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malignes
2013-14
P3
Pr. Francine Garnache-Ottou
Objectifs
Connaitre les diffrents sous groupe de
pathologies en oncohmatologie
Comprendre et Connaitre les grands
principes de drgulation qui conduisent au
dveloppement de ces hmopathies
Connaitre les mcanismes
physiopathologiques des pathologies
dcrites
Moelle osseuse
CSH
CSL
CMP
progniteurs
mega
precurseurs
erythro
granuleux
mono
Cellules matures
sang
Hmopathies malignes
Hmatopose anormale
Diminution des GR
anmies
Diminution des
Polynuclaires,lymphocytes
infections
Diminution des
plaquettes
Syndrome hmorragique
Hmopathies malignes
Signaux externes
Introduction
Diffrenciation
Effets
biologiques
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire
signal
Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement
Rseaux protiques
intracellulaires
Voies de signalisation
Transmettent les signaux du microenvironnement
Introduction
Signaux externes
Diffrenciation
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire
Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement
signal
rcepteurs
Voies de signalisation
P
PTEN
IB
NFB
PI3K
P
Akt
Raf
JAK
P
P
mTOR
NFB
Ras
STAT
MEK
ERK
Bad
P
Bcl2
Facteurs de
transcription
Noyaux
Gnes prolifration et survie
Apoptose
Introduction
Signaux externes
Diffrenciation
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire
signal
Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement
Hmopathies
Introduction
Signaux externes
Diffrenciation
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire
Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement
1.
Identifier les anomalies de
signalisation
2.
Identifier de nouvelles cibles
thrapeutiques
Bloquer lhyperactivation dune voie signalisation
Thrapeutiques cibles
Introduction
Signaux externes
Diffrenciation
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire
Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement
signal
rcepteurs
FLT3 TK inhibiteurs
P
PI3K inhibiteurs
PI3K
P
Akt
Akt inhibiteurs
Raf
mTOR
MEK
ERK
Facteurs de
transcription
JAK
P
mTOR inhibiteurs
Ras
STAT
JAK inhibiteurs
BRC-ABL
inhibiteurs
MEK inhibiteurs
Bad
Bcl2
nucleus
Gnes Prolifration et survie
Apoptosis
1.
Leucmies aiges
Leucmies aigus LA
Prolifration de progniteurs hmatopotiques peu differencis incapables
dachever leur maturation : blastes
Altrations gntiques/pigntiques au niveau dun progniteur plus ou
moins engag dans une ligne
Un clone leucmique
Leucmies aigus LA
Pathologie rare
4-5 cas /100 000hab/an, environ 3000 nouveaux cas par an en France
tiologie inconnue
Hmatopose normale
LAM
CSH
CSH
progniteurs
prcurseurs
Cellules matures
des diffrentes
lignes
progniteurs
Prolifration accrue
Blocage apoptose
Blocage
diffrenciation
Clone
tumoral
CSH
CSL:CS leucmique
autorenouvellement
Autorenouvellement
Diffrenciation en
multiples types
cellulaires
leucmie
progniteurs
vnement classe I
Avantage prolifratif aux cellules
Activation rcepteurs tyrosine Kinase
vnement classe II
Blocage de diffrenciation
Atteinte facteurs de
transcription
vnement classe I
Activation rcepteurs tyrosine Kinase
FLT3
RAS
C-KIT
vnement classe II
Blocage de diffrenciation
Atteinte facteurs de
transcription
AML1-ETO
PML-RAR
C/EBP
MLL
AML1
Diffrents type de LAM
Gnotypique
phnotypique
Pronostique
Prsentation clinique diffrentes
OMS 2008
Cytogntique
Elments pronostiques indispensables
Anomalies de
pronostique
favorable
