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Modles d'hmopathies

malignes

2013-14
P3
Pr. Francine Garnache-Ottou

Objectifs
Connaitre les diffrents sous groupe de
pathologies en oncohmatologie
Comprendre et Connaitre les grands
principes de drgulation qui conduisent au
dveloppement de ces hmopathies
Connaitre les mcanismes
physiopathologiques des pathologies
dcrites

Moelle osseuse

CSH

CSL

CMP
progniteurs

mega

precurseurs

erythro
granuleux
mono

Cellules matures
sang

Hmopathies malignes
Hmatopose anormale

Accumulation de cellules anormales, tumorales


Dficit de la production de cellules sanguines normales
Dficit des fonctions physiologiques de cellules

Diminution des GR
anmies

Diminution des
Polynuclaires,lymphocytes
infections

Diminution des
plaquettes
Syndrome hmorragique

Hmopathies malignes

Prsence rptes additionnelles


Danomalies gntiques et molculaires
Amplification de gnes
Dltion de gnes
Rarrangements chromosomiques entre 2 chromosomes
Mutations de gnes
Modifications pigntiques

Induit la transformation leucmique

Signaux externes

Introduction

Diffrenciation
Effets
biologiques
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire

signal

Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement

Rseaux protiques
intracellulaires
Voies de signalisation
Transmettent les signaux du microenvironnement

Diffrents effecteurs cellulaires

Nombreuses Kinases et phosphatases


Rgulent ltat de phosphorylation de nombreuses protines
intracellulaires
Impliques voies signalisation

Introduction

Signaux externes

Diffrenciation
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire

Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement

signal

rcepteurs
Voies de signalisation
P

PTEN
IB
NFB

PI3K
P

Akt

Raf

JAK
P
P

mTOR
NFB

Ras

STAT

MEK
ERK

Bad
P

Bcl2
Facteurs de
transcription

Noyaux
Gnes prolifration et survie

Apoptose

Introduction

Signaux externes

Diffrenciation
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire

signal

Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement

Drgulation de ces voies de signalisation


Lsions gntiques, pigntiques

Hmopathies

LMC, BCR-ABL, Rowley et al, 1973


LMC, STAT5, MYC, MAPK,PI3K Shuai et al, 1996
Vaquez, JAK2, STAT, James et al, 2005
Mastocytoses, c-KIT, Longley et al, 1999
LAM, Mutations FLT3, Kottaridiset al, 2001
LAM, pERK, pSTAT5, Irish et al, 2004
LAM, PI3K/AKT, Park et al, 2009
LAM, PI3K/AKT, IGF-1, Tamburini et al, 2008
LAM, mutations STAT5, STAT3, Benekli et al, 2002
Waldenstrm, AKT, Leleu et al, 2007
Mylome, PI3/AKT, Hyun et al, 2000
LMMC, RAS/MAPK, Li et al, 2011
JMML, STAT5, Kotecha et al, 2008
HCL, B-RAF, Tiacci et al, 2011

Introduction

Signaux externes

Diffrenciation
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire

Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement

Drgulation de ces voies de signalisation


Lsions gntiques, pigntiques

Rponse inadapte des cellules malignes

Activation constitutive molcules impliques dans voies signalisation


Ou rponse aberrante un signal

1.
Identifier les anomalies de
signalisation

2.
Identifier de nouvelles cibles
thrapeutiques
Bloquer lhyperactivation dune voie signalisation
Thrapeutiques cibles

Introduction

Signaux externes

Diffrenciation
Prolifration
Survie cellulaire
Migration cellulaire

Chmokines
Cytokines
Facteurs de croissance
Microenvironnement

signal

rcepteurs
FLT3 TK inhibiteurs
P

PI3K inhibiteurs

PI3K
P

Akt

Akt inhibiteurs

Raf

mTOR

MEK
ERK

Facteurs de
transcription

JAK
P

mTOR inhibiteurs

Ras

STAT

JAK inhibiteurs

BRC-ABL
inhibiteurs

MEK inhibiteurs

Bad
Bcl2

nucleus
Gnes Prolifration et survie

Apoptosis

Classification des principales pathologies


OncoHmato

Les Syndromes myloprolifratifs


SMP
Prolifration + diffrentiation des
lignes mylodes

Les Hmopathies lymphodes matures


et mylome
Prolifration de cellules lymphodes
matures

Les Leucmies aigus LA


Prolifration, blocage de
diffrentiation
lignes mylodes ou lymphodes

Les Syndromes mylodysplasiques


SMD
Anomalie qualitative des cellules
mylodes: dysplasie
Apoptose intramdullaire

1.
Leucmies aiges

Leucmies aigus LA
Prolifration de progniteurs hmatopotiques peu differencis incapables
dachever leur maturation : blastes
Altrations gntiques/pigntiques au niveau dun progniteur plus ou
moins engag dans une ligne

