insolubles como la testosterona son diluidos por el
volumen grande de agua del cuerpo, esto permite que la
testosterona entre en solucin.

Solubilidad en agua
Para efectos prcticos se considera un frmaco soluble en agua
cuando pueden alcanzarse concentraciones del 3 -5% a pH neutro.
La hidrolisis por agua en una de las principales rutas metablicas
de los frmacos. Ej. Frmacos con el grupo ster, amida y otros
grupos hidrolizables.

Efecto del pH en la solubilidad de frmacos


cidos y bsicos
La diferencia del paso a travs de las barreras, est determinada
por el pH de los compartimentos respectivos.

Los fluidos corporales presentan un amplio intervalo de valores de


pH y esto es importante en la absorcin:
Estomago: 1 a 2 en ayunas y de 2 a 6 en presencia de
alimentos.
Intestino delgado (duodeno, yeyuno e leon): de 5 a 8.
Plasma y lquido cefalorraqudeo: 7.4.
Orina: 4 a 8.

Ecuacin de Henderson-Hasselbalch
Se emplea para medir el mecanismo de absorcin de los frmacos
en la economa corprea.
Dicho de otra manera, la absorcin es la transferencia de un
frmaco desde un sitio de administracin hacia el sangre.
Para ello se requiere que para la translocacin del frmaco se
necesite que este, desde su formulacin farmacutica no se disocie
al llegar a la membrana celular, sea de carcter liposoluble, y de
bajo peso molecular por lo que debe de ser de caractersticas de
cidos y bases dbiles.

Los productos
ionizables cambian
su lipofilia

La proporcin entre las formas ionizadas y no ionizadas de un


frmaco depende del pH del ambiente y de su pKa.

pKa y pH, frmacos cidos


cidos muy dbiles (pKa>8): como fenitona, teofilina, se
encuentran en forma no ionizada a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal.

cidos dbiles (pKa entre 2.5 y 7.5): su absorcin es muy sensible


a los cambios de pH en el medio gastrointestinal.
cidos fuertes (pKa <2) se encuentra ionizado a lo largo de todo el
tracto gastrointestinal y son pobremente absorbidos a nivel
intestinal.

pKa y pH, frmacos bsicos


Bases dbiles (pKa <5): son escasamente absorbidas en el
estomago y estn en forma no ionizada en el intestino.
Bases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorcin es muy sensible a
los cambios de pH en el medio gastrointestinal.
Bases muy fuertes (pKa >11) se encuentra ionizado a lo largo de
todo el tracto gastrointestinal y son pobremente absorbidos a
nivel intestinal.

Barrera hematoenceflica (BHE)


Medicamentos hidrfilos: no atraviesan la BHE.

Medicamentos lipfilos: acceden al cerebro de manera escalonada


ejerciendo un efecto ms duradero.
Medicamentos muy lipfilos: acceden al cerebro con rapidez
ejerciendo un efecto intenso pero corto (ej. Tiopental).

Diferente eficacia en sobre un receptor


estereoselectivo

Causas de las propiedades farmacolgicas


diferenciales de los enatimeros.

Principales aspectos farmacuticos a considerar en


la administracin de los medicamentos.