Leucemia Linfoctica Crnica

Javier de la Serna
S de Hematologa Hospital 12 de Octubre
Madrid 28 de Noviembre de 2015

Que es la LLC?

Donde se manifiesta la LLC?

Donde nace la LLC?

Donde est la mdula sea productiva?

Diagnstico de LLC
Linfocitosis B monoclonal en sangre > 5.000/ul
Anlisis rutinario de sangre con hemograma
Examen de un frotis al microscopio
Linfocitosis B monoclonal con fenotipo de LLC

Hallek IWCLL Blood 2008

Anlisis: Morfologa celular

Anlisis de biomarcadores

Algunos datos de la LLC

Edad al diagnstico 70-75 aos

Frecuencia 3-5/100.000 personas al ao
Hallazgo casual en 80% de casos
Evolucin clnica variable
Tratar solo pacientes con sntomas de
enfermedad (1/3 de pacientes nunca
necesitar tratamiento)
No se considera que se pueda curar con
los tratamientos disponibles

Factores Pronsticos
Estado clnico y Masa tumoral
Biomarcadores
Sricos: LDH, B2-microglobulina
Celulares: Fenotipo CD38+, ZAP70+
Genticos: Mutaciones en el gen IgVH
Aberraciones genticas (FISH): del17p
Mutaciones genticas (NGS): TP53,
SF3B1, NOTCH1, BIRC3

Hay que tratar a las personas

Sntomas de enfermedad
Linfocitosis en sangre
rpidamente progresiva
Adenopa6as de gran tamao
o progresivas
Esplenomegalia progresiva o
que de sntomas
Anemia que provoque
sntomas de debilidad
Trombocitopenia progresiva

Gribben Blood 2009

Hallek IWCLL Blood 2008

Comorbilidades
Los pacientes de mas edad tienen con frecuencia
problemas mdicos complejos
Identificar con metodologa mdica
Graduar por mtodos reproducibles

Escalas de Comorbilidades
Geritricas: Poblacin general, con cncer, etc.
Comorbilidades especialmente relevantes en la LLC

De importancia para un tipo dado de tratamiento

Dependencia o Fragilidad
Los pacientes de mas edad tienen con frecuencia
limitaciones funcionales en la vida diaria
Incapacidad
Inmovilidad
Polimedicacin

Problemas nutricionales o de alimentacion

Problemas sociales
Problemas psicologcos o psquicos

Tratamientos y su efectividad
El objetivo planificado es:
Destruir y eliminar la enfermedad
Reducirla a un mnimo inofensivo
Modificarla y desactivar su poder daino

El tratamiento no es inocente, puede

provocar cambios o eventos relevantes

Cual es el tratamiento mas eficaz?

Cual es el tratamiento mas
conveniente?
Qu hay que hacer antes de iniciar
el tratamiento?
Verificar criterios
Valorar comorbilidades
Identificar factores pronsticos
Identificar la causa de las citopenias
Prevenir el sndrome de lisis tumoral
Prevenir futuras infecciones

Qu hay que hacer durante el

tratamiento?
Prevenir toxicidades
Mielotoxicidad: ajuste de dosis
Infecciones: ajuste de dosis
Funcion renal daada: ajuste dosis
mejor tolerancia tto v o
Corticoides: prevenir reacciones y toxicos
Hasta cuando seguir con el tratamiento?
Planificar que hacer despus del tratamiento

Agentes de Tratamiento en la LLC

Quimioterapia citotxica
Clorambucil (alquilantes)
Fludarabina (anlogos de purina)
Fludarabina-Ciclofosfamida
Bendamustuna
Corticoides e inmunosupresores
Terapias de soporte

Trasplante alognico
Unica modalidad potencialmente curativa
Trasplante no mieloablativo es preferido
Impacto desfavorable
Comorbilidades
Fase muy avanzada y masas grandes al TPH
Transformacin Richter
Edad

La gentica adversa no es un factor negativo

No posponer el trasplante en potenciales
candidatos por el curso de la LLC y la gentica
Dreger et al Blood 2014

Tratamiento con quimioterapia

Jvenes con buen

estado general

Mayores o con peor

estado general

Via oral vs. Intravenoso

PROS

Fcil de prescribir
Responsabilidad del
paciente tomar la dosis
Experiencia > 50 aos
Bien tolerada
Toxicidad predecible
Poco costosas

CONTS

Intolerancia
Ayuda para dar dosis
Incumplimiento
Copagos?

