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Fecha: 05/ 04 / 2016

Enfermedades causadas por deficiencia de protenas de regulacin del sistema
complemento
Autor:
Aldo Yitzak Aguilar Herrera
Grupo: 2 E
Objetivo: comprender la importancia de la regulacin del SC y algunas de sus consecuencias

Enfermedades causadas por deficiencia de protenas de

regulacin del sistema de complemento

Aldo Y. Aguilar Herrera

Centro de Estudios Superiores en Estomatologa Y salud (CECES), alumno de segundo

cuatrimestre del rea de estomatologa. Email: aldo.aguilar196@gmail.com

Deficiencias congnitas de protenas reguladoras del complemento

El inhibidor C1 (C1Inh) regula la actividad de la va clsica y previene la activacin
excesiva de C4 y C2. La deficiencia de C1Inh es un padecimiento autosmico dominante,
con frecuencia de 1 en 1000. La deficiencia origina un padecimiento llamado angiodema
hereditario, que se manifiesta en clnica por edema localizado, ya sea en tejido
subcutneo, dentro del intestino o en vas respiratorias
El inhibidor de C1 (C1-INH) es un inhibidor de proteasa multiespecfico, presente
normalmente en el suero y plasma humanos, que regula las enzimas del sistema de
complemento, el sistema de coagulacin, el sistema fibronoltico y el sistema formador de
quinina1 . Las enzimas (proteasas) reguladas por esta protena incluyen las subunidades
de C1r y C1s del primer componente activado del complemento y previene la activacin
excesiva de C4 y C2, el factor Hageman activado (factor XIIa), fragmentos del factor
Hageman, antecedente tromboplastnico del plasma activado (PTA o factor XIa), calicrena
(factor Fletcher) y plasmina .
Una deficiencia de C1-INH funcionalmente activo puede ocasionar un angioedema
mortal. Se han informado dos tipos principales de deficiencia de C1-INH:

De tipo congnito, denominado angioedema hereditario (AHE)

De tipo adquirido, asociado a distintas enfermedades, incluyendo los linfomas
malignos

El angioedema hereditario se caracteriza por ataques transitorios, pero recurrentes, de

tumefaccin sin prurito de diferentes tejidos en todo el cuerpo. La sintomatologa depende
de los rganos afectados. Los ataques intestinales conllevan sntomas muy diversos,
como dolores, calambres, vmitos y diarrea. La causa de muerte ms frecuente en los
pacientes que padecen esta enfermedad es la obstruccin de la entrada de aire tras un
edema larngeo durante un ataque. Existen dos tipos de angioedema hereditario que se
pueden diferenciar bioqumicamente. Los pacientes con el tipo ms frecuente (el 85% de
los pacientes con AHE) poseen bajos niveles de C1-INB funcional y antgeno de C1-INH.
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Los pacientes que padecen el segundo tipo de angioedema (el 15% de los pacientes con
AHE) poseen niveles bajos de C1-INH funcional, pero presentan niveles normales o altos
de antgeno de C1-INH, lo que se asocia a una protena disfuncional. La naturaleza
variable de los sntomas en distintos periodos durante la evolucin de la enfermedad
impide realizar un diagnstico definitivo basndose nicamente en la observacin clnica.
Solo es posible diagnosticar de manera definitiva el angioedema hereditario o adquirido
mediante pruebas de laboratorio que demuestren una reduccin acusada en los niveles
de C1-INH funcional en el plasma o suero del paciente.

Fig1:Mujer de 39 aos de edad, que padece AEH tipo 1 desde los 14 , edema de cara, lengua
cuello y /o extremidades.

Deficiencia del factor I

Los pacientes con esta deficiencia tienen secundariamente una deficiencia de C3 y como
resultado actividades como la opsonizacion, la quimiotaxis y la actividad bactericida estn
muy disminuidas. Como consecuencia los pacientes tienen una susceptibilidad a las
infecciones por Neisseria. El defecto en la opsonizacin tambin los hace susceptibles a
infecciones pigenas.

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

La deficiencia de las protenas que regulan la actividad del complemento puede causar
trastornos de consideracin. Un ejemplo es la Hemoglobinuria paroxstica nocturna o
PNH, que se manifiesta por aumento de la fragilidad de eritrocitos, que conduce a la
anemia hemoltica crnica, pancitopenia (perdida de glbulos rojos en todos los tejidos) y
trombosis venosa (formacin de cogulos sanguneos).