Anomalies de
pronostique
intermdiaire
t(8;21)(q22;q22),AML1-ETO
inv(16),CBFB-MYH11
t(15;17)(q22;q12),PML-RARA
Caryotype normal
<3 anomalies cytogntiques
Pronostic htrogne
Recherche de marqueurs molculaires
Anomalies de
pronostique
dfavorable
>3 anomalies
cytogntiques
Anomalie 11q23
-5/-5q
-7/-7q
OMS 2008
anomalies molculaires
Pronostic htrogne
Recherche de marqueurs molculaires
Prolifration
Survie
Diffrenciation
Progniteurs multipotents
FLT3
FMS-like tyrosine kinase 3
Domaine extracellulaire
Transmembranaire
juxtamembranaire
2 domaines
tyrosine kinase
Effets
biologiques
Survie
Prolifration
diffrenciation
Ligand : FLT3-L
Dimrisation
Activation
Phosphorylation du
domaine TK
25-30 % LAM
RAR
Facteur de transription
Rcepteur de lacide retinoique : ATRA (acide tout trans retinoique)
Rle majeur dans la diffrenciation mylode
PML
Inhibe la prolifration cellulaire : gne suppresseur de tumeur
Rle dans apoptose
PML-RAR
Dominant ngatif sur la transcription des gnes contrls par RAR
Blocage diffrenciation mylode
+
Disparition effet suppresseur tumeur de PML
Inhibition apoptose
leucmie
1re thrapeutique cible : ATRA
Restaure transcription de RAR, PML : diffrenciation, apoptose
Dgradation de PML-RAR
Survie sans rechute 80% 5 ans
2.
La Leucmie mylode chronique
(LMC)
SMP
Hmatopose normale
SMP
CSH
CSH
progniteurs
prcurseurs
Cellules matures
des diffrentes
lignes
progniteurs
Prolifration accrue
Blocage apoptose
Diffrenciation
normale
LMC
caractrise par la prsence du chromosome Philadelphie (Ph+)
dcrit pour la premire fois en 1960 par Peter Nowell et David Hungerford
Hmogramme
Hyperleucocytose, PNN, PNB (PNE), Mylmie (prcurseurs passent
dans le sang)
CSH
moelle
BCR-ABL+
CSL
Prolifration
autorenouvellement
Differenciation
sang
Progniteurs
prcurseurs
Mylmie
BCR-ABL+
hyperleucocytose
Cellules
matures
22
BCR
ABL
22
BCR
ABL
9q+
22q- (Ph1)
BCR
ABL
Gne
BCR-ABL
Ph1
Der(9)
BCR-ABL
BCR-ABL : oncoprotine
forte activit tyrosine kinase
Activation protines
impliques dans le cycle
Altration de
ladhsion cellulaire
cellulaire
Augmentation de la
prolifration
cellulaire
Diminution de ladhsion au
stroma mdullaire et
augmentation de la migration
Transformation maligne
Inhibition de
lapoptose
Diminution de la mort
cellulaire
La comprhension de ce mcanisme
Thrapeutique cible
Imatinib (Glivec) peros
(1998)
3.
Polyglobulie primitive
Maladie de Vaquez
SMP
Syndrome myloprolifratif
5. La
mutation
V617F
inactive
ce
domaine
inhibiteur
6. auto activation
constitutive de JAK2 sans
ligand et une transmission
prolonge du signal
intracellulaire de
prolifration
4.
Lymphome du Manteau
Hmopathies lymphodes matures
B (85%)
NK
Lymphome du manteau
5-10% des lymphomes adulte
Lymphocytes du manteau ?
adapt de Kppers, Nature Cancer Review, 2005
caryotype
Hyperproduction de la cycline D1
Activation cycle cellulaire dans la cellule: prolifration
+ Instabilit gnomique
Favorise vnements oncogniques additionnels
La cellule accumule de nombreuses anomalies touchant
le cycle cellulaire,
la rparation de lADN,
lapoptose
Evnements secondaires
* gnes impliqus dans la rgulation du cycle cellulaire :
BMI1, INK4, ARF, CDK4, RB1
* gnes impliqus dans la rparation de lADN : p53,ATM, CHK2
Hyperproduction de la cycline D1
Diagnostic
Diagnostic
t(11;14)
FISH
Sonde CCND1
Sonde IgH
Cellules normales
Cellules t(11;14)
Conclusion
Diffrents type dhmopathies malignes
Comprhension des mcanismes molculaires
drguls
Voies de signalisation altres