Conserves par les divisions cellulaires

Un clone leucmique

Leucmies aigus LA

La moelle est envahie progressivement par le clone


Occupe tout lespace mdullaire
Etouffement de lactivit hmatopotique normale
Insuffisance mdullaire : anmie, neutropnie, thrombopnie
Essaimage par voie sanguine vers dautres organes

Pathologie rare
4-5 cas /100 000hab/an, environ 3000 nouveaux cas par an en France
tiologie inconnue

Deux grands types


Clone engag dans la
diffrenciation mylode,
granuleux, rythroblastique,
monocytaire, mgacaryocytaire

Leucmie aigu mylode


LAM
frquence augmente avec
l'ge (mdiane diag : 65 ans)

Clone engag dans la


diffrenciation lymphode

Leucmie aigu lymphoide


LAL
Plus frquente chez lenfant
(les LAL reprsentent 1/3 des
cancers de l'enfant)

mais aussi chez l'adulte aprs 50-60 ans

Hmatopose normale

LAM

CSH

CSH

progniteurs

prcurseurs

Cellules matures
des diffrentes
lignes

progniteurs

Prolifration accrue
Blocage apoptose
Blocage
diffrenciation

Clone
tumoral

CSH

CSL:CS leucmique

autorenouvellement

Autorenouvellement
Diffrenciation en
multiples types
cellulaires

leucmie

Modle two hit

progniteurs

vnement classe I
Avantage prolifratif aux cellules
Activation rcepteurs tyrosine Kinase

vnement classe II
Blocage de diffrenciation
Atteinte facteurs de
transcription

vnement classe I
Activation rcepteurs tyrosine Kinase
FLT3
RAS
C-KIT
vnement classe II
Blocage de diffrenciation
Atteinte facteurs de
transcription
AML1-ETO
PML-RAR
C/EBP
MLL
AML1
Diffrents type de LAM
Gnotypique
phnotypique
Pronostique
Prsentation clinique diffrentes

OMS 2008

Cytogntique
Elments pronostiques indispensables

Anomalies de
pronostique
favorable

Anomalies de
pronostique
intermdiaire

t(8;21)(q22;q22),AML1-ETO
inv(16),CBFB-MYH11
t(15;17)(q22;q12),PML-RARA
Caryotype normal
<3 anomalies cytogntiques
Pronostic htrogne
Recherche de marqueurs molculaires

Anomalies de
pronostique
dfavorable

>3 anomalies
cytogntiques
Anomalie 11q23
-5/-5q
-7/-7q

OMS 2008

anomalies molculaires
Pronostic htrogne
Recherche de marqueurs molculaires

Mutation, duplication FLT3


Mutation NPM1
Mutation CEBPa

LAM avec Anomalie de FLT3


FMS-like tyrosine kinase 3

recepteur de type tyrosine kinase de classe III


Exprim normalement sur les progniteurs mylodes et lymphodes
Son expression diminue au cours de la diffrenciation

Prolifration
Survie
Diffrenciation

Progniteurs multipotents

FLT3
FMS-like tyrosine kinase 3
Domaine extracellulaire

Etat sauvage inactiv


monomrique

Transmembranaire
juxtamembranaire

2 domaines
tyrosine kinase

Effets
biologiques
Survie
Prolifration
diffrenciation

Ligand : FLT3-L

Activation dune cascade


deffecteurs intracellulaires
sur rsidu tyrosine
Recepteur internalis
dgrad

Dimrisation
Activation
Phosphorylation du
domaine TK

25-30 % LAM

Phoshorylation constitutive du rcepteur en labsence de son ligand


Activation drgule de voies de signalisation
Voies PI3kinase/AKT, STAT5
Augmentation survie
Prolifration cellules immatures

Inhibition voie RAS/MAPkinase


Arrt diffrenciation

LAM de Pronostique dfavorable

Leucmie aigue promylocytaire


t(15;17)(q22;q21)
LAM3

Le gne du rcepteur alpha (RAR) de l'acide rtinoque situ en 17q21


fusionne avec le gne d'un facteur de transcription en 15q22
("promyelocytic leukemia" PML)
donnant naissance au produit d'un gne de fusion PML-RAR