CONTS

Menor preferencia
Incomodidad
Acceso venosos
Mas cara
Toxicidad infusional

PROS

Mas efectiva
Rgimen bien definido
Prescrito y dado en H dia
Combina bien con otros
medicamentos

Agentes de Tratamiento en la LLC

Quimioterapia citotxica
Anticuerpos monoclonales anti-CD20
Rituximab
Ofatumumab
Obinutuzumab
Anticuerpos anti-CD56
Alemtuzumab

Tratamiento con anticuerpos

Jvenes con buen

estado general

Mayores o con peor

estado general

Quimio-Inmunoterapia
Quimioterapia
- Alquilantes: Clorambucil
- Anlogos de purina:
Fludarabina
- Fludarabina combinada
con ciclofosfamida
- Bendamustina
- Terapia en altas dosis

Anticuerpos monoclonales
- Anti-CD20
Rituximab
Ofatumumab
Obinutuzumab
- Anti-CD52
Alemtuzumab
- Nuevos Ac Mo

Obinutuzumab
A novel glycoengineered Type II humanized anti-CD20
antibody

Mssner E, et al. Blood 2010; 115:43934402.

Nuevos Agentes de Tratamiento en la LLC

IBTK:
IPI3Kd:
IBCL2:

Ibrutinib (Imbruvica)
Idelalisib (Zydelig)
Venetoclax

IMIDs:

Lenalidomida (Revlimid)

Lenalidomida, primero de la clase de

los Inmunomoduladores (IMID)

Amplia experiencia en Mieloma y Linfomas

Multiples mecanismos de accin antitumoral
Combina bien con AcMo anti-CD20
Pendiente de encontrar su sitio en la LLC

Ibrutinib, primero de la clase I-BTK

Pequea molcula, inhibidor
especfico de Tirosina Kinasa de
Bruton (BTK)
Va oral, dosis nica 420 mg/dia
Bloquea la adhesin al tejido y
microambiente proliferativo
Inhibe el crecimiento e induce
apoptosis por via independiente
de TP53
No tiene efecto citotxico sobre
clulas T, NK ni hematopoyticas
Perfil de seguridad apto para
todas las edades

Idelalisib, primero de la clase I-PI3K

Pequea molcula, inhibidor especfico de PI3K-

Va oral, dosis 150 mg/12 horas
Bloquea la adhesin al tejido y microambiente proliferativo
Inhibe el crecimiento e induce apoptosis por via independiente de TP53
No tiene efecto citotxico sobre clulas T, NK ni hematopoyticas

Venetoclax, el mas prometedor de la

clase I-BCL-2
Pequea molcula, inhibidor
especfico de BCL-2
Va oral, dosis nica 400 mg/dia
Inhibe el crecimiento e induce
apoptosis por via independiente
de TP53
No tiene efecto citotxico sobre
clulas T, NK ni hematopoyticas
Produce respuestas rpidas y
completas
Perfil de seguridad apto para
todas las edades

Nuevos Agentes de Terapia Dirigida

Eficacia
Estado de IgVH no predice la respuesta
Gentica adversa (del17/TP53) resultados
favorables nunca antes conseguidos
Cambio en el modo de medir la respuesta
Administracin y seguridad
Via oral, duracin de terapia indefinida
Seguridad, mejor que la quimioterapia
Aplicables a pacientes saludables y condicionados

Necesidad de terapia en primera lnea Pacientes pretratados/LLC alto riesgo

Ausencia de del17p o mutacin TP53 Presencia de del17p o mutacin TP53

Ibrutinib o Idelalisib-Rituximab
Ga-Clorambucil, otros
R-Benda
FCR
Trasplante Alognico

FIT (Go Go)

SALUDABLE

Bendamustina
Clorambucil

Fludarabina Ciclo

UNFIT (Slow Go)

CONDICIONADO

FRAIL (No Go)

FRAGIL