El nombre deriva de la presencia de hemoglobina en la orina, que se observa ms a

menudo en la primera orina que se elimina despus del sueo por la noche.
La causa de PNH es un defecto general de la sntesis de protenas de superficie celular,
que afecta la expresin de dos reguladores del complemento, DAF o CD55 y MIRL o
CD59.
CD55 y Cd59 son protenas de superficie celular que funcionan como inhibidores de la
lisis celular mediada por complemento, pero actan en diferentes etapas del proceso:
El CD55 anula la lisis celular al inducir la disociacin y desactivacin de las convertasas
de C3 de las vas clsica, alterna y de lectina.
El CD59 acta ms tarde en la va por unin al complejo C5b678, lo que inhibe la unin
de C9 e impide la formacin de los poros que destruye la clula afectada.
Ninguna de ellas es en s defectuosa, el defecto radica en una modificacin
postraduccional de anclas de pptido que unen las protenas a la membrana celular,
algunas protenas se unen por fijadores glucolipidicos (glucosil-fosfatidilinositol, o GPI)
enlazados a aminocidos en la protena. Sin la capacidad de formar anclas de GPI no
existen en la superficie celular las protenas que se fijan de esta manera como CD55 y
CD59.
El defecto identificado en la PNH se encuentra temprano en la via enzimtica para la
formacin de fijador GPI y reside en el gen pig-a (gen de clase A de complementacin de
fosfatidilinositolglucano)
Las causas ms comunes de la mortalidad de PNH son trombosis venosa, que afecta
venas hepticas, e insuficiencia progresiva de la medula sea.
Un avance reciente en el tratamiento de PNH es por anticuerpos monoclonales. Este
anticuerpo llamado Eculizumab acta en el componente C5 del complemento y de este
modo inhibe los pasos finales de la cascada del complemento de ataque de membrana.

Sndrome hemoltico urmico atpico

El sndrome hemoltico urmico (SHU) es una entidad clnica que se define por la trada
anemia hemoltica microangioptica no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal
aguda. Las lesiones histolgicas del SHU se caracterizan por la aparicin de
microangiopata trombtica (MAT) sistmica, que afecta preferentemente a los vasos
renales, observndose engrosamientos de la pared, trombosis y obstruccin de la luz
vascular. El SHU se produce como consecuencia de una desregulacin de la va
alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genticas, lo que
conduce al desarrollo de dao endotelial y fenmenos de MAT sistmica. Este tipo de
SHU se denomina SHU atpico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal
pronstico y elevada morbimortalidad.
La activacin del sistema del complemento (inducida por diversos factores
desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca dao endotelial y
trombognesis.

Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son
portadores de mutaciones en genes del complemento gen del factor H del complemento,
gen de la protena cofactor de membrana, gen del factor I del complemento , gen de la
trombomodulina , gen del factor B del complemento y gen del C3 [C3] que se relacionan
con la desregulacin de la va alternativa. El FH acta en plasma controlando la
homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el dao a
componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la
regin C-terminal, disminuyendo la proteccin de las superficies celulares al dao
accidental producido por la activacin del complemento, pero no afectan la regulacin del
complemento en plasma
La desregulacin de la activacin del complemento sobre las superficies celulares que se
produce en el SHUa puede deberse a una disminucin en la actividad de las protenas
reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. As, mientras
que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas
protenas para realizar su funcin reguladora, las mutaciones en el factor B del
complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa ms activa. Al igual que la PNH se
trata con el anticuerpo monoclonal Eculizumab.

Las caractersticas de la PNH y del SHUa subrayan el hecho de que el sistema de

complemento es un defensor potente del hospedador pero a si mismo peligroso. Se
requieren sistemas complejos de regulacin para proteger las clulas del hospedador de
los complejos del complemento activados creados para lisar intrusos.

Referencias:
Thomas J. Kindt,Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne- Inmunologia de Kuby- sexta
edicin, editorial Interamericana- 2007
Ratnoff, O.D., J. Pensky, D. Ogston y G.B. Naff. The inhibition of plasmin, plasma kallikrein,
plasma permeability factor, and C1r subcomponent of the first component of complement
by serum C1 esterase inhibitor. J. Exp. Med. 129:315, 1969.