RAR
Facteur de transription
Rcepteur de lacide retinoique : ATRA (acide tout trans retinoique)
Rle majeur dans la diffrenciation mylode

PML
Inhibe la prolifration cellulaire : gne suppresseur de tumeur
Rle dans apoptose

PML-RAR
Dominant ngatif sur la transcription des gnes contrls par RAR
Blocage diffrenciation mylode

+
Disparition effet suppresseur tumeur de PML
Inhibition apoptose

leucmie
1re thrapeutique cible : ATRA
Restaure transcription de RAR, PML : diffrenciation, apoptose
Dgradation de PML-RAR
Survie sans rechute 80% 5 ans

2.
La Leucmie mylode chronique
(LMC)
SMP

Syndrome myloprolifratif (SMP)


prolifration de cellules mylodes matures sans blocage de
maturation
1-2 /100 000 hab/an

Hmatopose normale

SMP

CSH

CSH

progniteurs

prcurseurs

Cellules matures
des diffrentes
lignes

progniteurs

Prolifration accrue
Blocage apoptose
Diffrenciation
normale

LMC
caractrise par la prsence du chromosome Philadelphie (Ph+)
dcrit pour la premire fois en 1960 par Peter Nowell et David Hungerford

Hmogramme
Hyperleucocytose, PNN, PNB (PNE), Mylmie (prcurseurs passent
dans le sang)

Mylogramme : Hyperplasie des prcurseurs de la ligne


granuleuse

Excs de cellules granuleuses dans le


sang et la moelle osseuse

CSH

moelle

BCR-ABL+

CSL

Prolifration
autorenouvellement

Differenciation
sang

Progniteurs
prcurseurs

Mylmie
BCR-ABL+

hyperleucocytose

Cellules
matures

Anomalie chromosomique acquise caractristique


chromosome de Philadelphie (Ph1) : t(9;22)(q34; q11)

translocation de loncogne abl abelson en 9q34


sur la rgion bcr (breakpoint cluster region) en 22q11
nouveau gne BCR-ABL

La translocation t(9;22) - le chromosome Philadelphie (Ph1)


Oncogne abl abelson localis en 9q34
rgion bcr (breakpoint cluster region) en 22q11
Abl est transfr au contact de la rgion bcr sur le chromosome 22

22
BCR
ABL

La translocation t(9;22) - le chromosome Philadelphie (Ph1)


Oncogne abl abelson localis en 9q34
rgion bcr (breakpoint cluster region) en 22q11
Abl est transfr au contact de la rgion bcr sur le chromosome 22

22
BCR

ABL

La translocation t(9;22) - le chromosome Philadelphie (Ph1)


Oncogne abl abelson localis en 9q34
rgion bcr (breakpoint cluster region) en 22q11
Abl est transfr au contact de la rgion bcr sur le chromosome 22

9q+

22q- (Ph1)
BCR
ABL

Gne
BCR-ABL

Ph1

Der(9)

BCR-ABL

code pour une protine chimrique


de 210 kDa : BCR-ABL

activit tyrosine kinase constitutivement


active

facteur de croissance tumorigne

BCR-ABL : oncoprotine
forte activit tyrosine kinase

activation de divers protines intracellulaires de faon excessive et non


contrle
activation excessive de
plusieurs voies de
signalisation dans la cellule

Activation protines
impliques dans le cycle

Altration de
ladhsion cellulaire

cellulaire
Augmentation de la

prolifration
cellulaire

Diminution de ladhsion au
stroma mdullaire et
augmentation de la migration

Transformation maligne

Inhibition de
lapoptose

Diminution de la mort
cellulaire

La comprhension de ce mcanisme

Thrapeutique cible
Imatinib (Glivec) peros

(1998)

Inhibiteur de la tyrosine kinase


(ITK 1re gnration)

utilis en premire intention LMC


80 % rponse cytogntique
agit par inhibition comptitive avec le site de liaison de
lATP du domaine tyrosine kinase de la protine Bcr-Abl

3.
Polyglobulie primitive
Maladie de Vaquez
SMP

Syndrome myloprolifratif

augmentation de la masse totale des GR de


lorganisme : polyglobulie
Prolifration clonale incontrle des lignes mylodes
mais prdominant sur la ligne rythroblastique
0,7 2,5 cas /100 000/an
Prsence dune mutation (gain de fonction) du gne Janus
Kinase 2 (JAK2), James et al, Nature, 2005
Rend lrythropose indpendante des mcanismes de
rgulation
Hyperviscosit (trs lev si Ht>60%)
risque lev de thrombose court terme

JAK 2 (Janus kinase 2 )


tyrosine Kinase intracellulaire: Activ lors de lintraction du
rcepteurs erythropotine avec lEPO

Jak2 : transmet signal dactivation de transcription dans le


noyau via des messagers
(STAT :signal transducer and activator of transcription)

Mutation JAK 2 (Janus kinase 2 ) V617F


(valine en phenylalanine en 617)

entrane une activation prolonge


de la voie de signalisation des rcepteurs EPO

mme en labsence de ligand


Diffrenciation des progniteurs ligne rythrode en
labsence dEPO
Indpendante de la prsence dEPO
Drgulation des mcanismes de contrle

Voie de signalisation des rcepteurs EPO et mutation V617F de JAK2


1. Le rcepteur EPO est un homodimre
2. partie
cytoplasmique
est
phosphoryle
par la protine
JAK2 (tyrosine
Kinase) en
prsence du
ligand

3. Cette activation entrane


la phosphorylation de STAT qui va
transmettre le signal de prolifration
au noyau
4. JAK2 possde constitutivement un domaine
inhibiteur capable dinterrompre
la raction une fois le ligand dtach

5. La
mutation
V617F
inactive
ce
domaine
inhibiteur

6. auto activation
constitutive de JAK2 sans
ligand et une transmission
prolonge du signal
intracellulaire de
prolifration

La mutation de JAK2 est prsente


dans > 95% des PV
Dautres mutations fonctionnellement identiques dans
les autres cas (Exon 12 de JAK2, Scott et al 2007)

Dveloppement dinhibiteurs de jak2

4.
Lymphome du Manteau
Hmopathies lymphodes matures

Lymphome non Hodgkinien


Syndromes lymphoprolifratifs
Hmopathies lymphodes matures

Accumulation de cellules lymphodes matures


(Prolifration, blocage apoptose)

partir de diffrentes zones des tissus lymphodes


secondaires : ganglions, rate, tissus lymphodes
associs aux muqueuses
12 cas /100000 hab/an

Diffrents sous type de lymphomes


Type histologique, prsentation clinique, pronostic,
traitement

B (85%)

NK

Lymphome du manteau
5-10% des lymphomes adulte

Prolifration B monoclonale (LNH B)


dveloppe partir des cellules du manteau:
expansion des cellules situes la priphrie du
centre folliculaire

Maturation lymphode physiologique

Follicule lymphode, ganglion

Lymphocytes du manteau ?
adapt de Kppers, Nature Cancer Review, 2005

Maturation lymphode et hmopathies matures

Kppers, Nature Cancer Review, 2005

Lymphome du Manteau : Evnement oncognique


majeur : la t(11;14) (q13;q32)

caryotype

Major Translocation Cluster

hyperexpression du gne bcl-1 situ dans la rgion 11q13

Hyperproduction de la cycline D1
Activation cycle cellulaire dans la cellule: prolifration

+ Instabilit gnomique
Favorise vnements oncogniques additionnels
La cellule accumule de nombreuses anomalies touchant
le cycle cellulaire,
la rparation de lADN,
lapoptose

La surexpression de la cycline D1: vnement ncessaire majeur mais


non suffisant
* souris transgniques avec t(11;14) : pas de lymphomes spontans
(Bodrug, EMBOJ, 1994 ; Lovec, EMBOJ, 1994)

* 1-2 % sujets sains : faibles dtection de t(11;14) dans le sang


(Hirt, Blood, 2004 ; Limpens, Blood, 1994)

Evnements secondaires
* gnes impliqus dans la rgulation du cycle cellulaire :
BMI1, INK4, ARF, CDK4, RB1
* gnes impliqus dans la rparation de lADN : p53,ATM, CHK2

Hyperproduction de la cycline D1

Diagnostic

Diagnostic
t(11;14)
FISH
Sonde CCND1
Sonde IgH
Cellules normales

Cellules t(11;14)

Conclusion
Diffrents type dhmopathies malignes
Comprhension des mcanismes molculaires
drguls
Voies de signalisation altres

Dveloppement de thrapeutiques cibles


cf cours E Daguindau

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